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DIRECCION DE ATENCIÓN Y EVALUACIÓN SANITARIA
COMISION DE USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y
PRODUCTOS SANITARIOS
POSICIONAMIENTO 3/2016
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INFORME DE LA COMISIÓN DE USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS
Y PRODUCTOS SANITARIOS (CURMP) SOBRE POSICIONAMIENTO DE
APREMILAST EN PSORIASIS
Introducción
La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica y recidivante, actualmente considerada como una
enfermedad sistémica con manifestaciones predominantemente cutáneas. El curso clínico es variable y
la historia poco conocida, sin embargo, se ha visto que en ella está implicada la respuesta inmune,
donde los linfocitos T y las células dendríticas juegan un importante papel. La descamación y el eritema
son el resultado de la hiperproliferación y diferenciación anormal de la epidermis con infiltrados
celulares y cambios vasculares. Se distinguen varios tipos: pustulosa, crónica en placas, eritrodérmica,
en gotas, del cuero cabelludo, ungueal e invertida. La presentación más frecuente es la psoriasis en
placas (psoriasis vulgaris) que afecta cuero cabelludo, zonas de extensión (codos y rodillas), genitales,
lumbosacra y retroauricular con placas simétricas, eritematosas con bordes bien definidos y
descamación perlada. Las placas pueden variar de tamaño, desde 1 cm a más de 10 cm de diámetro. En
la mayoría de los casos son asintomáticas, aunque los pacientes suelen quejarse de prurito.
En España se estima una prevalencia de 2,3% (en torno a 1.080.000 casos). La enfermedad puede
aparecer a cualquier edad, aunque es menos común en niños que en adultos. Se han observado dos
picos a lo largo de la vida, uno entre los 30-39 años y otro a los 50-59 años. Parece que la incidencia está
en aumento en los últimos años, aunque los cambios en los patrones de diagnóstico parece que puedan
contribuir a este incremento en la incidencia.
Los tratamientos disponibles pueden hacer desaparecer las lesiones u ocasionar gran mejoría, pero no
existe un tratamiento que alcance una curación definitiva. El tratamiento inicial comienza con terapia
tópica y sistémica convencional. El tratamiento tópico resulta adecuado en la psoriasis localizada y
limitada, mientras que la enfermedad moderada-severa requiere tratamiento sistémico (ciclosporina,
metotrexato y acitretina). Éstos, junto con la fototerapia suelen ser efectivos pero generan toxicidad a
largo plazo así como refractariedad en algunos tipos de pacientes. Las terapias biológicas son una opción
terapéutica aceptada en los pacientes con psoriasis en placa moderada a grave que no responden o no
toleran los tratamientos sistémicos. Actualmente están disponibles 5 medicamentos biológicos para el
tratamiento de la psoriasis: adalimumab, infliximab y etanercept, ustekinumab, y secukinumab.
PROPUESTA DE INCLUSIÓN
Tratamiento de psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos.
Indicación formalmente aprobada
Tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han
respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina,
metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA).
Tratamiento de la artritis psoriásica (AP): sólo o en combinación con Fármacos Antirreumáticos
Modificadores de la Enfermedad (FAMEs), en pacientes adultos que han tenido una respuesta
inadecuada, o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME. (15/01/2015).
Principales datos de los Ensayos Clínicos (EC):
Se dispone de dos ensayos clínicos pivotales fase III (PSOR-008 y PSOR-009), estudios multicéntricos,
aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego, en los que participaron un total de 1257
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pacientes, aleatorizados 2:1 a recibir apremilast 30 mg cada 12 horas o placebo hasta la semana 16, y
divididos en 3 periodos de tratamiento, con psoriasis en placa de moderada a grave con un PASI >12, un
BSA >10 %, sPGA ≥3, y que eran candidatos a fototerapia y/o tratamiento sistémico. Aproximadamente
el 30 % de los pacientes habían recibido fototerapia previa, un 54% tratamiento sistémico convencional
y/o biológico previo (de éstos, 37% recibieron terapia sistémica convencional y 30% fueron tratados con
terapia biológica). Un tercio de los pacientes no habían recibido ningún tratamiento previo. Como
variable principal se evaluó el PASI 75 a la semana 16.
Se excluyeron de los dos estudios a los pacientes con patologías significativas asociadas (insuficiencia
cardiaca, hepática, inmunológica, renal, psiquiatrica, neurológica y hematológica), esto podría ser
considerado como una limitación en relación con la población real a tratar.
