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NOTICIERO GENÉTICO (SEGEHU)
Nº 79 – MAYO 2015
Edición
Alejandra Mampel
Comentarios
Martín Roubicek
José Dipierri
Rubén Bronberg
Vanesa Lotersztein
Alejandra Mampel
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana, en
Argentina y en otros países hispanoparlantes.
En esta ocasión inauguramos una sección de terapéutica genética e incluimos los
siguientes comentarios sobre temas de interés:
Si Ud.desea el artículo completo de alguno de los comentados solicítelo por a
[email protected].
1. ¿Pseudogen = ADN basura?
2. El gen genio
3. Fragilidad del cromosoma X : aplicación de recursos diagnósticos
- Sección: Terapeútica Genética:
4. Mexiletina (nombre genérico Clorhidrato de Mexiletina)
5. Tratamiento Farmacológico para la miotonía
Agenda 2015:
 XLIV Congreso SAG 2015 a realizarse en la ciudad de Mar del Plata del
13 al 16 de septiembre de 2015.
Invitación:
 Espacio Joven : XLIV Congreso SAG 2015
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1. ¿Pseudogen = ADN basura?
Lu Xiao-Jie1, Gao Ai-Mei2, Ji Li-Juan3, Xu Jiang
La palabra ¨pseudogén¨ se usó desde que se identificó una copia no funcional del gen 5S rRNA en
Xenopuslaevis. Desde entonces, numerosos pseudogenes se han descubierto en los organismos
procariotas y eucariotas.
En el genoma humano, hay cerca de 11.000 pseudogenes. La existencia de más de una copia de un
gen en el genoma humano permite la producción de variantes que pueden generar nuevos genes
en algunos contextos ó pseudogenes en otros.
Los pseudogenes pueden derivar de mutaciones, duplicaciones o retrotransposición de mRNAs
procesados en el genoma. Se describen pseudogenes unitarios, pseudogenes duplicados o no
procesados y pseudogenes procesados.
En los últimos años, se han descripto distintos tipos de funciones en los pseudogenes de ADN, ARN
o proteínas, asociadas a cáncer y aunque las funciones son poco claras lo importante es que
pueden transcribirse.
La existencia frecuente de pseudogenes indica que ellos pueden jugar un papel importante en la
fisiología básica y en los procesos patológicos. Como se indicó anteriormente los pseudogenes
representan un registro de la evolución génica y/o diversidad de proteínas.
Es evidente que algunas de las afirmaciones del pasado fueron reformuladas. Es por esto que
debemos ser conscientes de la necesidad de actualizar y reevaluar continuamente algunos de los
preceptos biológicos.
Pseudogene in cancer: real functions and promising signature
Lu Xiao-Jie1, Gao Ai-Mei2, Ji Li-Juan3, Xu Jiang.
Department of Gastroenterology, Shanghai East Hospital, Tongji University, School of Medicine, Shanghai, China ,
Department of Pharmacy, The Fifth People's Hospital of Shanghai, Fudan University, Shanghai, China , Department of
Rehabilitation, The Second People's Hospital of Huai'an, Huai'an, China . Correspondence to Ji Li-Juan, Department of
Rehabilitation, The Second People's Hospital of Huai'an, Huai'an 223301, China; ([email protected]), or Xu Jiang
([email protected]) , J Med Genet 2015;52:17-24
Abstract
Pseudogenes were initially regarded as non-functional genomic fossils resulted from inactivating gene mutations during
evolution. However, later studies revealed that they play a plethora of roles at multiple levels (DNA, RNA and/or
protein) in diverse physiological and pathological processes, especially in cancer, both parental-gene-dependently and
parental-gene-independently. Pseudogenes can interact with parental genes or other gene loci, leading to alteration in
their sequences and/or transcriptional activities. Pseudogene-derived RNAs play multifaceted roles in posttranscriptional regulation as antisense RNAs, endogenous small-interference RNAs, competing endogenous RNAs and
so on. Pseudogenic proteins can mirror, mimic or interfere with the functions of their parental counterparts. Herein, we
discuss the general aspects (origination, classification, identification) of pseudogenes, focus on their multiple functions
in cancer pathogenesis and prospect the potentials they hold as molecular signatures assisting in cancer reclassification
and tailored therapy.
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2. El gen genio
Margaret Knox
Scientific American, December, 2014, Vol.311[6]26-30
La era de la ingeniería genética comenzó en la década de los 70 cuando se logró realizar la
inserción de secuencias de ADN bacteriano en virus de simios.
