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Farmacología Urogenital
Tercer Curso 2005-6
Espasmolíticos de las vías
urinarias
Anticolinérgicos
Flavoxato
Teltoridina
Mecanismo de acción
Indicaciones
Espasmolíticos de las vías
urinarias
Mecanismo de acción
Anticolinérgico de estructura cuaternaria
Indicaciones
Alteraciones
locales de vejiga, uretra y
ureterales con disuria o tenesmo
Muy poco utilizados
DEFINICIÓN BPH
Crecimiento progresivo, no maligno,
de la zona periuretral de la próstata
debido a proliferación variable de
elementos glandulares, musculares y
del estroma.
EPIDEMIOLOGÍA
Prevalencia aumenta con la edad, con inicio
generalmente después de los 40 años:
Importante problema sanitario (morbilidad,
mortalidad, costes), sobre todo en paises desarrollados,
con alta esperanza de vida
CLÍNICA
Crecimiento zona prostática periuretral
Obstrucción uretral progresiva
Síntomas progresivos
Complicaciones
Síntomas: “síndrome prostático”
OBSTRUCTIVOS
IRRITATIVOS
progresivos
Chorro urinario Lentamente
débil y
Nicturia
entrecortado
No correlación
con ningún parámetro
objetivo:
volumen
Frecuencia
miccional
Dificultad para comenzar
la flujo urinario, ...
prostático,
micción
Urgencia miccional
Grado de molestia e incomodidad percibida es muy
Goteo terminal
variable en pacientes con la misma severidad de síntomas
Sensación de vaciamiento
No todos
hombres con evidencia histológica de BPH
vesicallos
incompleto
desarrollarán síntomas
Esfuerzo miccional
Complicaciones a largo plazo
1. Retención urinaria aguda (RAO): incidencia anual 1-2%
2. Uropatía obstructiva --------- Deterioro función renal
3. Litiasis vesicalRelativamente poco
frecuentes
4. ITU recurrente
5. Incontinencia urinaria
Complicaciones graves y mortalidad asociadas a BPH
son infrecuentes
Síntomas son molestos para muchos pacientes,
suponiendo un gran impacto en su calidad de vida:
- interfieren con las actividades diarias
- interfieren con el patrón de sueño
AUA guidelines 2003:
Síntomas molestos para el paciente --------- tto activo
Síntomas no molestos para el paciente ------ no tto activo
EVALUACIÓN INICIAL: recomendaciones
EAU
1.
Historia clínica
2.
Síntomas: escalas
- IPSS: International Prostate Symptom Score
- AUASI
- Boyarsky
2.
EF:
Tacto rectal
Examen neurológico
2.
PSA sérico
3.
Creatinina
4.
Análisis orina
International Prostate Symptom Score
Durante el último mes
¿Cuántas veces ha tenido la sensación de no vaciar completamente la vejiga al
terminar de orinar?
¿Cuántas veces ha tenido que volver a orinar en las dos horas siguientes después
de haber orinado?PUNTUACIÓN TOTAL (0-35)
¿Cuántas veces ha notado que, al orinar, paraba y comenzaba de nuevo el
0-7 LEVE
chorro?
¿Cuántas veces ha tenido dificultad
para aguantarse las ganas de orinar?
8-19 MODERADO
¿Cuántas veces ha observado que el chorro de orina tiene poca fuerza?
20-35 SEVERO
¿Cuántas veces ha tenido que apretar o hacer fuerza para comenzar a orinar?
¿Cuántas veces tiene que levantarse para orinar desde que se va a la cama por la
noche hasta que se levanta por la mañana?
0) ninguna
3) 1/2 veces
1) menos de 1/5 veces
4) mas de 1/2 veces
2) menos de 1/2 veces
5) casi siempre
TRATAMIENTO
OBJETIVOS
1- Reducir Síntomas, mejorando la calidad
de vida
2- Prevenir complicaciones
3- Minimizar efectos adversos
Tratamiento Farmacológico de
las Enfermedades Prostáticas
Estactos Vegetales
Pygeum Africanum
Serenoa Repens
Sabal Serrulata
Bloqueantes alfaadrenérgicos
Doxazosina
Alfuzosina
Tamsulosina
Terazosina
Inhibidores de la 5 alfa reductasa
Finasteride
FITOTERAPIA
El uso de extractos de plantas es frecuente en Europa y aumenta
en EEUU
Son un 50% en Italia, y hasta el 90% en Alemania y Austria
El mecanismo de acción no está claro: actuación sobre
leucotrienos y lipooxigenasa, inhibición de la producción de
fibroblastos, inhibición androgénica...
