1. Ingeniería

Alergia
Revista
ISSN-0025151
Volumen 62
Número 4
Octubre-diciembre 2015
México
Órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, AC y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia,
Asma e Inmunología
ARTÍCULOS ORIGINALES
255
265
271
279
Redes sociales para la vigilancia de niños con asma tratados en un programa especializado:
expectativas de los padres y los cuidadores
Marilyn Urrutia-Pereira, Jennifer BG Ávila, Ivan Cherrez-Ojeda, Juan Carlos Ivancevich, Dirceu Solé
Lupus eritematoso sistémico y CD24V
Rubén Darío Jiménez-Uscanga, Margarita Carsolio-Trujano, Diana Andrea Herrera-Sánchez, María
Isabel Castrejón-Vázquez, Fedra Irazoque-Palacios, María Eugenia Vargas-Camaño, Nora MartínezAguilar, María del Carmen Chima-Galán
Prevalencia de asma y determinación de los síntomas como indicadores de riesgo
Eleazar Mancilla-Hernández, Miguel Alejandro Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado, Diego
Soto-Candia, Rosario Guerrero-Venegas, Yahvéh Zecua-Nájera
Características epidemiológicas en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente al
tratamiento con antihistamínicos
Mario Sánchez-Borges, Stefano Tassinari, Adriana Flores
ARTÍCULO DE REVISIÓN
287
Repercusión de la contaminación del aire en la aparición de asma
Jorge Sánchez, Luis Caraballo
INMUNOLOGÍA
302
Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B
Leopoldo Santos-Argumedo
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN
312
El protocolo de investigación. Parte I
María Guadalupe Miranda-Novales, Miguel Ángel Villasís-Keever
CASOS CLÍNICOS
318
323
Demostración de producción deficiente de anticuerpos específicos en una paciente con déficit
selectivo de IgA utilizando la vacuna polisacárida contra Salmonella typhi
Daniel E Pleguezuelo, Carla Gianelli
Lupus ampolloso que simula síndrome de Stevens-Johnson
Claudia L Montoya, Andrés F Echeverri, Martha L González, Gabriel Tobón, Carlos D Serrano
El mejor foro de exposición de la Alergología en México,
Ahora con la participación de la WAO y el Simposium
de GLORIA
WORLD ALLERGY
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México
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Revista Alergia México, año 62, núm. 4, octubre-diciembre 2015, es una publicación trimestral, órgano oficial del Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia, A.C. y de la Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología.
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Revista
México
Volumen 62, número 4, octubre-diciembre, 2015
CONTENIDO
CONTENTS
ARTÍCULOS ORIGINALES
ORIGINAL ARTICLES
255
255
265
271
279
Redes sociales para la vigilancia de niños con asma
tratados en un programa especializado: expectativas de los padres y los cuidadores
Marilyn Urrutia-Pereira, Jennifer BG Ávila, Ivan CherrezOjeda, Juan Carlos Ivancevich, Dirceu Solé
Lupus eritematoso sistémico y CD24V
Rubén Darío Jiménez-Uscanga, Margarita CarsolioTrujano, Diana Andrea Herrera-Sánchez, María
Isabel Castrejón-Vázquez, Fedra Irazoque-Palacios,
María Eugenia Vargas-Camaño, Nora MartínezAguilar, María del Carmen Chima-Galán
Prevalencia de asma y determinación de los síntomas como indicadores de riesgo
Eleazar Mancilla-Hernández, Miguel Alejandro
Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado,
Diego Soto-Candia, Rosario Guerrero-Venegas,
Yahvéh Zecua-Nájera
Características epidemiológicas en pacientes con
urticaria crónica espontánea resistente al tratamiento con antihistamínicos
Mario Sánchez-Borges, Stefano Tassinari, Adriana Flores
265
271
279
Social media monitoring of asthmatic children treated in a specialized program: Parents and caregivers
expectations
Marilyn Urrutia-Pereira, Jennifer BG Ávila, Ivan CherrezOjeda, Juan Carlos Ivancevich, Dirceu Solé
Systemic lupus erythematous and CD24V
Rubén Darío Jiménez-Uscanga, Margarita CarsolioTrujano, Diana Andrea Herrera-Sánchez, María
Isabel Castrejón-Vázquez, Fedra Irazoque-Palacios,
María Eugenia Vargas-Camaño, Nora MartínezAguilar, María del Carmen Chima-Galán
Prevalence of asthma and determination of symptoms as risk indicators
Eleazar Mancilla-Hernández, Miguel Alejandro
Medina-Ávalos, Raúl Humberto Barnica-Alvarado,
Diego Soto-Candia, Rosario Guerrero-Venegas,
Yahvéh Zecua-Nájera
Epidemiologic features in patients with antihistamine-resistant chronic urticaria
Mario Sánchez-Borges, Stefano Tassinari, Adriana
Flores
ARTÍCULO DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLE
287
287
Repercusión de la contaminación del aire en la
aparición de asma
Jorge Sánchez, Luis Caraballo
Impact of air pollution on the development of
asthma
Jorge Sánchez, Luis Caraballo
INMUNOLOGÍA
IMMUNOLOGY
302
302
Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B
Leopoldo Santos-Argumedo
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN
312
El protocolo de investigación. Parte I
María Guadalupe Miranda-Novales, Miguel Ángel
Villasís-Keever
RESEARCH METHODOLOGY
312
CASOS CLÍNICOS
318
323
Demostración de producción deficiente de anticuerpos específicos en una paciente con déficit
selectivo de IgA utilizando la vacuna polisacárida
contra Salmonella typhi
Daniel E Pleguezuelo, Carla Gianelli
Lupus ampolloso que simula síndrome de StevensJohnson
Claudia L Montoya, Andrés F Echeverri, Martha L
González, Gabriel Tobón, Carlos D Serrano
Phenotypic and functional diversity of B lymphocytes
Leopoldo Santos-Argumedo
The research protocol. Part I
María Guadalupe Miranda-Novales, Miguel Ángel
Villasís-Keever
CLINICAL CASES
318
323
Salmonella typhi vaccination response study reveals defective antibody production selective IgA
deficiency patient
Daniel E Pleguezuelo, Carla Gianelli
Bullous systemic lupus mimicking a Stevens-Johnson
syndrome
Claudia L Montoya, Andrés F Echeverri, Martha L
González, Gabriel Tobón, Carlos D Serrano
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Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:255-264.
Redes sociales para la vigilancia
de niños con asma tratados en un
programa especializado: expectativas
de los padres y los cuidadores
RESUMEN
Antecedentes: las redes sociales se utilizan para el apoyo de los pacientes con asma; sin embargo, no se conocen las expectativas de los padres
y los cuidadores de los pacientes con respecto al uso de estas redes.
Objetivo: evaluar las expectativas de los padres y los cuidadores de
niños asmáticos atendidos en el Programa de Prevención del Asma
Infantil (PIPA, Uruguaiana, RS) con respecto al uso de las redes sociales.
