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UNIVERSIDAD NACIONAL DE
ASUNCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE
INMUNOLOGÍA CLÍNICA
1
Analizar los diferentes mecanismos que
actúan en la regulación del sistema inmune
Discernir diferencias entre los mecanismos
de tolerancia central y periférica
1.2 Regulación de la respuesta inmune
1.2.1. Elementos que participan en la regulación del
sistema inmune: antígenos, anticuerpos, factores
genéticos, sistema endócrino y sistema nervioso
1.2.2 Rol de la subpoblación de células T en la
regulación: Th17 y T reguladoras.

1.3
Tolerancia a lo propio
1.3.1 Mecanismos de tolerancia del sistema inmune
1.3.2 Tolerancia central
1.3.3 Tolerancia Periférica
1.3.4 Tolerancia artificial
1. El antígeno
2. Los anticuerpos
3. Determinadas células del sistema inmune
4. Las citoquinas
5. Los factores genéticos
6. El sistema regulador neuroendocrino
7. Linfocitos T reguladores
8. Homoestasis de la respuesta inmune
antimicrobiana
9. Tolerancia oral
Altas dosis de
antígeno pueden
inducir tolerancia de
células TyB
VIA DE ENTRADA
DOSIS
NATURALEZA
Microorganismos
intracelulares y
sustancias como la
sílice estimulan una
respuesta celular.
Microorganismos
extracelulares y
antígenos solubles
una respuesta
humoral.
Los antígenos
capsulares
bacterianos de
polisacárido. IgM
Los antígenos
administrados por vía
subcutánea o
intradérmica evocan
una respuesta
inmunitaria activa.
Los administrados
por vía intravenosa,
oral o en aerosol
pueden causar
tolerancia o
desviación
inmunitaria.
 Antígeno
intracelular/antígeno extracelular
Th1/Th2.

Administración pasiva de IgM junto con el
antígeno mejora la respuesta inmune
(anticuerpos mono y policlonales).
Inmunocomplejos IgM son captados por
receptores Fc O C3 de las APC y procesados con
mayor eficacia.

Los inmunocomplejos que tienen IgM estimulan
la respuesta antiidiotípica frente a la IgM que
amplifica la respuesta inmune.

Mientras que anticuerpos IgG suprimen la
respuesta.
 Regulación
por anticuerpos:
Retrorregulación negativa basada en la supresión
mediada por los anticuerpos (fundamentalmente
IgG), que bloquean las interacciones entre el
epitopo y el BCR especifico de los linfocitos B, por
entrecruzamiento de receptores Fc unidos a
inmunoglobulinas o inmunocomplejos en diferentes
células:
Inhibición de las células B por entrecruzamiento
de receptores
Redes idiotípicas: Durante el periodo
neonatal las regiones idiotípicas de
las inmunoglobulinas son un repertorio de
inmunógenos para el sistema
inmune.
Los anticuerpos que se formarían frente a
estos idiotipos se denominan anticuerpos antiidiotipo, y podrían modificar el curso de las
reacciones inmunitarias.
Jerne propuso la existencia de una red o
entramado idiotipo-antiidiotipo que, en estado
de reposo del S.I. tiene un equilibrio
cuantitativo y cualitativo
 Estos
autoantígenos están en muy pequeña
cantidad para ser destruidos por el sistema
inmune, pero cuando un determinado clon es
estimulado por su antígeno, el sistema
inmune ya no podría ignorarlo y originaría
unas respuestas contra ellos en forma de
segundos anticuerpos (antiidiotipo), que
encajarían con los primeros y tendrían
además un efecto modulador que puede ser
positivo o negativo. A este proceso se le
denominó "teoría de la red de anticuerpos"
(Figura: Teoría del idiotipo-antiidiotipo).
Las respuestas anti-idiotípicas
asociarse a tolerancia.
pueden
La supresión de un idiotipo por los
anticuerpos antiidiotípicos puede alterar de
forma significativa la respuesta…la tolerancia
será parcial porque solo afecta a las células B
que portan ese idiotipo.
FACTORES GENÉTICOS
La capacidad de respuesta inmune depende de la
genética del individuo.
Mediante experimentos de genética molecular se ha
determinado la existencia de genes que condicionan o
modulan la respuesta inmune (en el ratón, genes Ir).
• Influencia del CMH: El polimorfismo de secuencias
CMH que cada
individuo hereda (Tema 6).
• Genes no ligados al CMH: Controlan la capacidad de
respuesta global
del organismo a antígenos complejos, como la capacidad
del macrófago para procesar Ag o la tasa de proliferación
de linfocitos B.
 EXPOSICIÓN
DE UN DETERMINADO LOCUS A LA
MAQUINARIA TRANSCRIPCIONAL. LA
TRANSCRIPCIÓN SE INCICIA POR FACTORES DE
TRANSCRIPCION
 NIVELES DE COMPACTACIÓN DE LA CROMATINA
 LA ACETILACIÓN DE HISTONAS
 MODIFICACIONES POSTRANSCRIPCIONALES
 TRANSPORTE DE TRANSCRIPTOS DESDE EL
NUCLEO CELULAR
 LA ESTABILIDAD DEL RNA MENSAJERO
 MADURACIÓN
DE LOS LINFOCITOS
 ACTIVACION LINFOCITARIA
 DIFERENCIACIÓN DE CELULAS TCD4
 ACTIVIDAD CITOTOXICA DE LINFOCITOS T Y NK
 DIFERENCIACIÓN DE CELULAS B
 FENOMENOS DE HOMEOSTASIS Y TOLERANCIA
- SELECCIÓN NEGATIVA
- ANERGIA CLONAL
- GENERACIÓN DE CEL T REG
- APOPTOSIS DE CÉLULAS T EFECTORAS