Poco después comenzó a producirse insulina utilizando una bacteria modificada, Escherichia coli,
que portaba un gen humano sintético. Esto que fue revolucionario tenía limitaciones en su
aplicación a gran escala.
Pocos años después se desarrollaron técnicas para editar y modificar el genoma, ¨la ingeniería
genética transgénica¨, relativamente sencilla que permitiría explorar terapias para enfermedades
como HIV, esquizofrenia y Alzheimer entre otras.
Es así como aparece el nuevo método CRISPR (clustered, regularly, interspaced, short,
palindromic, repeats) que usa como idea central la función de las Cas9 para defenderse de
infecciones virósicas recurrentes.
Esta estrategia incluye el uso de nucleasas (cortan el ADN) y las Cas9 que aseguran la separación
de la doble hebra. Las secuencias específicas son identificadas por medio de secuencias de RNA
complementario.
La mejora técnica se logró con el desarrollo de complejos de Cas9-RNA. Los mismos se diseñaron
con más de una secuencia marcadora de RNA, caspasas y nucleasas, pemitiendo acceder a más de
un sitio por vez.
Estos complejos están siendo aplicados en células de mamíferos, incluidas las humanas, teniendo
como desafío aplicar este método en enfermedades que hasta este momento no tienen
tratamiento curativo.
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3. Fragilidad del cromosoma X : aplicación de recursos diagnósticos
European Journal of Human Genetics(2015) 23,417-425
Valerie Biancalana, Dieter Glaeser, Shirley McQuaid, Peter Steinbach
Este es un artículo de revisión sobre las recomendaciones clínicas y diagnósticas para el estudio de
pacientes con sospecha clínica de síndrome de Fragilidad del cromosoma X (FXS), Falla ovárica
prematura asociada a fragilidad del X (FXPOI) y síndrome de temblor/ataxia asociada a fragilidad
del X (FXTAS), incluyendo pruebas prenatales.
En el artículo se explica la importancia del análisis de sensibilidad de los métodos, alcances y
limitaciones de los mismos. Un análisis adecuado que deberíamos conocer a la hora de solicitar
tales estudios.evaluar ó resultados moleculares.
Este artículo aborda un motivo de consulta habitual y da una mirada actualizada y gobal del mismo.
EMQN best practice guidelines for the molecular genetic testing and reporting of fragile X
syndrome and other fragile X-associated disorders.
Biancalana V, Glaeser D, McQuaid S, Steinbach P.
Eur J Hum Genet. 2015 Apr;23(4):417-25.
Laboratoire Diagnostic Génétique, Faculté de Médecine-CHRU, Strasbourg, France. Genetikum, Center for
Human Genetics, Neu-Ulm, Germany. National Centre for Medical Genetics, Our Lady's Children's
Hospital, Crumlin, Dublin, Ireland. Institute of Human Genetics, University Hospital of Ulm, Ulm,
Germany.
Abstract:
Different mutations occurring in the unstable CGG repeat in 5' untranslated region of FMR1 gene are
responsible for three fragile X-associated disorders. An expansion of over ∼200 CGG repeats when
associated with abnormal methylation and inactivation of the promoter is the mutation termed 'full mutation'
and is responsible for fragile X syndrome (FXS), a neurodevelopmental disorder described as the most
common cause of inherited intellectual impairment. The term 'abnormal methylation' is used here to
distinguish the DNA methylation induced by the expanded repeat from the 'normal methylation' occurring on
the inactive X chromosomes in females with normal, premutation, and full mutation alleles. All male and
roughly half of the female full mutation carriers have FXS. Another anomaly termed 'premutation' is
characterized by the presence of 55 to ∼200 CGGs without abnormal methylation, and is the cause of two
other diseases with incomplete penetrance. One is fragile X-associated primary ovarian insufficiency
(FXPOI), which is characterized by a large spectrum of ovarian dysfunction phenotypes and possible early
menopause as the end stage. The other is fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS), which is a
late onset neurodegenerative disorder affecting males and females. Because of the particular pattern and
transmission of the CGG repeat, appropriate molecular testing and reporting is very important for the optimal
genetic counselling in the three fragile X-associated disorders. Here, we describe best practice guidelines for
genetic analysis and reporting in FXS, FXPOI, and FXTAS, including carrier and prenatal testing.
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Sección: Terapeútica Genética
El objetivo de esta sección es dar a conocer algunas drogas huérfanas que se aplican al
tratamiento o al mejoramiento de síntomas de enfermedades genéticas para las cuales no existan
tratamientos disponibles eficaces y seguros. La información proporcionada desde luego no está
destinada a su implementación inmediata. Sin embargo, el médico genetista debe estar al tanto de
la misma para proporcionar un asesoramiento genético responsable a los pacientes afectados por
enfermedades poco frecuentes.