México
Marilyn Urrutia-Pereira1
Jennifer BG Ávila1
Ivan Cherrez-Ojeda2
Juan Carlos Ivancevich3
Dirceu Solé4
1
Programa Infantil de Prevención del Asma, Uruguaiana, Brasil.
2
Escuela de Medicina, Universidad Espíritu Santo,
Guayaquil, Ecuador. Respiralab Centro de Investigación, Escuela de Medicina, Universidad Espíritu
Santo, Guayaquil, Ecuador.
3
Facultad de Medicina, Universidad del Salvador,
Buenos Aires, Argentina.
4
División de Alergia, Inmunología Clínica y Reumatología, Departamento de Pediatría, Universidad
Federal de São Paulo, São Paulo, Brasil.
Material y método: estudio observacional, descriptivo, de corte transversal, en el que padres y cuidadores de niños tratados en el Programa
de Prevención del Asma Infantil respondieron a un cuestionario escrito
acerca del uso de las nuevas tecnologías y las diversas aplicaciones
para mejorar la información acerca del asma.
Resultados: participaron 210 padres o cuidadores (mediana de edad: 25
años; intervalo de edad: 18-42 años) de pacientes con edad promedio
de 7.3 años (intervalo de edad: 2 a 18 años) y duración del asma de
4.7 años; 65% de los padres o cuidadores tuvo menos de ocho años
de grado de escolaridad. La mayoría de ellos (72%) no tenía acceso
a Internet a través de sus teléfonos y sólo 18% obtenía información
activamente acerca del asma por Internet; 87% refirió su interés por
recibir información a través de las redes sociales.
Conclusión: los padres o cuidadores de niños atendidos en el Programa
de Prevención del Asma Infantil expresaron gran interés en el uso de
redes sociales, pero pocos las usan para controlar la enfermedad de los
niños. Aunque las redes sociales proporcionan un gran beneficio para la
salud, esta información debe ser vigilarse en relación con su fiabilidad
y calidad. La privacidad de los usuarios (médicos y pacientes) debe ser
preservada y debe facilitarse su acceso a Internet.
Palabras clave: asma, redes sociales, Internet, educación, control.
Social media monitoring of asthmatic
children treated in a specialized
program: Parents and caregivers
expectations
ABSTRACT
Background: Social media has been used in support of patients with
asthma. However, it remains unclear what are the expectations of parents
or caregivers of asthmatic patients.
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 20 de mayo 2015
Aceptado: 11 de agosto 2015
Correspondencia: Dr. Juan Carlos Ivancevich
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Urrutia-Pereira M, Ávila JBG, Cherrez-Ojeda I, Ivancevich JC, Solé D. Redes sociales para la vigilancia de
niños con asma tratados en un programa especializado: expectativas de los padres y los cuidadores.
Revista Alergia México 2015;62:255-264.
255
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Objective: To evaluate the expectations of parents or caregivers of asthmatic children treated at Children’s Asthma Prevention Program (PIPA),
Uruguaiana, RS, in relation to the use of social media.
Material and method: An observational, descriptive, cross-sectional
survey of parents or caregivers of children seen at Children’s Asthma
Prevention Program through responses to a written questionnaire on
the use of new technologies and different applications to enhance
information about asthma.
Results: 210 parents or caregivers (median age: 25 years; age range:
18-42 years of patients were enrolled. The mean age of their children
was 7.3 years (age range: 2 to 18 years), the mean duration of asthma
was 4.7 years and 65% of parents/caregivers of these children had less
than eight years of schooling. Most of them (72%) had no access to the
Internet via cell/mobile phones and only 18% actively used to gathered
information about asthma by internet. There was high interest (87%) in
receiving information via social media.
Conclusion: Parents or caregivers of children attending the PIPA program
expressed high interest in using social media. However, few use it to
control their children’s disease. While providing a great benefit to use
social media as a mean of communication in health, the content needs
to be monitored for reliability and quality. The privacy of users (doctors
and patients) must be preserved and it is very important to facilitate the
access to Internet.
Key words: asthma, social media, Internet, education, control.
ANTECEDENTES
Las redes sociales se han convertido en un punto
de referencia de las comunicaciones en la vida
cotidiana de millones de personas en el mundo
y rápidamente se han convertido en el método
preferido para compartir información, al punto
de que hoy día son una parte integral del estilo
de vida de las personas.1 Las redes sociales se
definen como un conjunto de aplicaciones tecnológicas a través de Internet que permiten a las
personas supervisar, crear, compartir y manipular
texto, audio, fotos o videos, ya sea de manera
unidireccional (por ejemplo, poner la información en su propio blog) o multidireccional
(contribuyendo a discusiones en foros en línea).2
Los dispositivos móviles y portátiles actualmente
son accesibles y cuentan con aplicaciones de
256
acceso a redes sociales, lo que facilita su difusión
y familiariza a las personas con el uso de las
mismas; las más importantes son las listas de correo electrónico, Facebook, WhatsApp, YouTube,
Twitter, Linkedin, Google+ o diversos blogs que
participan en las comunicaciones electrónicas.1
Los datos nacionales obtenidos a partir de la
Encuesta Nacional de Hogares (PNAD) en 2013
demostraron la rápida expansión del acceso a
Internet y tecnología móvil en Brasil.3
El Programa Nacional de Encuesta Nacional
de Hogares (PNAD), de la Fundación IBGE
(Instituto Brasileño de Geografía y Estadística),
se realiza en Brasil desde 1967 con un objetivo
doble: compensar la falta de información acerca
de la población brasileña en los periodos de
censos y estudiar los asuntos insuficientemente
Revista
Urrutia-Pereira M y col. Las redes sociales en la vigilancia del asma infantil
investigados o no contemplados en los censos
demográficos realizados cada 10 años por el
IBGE.3
El Programa Nacional de Encuesta Nacional
de Hogares de 2013 demostró que había 85.6
millones de usuarios de Internet mayores de 10
años de edad (53% de entre 10 y 29 años, de
los que 50% eran mujeres), y señaló el aumento
de 2.5 millones de internautas (3%), en comparación con la muestra anterior.3 En la región sur
de Brasil, la proporción de usuarios de Internet
(55%) fue superior a la media nacional (50%) y
aumentó 15% el número de computadoras con
acceso a Internet.3 También hubo un aumento
en el número de hogares en los que el teléfono
celular era el único medio telefónico, lo que
alcanzó 130.2 millones de personas mayores de
10 años; es decir, 75% de la población en este
intervalo etario.3
La salud pública no estuvo al margen de estos
avances tecnológicos y los utilizó para el establecimiento de intervenciones críticas y oportunas
capaces de promover cambios positivos en el
comportamiento social.4 En las enfermedades
crónicas, que afectan a una parte importante