Actualmente existen evidencias que sugieren la
existencia de una compleja red de comunicación
tridireccional entre el sistema inmune, el
sistema nervioso y el sistema endocrino.

El estrés o una infección (inflamación) pueden
activar y modificar el equilibrio de las citoquinas
pro-inflamatorias, y activar tanto al eje
hipotálamo-hipófisisadrenal (HPA) como al
sistema simpático-adrenal, produciendo la
liberación de hormonas como ACTH,
glucocorticoides, y catecolaminas (adrenalina y
noradrenalina) que inducen cambios cualitativos
y cuantitativos en el sistema inmunitario.

Hoy es conocido como el sistema endocrino y el
sistema nervioso pueden contribuir a la
regulación del sistema inmune. La confirmación
de este fenómeno se realizó en los años setenta
cuando por primera vez se demostró que los
niveles de glucocorticoides se elevaban durante
la respuesta inmunitaria produciendo un efecto
supresor sobre la misma.

Esta conexión ha sido después ampliamente
demostrada en ambas direcciones de tal manera
que, en su conjunto, se mantiene la homeostasis
del organismo de una forma integrada
con participación de los sistemas inmune,
endocrino y nervioso.
 La
combinación de TGF-β e IL-6, y los factores de
transcripción RORγt, RORα y Stat3 son esenciales para
comprometer el subtipo Th17.
 IL-23 juega un papel clave en la estabilización del
fenotipo y de la actividad patogénica de células
productoras de IL-17.
 La citocina IL-21 producida por células Th17 participa
en un mecanismo de retroalimentación para favorecer
el desarrollo de células productoras de IL-17, mientras
que las citocinas IL-27, IL-4, IFN-γ, IL-25 e IL-2
limitan el fenotipo Th17.
 Las
células TCD4+ efectoras productoras de IL-17
representan un perfil de diferenciación.
 Las
células TH17 cumplen un papel destacado no
solo en las infecciones micóticas, sino también en la
inmunidad frente a bacterias extracelulares y
fenómenos de autoinmunidad. Constituye una línea
de defensa propia de la inmunidad adaptativa en las
superficies mucosas en el aparato digestivo,
respiratorio y piel y nos protegen de las infecciones
invasivas.
 Las
citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL23 y TGF-B
desempeñan un papel importante en la
diferenciación de un perfil TH17.
 IL-1 e IL-6 cumple una función crítica en la
diferenciación.
 IL 21 e IL-23 contribuyen en la expansión.
 Las
células TH17 producen citocinas IL-17A, IL17F, IL21 e IL-22.
 Las dos primeras expresan una notoria capacidad
proinflamatoria. Actual sobre un abanico de tipos
celulares activando el factor NF-Kb estimulando la
producción de citocinas inflamatorias ( TNF-α, IL-1,
IL-6, GM-CSF y G-CSF), quimiocinas inflamatorias,
mucinas, péptidos antimicrobianos y
metaloproteasas que promueven la infiltración de
tejido afectado por células reclutadas desde la
circulación, particularmente granulocitos
neutrófilos.
 La
IL-22 media también efectos
proinflamatorios similares pero su receptor
se encuentra en queratinocitos, cel.
epiteliales, endoteliales y fibroblastos pero
no en células inmunitarias.
 Las
IL-17 A e IL-17F no solo son producidas por
células TH17, sino que también son producidas en
altas cantidades durante la fase temprana de los
procesos infecciosos por diferentes tipos celulares de
la inmunidad innata como NKT y linfocitos Tγδ que
puede cumplir un papel importante en el control de
infecciones bacterianas y micóticas nacientes, en las
mucosas intestinal y respiratorias
 Las
células T y B autorreactivas presentes en
la periferia deben ser silenciadas a fin de
