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NUEVOS ANTIBIÓTICOS
• Encuesta enviada en Oct 2011 a 1356 miembros EIN
• Respondieron 562 (41,6%)
• Preguntas sobre necesidad no satisfecha en el tratamiento
de infecciones resistentes a antibióticos
Pregunta sobre prioridad de necesidad no
satisfecha de enfermedades infecciosas
resistentes a diferentes tratamientos
Priorización de la estrategia necesaria
para combatir infecciones resistentes
¿ Viejos vs nuevos ?
Nuevos antibioticos frente Gramnegativos
GRAM Producto
Mecanismo de Acción
Ceftolozane/
Tazobactam
Zerbaxa® MSD
Cefalosporina
antipseudomonas/Inhib. De βlactamasas
Status/Indicaciones
Comerc. USA IIAc, UTIc
Diciembre 2014
Fase III/ NN, NAV
Actividad
Enterob.
P.
BLEE
aeruginosa
Si
Si
Cefalosporina
Comerc. USA IIAc, UTIc
Ceftazidima/ Avibactam
antipseudomonas/Inhib. De βEnero 2015
Avycaz® , Actavis
lactamasas
Fase III/ NAC
Si
SI
Ceftarolina/ Avibactam
Cefalosporina anti MRSA/Inhib.
De β-lactamasas
Fase III/ IIAc, UTIc
Si
no
Imipenem/Relebactam
(MK-7655)
Carbapenem/Inhib. De βlactamasas
Fase III/ IIAc, UTIc y NAC
Si
Si
Plazomicin
(ACHN-490)
Aminoglicosido
Fase III/ UTIc
Si*
No
Fluorociclina
Fase III/ IIAc y UTIc
Si*
No
Defensin-mimetics
Fase II/ IPTB
Si
?
Eravacyclina
(TP-434)
Brilacidin
(PMX-30063)
Plazomicin
•
•
•
•
•
•
Aminoglucosido sintético derivado de sisomicina
No afectado frente enzimas modificadoras
Actividad frente E. coli y K. pneumoniae BLEE
Activo frente carbapenemasas KPC y VIM
Actividad similar a amikacina frente P. aeruginosa
Activa frente SASM y SARM
Estudios clínicos
• Fase 2 en ITUc comparativo levofloxacino
– No diferencias
• Fase 3 comparativo colistina + meropen/tige
– Bacteriemia/NN por enterobacterias Carbapen R
– En curso
Eravacycline
• Estructura similar a tigeciclina
– 2 a 4 veces mas potente frente grampositivo
– 2 a 8 veces mas potente frente BGN
•
•
•
•
No activo P. aeruginosa
Formulación iv y oral
Biodisponibilidad del 28%
Actuación a nivel 30S ribosoma
Estudios clínicos
Fase II en cIIA
Fase III en cIIA y en cITU
antibiótico
impermeabilidad /
bombas de extracción
bacteria
X
“diana”
inactivación enzimática
modificación de la diana
beta-lactámico
antibiótico
pérdida de porinas
impermeabilidad
/ /
bombas
bombas
dede
extracción
extracción
X
inactivación enzimática
beta-lactamasas
modificación
dePBPs
la diana
cambios
en las
beta-lactámico
mecanismos de
resistencia de
microorganismos
Gramnegativos
pérdida de porinas /
bombas de extracción
X
beta-lactamasas
mecanismos de
resistencia de
microorganismos
Grampositivos
cambios en las PBPs
Pseudomonas
aeruginosa
pérdida de porinas /
bombas de extracción
beta-lactamasas
Enterobacterias
Mecanismo de resistencia en aislamientos clínicos
de Pseudomonas aeruginosa multi-resistente
Riera
JAC 2011
Cabot
AAC 2011
Solé
JAC 2015
Llanes
JAC 2013
nº de cepas
175
190
17
204
B-lactamasas no
inhibibles con
clavulánico (%)
50-57
24
29
60-74
bombas de
extracción (%)
33-80
12-19
53-74
88
59
>50
65
54
pérdida de
porinas (%)
Inhibidores de beta-lactamasas
Nuevos antibióticos en combinación avibactam