de la población en países industrializados y en
desarrollo, los medios sociales y aplicaciones
de mensajes de telefonía móvil, como SMS y
WhatsApp, fueron eficaces en el apoyo al automanejo y su eficacia en los pacientes mediante
recordatorios de medicación, configuración del
tratamiento o mensajes de apoyo para el paciente
y sus familiares.5,6
El asma es una de las enfermedades crónicas
más comunes en todo el mundo y una de las
principales causas de morbilidad infantil, pero
a pesar de la disponibilidad de guías para su
tratamiento y control, el tratamiento del asma se
encuentra por debajo del ideal.7 En los últimos
años, al tratar de resolver estos problemas, las
principales guías internacionales incluyeron en
México
sus recomendaciones la adición de programas
de autocuidado en la gestión habitual de los
pacientes con asma, que se asocia con un mejor
control de la enfermedad.8
Se han ensayado herramientas interactivas en
línea para apoyar la autogestión en el asma,
que resultaron seguras y eficaces, al permitir
a los pacientes y sus familias tener un papel
más activo en la mejora de la calidad de vida,
mostrando una buena relación costo-eficacia.9-14
Los mensajes de texto (SMS) y WhatsApp han
demostrado ser eficaces para complementar los
programas de atención, porque permiten mejorar
los resultados de salud, aumentar el apego al
tratamiento, horarios y citas, mejorar la comunicación médico-paciente, la información acerca
de la salud, la recopilación de datos, así como
el acceso a los registros de salud.6
Aunque algunos estudios han abordado el uso
de estas tecnologías por parte de los jóvenes,4,15
los nuevos programas en la práctica clínica y su
aceptación por parte de los pacientes aún es baja
y poco se sabe de cómo este comportamiento
puede integrarse en las intervenciones de salud
con los padres. En general, los padres o cuidadores juegan un papel clave en el tratamiento de
los pacientes; sin embargo, deben ser capaces de
acceder, comprender y actuar de acuerdo con la
información recibida.7
A pesar de todo su significativo potencial para la
comunicación y la transferencia de conocimientos, el uso de las redes sociales puede provocar
riesgos legales, éticos, personales y profesionales, por lo que es necesario, en esta nueva
relación, mejorar los beneficios, minimizar los
riesgos potenciales y responder preguntas acerca
de cómo los profesionales de la salud deben
usarlos para el beneficio de sus pacientes.16-18
Como se espera que este tipo de comunicación
aumente en el futuro, realizamos nuestro estudio
257
Revista Alergia México
en el Programa de Prevención del Asma Infantil
y tuvo como objetivo evaluar cómo los padres
o cuidadores de niños asmáticos usan las redes
de comunicación social.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio en el que a los padres o cuidadores (mediana de edad: 25 años; intervalo: 18 a 42 años)
de niños y adolescentes con asma (2 a 18 años
de edad, con media de edad de 7.3 años) y nivel
socioeconómico bajo, asistidos en el Programa
Nacional de Encuesta Nacional de Hogares en
la ciudad de Uruguaiana, RS, Brasil, se les invitó
a participar en este estudio durante la consulta
médica de sus hijos. Se seleccionaron consecutivamente los pacientes tratados entre marzo
y mayo de 2014, y sus padres respondieron
un cuestionario escrito, adaptado de Baptist y
colaboradores,19 que contenía preguntas acerca
de datos demográficos, medicamentos para el
tratamiento del asma y factores relacionados
con el uso de tecnología (tipo de teléfono disponible, acceso a Internet, uso de redes sociales,
necesidad de recibir información relativa al
asma a través de Internet), así como el uso de
diferentes aplicaciones para obtener información
de la enfermedad o comunicarse con el médico
mediante las redes sociales. La encuesta, previamente traducida al castellano, fue sometida a
un riguroso método de validación de la versión
traducida de la encuesta original en inglés,20 que
describiremos brevemente.
Dos investigadores realizaron la traducción del
cuestionario al español. A continuación, la versión en español fue traducida al inglés por un
tercer investigador, quien desconocía la versión
original del cuestionario.
Posteriormente, la versión retraducida al inglés
(back-translated) de la versión del cuestionario
en español se comparó con la versión original
del cuestionario en idioma inglés. Cada ítem en
258
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
idioma inglés “retraducido” fue calificado por
un panel de 30 individuos bilingües e independientes del equipo de estudio, en términos de
comparabilidad y similitud de interpretabilidad
con el mismo ítem de la versión original en
idioma inglés.
Cualquier ítem traducido con una puntuación
promedio mayor de 3 (7 fue el peor acuerdo y
1, mejor acuerdo) fue revisado formalmente y
corregido. A continuación, el artículo revisado
se tradujo de nuevo a inglés y se comparó nuevamente con la versión original en idioma inglés
de ese artículo.
Este proceso se realizó continuamente hasta que
las puntuaciones promedio para cada elemento
fueras válidas (menor e igual que 3 en cada calificación de comparabilidad e interpretabilidad
y preferentemente < 2.5 en la calificación de interpretabilidad).20 De manera independiente, dos
autores (MU-P y DS) tradujeron el cuestionario al
portugués; luego de la confrontación de las dos
versiones se llegó al cuestionario final usado en
este estudio (Cuadro 1).
Las respuestas se transfirieron a una base de datos
y los resultados se mostraron como porcentaje
simple. Para la evaluación de la consistencia interna y confiabilidad del cuestionario se calculó
el coeficiente alfa de Cronbach.20
El estudio se aprobó por el Comité de Ética del
Departamento de Salud de la municipalidad de
Uruguaiana, RS, y todos los padres o cuidadores firmaron un formulario de consentimiento
informado.
RESULTADOS
Las dos versiones al portugués prácticamente
eran idénticas y el coeficiente alfa de Cronbach
para el cuestionario fue de 0.913, lo que le
confiere un buen poder discriminatorio. Se
Revista
México
Urrutia-Pereira M y col. Las redes sociales en la vigilancia del asma infantil
Cuadro 1. Cuestionario para evaluar el uso de redes sociales entre pacientes con asma (continúa en la siguiente página)
1. Tipo de consulta
Pública
2. Especialista
Médico general
Privada
Neumólogo
Alergista
Pediatra
3. ¿Cuántos años tiene su hijo?
4. Fecha de nacimiento de su hijo:
5. ¿Hace cuántos años tiene asma?
6. ¿Cuál es el sexo de su hijo?
7. ¿Cuál es su grado de educación?
8. ¿Cuál es su raza o etnia?
9. ¿Su hijo toma algún medicamento diariamente para controlar su asma?
10. ¿Con qué frecuencia usted utiliza los siguientes medios de comunicación?
Diario
Al menos una vez
por semana
Al menos una vez
por mes
Nunca
Mensajes de texto
Facebook
YouTube
Correo electrónico
Internet
Orkut
Twitter
WhatsApp
SMS
11. ¿Tiene usted algún servicio telefónico que le permita enviar y recibir mensajes de texto, SMS, WhatsApp en su celular?