evitar el desarrollo de enfermedades
autoinmunes.
 Las
células T reguladoras cumplen en este
sentido un papel fundamental, por otra
parte, modulan también los mecanismos
propios de la inmunidad antiinfecciosa.
 Las
células T reguladoras pueden mostrar a
grandes rasgos 2 orígenes diferentes.
Celulas T reguladoras naturales: emigran del
timo expresando constitutivamente el factor
de transcripción FOXP3, la molécula CD25 y
una funcionalidad supresora.
Células T virgenes convencionales pueden
diferenciarse en los órganos linfáticos
secundarios en T reguladoras
 Tr1
son células T reguladoras FOXP3- que
median su actividad supresora a través de la
producción de IL-10
 TH3 son células T reguladoras FOXP3- que
median su actividad supresora a través de la
producción de TGF-B. Tolerancia Oral
 Tercera población que al activarse expresan
FOXP3 y median un efecto supresor através
de varios mecanismos
Adquieren su perfil supresor luego de activarse por el
antígeno en los órganos linfáticos secundarios.
Principalmente producen IL-10 y TGF-B.
-Numerosas evidencias sugieren que su inducción es
dirigida por células dendríticas semimaduras presentes
en los órganos linfáticos secundarios, que expresan un
fenotipo caracterizado por baja expresión de CD40,
baja producción de IL12 y alta producción de IL-10.
-CD que no han recibido las señales de peligro y
arriban a los órganos linfáticos secundarios sin
alcanzar su madurez.
La administración de un antígeno por vía oral o la
estimulación in vitro de células T CD4+CD25- en
presencia de factor de crecimiento transformador B
induce la generación de células T CD4+ productoras
de TGFB (Células Th3).
Inhibición de las vías de señalización empleadas por el
TGFB produce la activación espontánea de células T y
la inducción de cuadros inflamatorios in vivo….….th3
tendrían un rol en los mecanismos de escape tumoral
frente a la respuesta inmune..
 Se
generan en órganos linfáticos secundarios
en el momento de reconocer al antígeno en
condiciones TOLEROGÉNICAS.
AUSENCIA DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
PRESENCIA DE IL-10 Y TGFB
BAJA EXPRESIÓN DE MOLECULAS
COESTIMULATORIAS
PRODUCCIÓN DE ÁCIDO RETINOICO POR DC EN
LA MUCOSA INTESTINAL
 Experimentos
que demostraron que es posible inducir
un estado de tolerancia cuando los linfocitos
inmaduros se exponen a antígenos extraños.
 1960 Premio nobel de Medicina. Peter Medawar y ,
Frank Burnet.
 Ratón
de la cepa A antes de su nacimiento, le
implantó células alogénicas provenientes de un
ratón B. Cuando el ratón A alcanzó el estado de
adulto aceptó el injerto proveniente de B.
 La adquisición activa de tolerancia fue específica.
 La administración en el ratón de cepa A de células
no tolerizadas fue capaz de romper el estado de
tolerancia.
La
tolerización
inducida
por
el
reconocimiento antigénico en los linfocitos
inmaduros es sólo aplicable a antígenos
extraños?.
TOLERANCIA CENTRAL
 Estado
de “no respuesta” a un antígeno
inducido por una exposición previa a ese
antígeno. Por lo tanto es específica
 El desarrollo de tolerancia a autoantígenos es necesario ya que al azar se
genera una amplia diversidad de
receptores específicos para antígenos y
algunos de éstos, son autoreactivos
 Las células que expresan estos receptores
deben ser eliminadas, ya sea física o
funcionalmente
La tolerancia se puede desarrollar de un
modo natural, como cuando un animal en
desarrollo se vuelve incapaz de responder a
sus propias moléculas (autototolerancia).
Cuando este sistema falla, se producen
patologías por autoinmunidad.

