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HEMOCROMATOSIS y PORFIRIAS
Berlin
Dr. José Guadalupe Ríos Contreras
R2H INCan. Abril 2015
Temas a
desarrollar:
•
•
•
•
•
•
•
•
Historia
Definición
Epidemiología
Fisiopatología
Cuadro clínico
Protocolo diagnóstico
Tratamiento
Pronóstico
Hemocromatosis Historia
Trousseau 1865
• Síndrome:
Cirrosis, DM y
pigmentación
Von
Recklinghauss
en 1889
• «Hemocrom
atosis» –
daño tisular
Sheldon 1935
• Carácter
hereditario
Historia de la Hemocromatosis
Simon 1976
• Relación
HLA en 6p
Feder 1996
• Gen HFE y
mutacione
s
Krausse 2000
•
Hepcidina
Pigeon 2001
• Relación
hepcidinaFe
Definición
● Hemosiderosis
– No específico
– Estado de depósito de hierro en varios órganos o
tejidos
● Hemocromatosis
– Expresión clínica de daño inducido por hierro en
tejidos afectados
Ma A, Gordeuk VR. ASH SAP 2010; 93-108
Definición
● Trastorno hereditario o adquirido
● Falla en los mecanismos que previenen el ingreso del
hierro al organismo cuando no es requerido
● Sobrecarga de hierro progresiva en el parénquima
● Potencial daño multiorgánico y enfermedades
– Cirrosis, diabetes y miocardiopatía
N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
Etiología
Hereditaria
Adquirida
Hemocromatosis
Dieta
Enfermedad de ferroportina
Parenteral
Aceruloplasminemia
Anemia de la inflamación
Hipotransferrinemia
Anemias que requieren
transfusiones y acumulan hierro
Hemodiálisis de larga evolución
Ataxia de Friedreich
Porfiria cutánea tarda
Enfermedad hepática crónica
(alcohólica, viral)
Africana
N Engl J Med 2008; 358(3):221-230.
HH HFE – 80%.
Polimorfismos C282Y – 1:200-300
(blancos)
H:M 10:1
Enfermedad: 28:1
Hepatopatía
Diabéticos tipo I
Condrocalcinosis
Porfiria cutánea tarda
Carcinoma hepatocelular
EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010
Adams PC, Barton J. Lancet 2007; 370:1855-60
Prevalencia de HFE C282Y y H63D según
grupo étnico
Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study
Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78
Prevalencia de HFE C282Y y H63D
según grupo étnico
Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study
Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78
1975 Simon et al
(asociación a HLA-A3)
Feder – 1996
HLA-H
HFE
6p21.3
Bacon B, Adams PC, Kowdley K. Hepatology 2011; 54:328-43
G
A (845)
Aspartato
Histidina
C
(H63D)
G (187)
Bacon B, Adams PC, Kowdley K. Hepatology 2011; 54:328-43
No asociado a
sobrecarga de Fe
Mala unión
Heterocigotos
C282Y/H63D
C282Y/S65C
80-85%
Bacon B, Adams PC, Kowdley K. Hepatology 2011; 54:328-43
Pietrangelo A. Hepatology 2004; 39:21-9
Camaschella C. Blood 2005; 106:3710-17
Fleming RE, Ponka P. N Engl J Med 2012;366:348-359
Pietrangelo A. Gastroenterology 2010; 139:393-408
Pietrangelo A. Gastroenterology 2010; 139:393-408
Andrews NC. Blood 2008; 112:219-30
Janssen M, Swinkels D. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2009;
Andrews NC. Blood 2011; 112:219-30
Screening de sobrecarga según el
genotipo en hemocromatosis
Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study
Saturación de transferrina en varones y mujeres según el
genotipo.
Sat. de transferrina > 45 % en mujeres
> 50 % en varones
Niveles de Ferritina en varones y mujeres según el genotipo
Ferritina > 200 µg/l mujeres
> 300 µg/l varones
Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78
Penetrancia bioquímica
38-76%
Penetrancia clínica
2-38% (H) 1-10% (M)
Pietrangelo A. N Engl J Med 2004;350:2383-97.