Sí, ilimitado
Sí, limitado
No
No sé
12. ¿Actualmente usa uno de estos medios para obtener información acerca del asma?
Sí
Internet
Facebook
Twitter
YouTube
Correo electrónico
Otro
13. ¿Le gustaría recibir información relacionada con los factores de riesgo que podrían exacerbar el asma de su hijo? (ejemplo: contaminación, calidad del aire, niveles de polen por zona o ciudad, niveles de ozono y recordatorios de medicación,
consejos prácticos de la enfermedad), utilizando cada uno de los siguientes medios? Marque una casilla para cada opción.
Alto o gran interés
Algún interés
Poco o bajo interés
Ningún
interés
Mensajes de texto
Facebook
Twitter
Correo electrónico
Orkut
WhatsApp
Otro
Si marcó "ningún interés" en algunas de las opciones expuestas anteriormente, ¿podría explicar por qué?
259
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Cuadro 1. Cuestionario para evaluar el uso de redes sociales entre pacientes con asma (continuación)
14. ¿Está interesado en hacerle preguntas al médico de su hijo o a cualquier otro profesional de la salud mediante el uso
de los siguientes medios? Marcar un cuadro para cada uno.
Alto o gran interés
Algún interés
Poco o bajo interés
Ningún
interés
Mensajes de texto
Facebook
Twitter
Correo electrónico
Orkut
WhatsApp
Otro
Si marcó "ningún interés" en algunas de las opciones expuestas anteriormente, ¿podría explicar por qué?
15. ¿Utiliza un teléfono celular con capacidad de instalar aplicaciones (Apps), recibir mensajes de correo electrónico o
navegar por Internet?
Sí
No
16. Si usted contestó sí a la pregunta 15, ¿tendría algún interés en recibir información relacionada con los factores que podrían
aumentar el riesgo de que su hijo sufra un ataque de asma? (por ejemplo: contaminación, calidad del aire, niveles de polen por
zona o ciudad, niveles de ozono, recordatorios de medicación, consejos prácticos de su enfermedad) utilizando WhatsApp?
Sí
No
17. Si usted contestó sí a la pregunta 15, ¿tendría algún interés en hacerle preguntas al médico de su hijo o cualquier otro
profesional de la salud, mediante el uso de WhatsApp?
Sí
No
18. ¿Qué tipo de teléfono celular tiene?
iPhone
Samsung Galaxy
Otro (especifique)
19. ¿Tiene algún otro comentario relacionado con el uso de estos medios de comunicación en los pacientes con asma? Describa
20. Si usted está dispuesto a hablar con nosotros acerca de cuestiones relacionadas con el asma de su hijo, por favor escriba
su nombre, número de teléfono y mejores tiempos para llamadas. Esta información es completamente opcional.
analizaron 210 cuestionarios respondidos por
los padres o cuidadores de los niños asmáticos;
una parte significativa de los padres o cuidadores de los pacientes (65%; la mayoría eran
mujeres) tenían un grado de educación menor
a ocho años. La duración media del asma de
los hijos fue de 4.7 años y 52% de los niños
eran varones.
Aunque se trató de familias de nivel socioeconómico bajo, llamó nuestra atención el número
de padres o cuidadores que reportaron usar
diariamente, o al menos una vez a la semana,
las redes de comunicación: 78% enviaba o recibía mensajes de texto, 64% lo hacía a través
260
de Facebook, 34% usaba correo electrónico por
Internet, 12% enviaba mensajes de texto (SMS)
y 8% usaba WhatsApp.
El acceso a Internet a través de teléfonos móviles
se reportó en 28% de los padres o cuidadores,
4% informó contar con servicio ilimitado y 20%
con servicio limitado; sin embargo, 18% de los
encuestados reportaron usar Internet para buscar
información acerca del asma en niños, y 4% lo
hicieron a través de Facebook. Respecto a la
recepción de información acerca del asma, 87%
de los padres dijo que les gustaría obtenerla a
través de mensaje de texto, 58% en Facebook,
11% por correo electrónico y 3% vía WhatsApp.
Revista
Urrutia-Pereira M y col. Las redes sociales en la vigilancia del asma infantil
Cuando se les preguntó acerca de su interés
de comunicarse con los médicos de sus hijos a
través de las redes sociales, 85% reportó tener
mucho interés en comunicarse mediante mensajes de texto, 58% a través de Facebook, 12%
por correo electrónico y 4% por WhatsApp. En
cuanto a la posibilidad de utilizar aplicaciones
en sus teléfonos móviles para controlar mejor
el asma de sus hijos, 32% dijo que sí, y a 31%
de los padres le gustaría hacerle preguntas vía
WhatsApp al médico que atiende a su hijo.