Estado fisiológico que se adquiere en el cual el
sistema inmune reconoce lo propio pero no
establece una respuesta inmune que conlleve a
la destrucción de los autoantígenos

No hay una diferencia fundamental entre
moléculas propias o extrañas para inducir un
estado de tolerancia siempre que el antígeno se
introduzca en el momento y lugar adecuado
Activación
Antígeno
inmunogénico
Proliferación y
diferenciación
Anergia
Tolerancia
Antígeno
tolerogénico
(No genera
respuesta)
Apoptosis
Muerte celular
Se genera
una
respuesta
Formas de Tolerancia
Tolerancia Central
Garantiza la no respuesta a
autoantígenos ubicuos
Organos Linfoides Primarios
Tolerancia Periférica
Garantiza la no respuesta a
autoantígenos específicos de
tejidos
Organos Linfoides Secundarios y
Tejidos
Precursor linfoide
Maduración de clonas
que no reconocen antígenos
propios
Eliminación de linfocitos específicos
que reconocen antígenos propios
presentes en órganos generativos.
Antígeno propio
de tejidos periféricos
Antígeno extraño
ELIMINACIÓN
ANERGIA
Mecanismos de Tolerancia
La muerte celular por apoptosis (eliminación clonal)
La inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)
La supresión de la activación y de las funciones efectoras
por los linfocitos reguladores/supresores
Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune
de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen
viables y funcionales, pero no reaccionan contra los
autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal).
Estrictamente no corresponde a un mecanismo de tolerancia
inmune
Las células pre-T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el
proceso de selección
Es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de los LT
La selección se da con base en la afinidad del TCR al complejo CMHpéptido
Corteza
Médula
Selección positiva
Selección negativa
APOPTOSIS
Timo:
Apoptosis por negligencia (selección +)
“Muerte activa”
Depende de la concentración de antígeno y de la afinidad del TCR
Pasos en la selección y maduración de los
linfocitos T
TOLERANCIA PERIFÉRICA DE CÉLULAS
T
1. ANERGIA: la activación de células T requiere señales
coestimulatorias además de las señales derivadas de la unión al
antígeno. Ante la ausencia de señales coestimulatorias, la
célula se convierte en “anérgica”.
ANERGIA: Ausencia de respuesta
funcional
LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFÉRICA
 Deleción clonal
 Anergia clonal
 Ignorancia inmunológica
 Células T reguladoras
LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFÉRICA
 Deleción clonal
 Anergia clonal
La inactivación funcional o anergia es inducida por el
reconocimiento del antígeno sin la coestimulación
suficiente
Si recibe las
dos señales
TCR
MHC-pep
T
CD28
B7
Si las células T CD4+ reconocen un antígeno peptídico
presentado por una CPA que no tenga coestimulación,
las células T se vuelven incapaces de responder al antígeno
T
ANERGIA
Se ha implicado señales a través de receptores
alternos en el proceso de anergia.
T
ANERGIA
(-)
CTLA-4
B7
CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7,
trasmite señales que inhiben la activación de la célula T
ANERGIA
2. Muerte celular inducida por la activación:
apoptosis
Se proponen 2 mecanismos:
a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de
proteínas proapoptóticas .
En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por
proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º
señales.
Los Ag propios no
estimulan la producción
de proteínas antiapoptóticas
Apoptosis
b) En los LT CD4+ la activación repetida lleva a la co-expresión
del receptor Fas y su ligando FasL.
FasL
T
Activación de
cascada de
enzimas
citosólicas
Fas
Apoptosis
Tolerancia periférica T
3. Mecanismos reguladores
3.1. La reactividad de las células T podría
ser controlada indirectamente por una
subpoblación diferente de células T con
funciones reguladoras.
3.2. Citoquinas reguladoras
Generación de cel. T reguladoras naturales
Downloaded from: StudentConsult (on 2 May 2005 07:00 PM)
© 2005 Elsevier
Ignorancia Inmunológica
Secuestro de antígenos
Hay sitios anatómicos donde existe mayor dificultad de que las
células del sistema inmune tengan acceso; SNC, ojo, testículos
Las células B en su mayoría son
dependientes de las células T
Central: en la médula ósea
Eliminación
 Anergia
 Reducción expresión receptor Ag
 Edición del receptor

