1. No category

Hot Topics in Neonatology
Madrid, 17 de febrero de 2015
PDAs – Current Concepts and New Frontiers
Cathy Hammerman, MD
Professor of Pediatrics
Hebrew University Faculty of Medicine
Director, Division of Newborn Nurseries
Shaare Zedek Medical Center Jerusalem, Israel
Nuevas Estrategias en el tratamiento del DAP.
Mª Dolores Ruiz González.
Unidad de Neonatología. UGC Pediatría.
Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
Hot Topics 2014-2015
1
¿Cuál sería el tratamiento de elección en DAP clínica y
hemodinámicamente significativo en un RNPT de 29s?
1.Actitud expectante.
2.Ibuprofeno.
1.Paracetamol si existe contraindicación para el
tratamiento con ibuprofeno.
2.Cirugía.
Hot Topics 2014-2015
2
Antecedentes
 ¿Qué RN deben ser tratados?
 ¿Cuándo? ¿Actitud expectante?
¿Tratamiento precoz?
 ¿Cómo?
INDOMETACINA
QUIRÚRGICO
Hot Topics 2014-2015
IBUPROFENO
ORAL
IBUPROFENO
INTRAVENOSO
¿¿PARACETAMOL??
3
“Ductal Closure With Paracetamol: A Surprising New Approach
to Patent Ductus Arteriosus Treatment”
Dosis: 15mg/k/6h
Hammerman C et al. Pediatrics 2011
Hot Topics 2014-2015
4
Mecanismo de acción del paracetamol.
Hot Topics 2014-2015
1
Estudios observacionales: Paracetamol enteral.
Referencia
Población
estudio
EG
(s)
Peso
(g)
Edad
tto (d)
%
cierre
Elevación
transas
Hammerman
2011
Fallo ibu: 2
CI: 3
26-29
720-1210
3-35
5/5 (100%)
no
Oncel 2013
Fallo: 5
CI: 3
24-36
630-2970
5-27
7/8 (87%)
no
Jasani 2013
Fallo: 4
CI: 2
28-31
1040-1235
5
6/6 (100%)
no
Ozdemir
2014
Fallo: 7
23-32
620-1615
20-47
5/7 (71,4%)
no
Kessel 2014
Fallo: 2
CI: 5
26-30
789-1322
NA
7/7 (100%)*
3 leve
GGT
Nadir 2014
Fallo y CI: 4
CI: 3
24-33
656-951
2-22
4/7 (57,1%)
1/7 *
no
Sinha 2013*
CI: 10
27-33
800-1400
4-7
10/10 (100%)
no
1ª elección
26-32
920-1600
5
5/6 (83%)
no
Yutturtan
2013
Hot Topics 2014-2015
6
Estudios observacionales: Paracetamol intravenoso.
Dosis: 15mg/k/6h
Referencia
Población
estudio
EG
(s)
Peso
(g)
Edad
tto (d)
%
cierre
Elevación
transas
Oncel 2013
1ª elección
24-29
590-990
2-15
10/10(100%)
no
Alan 2013
Fallo: 3
26-33
810-1240
9-19
0/3 (0%)
2
Roofthooft 2013
Fallo: 8
CI: 2
24-26
365-950
13-30
2/9 (22%)
no
Tekgunduz
2014*
1ª elección
24-31
470-1390
2-9
10/12 (13)
(83,3%)
1
Terrin 2014
1ª elección
24-28
551-897
1,5-3
6/8 (75%)
no
CI:2
23-26
690-720
3-7
1/2
(50%)
no
Pérez
Domínguez 2014
*10mg/k/8h
Hot Topics 2014-2015
7
Estudios observacionales: Paracetamol v.o. e i.v.
Estudio observacional, n=21
Pauta corta (2d)
n= 5 (oral)
Pauta 2-6d
n= 9 (iv)
Pauta larga (7d)
n= 7 (oral)
Población
estudio
EG
(s)
Peso
(g)
Edad tto
(d)
%
cierre
Elevación
transas
Pauta corta
oral
Fallo: 4
CI: 1
2425
600-790
17-56
0/5
no
Pauta larga
oral
Fallo: 6
CI: 1
2630
810-1240
8-35
6/7
(1C-5R)
no
Pauta iv
Fallo: 6
CI: 3
530-1200
3-41
9/9
(5C-4R)
no
2632
C: cierre; R: reducción
Hot Topics 2014-2015
El-Khuffash A et al. Pediatr Res 2014
8
Resultados derivados de los Estudios Observacionales
• 15 estudios y 121 niños.
• Parece haber más fallos cuando se da más tardíamente.
• Mejor cuando no ha existido exposición previa a ibuprofeno o
indometacina.
• Media cierre global 77%.
• Media cierre paracetamol oral 80%, intravenoso 72%.
Hot Topics 2014-2015
9
Paracetamol oral vs intravenoso
Población
estudio
EG
(s)
Peso
(g)
Edad tto
(d)
Elevación
transas
Oral
n=8
Fallo o CI
24-30
660-1285
4-24
(11)*
no
Intravenoso
n = 10
Fallo o CI
25-28
730-1100
2-11
(3)*
no
n = 18
* Edad al inicio del paracetamol p 0.003
Dosis: 15mg/k/6h
1º curso
3 días
ecocardiografía
2º curso 3días
n = 18
Cierre con un Cierre con 2
curso
cursos
Oral
n=8
2/8
(25%)
7/8
(88%)
Intravenoso
n = 10
4/10
(40%)
7/10
(70%)
Sancak S et al. J Mater Fetal Neonatal Med 2014
Hot Topics 2014-2015
10
RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral
n = 160; EG ≤ 34s
Hot Topics 2014-2015
Dosis: 15mg/k/6h, 3 días
Dang et al. PLoS ONE 2013
11
RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral
Fuerzas
• Randomizado.