DISCUSIÓN
En el estudio original, el cuestionario utilizado
en este estudio se aplicó en pacientes asmáticos
de 12 a 40 años de edad y se observó que las
personas encuestadas tenían preferencia por
recibir información acerca del asma a través
de correo electrónico y algún interés mediante
Facebook y SMS.19
En los últimos años ocurrió un cambio de
actitud en las familias de pacientes con enfermedades crónicas, como el asma. De ser
solamente agentes pasivos y desinformados,
ahora los pacientes están mejor informados o
buscan más información para tomar decisiones
relacionadas con su propia salud y la de sus
familias. Así, en la era posterior a la computadora es común que los padres hagan uso de la
búsqueda de información en Internet, antes de
visitar a su médico.21
Debido a que las redes sociales proporcionan un
acceso amplio y fácil a la información acerca de
salud, es importante tener en cuenta la aparición
de un nuevo concepto de relación “trifásica”
de interacción entre el médico, el paciente y la
computadora, por lo que es importante considerar los métodos clínicos utilizados en el pasado
para permitir la influencia significativa que ejerce
Internet en nuestros días.22
México
Sin embargo, la relación médico-paciente a
través de las redes sociales y los cambios en
los aspectos fundamentales de esta relación
crearon la necesidad de directrices específicas
para los médicos que utilizan las redes sociales como herramienta de trabajo.1 Por tanto,
las organizaciones de médicos –en Australia,
Nueva Zelanda y Estados Unidos– desarrollaron
directrices profesionales acerca del uso de las
redes sociales, diseñadas para permitir que el
médico obtenga beneficios y garantías de la
exactitud de los contenidos publicados, y así
mantener la confianza en la profesión. El uso de
mecanismos seguros de distribución electrónica
permite el desarrollo de estrategias de gestión,
reduce los conflictos y refuerza la necesidad de
separar el uso personal del uso profesional de
las redes sociales.23-27
Además, la privacidad médica en las redes
sociales es un tema importante que debe ser
discutido, así como el establecimiento de límites
apropiados para con los pacientes y las posibles
consecuencias en la vida real de las actividades
profesionales en línea.28 De igual manera debe
respetarse al paciente, sobre todo en cuanto a la
fiabilidad de los entornos en los que el paciente
está expuesto y que deben controlarse de manera
permanente.28
Por tanto, diversas asociaciones médicas desarrollaron documentos en torno al profesionalismo
médico en línea, reforzaron las últimas recomendaciones de las diferentes implicancias de
las actividades en línea para los pacientes, los
médicos y la profesión médica, y proporcionaron
estrategias de comunicación dirigidas a preservar
la confidencialidad y el mejor uso de las nuevas
tecnologías en las redes sociales.29
De manera reciente, la Asociación Médica de
Canadá emitió un documento para orientar a los
médicos y estudiantes de medicina. En el texto
261
Revista Alergia México
reconoce los beneficios potenciales, así como
los retos y riesgos del uso de las redes sociales;
además, señala que si bien estas nuevas directrices se basan en la mejor evidencia disponible,
siempre se debe tener en cuenta que éste es un
campo en constante evolución, en el que las
innovaciones tecnológicas pueden cambiar las
reglas en cualquier momento.30
El Colegio de Médicos y Cirujanos de Saskatchewan (Canadá) ha publicado directrices
acerca de la regulación de la comunicación
médico-paciente por teléfono, fax, correo
electrónico, Internet y redes sociales, teniendo
en cuenta que a pesar de que Internet es un
medio de comunicación conveniente y barato,
también ha creado problemas de privacidad,
confidencialidad y seguridad.31 El avance en el
uso de las redes sociales ha provocado que se
establezcan reglamentos,32 así como sanciones
para los profesionales médicos y residentes por
el uso inadecuado de las redes sociales.33
En nuestro estudio encontramos que los padres o
cuidadores de pacientes tratados en el Programa
de Prevención del Asma Infantil creen que las
redes sociales pueden ayudar a que se conviertan
en socios más activos en el manejo de la salud
de sus hijos, lo que les permitirá comprender
mejor la información médica al eliminar las
limitaciones de tiempo en las consultas, mismas
que cada vez son más cortas. Además, a través
de esta nueva forma de relación médico-paciente
se sienten con más libertad de acción y reducen
el potencial de vergüenza que pudieran tener en
el ámbito clínico (cara a cara).1
A pesar de esto, y de que una parte significativa
de los padres o cuidadores afirman utilizar
al menos una vez a la semana las redes de
comunicación, pocos buscan información de
la enfermedad de sus hijos. ¿Cómo explicar
este hallazgo? ¿Tal vez las madres, principales entrevistadas en nuestro estudio, estén
262
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
menos interesadas en las cuestiones técnicas
y reservan las redes de comunicación social
para otros fines?
También debemos mencionar que los padres o
cuidadores no se sentirían cómodos al discutir
la información que se encuentra en Internet con
sus médicos, por temor a poner en peligro la
relación médico-paciente. Por tanto, prefieren
utilizar los foros de Internet y el intercambio
de información con otros padres cuyos niños
tienen la misma enfermedad. Otro punto planteado en la hipótesis era que los profesionales
se sientan cuestionados acerca de su autoridad
en el tratamiento del paciente, o por el abuso de
solicitud de pruebas o interconsultas con otros
especialistas, lo que puede poner en duda la
atención recibida.
Según los padres, acceden a la información
en línea para el diagnóstico y el tratamiento
sólo cuando no pueden pagar la consulta o no
pueden programar con la urgencia requerida
una cita con el médico; pero, al mismo tiempo,
tienen dificultades para evaluar o verificar si lo
encontrado en Internet es confiable.
Estos hechos reafirman la necesidad de cambios
de postura con respecto a esta “nueva relación”
con los padres o cuidadores de los pacientes,
quienes tienen deseos de mayor información, y a
pesar de tener un nivel social menos privilegiado,
son conscientes de todo lo que la modernidad
ofrece. En cuanto al estado de salud actual,
exploran opciones con el fin de participar activamente en la atención de sus hijos y quieren más
información para mejorar la calidad y eficiencia
de los servicios que reciben.7
Adoptar nuevas tecnologías y adaptarlas a los
cambios en los servicios de salud es fundamental para la metodología de atención centrada
en el paciente. Por tanto, pudimos ver que
el control del asma y el apego al tratamiento
Revista
Urrutia-Pereira M y col. Las redes sociales en la vigilancia del asma infantil
de los pacientes acompañados de manera
virtual fueron mejores que los que reciben
su orientación de la manera tradicional, lo
que determinó mejores resultados entre los
primeros, debido posiblemente al aumento
de la colaboración y el apego al tratamiento
por parte de los padres a través del envío del
diario electrónico de las actividades terapéuticas de su hijo.10
Mediante los datos conseguidos en nuestra
encuesta pudimos observar que los padres de
niños acompañados en el Programa Nacional
de Encuesta Nacional de Hogares consideraron
a los mensajes SMS y WhatsApp buenas herramientas de comunicación en el contexto de un
programa de salud pública; no obstante, no todos
los padres tienen acceso a Internet desde su teléfono móvil y pueden crearse falsas expectativas
de que los profesionales del programa están
disponibles las 24 horas del día, todos los días.
También observamos que los padres consideran
que Facebook sería la herramienta más viable
como método de comunicación de mensajes
de salud, quizá porque el Programa Nacional de
Encuesta Nacional de Hogares tiene su propia
página de esta red social y que la mayoría de los
padres ya conocen y accesan a ésta, incluso sin
un teléfono celular, a través de sus computadoras
personales, en sus trabajos o a través de equipos
de amigos o familiares; además, esta página del
programa sirve como herramienta para atraer a
otros padres con niños en la misma situación y
que estén ávidos de información.
Esto nos estimula a mantenerla permanentemente alimentada con buena información, regulada
y controlada por la organización, con el fin de
supervisar, responder rápidamente las preguntas
realizadas y evitar la publicación de fotos o
comentarios inapropiados o no relevantes de
sus visitantes.
México
CONCLUSIÓN
Las redes de comunicación social aportan una
nueva dimensión en la atención de salud al
ofrecer una plataforma de servicio público,
en especial para comunicar temas de salud
entre pacientes y profesionales de la salud,
con la posibilidad de mejorar los resultados y
hacer más dinámicas las relaciones médicopaciente.
Las nuevas tecnologías pueden mejorar la
relación y el conocimiento de los padres de
niños asmáticos del Programa Nacional de
Encuesta Nacional de Hogares y estas inquietudes expresadas por los padres a través de
sus respuestas del cuestionario nos obligan a
desenvolver nuevas herramientas, eficaces y
esenciales, para satisfacer las necesidades de
los pacientes, respetando los diferentes niveles
socioculturales.