Ceftazidima avibactam
Ceftarolina avibactam
avibactam
Aztreonam avibactam
Ceftazidima-avibactam
• Aprobado FDA Enero 2015
• Previsión aprobación España 2017
• Indicaciones aprobadas: ITUc
• IIAc (+ metr)
–Fase 3: Neumonía nosocomial
Ceftazidima-avibactam
• Actividad frente BLEE y AmpC
• Actividad Klebsiellas KPC y OXA 48
• No actividad frente metalo betalactamasas
• Mala actividad frente a anaerobios
• Avibactam mejora poco la actividad frente
P. aeruginosa y nada frente Acinetobacter
pérdida de porinas /
bombas de extracción
beta-lactamasas
ceftazidima
avibactam
Flamm RK, et al. Ceftazidime-avibactam and comparator agents
tested against urinary tract isolates from a global surveillance
program 2011. Diag Microbiol Infect Dis 2014; 80: 233–8
(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)
Sader HS, et al. Antimicrobial Activity of Ceftazidime-Avibactam
against Gram- Negative Organisms Collected from U.S. Medical
Centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 1684
(cumulative %) inhibited at a MIC (mg/l)
dMeropenem
no sensible CIM > 4 mg/L. eCeftazidima no sensible CIM >16 mg/L
•
•
•
•
Estudio SENTRY entre 2009 y 2011 (Europa, USA, China)
Aislados muestras respiratorias de pacientes con NN y NVM
2393 muestras NN en Europa, 3213 USA y 888 China
918 muestras NVM en Europa, 692 USA y 97 China
• Sensibilidad frente P. aeruginosa NN 92-96% NVM 79-95%
• Sensibilidad enterobacterias CMI 0,25-0,5 mg/L
La FDA aprobó su uso en el
tratamiento de infecciones
graves causadas por BGN
resistentes
Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.
Nuevas alternativas terapéuticas
ceftazidimaavibactam
tratamiento
dirigido
tratamiento
empírico
Enterobacterias
productoras de
carbapenemasas
(no metalo)
Sepsis grave adquirida en
una Unidad con prevalencia
elevada de enterobacterias
productoras de
carbapenemasas (no metalo)
Ceftolozane-Tazobactam
(Zerbaxa)
Aprobado FDA Dic 2014
Aprobación España Marzo 2016
Indicaciones aprobadas:
• ITUc. Comparador levofloxacino
• IIAc (+ metr). Comparador meropenem
Fase 3 en curso:
NVP. Comparador piperac-tazobact
NCT01853982
Doble dosis
Fin estudio enero 2016
ASPECT-NP. NVP: Comparador meropenem
– Doble dosis
Fin estudio febrero 2018
NCT02070757
Ceftolozane-Tazobactam
(Zerbaxa)
• Actividad potente frente a P. aeruginosa (CMI <4-16 veces
ceftazidima)
• No afectado por bombas de eflujo no pérdida porinas
• Estable frente a betalactamasas Amp C
• La combinación con tazobactam mejora cobertura entero
BLEE
• Ausencia de cobertura de carbapenemasas metalo y KPC
• Limitada actividad Staphylococcus sp
ceftolozano
ceftazidima
Actividad frente a la mayoría
de enterobacterias productoras de BLEEs y algunos
microorganismos anaerobios
Dificulta el encaje Menor riesgo de
en el centro activo convulsiones que
de AmpC (afinidad ceftazidima y cefepima.
20 veces inferior a la No es sustrato de
de ceftazidima)
bombas de “extracción”
ceftolozano
+
tazobactam
Mayor permeabilidad de la pared
bacteriana. Afinidad por PBP1b y
PBP3 de P. aeruginosa > 2 veces
superior a la de ceftazidima.