Relación entre el deposito de hierro y
las manifestaciones clínicas
Bacon B, Adams PC, Kowdley K. Hepatology 2011; 54:328-43
Estadios de la Hemocromatosis
■ Estadio 1: Predisposición genética sin ninguna otra
alteración.
■ Estadio 2: Sobrecarga de hierro entre 2 – 5 gramos,
asintomática.
■ Estadio 3: Sobrecarga de hierro con síntomas tempranos
(letargia, artralgias).
■ Estadio 4: Sobrecarga de hierro con daño de órganos
(especialmente cirrosis).
EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis J Hepatol 2010; 33:485-504
Manifestaciones diagnósticas
Signos, síntomas, laboratorios
Enfermedad completamente
expresada
Fatiga, artralgia
Fibrosis hepática
Piel oscura
Cirrosis hepática
Hepatomegalia
Diabetes
Ferritina elevada
Hipogonadismo
Saturación de transferrina sérica
elevada
Hiperferritinemia inexplicable
con saturación de transferrina
sérica aumentada
Acumulación
de hierro en
parénquima en la biopsia
hepática
Artropatía
Cardiomiopatía
Melanodermia
15-35%
60%
70%
30-60%
20-70%
15-40%
Bacon B, Adams PC, Kowdley K. Hepatology 2011; 54:328-43
Pietrangelo A. Gastroenterology 2010; 139:393-408
5
EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010
EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010
Clark P, Britton LJ, Powell L. Clin Biochem Rev 2010; 31:2-8
Evaluación de la sobrecarga de hierro
tisular
■ Predictores de cirrosis hepática (80%):
Ferritina
>1,000 ug/
L
Elevación
de AST y
ALT
Plaquetas
<200,000
TAC No detecta pequeñas cantidades de Fe
Patrón parenquimatoso
Patrón reticuloendotelial
Griffiths W. Medicine 2011; 39:597-601
Indicaciones para biopsia hepática
Homocigotos y evidencia clínica de hepatopatía
Homocigotos y ferritina >1,000 ng/ml
Homocigotos >40a y otros factores de riesgo
Heterocigotos con ST elevada, con elevación de enzimas hepáticas o evidencia
clínica de hepatopatía
Estadio temprano diferentes tinciones
Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed.
Concentración hepática de Fe (HIC) µmol/gr peso seco >70 (Cirrosis >200)
Grados
1 – Periportal
2,3 – Pericentral
4 – Panlobulillar
Índice de Fe
hepático (HII)
HIC/edad
>1.9
Biopsia
Ya menos importante
Valor pronóstico
Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed.
Adams PC, Barton J. Blood 2010; 116:317-25
Adams PC, Barton J. Lancet 2007; 370:1855-60
Toxicidad por hierro a nivel celular
Fe
2. HPL en forma
sistémica
conlleva a
acumulación de
HCL
HPL
3. ROI reaccionan con HPL
produciendo ROS dañinos,
ejemplo, OH· radicales
ROS
Fe
HCL
Fe
OH.
4. OH· radicales son altamente
reactivos y pueden modificar el
DNA, proteínas and lípidos.
1. 33 g de ROI
producidos por
día*
H2O2
O2
Peroxidación de lípidos
O2
ROI son
convertidos en
agua por
enzimas SOD y GPX
Oxidación:
CO, met, tyr
Base
oxidation
Lisosomas Proteínas
DNA
Mitocondria
* Hasta 3 kg ROI/día en inflamación!