Si consideramos la indicación aprobada, pacientes que no han respondido, esté contraindicada o no
toleren la terapia sistémica convencional incluyendo ciclosporina, metotrexato,o psoraleno y PUVA,
podríamos considerar otra limitación del estudio, ya que un tercio no han recibido ningún tratamiento
previo y menos de la mitad de los pacientes han sido tratados con terapia sistémica convencional.
Por otra parte, el comparador de ambos estudios (placebo) no es el adecuado ya que existen otros
tratamientos indicados para esta indicación con los que realizar la comparación.
Según el diseño de los estudios, desde la semana 16 a la 32 todos los pacientes recibieron tratamiento
con apremilast, y a partir de la semana 32, los pacientes que no alcanzaron PASI 75 o PASI 50 pudieron
utilizar tratamientos tópicos y/o fototerapia además del tratamiento con apremilast. Todo esto sería
otra limitación del estudio, ya que hasta la semana 52, todos los pacientes acaban recibiendo
tratamiento, por lo tanto a partir de la semana 16 no habría comparador.
En ambos estudios, los sujetos tratados con apremilast alcanzaron una respuesta PASI 75 a la semana 16
con significación estadística (p< 0.0001). Los resultados fueron para placebo y apremilast 5,3% y 33,1%
y 5.8% y 28.8%.
Aunque no existe un consenso en la literatura sobre la mínima diferencia en el PASI 75 que sería
considerada clínicamente relevante para el tratamiento en psoriasis en placa moderada grave, en
determinados estudios y guías consideraron el valor del 20% como límite de la relevancia clínica en
términos de PASI 75 . Los resultados en ambos estudios son favorables para apremilast estando al límite
de la relevancia clínica.
El NCT01690299 (PSOOR 10) es un estudio actualmente en curso, fase 3b, doble ciego, aleatorizado
1:1:1 (apremilast 30 mg cada 12 horas, etanercept 50 mg semanal y placebo), donde la variable principal
es la proporción de pacientes tratados con apremilast comparados con placebo que alcanza respuesta
PASI 75 a la semana 16. Se incluyeron un total de 250 pacientes donde el 39.8% de los tratados con
apremilast presentaron respuesta PASI 75 vs placebo (11,9%).
Ya que no hay resultados disponibles en relación a la eficacia de apremilast con un comparador activo,
se considera difícil e inadecuado establecer la eficacia y la seguridad de apremilast frente a las otras
terapias sistémicas.
En el informe de Génesis de secukinumab, se llevó a cabo una comparación indirecta que incluyó
apremilast, concluyendo que, según el algoritmo de la Guía ATE, apremilast y etanercept 25 mg 2x25
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mg y 2x50 mg semanal, obtendrían un posicionamiento “G: diferencia relevante”. Existen diferencias
estadísticamente significativas y clínicamente relevantes con respecto a los comparadores que fueron
infliximab y secukinumab 300 mg. Por lo tanto no se pueden considerar ATE puesto que todas las
alternativas disponibles son más eficaces que apremilast.
En la actualidad, las guías de práctica clínica no incluyen apremilast para la psoriasis en placa moderadagrave.
El IPT de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, declara que en base al modesto
perfil de eficacia observado hasta la fecha, apremilast es una opción de tratamiento oral en pacientes
que no responden a la terapia sistémica convencional, cuando otras alternativas disponibles no sean
adecuadas.
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes fueron
gastrointestinales (diarrea 15,7% y náuseas 13,9%), nasofaringitis, infección respiratoria superior y dolor
de cabeza. La mayor parte de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada, con un 0,3 % de
náuseas y diarrea clasificados como severos. Estas reacciones adversas tuvieron lugar en las dos
primeras semanas de tratamiento y en general remitieron a las 4 semanas.
Resumen de los criterios de posicionamiento tratados:
- Criterio primario de eficacia: la eficacia de apremilast se ha analizado en dos ensayos pivotales fase 3
controlados con placebo en pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave candidatos a
fototerapia y/o terapia sistémica. Estos estudios muestran eficacia estadísticamente significativa frente
a placebo, no obstante y a pesar de la situación favorable para apremilast, la diferencia obtenida en el
PASI 75 se encuentra en el límite de la relevancia clínica y es bastante menor a los resultados obtenidos
con los fármacos biológicos autorizados. Por otro lado, los pacientes incluidos en los estudios no se
corresponden con la indicación aprobada para apremilast, que hace referencia a pacientes que no
toleren, no respondan o tengan contraindicada la terapia sistémica convencional, incluida la fototerapia.