ceftolozano
tazobactam
pérdida de porinas /
bombas de extracción
beta-lactamasas
ceftazidima
avibactam
Puntos de corte FDA
EUCAST
Sensible
≤1
≤4
Resistente
>1
>4
Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam
Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa
with Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (20112012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305
Farrell D, et al. Antimicrobial Activity of Ceftolozane-Tazobactam
Tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa
with Various Resistance Patterns Isolated in U.S. Hospitals (20112012). Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 6305
Estabrook M, et al. In Vitro Activity of Ceftolozane-Tazobactam as Determined
by Broth Dilution and Agar Diffusion Assays against Recent U.S. E coli Isolates
from 2010 to 2011 Carrying CTX-M-Type ESBL. J Clin Microbiol 2014; 52: 4049
adición 4 mg/l de
tazobactam
Adición 4 mg/l de
tazobactam
•
Evaluación de actividad in vitro de ceftolozane/tazobactam y comparadores
frente 500 aislamientos de P. aeruginosa y 500 de enterobacterias de
muestras respiratorias, intraabdominales y urinarias de 20 hospitales
españoles entre Enero-septiembre 2013
Métodos: EUCAST y CLSI
El mas potente frente P.aeruginosa incluido multi R
• Sensibilidad frente B. fragilis muy variable con
CMI 90 entre 2 a 64 µg/ml
• Mas potente actividad frente grampositivos
anaerobios (numero aislamientos pequeño)
El desarrollo de resistencias
a ceftolozane –tazobactam
fue mas lento que frente a
otros antipseudomonicos
Ceftolozane/Tazobactam
• Dosis de 1,5 gr (ceftoloz 1gr/tazobact 0,5 gr) iv c/8 h
– Doble dosis en NVP
• Ajuste si afectación renal
–
–
–
–
750 mg c/8h con aclaramiento 30-50 ml/min
375 mg c/8h con aclaramiento 29-15 mi/min
750 mg inicial seguido de 150 mg c/8h en pacientes en HD
No alargar tiempo de administración (alt efecto tazobactam)
• Ceftolozane ligado 20% proteínas plasmáticas
• 92% eliminación orina sin cambios
• T>CMI para producir actividad bactericida ≈30%
Candela,
papa
piensa
Estamos
listos
Importancia de P. aeruginosa
• Primer microorganismo aislado en UCIs
excluidas bacteriemias secundarias a catéter
– 25% aislamientos en NVM
– 15-20% Infección orina y catéter urinario y
bacteriemia con foco no relacionado catéter iv
• Resistencias elevadas frente betalactamicos
actuales y quinolonas (mayor en pacientes UCI)
• Mortalidad elevada en MR con tratamiento
empírico inadecuado
Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa.
CHUAC 2014
muestra
(nº)
secreción
respiratoria (509)
S (%)
CTZ
P/T
MER
AMK
TOB
CIP
COL
82
82
69
78
85
61
99
sangre (35)
S (%)
89
orina (236)
S (%)
85
89
77
10 % 35% 95 %
R77 85 S
97 R 91
82
80
93
20 % R
82
CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,
AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina
62
94
Sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa en UCI
CHUAC 2014
muestra
(nº )
83
CTZ
P/T
MER
25-35
R
78 % 62
77
AMK
TOB
CIP
COL
6%
9010 %
73 35%
64 94
R
CTZ: ceftazidima, P/T: piperacilina-tazobactam, MER: meropenem,
AMK: amikacina, TOB: tobramicina, CIP: ciprofloxacino, COL: colistina
R
R
XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Barcelona. Mayo 2016
Comunicación oral 708
Bacteriemia en pacientes quemados: Tendencia evolutiva y
cambios microbiológicos en los últimos 15 años
Ceniceros A, Sousa D, Pertega S, Galeiras R, Mourelo M,
Rodriguez M, Llinares P
Estudio retrospectivo de episodios de bacteriemia en pacientes
ingresados en una Unidad de Quemados entre años 2000-2014
• 103 episodios (4,4%) 100 ingresos
• Microorganismo causal + frecuente: P.seudomonas aeruginosa (18%)
• Resistencia P. aeruginosa a carbapenemicos (2010-2014): 75%
Novedades en Infecciones por bacilos gramnegativos.
Nuevas alternativas terapéuticas
ceftolozanotazobactam
tratamiento
dirigido
P. aeruginosa
resistente a otros
B-lactámicos
tratamiento
empírico
Neumonía asociada a VM
Sepsis grave en UCI
Sepsis grave en: neutropenia
febril, tratamiento previo con un
carbapenem o con corticoides,
sonda urinaria permanente,
grandes quemados, Fibrosis Q ..
Peritonitis persistente
en paciente reoperado y
con tratamientos
previos con
carbapenemicos
(asociar metronidazol)
La aportación de los nuevos antibióticos
frente BGN va a ser importante
Sader HS, et al. Antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam tested against
Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patterns
isolated in European hospitals (2011–12). J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2713-22
2191 aislados P. aeruginosa . Multidrug-resistant (31.9%) y extensively
drug-resistant (24.6%) . 11.6% aislados susceptibles solo a colisitina