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Tratamiento empírico
de la Candidemia
Guillermo Cuervo
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de Bellvitge
Casos Clínicos
CASO 1
Mujer de 65 años
Antecedentes:
• DM tipo 2
• 2006  LAM QMT RC
• 2007 ingresa a HCL  Alo-TPH
• Complicaciones durante aplasia:
– Mucositis grave
– Neutropenia febril a pesar de
ATB (Cefepime + Amikacina las
CASO 2
Varón de 59 años
Antecedentes:
• DM tipo 2
•
EPOC/SAOS
•
Neoplasia infiltrante de vejiga
•
Julio/2012 ingreso a URO para IQ
programada
•
5 días después shock séptico
primeras 48h + posaconazol
profiláctico)
•
– Se mantiene febril pero
hemodinamicamente estable
TAC: asa de Bricker necrótica  reIQ. Tratamiento con Imipenem
•
Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril
con estabilidad hemodinámica
¡ Hemocultivos con
Levaduras!
¡ Hemocultivos con
Levaduras!
CASO 1
Ullmann A. et al. Clin Microbiol Infect 2012
CASO 2
Cornely O. et al. Clin Microbiol Infect 2012
C. albicans
C. parapsilosis
C. glabrata
C. tropicalis
C. krusei
C. guilliermondii
C. lusitaniae
Otras
Guinea J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014
La ecología de las especies de Candida responsables de
fungemia varía en cada región geográfica y en cada
hospital
http://www.gemicomed-seimc.org/docs/Javier-Peman.pdf
El uso masivo (e indiscriminado) de
equinocandinas puede suponer un incremento de
cepas resistentes a estos fármacos
Beyda N. et al, Clin Infect Dis 2014
¿Qué premisas debería cumplir el
tratamiento empírico óptimo de la
candidemia?
• Ser activo contra las especies y cepas
responsables de candidemia
• Tener actividad fungicida, en particular en
pacientes en shock séptico
• Otras consideraciones…
Penetración ocular
Concentración en orina
TRATAMIENTO ACTIVO
¿Se puede predecir la resistencia a azoles?
• Se utilizó una cohorte de 914 pacientes para
derivar y validar un modelo de predicción
• Definiciones:
a. Cepas No-susceptibles a fluconazol (Flu-NS):
aislados con una CIM ≥ 4 mg/L (además de C.
krusei, C. glabrata y C. guilliermondii)
b. Unidades de alta prevalencia (HPU): aquellas con
≥ 15% de aislados Flu-NS
Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)
Independent Risk Factors Associated With Flu-NS
Candidemia
Coefficient
Multivariate Analysis
Characteristic
AOR
95% CI
p-value
Malignancy
1.3
0.8–1.9
0.282
SOT or HSCT
recipient
HPU
2.1
1.1–4.6
0.047
1
7.5
4.7–12.1
< 0.001
2
Prior azole
therapy (≥ 3 d)
2.1
1.2–3.6
0.014
1
Shock séptico  1 punto extra
-
Candidemia
Local epidemiology:
• ¿Is the patient hospitalized in a
High Prevalence Unit?
2 points
Patient history:
• ¿Is the patient a transplant
recipient?  1 point
• ¿Has he/she received at least 3
days of azole therapy?  1 point
“X” points
Vital signs:
• ¿Is the patient in septic shock?
1 point
Cohorte de derivación: CANDIPOP (CLSI)  617 Pacientes
Derivation cohort
Cut-off point
Sn
Sp
NPV
PPV
≥1
85.8
51.8
92.9
33
≥2
82.1
65.6
93
39.9
≥3
38.8
89.2
84
50
≥4
9.7
98.8
79.7
68.4
5
1.5
100
78.5
100
Validación Interna: CANDIPOP (EUCAST)  617 Pacientes
EUCAST internal
Validation
Cut-off point
Sn
Sp
NPV
PPV
≥1
95.8
45.6
97.3
35
≥2
94.4
58.7
97.1
41
≥3
39.6
88.1
82.7
50.4
≥4
9.7
98.7
78.2
70
5
1.4
100
76.9
100
Validación Externa: Cohorte internacional  297 Pacientes
External validation
cohort
Cut-off point
Sn
Sp
NPV
PPV
≥1
87.7
39.6
93.1
25.6
≥2
84.2
49.6
92.9
28.4
≥3
42.1
84.4
85.8
39.3
≥4
17.5
97.9
83.2
66.7
5
1.8
100
80.9
100
Candidemia
Local epidemiology:
• ¿Is the patient hospitalized in a
High Prevalence Unit?