¿Existen pruebas/evidencias para recomendar su uso?
FITOTERAPIA: PYGEUM AFRICANUM
PYGEUM AFRICANUM (Prunus Africanum)
Extracto de la corteza del
árbol de la ciruela africana
¿Inhibidor de la 5α
α
Reductasa?
El extracto de plantas más
usado en España para la HBP
FITOTERAPIA: PYGEUM AFRICANUM
Wilt T et al. Pygeum africanum para la hiperplasia benigna de la próstata.
En: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update software.
Revisión sistemática de 18 ensayos, sólo uno no era doble
ciego. Nº pacientes: 1562
Objetivos: Escala síntomas IPSS, Nicturia, medidas
urodinámicas y efectos adversos.
10 P.A. Vs placebo; 2 P.A. Vs antiinflamatorios; 1 Vs CE; 3
Vs productos de herbario; y 2 comparativos de dosis
FITOTERAPIA: PYGEUM AFRICANUM
Un 62% de los pacientes pertenecen al estudio de
Barlet et al. 1990
FITOTERAPIA: PYGEUM AFRICANUM
FITOTERAPIA: PYGEUM AFRICANUM
Conclusiones:
P. Africanum fue eficaz en disminuir la sintomatología de
HBP frente a Placebo: 65% frente a 30% (RR=2.1 IC 1.4-3.1)
valoraron una mejoría general de su sintomatología.
P. Africanum aumentó el Qmax en un 23% comparado con
placebo, diferencia que fue significativa con IC=95%
El porcentaje de abandonos por efectos adversos no fue
diferente a placebo.
Ningún estudio utilizó controles activos de efectividad
demostrada versus P.Africanum.
Queda por discutir si existe sesgo de publicación de ensayos
de pequeño tamaño que podrían haber disminuido las
diferencias frente a placebo.
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
SERENOA REPENS
Globalmente, el extracto
de planta más utilizado
para la HBP
Nombre botánico: Sabal
serrulatum. Palma
enana americana (Saw
Palmetto)
PERMIXON®
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
Wilt T et al. Serenoa repens para la hiperplasia benigna de la próstata. En
: La Cochrane Library plus en español. Oxford: Update Software.
Revisión sistemática de 21 ensayos: 18 doble ciego y 11 con
enmascaramiento valorado como adecuado por los revisores.
La revisión incluyó a 3139 hombres.
Los parámetros evaluados fueron: escala de síntomas
urológicos, nicturia, medidas urodinámicas y
porcentaje de abandonos por efectos adversos.
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
12 versus placebo
4 + fitoterapia versus
placebo
2 versus control activo
Serenoa
repens
1 versus otro fitoterápico y
versus placebo
1 + fitoterápico versus
control activo
V.oral versus V. rectal
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
Conclusiones:
La sintomatología mejoró –2.20 puntos IPSS en relación
con placebo (-4.40;0.30), diferencia no significativa.
Versus finasteride, la diferencia tampoco fue significativa.
La combinación de S.R. con Ortiga sí mostró diferencias
significativas en la IPSS –3.50 (-6.75; -0.25 con IC=95%)
La percepción global por el paciente de su estado de salud
fue claramente MEJOR que la evaluada por la escala
IPSS (objetiva).
FITOTERAPIA: SERENOA REPENS
Serenoa repens no fue eficaz para disminuir el tamaño de la
próstata, a diferencia de Finasteride
Los efectos adversos de S.repens no fueron suficientemente
importantes como para producir un aumento de los abandonos
en el grupo tratado frente al placebo
Discusión:
Se evidenció la imposibilidad de conocer las cantidades
administradas a cada paciente debido a la variabilidad de dosis
existente entre los diferentes comprimidos.
También se destaca el riesgo que supone la expedición de estos
medicamentos en herbolarios de manera abierta y sin control
facultativo correcto.
¿ ES LA FITOTERAPIA UN TRATAMIENTO EFICAZ?
Las plantas han mostrado eficacia en disminuir los síntomas
prostáticos frente a placebo con una buena tolerancia y
seguridad, con lo que podrían constituir una línea razonable de
tratamiento.
Los productos actualmente comercializados se dispensan en
herbolarios y la dosis de cada comprimido es variable incluso
dentro de la misma caja, con lo que se necesita un mayor
control sobre estos productos.
La eficacia frente a controles activos no está claramente
definida y cabe la posibilidad de sesgos de publicación, con lo
que hacen falta más estudios (pruebas) para comprobar si son o
no eficaces; y para determinar la dosis óptima para el paciente.