Reticulo Endoplásmico
GPX, glutathione peroxidase;
ROI, reactive oxygen intermediates
NF-кB se activa por diferentes estímulos y
activa a varios genes
A
Activado por más de
150 diferentes moléculas
Endotoxinas Citocinas LPS
TNF family, IL-1, IL-17, IL-18, EGF
Carcinógenos e.g. Tabaquismo, DMBA
Infección bacteria/virus; e.g. HIV-tat, KSHV, EBV-LMP1; HTLV1
Promotores tumor NF-кB
PMA, okadaic acid
Apoptosis inducers Chemotherapeutic agents, γ-radiation, cytokines
Stress pH, hypoxia, heavy metals
ROS inducers H2O2
B
Transcripción de
más de 150 genes
Antiapoptosis/survival Inmortalidad e.g. bcl-xl, cIAP, XIAP, cFLIP
e.g. telomerasa
Inflamación TNF, IL-1, Quimiocinas
Proliferación NF-кB
e.g. TNF, IL-1, IL-6, cyclin D1, cMyc
Promotores Tumor Angiogenesis VEGF, TNF, IL-1, IL-8
Metastasis e.g. COX2, iNOS, MMP-9, uPA
e.g. ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1
Aggarwal BB. Cancer Cell. 2004;6:203-8.
El exceso de hierro conlleva a la
formación de HNUT
Saturación Transferrina debido a :
• Transfusiones de sangre, o
• Eritropoyesis ineficaz desarrolla
incremento en la absorción de hierro
30%
Sobrecarga de hierro
de órganos
Pituitaria
Paratiroides
Tiroides
Normal: no HNUT Sobrecarga de
hierro
Transferrin saturation
100%
Formación
subsecuente de
HNUT en plasma
Corazón
Fe
Fe
Fe
Fe
Hígado
Páncreas
Fe
Gónadas
Fe
Fe
Evaluación de la sobrecarga de Hierro
Sobrecarga de hierro
Parámetro
Normal
CHH, mg Fe/g peso seco
<1.2
3–7
Ferritina sérica, ng/mL
<300
>1000
Saturación transferrina, %
20–50
Leve
Moderada
>7
a
Severa
>15
<2500
>2500
>50
Resonancia T2*, ms
>20
14–20
8–14
<8
ALT, U/L
<250
>250
LPI, µM
0–0.4
>0.4
Riesgo aumentado de complicaciones
Riesgo aumentado de enfermedad cardiaca
LPI= hierro lábil plasmático
Taher AT. Hemoglobin, 33(S1):S46–S57, (2009)
Prevalencia de comorbilidad en pacientes
dependientes de transfusión
Con transfusión (n = 205)
Sin transfusión (n = 307)
100
Pacientes (%)
82.4
81.0
67.1
62.9
55.7
50
44.4
37.1
40.4
14.6
0
1.0 0.7
Eventos
Cardiacos 2003–2005
Diabetes 2003–2005
Disnea 2003–2005
6.2
Eventos Complicaciones Infecciones
Hepáticos Infecciosas micóticas 2003–2005 2003–2005 2003–2005
Pacientes multitrasfundidos tiene una alta prevalencia de eventos cardiacos, diabetes mellitus,
disnea, y enfermedades infecciosas y hepáticas comparados con los pacientes no-transfundidos
Goldberg SL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2847-52.
Enfoque terapéutico ante una Hemocromatosis establecida
■ Tratamiento multidisciplinario
– Hematología:
■ Tratamiento y seguimiento con flebotomías
– Endocrinología:
■ Trastornos del metabolismo de los carbohidratos – Diabetes
■ Hipogonadismo hipogonadotrófico - Amenorrea
– Cardiología
■ Insuficiencia Cardiaca
■ Arritmias
– Hepatología
■ Cirrosis
■ Hepatocarcinoma
Flebotomías
● Tratamiento estándar
● Segura y efectiva
● Depende de ERITROPOYESIS NORMAL
● Ferritina >1000
● 200-1000 – Considerar a juicio clínico
N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
Flebotomías
Ferritina sérica
ug/L
>200
>100
Semanal
- Cuantificar ferritina c/10-12 x
- Cada mes
- Cada 2 semanas
50-100
20-50
<20
- Checar Hto previo. No <20% al
anterior
- Hb >11g/dl. Hto 30-35%
Mantenimiento: 2-4 al año
500 ml de sangre
230-250 mg Fe (1 mg – 1 ml
eritros)
Ajustar a tolerancia
Adams PC, Barton J. Blood 2010; 116:317-25
Eritrocitaferesis
● Reducción 4x las sesiones de flebotomía
● Mismo costo
● No anemia y eritropoyesis efectiva
● Hb >12g/dl
● Tratamiento isovolémico
● Ajustado a peso, sexo, altura y Hto preTx (>30%)
● Cada 2 semanas.