Aunque el uso de las redes sociales en la comunicación en salud se considera benéfico para los
padres de este tipo de pacientes, la información
debe ser vigilada en relación con su fiabilidad y
calidad. Además, debe mantenerse la privacidad
de los usuarios (médicos y pacientes) y mejorar
el acceso de estos últimos a Internet.
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Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:265-270.
Lupus eritematoso sistémico y
CD24V
RESUMEN
Antecedentes: el lupus eritematoso sistémico es un padecimiento autoinmunitario, de origen multifactorial, con predisposición genética;
más de 100 genes participan en su etiopatogenia. El gen de CD24
puede mediar varias funciones, como su actividad coestimuladora
en la expansión clonal de las células T. El polimorfismo de un simple
nucleótido de CD24, que resulta en un reemplazo no conservador de
alanina a valina (CD24v), que precede inmediatamente al sitio de anclaje
GPI (posición ω-1), condiciona la pérdida de actividad de CD24. Se
ha descrito que CD24v está asociado con esclerosis múltiple y lupus
eritematoso sistémico en otras poblaciones.
México
Rubén Darío Jiménez-Uscanga1
Margarita Carsolio-Trujano2
Diana Andrea Herrera-Sánchez1
María Isabel Castrejón-Vázquez1
Fedra Irazoque-Palacios2
María Eugenia Vargas-Camaño1
Nora Martínez-Aguilar1
María del Carmen Chima-Galán3
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia.
Servicio de Reumatología.
3
División de Medicina Genómica.
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto
de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores
del Estado, México, DF.
1
2
Objetivo: encontrar la existencia de CD24v en pacientes mexicanos
con lupus eritematoso sistémico.
Material y método: estudio de genotipificación de CD24v en el que se
incluyeron 64 sujetos, 32 casos con lupus eritematoso sistémico: 28
mujeres y 4 hombres; y 32 controles: 9 mujeres y 23 hombres; todos
eran pacientes con lupus eritematoso sistémico del Centro Médico
Nacional 20 de Noviembre, del ISSSTE, atendidos en los servicios de
Inmunología Clínica y Reumatología.
Resultados: de los casos, 19 pacientes tenían genotipo homocigoto
silvestre, 12 con genotipo heterocigotos y sólo un paciente mostró el
polimorfismo en estado homocigoto. De los controles, 17 sujetos mostraron genotipos heterocigotos silvestres, 14 eran heterocigotos y sólo
en uno se encontró que era homocigoto polimórfico. Se obtuvo una
razón de momios de 0.84 y c2 de 0.17, por lo que no hubo diferencia
estadísticamente significativa.
Conclusiones: se demostró que no hay diferencia estadísticamente significativa entre pacientes con lupus eritematoso sistémico y controles
respecto a la existencia de CD24v.
Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, polimorfismo de un simple
nucleótido, CD24, CD24v.
Recibido: 28 de mayo 2015
Aceptado: 30 de julio 2015
Systemic lupus erythematous and CD24V
ABSTRACT
Background: Systemic lupus erythematous is an autoimmune disease of
multifactorial etiology with genetic predisposition. Its pathogenesis involved more than 100 genes. CD24 gene can mediate various functions
such as their costimulatory activity in the clonal expansion of T cells.
The single nucleotide polymorphism, resulting in a non-conservative
replacement of alanine to valine (CD24v) precedes immediately GPI
anchorage site (position ω-1), determines CD24 loss activity. CD24v has
been associated with multiple sclerosis and systemic lupus erythematous
in other populations.
www.nietoeditores.com.mx
Correspondencia: Dra. María Isabel Castrejón
Vázquez
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia
Centro Médico Nacional 20 de Noviembre
Félix Cuevas 540
3100 México, DF
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Jiménez-Uscanga RD, Carsolio-Trujano M, HerreraSánchez DA, Castrejón-Vázquez MI y col. Lupus eritematoso sistémico y CD24V. Revista Alegia México
2015;62:265-270.
265
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Objective: To find the presence of CD24v in Mexican patients with
systemic lupus erythematous.
Material and method: A study of fenotyping of CD24v included 65
subjects, 32 cases (systemic lupus erythematous): 28 women and 4
men; and 32 controls: 9 women and 23 men; cases and controls from
patients with systemic lupus erythematous in National Medical Center
20 de Noviembre ISSSTE, Mexico City, services of Clinical Immunology
and Rheumatology.
Results: In cases, 19 patients had a wild homozygous genotype, 12
were heterozygous and only one patient showed homozygous polymorphism. In controls, 17 showed wild heterozygous genotypes; 14
were heterozygous and 1 was found to be polymorphic homozygote.
With odds ratio: 0.84 and c2 of 0.17; therefore there was no statistically
significant difference.
Conclusions: Study population showed that there is no statistically
significant difference between systemic lupus erythematous cases and
controls with respect to the presence of CD24v.
Key words: systemic lupus erythematous, CD24, single nucleotide
polymorphism, CD24v.
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica, con gran
variabilidad en su manifestación y curso. Su
incidencia varía de manera significativa en los
diversos grupos étnicos y poblaciones, con aparición anual de 1.9 a 5.6 por 100,000 habitantes.
En todo el mundo, la incidencia es alta en sujetos
afroamericanos, hispanos, nativos americanos y
asiáticos, con predominio en mujeres, con una
relación 9 a 1. El lupus eritematoso sistémico
se manifiesta con síntomas constitucionales,
como fiebre, pérdida de peso, fatiga, pérdida
de cabello y evidencia de inflamación difusa,
como linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.
La afección en la piel, en el sistema músculoesquelético y en el renal es común, pero también
puede afectar al miocardio y al aparato gastrointestinal.1,2
El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico
se basa en la existencia de cuatro o más de los
siguientes criterios: eritema malar y discoide,
266
fotosensibilidad, úlceras orales, artritis, serositis, alteración renal, trastorno neurológico,
psicosis, alteraciones hematológicas e inmunológicas y anticuerpos antinucleares. En sentido
inmunológico, el lupus eritematoso sistémico
se caracteriza por la producción de grandes
cantidades de autoanticuerpos dirigidos contra
la cromatina y otros autoantígenos resultantes
de la pérdida de la tolerancia en la célula B.