Hipertrofia benigna de próstata
Bloqueantes alfaadrenérgicos
Alfuzosina
Tamsulosina
Terazosina
Bloqueo selectivo en mayor o menor grado de los
receptores α1-AR (prostáticos) (componente
estromal). Doxazosina, menos selectivo
Respuesta dosis-dependiente
Efecto pleno a partir del 2º-3er mes de tratamiento.
Indicación: HTA + HBP
Efectos Adversos: Los de los bloqueantes α.
ANTAGONISTAS α ADRENÉRGICOS
ALFUZOSINA
DOXAZOSINA
TAMSULOSINA
TERAZOSINA
PRAZOSINA
Contracción musc liso
prostático y uretral
Mediado por
receptores α1a-adrenérgicos
BLOQUEO
Facilita vaciamiento
vesical
Disminución presión
uretral
Wilt TJ, Mac Donald R, Rutks I.
Tamsulosina para la Hiperplasia Benigna de Próstata.
La cochrane Library Plus en Español.
Revisión sistemática de 14 RCTs
6 vs placebo
5 vs otros α-blk (4 terazosina, 1 alfuzosina, 1 prazosina)
1 vs Serenoa repens (Permixon®)
1 vs antiandrógenos (Japón)
N=3418, edad media: 64 años
Objetivos:
Primarios: cambio en la puntuación de la escala de LUTS
informe global de los síntomas urinarios
Secundarios: Qmax, volumen prostático, efectos adversos.
Reducción puntuación IPSS
Síntomas vs placebo
Tamsulosina superior a placebo
Vs alfuzosina
Vs terazosina
Antagonistas α:
Eficacia clínica en 48 horas
No diferencias significativas entre los distintos α-blk
Efectos adversos
Vs placebo
No diferencias significativas
Efectos adversos mas frecuentes de los α-antagonistas
1-Hipotensión ortostática
Aunque los α-blk tienen efecto hipotensor, en
pacientes con HTA se requiere un manejo separado
de su hipertensión.
2- Mareos
3- Eyaculación anormal
Incidencia significativamente mayor con
tamsulosina que con placebo de: mareos, rinitis y
eyaculación anormal
Terazosina ha demostrado una incidencia de
efectos adversos significativamente mayor
que tamsulosina
¿SON EFICACES LOS ANTAGONISTAS α-ADR?
Tamsulosina a dosis de 0,2 a 0,8 mg mejora moderadamente
los síntomas e índices de flujo urinario
Eficacia en mejoría sintomática y urodinámica es similar en
todos los antagonistas α-adrenérgicos
En general existe una buena tolerancia a tamsulosina
Las tasas de retirada y de efectos adversos aumentan con la
dosis de tamsulosina
Tasa de efectos adversos significativamente superior con
terazosina
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
5 α REDUCTASA
Testosterona
DHT
Finasteride
Dutasteride
Hipertrofia benigna de próstata
Inhibidores de la 5 alfa reductasa
Finasteride
Inhibe el paso de Testosterona a Dihidrotestosterona
Efectos adversos: Antiandrógenos
Impotencia
Disminución libido
Ginecomastia
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
Mc Connell J et al. “The efficacy of Finasteride on the risk of acute urinary
retention and the need for surgical treatment among men with benign
prostatic hyperplasia.” N Engl Jmed 1998;338:557-63
The Proscar Long-term Efficacy and Safety Study (PLESS)
Ensayo clínico doble ciego randomizado
3016 hombres con HBP moderada-severa, PSA <10
ng/ml
Tras 1 mes de placebo, 2 grupos: placebo y finasteride 5
mg
Seguimiento inicial a 4 años
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
Objetivos
Observar variación en Síntomas según una escala “QuasiIPSS”
Necesidad de cirugía
Episodios de Retención aguda de orina: espontáneos o
precipitados
Se tomaron en consideración además, los siguientes eventos:
Desarrollo de Cancer de próstata o de mama
Incidencia de efectos adversos y abandonos
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
Disminución media de
síntomas:
2.6 Finasteride (3.3)
1.0 Placebo (1.3)
p<0.001
Disminución media del
volumen prostático:
dism. 18% Finasteride
Aum. 14% Placebo
Diferencia 32%;
p<0.001
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
Retención urinaria
aguda:
Necesidad de cirugía:
99 placebo (7%)
69 finasteride (5%)
42 finasteride (3%)
RR 55% p<0.001
RR 57% p<0.001
152 placebo (10%)
¿ SON EFICACES LOS INHIBIDORES DE LA 5 α
REDUCTASA?