Periférica: en el centro germinal
Ausencia de ayuda T
 Apoptosis
 Anergia

Tolerancia central
Se da en la médula ósea:
Las células B en diferenciación que expresan
receptores de inmunoglobulinas, con alta afinidad
de unión para antígenos propios son eliminadas por
apoptosis
Se produce cuando las células B, con el potencial
para responder a proteínas propias solubles, inhiben
sus receptores de superficie IgM
3. Edición del receptor
de la célula B
Se da en la fase de LB
inmaduros (IgM+)
Ocurre una
recombinación
adicional de la cadena
liviana
4. Disminución en
la expresión del
receptor de LB:
Tolerancia periférica
1. Apoptosis
Apoptosis via Fas-FasL
2. Anergia
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Puede inducirse artificialmente por varios esquemas
que eventualmente pueden utilizarse clínicamente,
para evitar el rechazo de transplantes y para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes,
alergias
La tolerancia inducida experimentalmente
es un estado de ausencia de respuesta a un
antígeno que normalmente sería
inmunogénico. Para ello el antígeno ha de
ser administrado bajo ciertas condiciones.
 Los
antígenos extraños pueden ser administrados
por vías que preferencialmente inhiben respuestas
inmunes por la inducción de tolerancia en linfocitos
específicos.
 La inducción de la tolerancia inmunológica puede
ser explotada como una alternativa terapéutica
para prevenir respuestas inmunes dañinas.
La tolerancia es un estado adquirido
("aprendido"), no innato.
 Se induce más fácilmente en linfocitos
inmaduros.
 Se induce cuando no hay señal
coestimulatoria.
 Requiere que el antígeno persista para que
dicho estado permanezca.

Injerto de CEPA B
NEONATO
6 semanas
7-14 DÍAS
CEPA A
Inyección de leucocitos
de CEPA B
6 semanas
Injerto de CEPA B
7-14 DÍAS
CEPA A
Inyección de leucocitos
de CEPA B
6 semanas
CEPA A
Injerto de CEPA C
7-14 DÍAS
Naturaleza del antígeno:
soluble (tolerogénico); particulado (inmunogénico)
Vía de entrada:
oral, sanguíneo (tolerogénico); intradérmico, muscular
(inmunogénico)
APCs
DC tolerogénicas, B cells, APC no profesionales (tolerogénicas)
DC
Citocinas
IL-10, TGF-b suelen ser tolerogénicas
Se describió una población de células TR
CD8+CD28- capaces de inducir en las CD la
expresión de ILT3 e ILT4 (immunoglobulin-like
transcripst) que inhiben tanto la expresión de
moléculas co-estimulatorias como la señalización a
través de CD40.
Linfocitos
B
capaces
de
reconocer
autoantígenos que hayan escapado a los
mecanismos de delección propios
de la
tolerancia central podrían madurar sin
convertirse en peligrosos ya que no contarían
con linfocitos T autorreactivos que puedan
colaborar con ellos para su expansión clonal y
diferenciación.
Las células T efectoras son células de vida media corta.
La eliminación del antígeno priva a las células T
efectoras de señales co-estimulatorias y citocinas
(ambas producidas durante el reconocimiento
antigénico) y conduce a una rápida pérdida en la
expresión de proteínas antiapoptóticas.
El receptor CTLA-4 se expresa en los linfocitos T
luego de su activiación y envía señales que inhiben la
transcripción de la IL-2 y la progresión de las células
T en el ciclo celular.
CTLA-4 posee alta afinidad por las moléculas
CD80/CD86 sustancialmente mayor que CD28
Mientras que las células T expresan en forma constitutiva
la molécula Fas, su activación conduce a la expresión de
FasL. La interacción FasL-Fas desencadena la apoptosis
de los linfocitos T efectores.
1. secuestro. El autoantígeno se oculta físicamente o
funcionalmente (carece de APC) del sistema inmunitario.
2. Sitio privilegiado. El fas o las citocinas (TGFB, IL10)
impiden que las células T respondan al autoantígeno.
3. Homeostasis. El tamaño del reservorio de los linfocitos T
está controlado por la apoptosis (muerte celular inducida
por activación o muerte celular programada), la
competencia por factores de crecimiento.
4. Células t reguladoras naturales e inducidas.
Puede inducirse tolerancia en neonatos y adultos
administrnado antígenos solubles..
Las células T se hacen tolerantes desde el bazo y
el timo después de dosis muy bajas del antígeno
y en unas horas..
La tolerancia de las células B del bazo requiere
mucho más tiempo y dosis más altas de antígeno
La exposición antigénica repetida puede estimular a todas
las células que responden al antígeno para que se
diferencien en células finales de vida corta, sin dejar
células que puedan responder a una exposición posterior
al antígeno
 Fainboim
Geffner. Introducción a la
Inmunología Humana 6 edición. Editorial
Panamericana
 Abbas AK, Lichtman AH. Basic
Immunology. Functions and disorders of
the immune system, 3rd edition.
Saunders (Elsevier); 2009