Son numerosos los defectos genéticos que
pueden afectar a la célula B en el lupus eritematoso sistémico y que afectan su activación,
longevidad y apoptosis. Entre las alteraciones
descritas en la célula B están: actuar como célula precursora de autoanticuerpos, presentar
los autoantígenos a la célula T o participar en
la organización y regulación de la respuesta inflamatoria a través de citocinas y quimiocinas,
como IL-10, IL-6, INF-γ y linfotoxina alfa.1-3
La patogenia del lupus eritematoso sistémico es
compleja e involucra múltiples factores genéti-
Revista
Jiménez-Uscanga RD y col. Lupus eritematoso sistémico y CD24V
cos y ambientales. A pesar de que todavía no se
conoce por completo cuál es la participación
de cada uno de estos factores, existe evidencia
de agregación familiar y alta concordancia
entre gemelos monocigotos,3 y se atribuye su
heredabilidad a los genes que intervienen en
la regulación del sistema inmunológico.4 Diversos estudios apoyan que en la patogénesis
del lupus eritematoso sistémico, los genes que
regulan a las células T y B tienen una contribución importante. Un ejemplo es CD24, que es
una glicoproteína de superficie, expresada en
una amplia variedad de tipos celulares, como
las células T activadas, células B, granulocitos
maduros, macrófagos y células dendríticas,
entre otros.5,6
Se sabe que las moléculas de adhesión son
importantes en la coestimulación de linfocitos
en tejidos específicos y sitios de inflamación
en los pacientes con lupus eritematoso sistémico.7-9 CD24 puede mediar varias funciones
importantes, porque tiene actividad coestimuladora en la expansión clonal de células
T, participa en la activación y diferenciación
de los linfocitos B y modula la interacción
entre el antígeno muy tardío 4, molécula de
adhesión celular de la fibronectina vascular
1 (VLA-4 FVCAM-1), que se requiere para la
migración de células T. Este antígeno de superficie está codificado por un gen localizado en
el cromosoma 6q21, en el que se encuentra
un polimorfismo de nucleótido sencillo, que
consiste en una sustitución de citocina por
timina en el nucleótido 226, lo que condiciona
un cambio de alanina por valina en la proteína
(CD24v).10-12 Este cambio, que precede al sitio
de anclaje glucosil fosfatidil inositol,12,13 se ha
asociado con la susceptibilidad a esclerosis
múltiple y lupus eritematoso sistémico.9,13-15
Con base en los hallazgos mencionados nos
propusimos investigar la existencia de CD24v
en pacientes con lupus eritematoso sistémico,
en una muestra de pacientes mexicanos.
México
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio de casos y controles, en el que se incluyeron 64 sujetos: 32 pacientes con lupus
eritematoso sistémico, diagnosticados de acuerdo con los criterios de la Academia Americana
de Reumatología,14 que acudieron de manera
consecutiva a los servicios de Reumatología e
Inmunología Clínica y Alergia del Centro Médico
Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, en México,
DF, y 32 controles incluidos de donadores voluntarios sanos que acudieron al Banco Central
de la misma institución durante enero y febrero
de 2012. A todos se les invitó a participar en
el estudio, previo consentimiento informado y
firmado. A los pacientes seleccionados se les
tomaron 3 mL de sangre total en un tubo con
EDTA para la extracción de ADN genómico con
la técnica utilizada en el laboratorio de Medicina Genómica, que combina el método salino
y el de precipitación con cloroformo-alcohol
isoamílico.14,16,17
Genotipificación
Las muestras de ADN se obtuvieron de sangre
periférica, de acuerdo con un método estándar.15 La identificación del polimorfismo CD24V
se realizó a través de PCR-RFLP’s, utilizando una
mezcla de 50 ng/μL de ADN genómico, buffer
1x, MgCl22mM, dNTP’s 200 μM, oligonucleótidos 200 nM y 1U de taq polimerasa (Invitrogen),
en un volumen final de 25 μL. Las secuencias de los oligonucleótidos usados fueron:
5’-TTGTTGCCACTTGGCATTTTTGAGGC-3’
y 3’-GGATTGGGTTTAGAAGATGGGAGAAA-5’. El protocolo de amplificación inició con
una fase de desnaturalización inicial a 95°C
durante 2 minutos, seguido de 35 ciclos de
desnaturalización a 94°C durante 30 segundos,
alineamiento y extensión a 63°C durante 30
segundos y 72°C durante 30 segundos, respectivamente; se finalizó con un paso de 5
minutos de elongación a 72°C. Para identificar
267
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
la existencia del polimorfismo, el producto de
la reacción en cadena de la polimerasa se sometió a digestión enzimática con Bst XI a 50°C
durante 4 horas, lo que permitió el reconocimiento de los diferentes alelos por medio del
análisis de RFLP’s. Los productos de la digestión
enzimática se separaron en un gel de agarosa a
3% (Figura 1). En el análisis estadístico de los
datos utilizados para comparar la distribución
alélica y genotípica entre los grupos se usó c2.
La asociación de CD24V con lupus eritematoso
sistémico se evaluó para calcular la razón de
momios de cada genotipo respecto a la referencia y para cuantificar la asociación entre
ambos, además de observar la posibilidad de
que este polimorfismo pudiera encontrarse en
ambos grupos (sanos y enfermos).17-19
RESULTADOS
De 65 sujetos, se incluyeron 32 en el grupo
control: 9 mujeres y 23 hombres; y en el grupo
de estudio, 33 pacientes, eliminándose a una
paciente por no obtenerse el ADN de su muestra
sanguínea, probablemente por conteo linfocítico
600 pb
300 pb
453 pb
317 pb
100 pb
136 pb
Figura 1. Genotipificación de CD24v mediante reacción en cadena de la polimerasa de los fragmentos
de restricción de longitud polimórfica (PCR-RFLPs).
PM: marcador de peso molecular.
Muestras 4 y 7, amplificación del segmento silvestre
en estado homocigoto: CC, resistente al corte.
Muestras 3 y 6: polimorfismo en estado homocigoto: TT.
Muestras 1, 2 y 5: genotipo heterocigoto: CT.
268
bajo (<500 cel/mm3). La relación mujer:hombre
fue 7:1, con 28 mujeres y 4 hombres, con edad
promedio de 37 años. A todos se les realizó genotipificación, cuyos resultados se comunican en
el Cuadro 1, que muestra mayor concentración
de homocigotos silvestres en el grupo de mujeres
con lupus eritematoso sistémico y en el grupo de
hombres sanos. En los heterocigotos, con mujeres con lupus eritematoso sistémico y hombres
sanos, se genotipificó a ambos grupos de estudio:
de los casos (con lupus eritematoso sistémico),
19 pacientes mostraron un genotipo homocigoto
silvestre, 12 fueron heterocigotos y sólo en un
paciente se encontró el polimorfismo en estado
homocigoto. En los controles (sujetos sanos), 17
mostraron genotipos heterocigotos silvestres, 14
eran heterocigotos y en uno se encontró que era
homocigoto polimórfico (Cuadro 2). Cuando
se correlacionó y asoció el lupus eritematoso
sistémico con la manifestación clínica y la
genotipificación para determinar la existencia
del polimorfismo CD24v, se estratificó como:
mucocutáneo articular en siete pacientes, tres
con síndrome antifosfolipídico, uno con anemia
hemolítica y tres con vasculitis; dos pacientes
con otras presentaciones; 16 pacientes tuvieron
nefropatía, y llamó la atención que en este grupo
se concentró la mayor cantidad de polimorfismos
silvestres (Cuadro 3). Para comprobar si CD24v
es un alelo existente en el lupus eritematoso
sistémico, se realizó la prueba de razón de momios para tratar de medir el efecto del riesgo de
padecer la enfermedad; se obtuvo un resultado
de 0.84, que no se consideró estadísticamente
significativo. Con esto se demostró que el alelo
CD24v en el lupus eritematoso sistémico puede
estar presente en población mexicana sin esta
enfermedad. Para establecer la diferencia estadística del polimorfismo CD24v se consideró
el alelo polimórfico y normal en relación con
los pacientes y controles; se obtuvo c2 de 0.17.