4. Mexiletina (nombre genérico Clorhidrato de Mexiletina)
La mexiletina es una droga antiarrítmica de Clase I que aplicada a la Distrofia Miotónica Tipo 1
(Steinert) estudios recientes demuestran una mejoría clínica con dosis relativamente bajas y
seguras (150 - 200 mg / 3 veces por día) manteniendo su efectividad en el tiempo y con efectos
colaterales mínimos (Logigian et al., 2010). Sin embargo, una revisión publicada por Trip et al.
(2006) en Cochrane Database of Systematic Reviews concluye que no existen suficientes estudios
randomizados de alta calidad para determinar si cualquier tratamiento farmacológico, incluyendo
la Mexiletina, es seguro y eficaz en el tratamiento de la miotonía. Mexiletina no forma parte del
Vademécum argentino. Se comercializa en USA y no cuenta aún con la aprobación de droga
huérfana de la FDA (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/).
Drug: Mexiletine
Logigian EL, Martens WB, MoxleyRT , McDermott MP, Dilek N, Wiegner AW, Pearson AT, Barbieri CA,
Annis CL, Thornton CA, Moxley RT (2010) Neurology 4;74(18):1441-8.
OBJECTIVE: To determine if mexiletine is safe and effective in reducing myotonia in myotonic dystrophy
type 1 (DM1).
BACKGROUND: Myotonia is an early, prominent symptom in DM1 and contributes to decreased dexterity,
gait instability, difficulty with speech/swallowing, and muscle pain. A few preliminary trials have suggested
that the antiarrhythmic drug mexiletine is useful, symptomatic treatment for nondystrophicmyotonic
disorders and DM1.
METHODS:We performed 2 randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trials, each involving
20 ambulatory DM1 participants with grip or percussion myotonia on examination. The initial trial compared
150 mg of mexiletine 3 times daily to placebo, and the second trial compared 200 mg of mexiletine 3 times
daily to placebo. Treatment periods were 7 weeks in duration separated by a 4- to 8-week washout period.
The primary measure of myotonia was time for isometric grip force to relax from 90% to 5% of peak force
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after a 3-second maximum grip contraction. EKG measurements and adverse events were monitored in both
trials.
RESULTS:There was a significant reduction in grip relaxation time with both 150 and 200 mg dosages of
mexiletine. Treatment with mexiletine at either dosage was not associated with any serious adverse events, or
with prolongation of the PR or QTc intervals or of QRS duration. Mild adverse events were observed with
both placebo and mexiletine treatment.
CONCLUSIONS:Mexiletine at dosages of 150 and 200 mg 3 times daily is effective, safe, and welltolerated over 7 weeks as an antimyotonia treatment in DM1.
CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class I evidence that mexiletine at dosages of
150 and 200 mg 3 times daily over 7 weeks is well-tolerated and effective in reducing handgrip relaxation
time in DM1.
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5. Tratamiento Farmacológico para la miotonía
Los resultados principales de la revisión de varios estudios fue que se encontraron nueve ensayos
controlados aleatorios que tenían la calidad necesaria para mostrar evidencias concluyentes. Entre
los datos aportados figura que imipramina y taurina tendrían un efecto significativo en la distrofia
miotónica pero el metanálisis no fue posible.
Conclusiones de los revisores: es imposible determinar si el tratamiento farmacológico es seguro y
eficaz en el tratamiento de la miotonía. Los estudios individuales pequeños dar una indicación de
que la clomipramina y la imipramina tienen un efecto beneficioso a corto plazo y que la taurina
tiene un efecto beneficioso a largo plazo sobre la miotonía.
Drug treatment for myotonia
Trip J, Drost G, van Engelen BG, Faber CG (2006). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD004762.
BACKGROUND: Abnormal delayed relaxation of skeletal muscles, known as myotonia, can cause disability in
myotonic disorders. Sodium channel blockers, tricyclic antidepressive drugs, benzodiazepines, calcium-antagonists,
taurine and prednisone may be of use in reducing myotonia.
OBJECTIVES: To consider the evidence from randomised controlled trials on the efficacy and tolerability of drug
treatment in patients with clinical myotonia due to a myotonic disorder.
SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group trials register (April 2004),
MEDLINE (January 1966 to December 2003) and EMBASE (January 1980 to December 2003). Grey literature was
handsearched and reference lists of identified studies and reviews were examined. Authors, disease experts and
manufacturers of anti-myotonic drugs were contacted.
SELECTION CRITERIA: We considered all (quasi) randomised trials of participants with myotonia treated with any
drug treatment versus no therapy, placebo or any other active drug treatment. The primary outcome measure
was:reduced clinical myotonia using two categories: (1) no residual myotonia or improvement of myotonia or (2) No
change or worsening of myotonia. Secondary outcome measures were:(1) clinical relaxation time; (2)
electromyographic relaxation time; (3) stair test; (4) presence of percussion myotonia; and (5) proportion of adverse
events.
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors extracted the data independently onto standardised extraction
forms and disagreements were resolved by discussion.
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MAIN RESULTS: Nine randomised controlled trials were found comparing active drug treatment versus placebo or
another active drug treatment in patients with myotonia due to a myotonic disorder. Included trials were double-blind or
single-blind crossover studies involving a total of 137 patients of which 109 had myotonic dystrophy type 1 and 28 had
myotoniacongenita. The studies were of poor quality. Therefore, we were not able to analyse the results of all identified
studies. Two small crossover studies without a washout period demonstrated a significant effect of imipramine and
taurine in myotonic dystrophy. One small crossover study with a washout period demonstrated a significant effect of
clomipramine in myotonic dystrophy. Meta-analysis was not possible.
AUTHORS' CONCLUSIONS: Due to insufficient good quality data and lack of randomised studies, it is impossible
to determine whether drug treatment is safe and effective in the treatment of myotonia. Small single studies give an
indication that clomipramine and imipramine have a short-term beneficial effect and that taurine has a long-term
beneficial effect on myotonia. Larger, well-designed randomised controlled trials are needed to assess the efficacy and
tolerability of drug treatment for myotonia.
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Para agendar:
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XLIV Congreso Argentino de Genética: Mar del Plata del 13 al 16 de septiembre de 2015.
La información referida al congreso y las instrucciones para realizar la inscripción y el envío
de resúmenes se encuentran en la página del congreso http://congreso2015.sag.org.ar/, a
la cual se puede acceder también desde la página principal de la
SAG: http://www.sag.org.ar/

Envío de resúmenes: ya está habilitado el sistema de inscripciones y envío de resúmenes
para el Congreso SAG 2015 a realizarse en la ciudad de Mar del Plata del 13 al 16 de
septiembre de 2015. El vencimiento para la inscripción temprana y el envío de resúmenes
puede realizarse hasta el día 12 de junio de 2015.

Invitación Espacio Joven XLIV Congreso Argentino de Genética
Al igual que en años anteriores y con el fin de incentivar la participación de los jóvenes
investigadores, el Comité Científico del XLIV Congreso Argentino de Genética, a llevarse
a cabo en la ciudad de Mar del Plata del 13 al 16 de Septiembre de 2015, incluirá en su
Programa Científico un Espacio Joven. Este espacio está destinado a la presentación de las
Tesis Doctorales más relevantes en el Área de la Genética que hayan sido defendidas y
aprobadas durante el año 2014.
Los postulantes seleccionados se les cubrirá los gastos de Inscripción y se les otorgará un
espacio de 20 minutos para la presentación oral de los resultados de sus Tesis.
Para solicitar la postulación se requiere que el postulante o su Director de Tesis sean socio
de la SAG, haber cumplido 39 años de edad hasta el 31 de Diciembre de 2014 y haber
defendido su Tesis en una Universidad Argentina durante el año 2014.
Los interesados deberán enviar su solicitud a [email protected], antes del 31 de
Mayo de 2015, incluyendo los siguientes datos:
Nombre y Apellidos completos:
DNI:
-
7
-
Fecha de Nacimiento:
Lugar de Trabajo:
Título de la Tesis:
Nombres del Director y Co-Director:
Institución que otorgó el título:
Fecha de defensa de la Tesis:
Integrantes del Jurado o Tribunal Evaluador:
Copia Electrónica del Resumen de la tesis:
A partir del 01/06/2015, enviaremos a cada Coordinador Regional las solicitudes recibidas
para elaborar el orden de mérito de cada Regional y enviarlo a
[email protected] antes del 15/06/2015. La selección final la realizará la
Comisión Directiva de la SAG y les será comunicada a todos los Coordinadores.
A los postulantes que hayan sido seleccionados se les comunicará por correo electrónico y
se les solicitará el envío de un resumen de 250 palabras para ser incorporado en el Libro de
Actas del Congreso.
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