Adams PC, Barton J. Blood 2010; 116:317-25
QUELANTES DE HIERRO
DEFEROXAMINE
DEFERIPRONE
DEFERASIROX
Toxicidad:
Complicaciones oculares y auditivas
Incrementa toxicidad cardiaca en elevada
sobrecarga
Incremento de creatinina y enzimas hepáticas
(30%)
Deferoxamina Parenteral – Infusión cutánea continua
• Por la noche (8-12 hrs continuas)
• Dosis hasta 40 mg/kg/día
• 2 gr/24 hrs alcanza la máxima excreción urinaria
• Limitada por costo, ruta, neurotoxicidad
Nick H et al. Curr Med Chem 2003;10:1065–1076
Deferasirox Quelante ideal por vía oral
• Altamente específico por hierro
• Biodisponibilidad oral del 70%
• Vida media de 8 a 16 horas
• Una vez al día
• Dosis de 20-30 mg/Kg/día
Nick H et al. Curr Med Chem 2003;10:1065–1076
Quelación de hierro
Inhibición ROS por la reducción de LPI
Inhibición de NF-κB Mejoría de la eritropoyesis ineficaz
Quimio-sensibilidad a drogas
Antiapoptosis
Apoptosis
Vía común de todos los
Quelantes de hierro
Este efecto es solo
parcialmente compartido
por algunos quelantes de
hierro
Otros tratamientos
● Inhibidores de bomba de protones
● Antagonistas de receptores H2
Teóricamente disminuyen absorción
No alteran Hb o niveles de Fe plasmático
Bacon B, Adams PC, Kowdley K. Hepatology 2011; 54:328-43
Mortalidad
No tratados
Tratados
18% a 5 a
6% a 10 a
93% a 5 a
77% a 10 a
N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
Flebotomía
No adecuada
Adecuada
48% a 5 a
32% a 10 a
93% a 5 a
78% a 10 a
N Engl J Med 2004; 350:2383-2397.
Sobrevida según la existencia de daño de
órganos en hemocromatosis
Niederau C. N Engl J Med 1985; 313:1256-62
Conclusiones
● Es una enfermedad rara en nuestro medio
● Puede ser desencadenada por aporte desmedido
● Su tratamiento es relativamente sencillo
● El abordaje diagnostico continua siendo un desafío, que
depende del buen ojo clínico de un medico internista
PORFIRIA
Hipócrates
1874
Descripción bioquímica
1889
Cuadro clínico
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Porfiria – porphura
Rey Jorge III – Inglaterra. Siglo XVII
Turquía: 1955-1959. 4,000 personas tras
ingestión de hexaclorobenzeno (fungicida)
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Epidemiologia
• Prevalencia combinada de porfirias agudas
• 5 casos / 100,000 personas
• Prevalencia de porfirias eritropoyéticas: 1.75/100,000
• Porfiria cutánea tarda: Mas común
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Porfirias
Errores innatos
Hereditarios
. PCT*
Dificultad para
diagnostico.
Biosíntesis del heme
BBA - Molecular Cell Research 2011; 1763(7), 723-36.
Hemoproteínas
Mioglobina
Citocromos respiratorios
Hemoglobina ~85%
BBA - Molecular Cell Research 2011; 1763(7), 723-36.