2 points
Consider
Fluconazole therapy
Patient history:
• ¿Is the patient a transplant
recipient?  1 point
• ¿Has he/she received at least 3
days of azole therapy?  1 point
Vital signs:
• ¿Is the patient in septic shock?
≥2
points
Echinocandin
therapy advisable
No
Yes
1 point
Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)
Casos Clínicos
CASO 1
Mujer de 65 años
Antecedentes:
• DM tipo 2
• 2006  LAM QMT RC
• 2007 ingresa a HCL  Alo-TPH
• Complicaciones
durante
aplasia:
Flu-NS
SCORE=4
puntos
– Mucositis severa
– Neutropenia Febril a pesar de
ATB (Cefepime + Amikacina las
C.
primeras 48h + posaconazol
profiláctico
) Fluco: 64)
krusei
(CIM
– Se mantiene febril pero
hemodinamicamente estable
CASO 2
Varón de 59 años
Antecedentes:
• DM tipo 2
•
EPOC/SAOS
•
Neoplasia infiltrante de vejiga
•
Flu-NS
SCORE=0 puntos
Julio/2012 ingreso a URO para IQ
•
5 días después shock séptico
•
•
programada
TAC: asa de Bricker necrótica  re-
C.
Fluco: 0,125)
IQ.albicans
Tratamiento(CIM
con Imipenem
Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril
con estabilidad hemodinámica
¿Fungistático o Fungicida?
Time to kill curves
Fluconazol  Fungistático
Klepser M et al. Antimicrob Agents Chemother 1997
Anidulafungina  Fungicida
Nguyen KT et al. Antimicrob Agents Chemother 2009
Pound M et al. J Antimicrob Chemother 2010
• 89% sólo candidemia
• 97% No neutropénicos
• Ensayo de No inferioridad
• End point primario: Respuesta global al final
de la terapia EV (clínica y microbiológica)
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
Reboli A et al. N Engl J Med 2007
• Análisis post-hoc
• El aclaramiento precoz de la
candidemia en los tratados con
equinocandinas sugiere un
efecto fungicida
Reboli et al. BMC Infectious Diseases 2011
Kett et al. Critical Care 2011
• Se consideraron sólo estudios en los que se
disponía de datos individuales de los
pacientes
• End point primario: Mortalidad 30d
• End point secundario: éxito clínico y
microbiológico
• 7 EC inluídos  1915 pacientes (¿2224?)
Andes D et al. Clin Infect Dis 2012
Andes D et al. Clin Infect Dis 2012
Otras consideraciones…
• Estudio prospectivo seguido de un ECR
• 370 episodios de candidemia (16% afectación ocular)
• Significativamente más frecuente por C. albicans
• En el 18% de los casos la primer funduscopia fue
negativa
• La afectación ocular se relacionó significativamente
con la duración de la candidemia
Oude Lashof et al., Clin Infect Dis 2011
• 85 candidemias de probable foco urinario
– 61 pacientes tratados con Fluconazol
– 19 pacientes tratados con Equinocandinas
• End point: fracaso clínico
Cuervo G. et al, ECCMID 2015
Conclusiones (I)
• Ante una candidemia podemos enfrentar escenarios
clínicos muy diferentes
• A pesar de ello, las guías europeas actuales proponen
un manejo empírico inicial similar
• La epidemiología local debe ser tenida en cuenta al
decidir un tratamiento empírico
• A la inversa, el uso de antifúngicos puede condicionar
nuestra futura ecología
Conclusiones (II)
• El SCORE Flu-NS es fácil de usar a la cabecera del
enfermo y permite estimar el riesgo candidemias NO
susceptibles a fluconazol
• El debate fungicida / fungistático en el plano clínico
no está saldado aún…
• Parece razonable no obstante ofrecer un tratamiento
empírico inicial con equinocandinas a pacientes
gravemente enfermos
¡¡Muchas Gracias!!