• Paralelo-controlado.
• Tamaño muestral
suficientemente grande para
detectar una diferencia de al
menos un 20% entre grupos.
Debilidades
• Un único centro.
• Investigadores no ciegos.
(sesgo respecto a los
efectos adversos)
• Ausencia de análisis por
intención de tratar
Le J et al. Annals of Pharmacotherapy 2014
Hot Topics 2014-2015
12
RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral
Dosis: 15mg/k/6h, 3 días
NO
DIFERENCIAS
Hot Topics 2014-2015
•
•
•
•
•
BUN
Creatinina sérica
Bilirrubina sérica
Transaminasas
Diuresis
Oncel et al. J Pediatr 2014
13
RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral
Fuerzas
• Randomizado.
• Prospectivo, controlado.
• Cardiólogos que evalúan el
cierre y/o la necesidad de un
2º curso eran ciegos.
•
•
•
•
•
Debilidades
Un único centro.
Criterios de seguridad no
claramente definidos.
Tamaño muestral pequeño
para evaluar seguridad.
Cálculo inadecuado del
poder muestral.
Ausencia de análisis por
intención de tratar.
Le J et al. Annals of Pharmacotherapy 2014
De Mauro SB. J Pediatr 2014
Hot Topics 2014-2015
14
Dosis y seguridad
• La mayoría de los estudios utilizan dosis 15mg/k/6h durante
3 o más días, superiores a las indicadas para EG.
• Dos estudios, (Sinha y Tekgunduz) usan dosis menores que
parecen ser igualmente eficaces.
• Sólo 3 estudios realizan niveles de paracetamol.
Oncel et al. Neonatology 2013.
Kessel et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2014.
Yutturtan S et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2013.
10-30 μg/ml
• No efectos secundarios importantes. Discreta y transitoria
elevación de las transaminasas.
• Datos escasos sobre farmacocinética y farmacodinámica.
Hot Topics 2014-2015
15
Toxicidad
Referencia
EG
(s)
EPM
(d)
Dosis
mg/k
ruta
Niveles
mg/l
tto
resultado
Brener*
2012
27
12
266
(3)
v.o.
480
NAC
No
hepatotoxicidad
Isbister
2001
29
55
136
v.o.
121
NAC + C
activado
No
hepatotoxicidad
Nevin
2010
28
49
146
i.v.
117
NAC
No
hepatotoxicidad
Porta
2012
25
12
446
i.v.
180
NAC
No
hepatotoxicidad
Ogilvie
2012
40
22
200
v.o.
1243
NAC
No
hepatotoxicidad
Pintière
2003
40
307
(2)
i.v.
165,8
NAC
No
hepatotoxicidad
Walls
2007
41
156 (1º)
78 (2º)
v.o.
109,8
NAC
Encefalopatía,
fallo hepático
Hot Topics 2014-2015
4
16
Toxicidad
< riesgo toxicidad
en neonatos
Inmadurez
CYP2E1
> Síntesis
glutatión
< producción
NAPQI
Hot Topics 2014-2015
17
Paracetamol vs (-) ciclooxigenasa
Pros y contras.
(-) ciclooxigenasa
• Eficacia conocida.
• Prevención HIV.
• Vasoconstricción periférica
(renal, mesentérica,
cerebral).
• Perforación G-I.
• Hiperbilirrubinemia.
• Antiagregación plaquetaria.
• No clara mejora del
pronóstico a largo plazo.
Hot Topics 2014-2015
paracetamol
• Eficacia similar.
• Potencial uso cuando
existen CI o fallo (-) COX.
• No efecto vasoconstrictor
periférico.
• Barato.
• Disponibilidad.
• Dosis segura desconocida.
• Efectos en el pronóstico a
largo plazo desconocidos.
• Potencial hepatotoxicidad a
grandes dosis.
18
Paracetamol, ¿nueva estrategia en el tratamiento del DAP?
• Necesidad de ensayos RCT multicéntricos, prospectivos.
• Definición más clara de éxito clínico.
• Datos de farmacocinética diseñados para determinar el
régimen de dosis óptimo.
• Duración del tratamiento.
• Ruta más adecuada.
• Seguridad a corto y largo plazo.
Hot Topics 2014-2015
19
Paracetamol, ¿nueva estrategia en el tratamiento del DAP?
• Zekai Tahir burak Maternity and Teaching Hospital. Serum level
measurement of oral paracetamol and oral ibuprofen for patent
ductus arteriosus tratment in preterm infants (NLM identifier:
NCT01544972).
• Hammerman C, Shaare Zedek Medical Center. Paracetamol and
patent ductus arteriosus (NLM identifier: NCT01291654).
• Aikio O, University of Oulu. The Preterm Infants’ Paracetamol Study
(PreParaS) (NLM identifier: NCT01938261).
• Lago P. Paracetamol vs Ibuprofen for PDA Closure in Preterm Infants
(PARIDA) (NLM identifier: NCT02056223)
Hot Topics 2014-2015
20
¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!
Hot Topics 2014-2015
21
¿Cuál sería el tratamiento de elección en DAP clínica y
hemodinámicamente significativo en un RNPT de 29s?
1.Actitud expectante.
2.Ibuprofeno.
1.Paracetamol si existe contraindicación para el
tratamiento con ibuprofeno.
2.Cirugía.
Hot Topics 2014-2015
22