ALAS1
ALAS2
Isoenzima
eritroide
8 enzimas
9 genes
mRNA
Dependiente
de [Fe]
Intermediarios sin acumulación en condiciones normales
No función fisiológica importante
Blood 2012; 120:19:27
ALAS2 regulado por Fe
Haematologica 2014; 99(6):973-83
Haematologica 2014; 99(6):973-83
N Engl J Med 2008;358:2813-25
Clasificación
• Depende de sitio de sobreproducción y/o acumulación
Hepática
Eritropoyética
• Alteraciones neurológicas, mentales
• Fotosensibilidad cutánea
• Dolor abdominal
• Anemia hemolítica
• Dolor extremidades, parestesias
• Neuropatía motora
Blood 2012; 120:19:27
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Manifestaciones clínicas
• Ataques agudos
Ataque agudo
• Mayormente en 3ª década
• Mujeres
• Regularmente pocos episodios. Recuperación total.
• Ataque crónico
• Intermitentes y repetitivos
Blood 2012; 120:19:27
PORFIRINAS Y
PROTOPORFIRINAS
Radicales
libres
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Fisiopatogenia de ataque agudo
GABA y
glutamato
ALA y/o PBG
Neurotoxicidad
Hem en SNC
Inducción asociado a factores ambientales y
hormonales
(drogas, dieta, hormonas esteroideas)
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
MANIFESTACIONES CLINICAS DE ATAQUE AGUDO
(HEPÁTICA AGUDA)
1. Ataques neurológicos agudos severos (posterior a pubertad)
- Aumento de actividad simpática: Taquicardia, diaforesis, hipertensión,
fiebre de bajo grado.
- Neuropsiquiátricos: Psicosis. Esquizofrenia. Ansiedad, insomnio.
Convulsiones. Hiponatremia (SIADH).
- Focalizados, periféricos: Debilidad muscular, perdida sensitiva, tremor,
2. Gastrointestinales:
- Dolor abdominal (síntoma mas común). Sordo, no localizado
- Constipación
- Distensión abdominal
- Disminución de movimientos intestinales
- No datos de irritación peritoneal, fiebre o leucocitosis
3. Síntomas adicionales:
Dolor diseminado (cuello, tórax, miembros), disuria.
Blood 2012; 120:19:27
Lesiones cutáneas en PV, CH y PCT
Hipertricosis
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Blood 2012; 120:19:27
Blood 2012; 120:19:27
• Algoritmo para el diagnóstico diferencial de las Porfirias
Síntomas
neuroviscerales agudos
(con o sin lesiones)
Cuantificación orina
de PBG y ALA
Normal
Incrementado
Excluir porfiria agudas como
causa de síntomas agudos. Pero
ante sospecha determinar PBG
deaminasa eritrocitaria y
porfirias fecal para excluir PIA,
PV, CH
Medir PBG deaminasa en
orina y porfirias fecal para
confirmar PIA, PV, CH
Urticaria inducida
por el sol o eritema
Protoporfirinas
eritrocitarias
Normal
Incrementado
Excluir PPE. Excluir otras
porfirias cutáneas por testeo
de porfirinas en heces y orina
EPP confirmada por
fluorescencia en eritrocitos
Lesiones de Piel
activas: erosiones +/pápulas
Porfirinas urinarias
o plasmáticas
Normal
Incrementado
Medidas de porfirinas fecal y
protoporfirinas eritrocitarias (si
es clínicamente indicado). Si
ambos es normal, no esta
ligado a las porfirias.
Realizar determinaciones de
porfirinas en plasma, orina y si
es necesario en heces también.
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Otros estudios
• Laboratorios: PFHs, perfil de hierro, BH seriados.
• Estudios genéticos: Determinar mutación
• TAC: Descartar etiologías abdominales
• IRM cerebral: Necrosis o desmielinización agudas
Blood 2012; 120:19:27
Biopsia hepática en PCT
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Medidas generales
• Evitar medicamentos exacerbantes (citocromo p450)
• Alcohol, drogas, toxinas. Tabaquismo.