Tampoco hay datos de resultados de eficacia por subgrupos pretratados ni datos de la respuesta a la
terapia biológica en pacientes que sean tratados con apremilast previamente.
- Criterio primario de seguridad: los principales efectos adversos registrados son gastrointestinales,
infección respiratoria superior y dolor de cabeza, no obstante, no hay datos de evidencia de que
apremilast sea mejor tolerado que la terapia biológica, ni de la seguridad y tolerabilidad a largo plazo. En
el estudio PSOOR-10, en el que se registran los efectos adversos de apremilast y etanercept, los
pacientes de apremilast tenían más efectos adversos a la semana 16. Presenta un buen perfil de
seguridad, sin aumento de infecciones al no tratarse de un fármaco inmunosupresor.
- Criterio secundario de conveniencia: la principal diferencia de apremilast con el resto de las
alternativas terapéuticas es la administración oral frente a las terapias subcutáneas e intravenosas
indicadas que existen en la actualidad. La vía oral podría considerarse como ventaja, aunque también
como un probable inconveniente para la adherencia ya que la administración es cada 12 horas. Como
ventaja se podría señalar que no es necesario pre-screening y monitorización, y solo precisa de ajuste de
dosis en el caso de insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
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- Criterio secundario de coste: el coste de tratamiento al año con apremilast es inferior frente a todas las
terapias biológicas, excepto a infliximab biosimilar. Al no existir datos comparativos y siendo la eficacia
menor, no se puede realizar un análisis coste eficacia incremental, pero se prevee que la relación coste
beneficio no sea favorable.
Dadas las modestas tasas de eficacia demostrada por el fármaco en los ensayo pivotales controlados
frente a placebo, y el coste sensiblemente superior a los fármacos sistémicos tradicionales se propone
hacer algunas acotaciones a la indicación solicitada.
DECISIÓN ADOPTADA:
APREMILAST (OTEZLA®) EN PSORIASIS EN PLACAS MODERADA O GRAVE.
Categoría D-2- Se incluye en la Guía Farmacoterapéutica con recomendaciones específicas:
Sólo en pacientes con psoriasis crónica en placas moderada (PASI 5-10 y/o BSA>5, DLQI>5, o
persistencia en localizaciones especiales consideradas de difícil tratamiento con sintomatología
pruriginosa predominante), estable, en pacientes adultos que no responden o no toleran:
- fototerapia y
- otro tratamiento sistémico convencional, incluyendo metotrexato a dosis efectivas en psoriasis
(10-25mg) durante el tiempo suficiente para valorar la eficacia del fármaco (12 semanas).
*Se considera respuesta inadecuada a metotrexato la no obtención de al menos una
reducción del 50-75% en el PASI basal en la semana 12-16 o un PASI absoluto>5.
En el caso de pacientes con psoriasis grave (PASI>10 y/o BSA>10 y/o DLQI>10) se recomienda NO
retrasar el uso de terapias biológicas más coste-efectivas.
Criterios de suspensión:
Evaluación de respuesta a las 12-16 semanas.
Si no se alcanza mejoría clínica (respuesta PASI 75 o PASI 50 y reducción del BSA), se recomienda la
suspensión del tratamiento.
Consideraciones especiales:
Monitorizar el peso de los pacientes con peso inferior a lo normal durante el tratamiento.
Comisión de Uso Racional de Medicamentos de Asturias:
Mª Victoria Játiva Quiroga, Ana Isabel Iglesias Carbajo, José Miguel Brea Corral, Victoriano Cárcaba Fernández, José Fernández Díaz,
Bernabé Fernández González, Roberto Fernández Martínez, Ana Isabel García Rogada, Begoña Martínez Argüelles, Gracia Mª Modroño
Riaño, Tania Rubio Alfonso, Teresa Sómer Martínez, Adolfo Suárez González, José Antonio Tarrazo Suárez, Lucía Velasco Roces.
Basado en los informes:
Plano Sánchez AI, Rubio Alfonso T. Apremilast en psoriasis en placas moderada a grave. Informe para la Comisión de Evaluación de
Medicamentos de Alto Impacto. Fecha: Mayo 2016.
Informe de Posicionamiento Terapéutico de apremilast (Otezla®) en psoriasis cutánea y artritis psoriásica. Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios. 18 de diciembre de 2015. Disponible:
ttps://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-apremilast-Otezla.pdf.
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