Globalmente, hubo una reducción de eventos del 51% a
favor de Finasteride.
Además, en el grupo de Finasteride, menos hombres con
RAO precisaron cirugía.
El NNT global fue de 15 a favor de Finasteride.
La incidencia de Ca de próstata fue de 5% en ambos
grupos, sin hallarse diferencias.
En el grupo de placebo se evidenciaron 2 casos de Ca de
mama.
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
¡¡ Problema:
los Efectos Adversos !!
INHIBIDORES DE LA 5 α REDUCTASA
Conclusiones:
A los 6 años finasteride mantiene efecto similar al observado
a 4 años.
Destaca su capacidad para reducir la necesidad de cirugía y
la incidencia de RAO.
Los pacientes que cambiaron de placebo a finasteride se
beneficiaron de la terapia activa ya en el primer año postcambio.
Los mayores efectos adversos con Finasteride se evidencian
en el primer año, siendo menos consistentes a lo largo del
tiempo.
TERAPIA COMBINADA
TERAPIA COMBINADA
La diferencia no fue estadísticamente significativa p=0,23
TERAPIA COMBINADA
TERAPIA COMBINADA
Los eventos: incontinencia urinaria, Insuficiencia renal,
sepsis urinaria o ITU fueron demasiado infrecuentes como
para reflejar una diferencia estadísticamente significativa
entre los grupos de tratamiento y placebo.
En todos los grupos de tratamiento hubo una mejoría en la
escala IPSS estadísticamente significativa frente a placebo,
siendo significativamente menor en el grupo de Finasteride;
y mejor en el grupo de terapia combinada.
En los varones que recibieron Finasteride solo o en
combinación, el volumen prostático disminuyó
significativamente (19% de media), así como su PSA
TERAPIA COMBINADA
Abandonos:
27% Doxazosina
24% Finasteride
18% terapia
combinada
† diferencia significativa frente a
placebo
Hubo 4 casos de Ca de mama en pacientes que tomaron
finasteride
¿ EXISTE ALGUNA TERAPIA QUE REDUZCA EL
RIESGO DE COMPLICACIONES?
Finasteride solo o en combinación es capaz de disminuir la
incidencia de RAO y la necesidad de cirugía. Este efecto es
mayor con la terapia combinada.
La reducción de progresión clínica y la puntuación IPSS con
la terapia combinada es mayor que con cada fármaco de
manera aislada.
Son los pacientes con más patología los que se benefician más
de la terapia combinada.
Los efectos adversos no fueron diferentes de los encontrados
con cada grupo farmacológico en monoterapia.
Tratamiento Farmacológico de la
Disfunción Erectil
Tratamientos Locales
Alprostadil
Dimetilsulfóxido
PGE1
Tratamientos Sistémicos
Apomorfina sublingual
Nitrito de Amilo
Sildenafilo
Alprostadil
Tratamiento por administración local (inyección
local).Segunda elección tras sindenafilo
Mecanismo de acción
Agonista de PGE1.
Relajación de cuerpos cavernosos.
Reacciones adversas
Priapismo.
Dolor local
Fibrosis local
Apomorfina
Agonista de receptores dopaminérgicos D2.
Segunda elección tras sindenafilo.
Reacciones adversas
Muy frecuentes
Nauseas, cefalea,
Disgeusia
Síncope
Sildenafilo
Mecanismo de Acción
Inhibidor selectivo y potente del GMPc de la
Fosfodiesterasa V.
Efecto Vasodilatador mediado por aumento de
NO.
Aumento flujo sanguíneo local + dilatación
cuerpos cavernosos
Solo produce efecto si existe estimulación
previa
Sildenafilo
Farmacocinética
Absorción oral rápida.
Disminución de absorción en presencia de
grasas.
Biodisponibilidad oral 40-42%.
Farmacocinética lineal en el rango de dosis de
25-100 mg.
Volumen de distribución de 105 l.
Tasa de unión a proteínas del 90%.
T1/2 de 3-5 horas.
Sildenafilo
Metabolismo
Hepático, mayoritariamente CYP 3A4.
Metabolito activo N-Desmetil Sindenafilo (40%)
Excreción
Fecal 80%
Urinaria 13-15%
Sildenafilo
Indicaciones
Disfunción Erectil de origen vascular
No existe indicación aprobada para su
administración en mujeres.
Sildenafilo
Efectos adversos
Cardiovasculares
Leves
Graves (Dudosos)
Oftalmológicos
Dermatológicos
Genitourinarios