• Mantener balance hídrico, electrolítico y nutricional
• Monitorizar hiponatremia o hipomagnesemia
• Tratar debilidad muscular (diafragma)
• Evitar luz solar
Blood 2012; 120:19:27
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Tratamiento de ataque agudo
• Leve (no hiponatremia o paresias)
• Carbohidratos: 300-400 gr/día
ALAS1
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Tratamiento de ataque agudo
• Moderado-Severo.
• Leves que no responden a carbohidratos
• Hematin: 3-4 mg hem/día, por 4-14 dias
• Liofilizado, albumina o arginato
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Porfiria hepato-cutánea Cutánea tarda
• Tipo 1. Esporádica.
• Tipo 2. AD.
• Enfermedad: Actividad enzima <20%.
• En tipo 2 la actividad no es suficiente por si misma para
ser sintomática.
• Oxidación de uroporfirinógeno es Fe-dependiente
• Otros factores: VHC, VIH, alcohol, estrógenos.
Blood 2012; 120:19:27
Manifestaciones clínicas PCT
•
•
•
•
Adultos
Lesiones ampollosas
Atrofia y cicatriz
Pápulas pequeñas, friables (milia)
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Manifestaciones clínicas PCT
• Hipertricosis e hiperpigmentación
• Piel delgada con cicatrices y calcificación (en áreas
expuestas al sol)
• No síntomas neurológicos
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Tratamiento: PCT
• Flebotomías
• Disminuir sobrecarga de Fe hepática
• 1 PG c/2 semanas. Ferritina <25 ng/ml.
• Alternativa: Cloroquina o hidroxicloroquina
• 125 mg 2 x semana (moviliza y excreta porfirinas)
• Eritropoyetina en IRC
Blood 2012; 120:19:27
Porfirias eritropoyéticas cutáneas
• Acumulación en MO
• Fotosensibilidad cutánea
• Infancia o niñez temprana
• in utero (hidrops fetalis no inmune)
1. Eritropoyética congénita
2. Protoporfiria eritropoyética
Blood 2012; 120:19:27
PEC
Hipopig
Hiperpi
Infecció
Piel
gHipertri
ny
Hemolis Riesgo
mentac
delgada
mentac cosis resorci
is
de SMD
ión
ión
ón ósea
focal
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
European Journal of Dermatology 2005; 3:230-40.
Tratamiento
• Transfusiones crónicas
• Suficiente para supresión de eritropoyesis (reducir
producción de porfirina)
• Riesgo de sobrecarga de Fe
• Terapia de células madre (MO, cordón)
Ann Intern Med 2005; 142:439-50.
Protoporfiria eritropoyética y XLP
• XLP
• Ganancia de función de ALAS2
• Protoporfirina-Zn y libre
• Perdida de represión de IRP2
• Eritroblastos deficientes de Fe, anemia microcítica.
Haematologica 2014; 99(6):973-83
Protoporfiria eritropoyética
• Dolor, eritema y prurito
• Minutos posterior a exposición solar
• Vesículas no comunes (10%)
Blood 2012; doi:10.1182/blood-2012-05-423186
Protoporfiria eritropoyética
• Tratamiento
• Medidas generales
• β-carotenos (120-180mg/día)
• Análogo de hormona estimulante de α-melanocitos
• Colestiramina o carbón activado
• Circulación enterohepática
Blood 2012; doi:10.1182/blood-2012-05-423186
Otros tratamientos
• Chaperones enzimáticos
• Trasplante hepático
Blood 2012; doi:10.1182/blood-2012-05-423186
Pronostico
• Depende de número y gravedad de ataques agudos
• Deformante
• Fatal en caso de debilidad muscular severa (compromiso
respiratorio)
• Infección sobreagregada
Blood 2012; doi:10.1182/blood-2012-05-423186
MUCHAS
GRACIAS!!
respuesta correcta.
Inteligencia es realizar la
pregunta correcta.
Berlin
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BIBLIOGRAFÍA PORFIRIA.