Al compararla con una significación de 0.05
y un grado de libertad (3.84), con p<0.05, no
encontramos diferencias estadísticamente significativas.
Revista
México
Jiménez-Uscanga RD y col. Lupus eritematoso sistémico y CD24V
Cuadro 1. Genotipificación de casos y controles en el grupo total
Genotipos
Casos (pacientes)
Hombres
Mujeres
Homocigoto silvestre*
Heterocigoto*
Homocigoto polimórfico
Total
3
1
0
4 (12%)
16
11
1
28 (88%)
Controles (sanos)
Hombres
Mujeres
12
10
1
23 (72%)
5
4
0
9 (28%)
*Mayor concentración entre mujeres y hombres.
Cuadro 2. Genotipificación del grupo total (controles y sanos)
Genotipos
Homocigoto silvestre*
Heterocigoto*
Homocigoto polimórfico
Casos (lupus
eritematoso
sistémico)
Controles
(sanos)
19 (60 %)
12 (37%)
1 (3%)
17 (53%)
14 (44%)
1 (3%)
*Mayor concentración en el grupo total, sin distinción de
género.
Cuadro 3. Correlación de lupus eritematoso sistémico con
manifestación clínica y genotipificación del polimorfismo
CD24v
Manifestación de Silvestre Heterocigoto Homocigoto
lupus eritematoso
polimórfico
sistémico
Mucocutáneo articular
Anemia hemolítica
Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos
Vasculitis
Nefropatía
Otros
Total
4
3
0
1
0
0
1
2
0
1
12
0
19
2
3
2
12
0
1
0
1
Mayor concentración en el grupo total, sin distinción de
género, en pacientes con nefropatía.
DISCUSIÓN
El lupus eritematoso sistémico es una de las
enfermedades autoinmunitarias con mayor
repercusión en todo el mundo, por la variedad
de manifestaciones clínicas y el compromiso
de grupos multidisciplinarios para su atención
y tratamiento. En el lupus eritematoso sistémico
existe la participación de interacciones celulares:
células T, células B, células presentadoras de
antígenos, CD80, CD86 y CD40L, entre otras,
que resulta en la formación de autoanticuerpos y
autoantígenos que modifican la coestimulación
de las células B. El gen CD24 participa en la
estimulación de las células T y en la coestimulación de las células B como parte fundamental
de la producción de autoanticuerpos en el lupus
eritematoso sistémico y su polimorfismo de un
simple nucleótido o polimorfismo de nucleótido sencillo funcional CD24v; además, se ha
reportado en otras poblaciones como factor
predisponente para padecer lupus eritematoso
sistémico. Sin embargo, Jin y colaboradores
demostraron que las concentraciones de CD24
(hi) CD27 (+) CD19 (+) estaban elevadas en
pacientes con lupus eritematoso sistémico y
que estos valores disminuyeron con el tratamiento; concluyeron que también pueden ser
biomarcadores útiles para evaluar la actividad
del lupus eritematoso sistémico, y con ellos,
vigilar la respuesta al tratamiento.18 Blair y su
grupo hicieron referencia a que las células B
tienen una capacidad de regulación en sujetos
sanos, pero que están alteradas funcionalmente
en pacientes con lupus eritematoso sistémico.19
De acuerdo con la posibilidad relativa de encontrar este polimorfismo en ambos grupos (sanos
y enfermos) se utilizaron los cálculos de razón
de momios para tratar de medir el efecto para el
riesgo de padecer la enfermedad, al comparar los
valores con lo reportado por Sánchez y su grupo,
269
Revista Alergia México
donde muestran una razón de momios de 3.16
en población española; asimismo, en población
polaca, Piotrowski y colaboradores reportaron
una razón de momios de 1.49; así como una
razón de momios de 1.54 y 1.45 en pacientes
alemanes y suecos, respectivamente.1,9,13,15-21
CONCLUSIONES
En este estudio no encontramos diferencias consideradas estadísticamente significativas, porque se
reportó una razón de momios de 0.84 y c2 de 0.17,
por lo que no podemos decir que sea un factor de
predisposición para lupus eritematoso sistémico
en población mexicana; también esta observación
pudo atribuirse a que el grupo de pacientes estudiado fue pequeño. Además, nuestra población
tiene gran diversidad genética, comparada con las
poblaciones descritas y reportadas previamente,
por lo que esto podría ser un factor determinante
para la variabilidad en las regiones polimórficas
asociadas con lupus eritematoso sistémico, además
de que éstas son diferentes para nuestros pacientes.
Es necesario un estudio con más pacientes de diagnóstico reciente, antes y después del tratamiento
en mexicanos, para establecer una correlación del
polimorfismo de nucleótido sencillo CD24v con
lupus eritematoso sistémico.
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Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:271-278.
Prevalencia de asma y
determinación de los síntomas
como indicadores de riesgo
RESUMEN
Antecedentes: el asma es una enfermedad inflamatoria crónica de
las vías aéreas, su prevalencia se ha incrementado especialmente en
países industrializados. Los resultados de estudios de prevalencia del
asma son variables en diferentes poblaciones y aun en un mismo país;
en México hay fluctuaciones de la prevalencia del asma de 7 a 33%.
México
Eleazar Mancilla-Hernández1
Miguel Alejandro Medina-Ávalos2
Raúl Humberto Barnica-Alvarado1
Diego Soto-Candia3
Rosario Guerrero-Venegas1
Yahvéh Zecua-Nájera1
1
Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia
AC, México, DF.
2
Servicio de Alergia, Hospital Regional Veracruz,
Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los
Trabajadores del Estado, Veracruz, México.
3
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital
General, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales
de los Trabajadores del Estado, Tlaxcala, México.
Objetivo: determinar la prevalencia del asma y la magnitud de los
síntomas como indicadores de riesgo en población escolar en ciudades
de varios estados de México.
Material y método: estudio descriptivo de la detección de prevalencia
del asma y analítico-observacional comparativo de la determinación
de los síntomas de esta afección. Se realizaron encuestas a población
de los niveles educativos preescolar, primaria, secundaria y preparatoria en las ciudades de Puebla, Puebla; Tulancingo, Hidalgo; Tlaxcala,
Tlaxcala, y Cancún, Quintana Roo. Como instrumento se usó un nuevo
cuestionario validado: Cuestionario Diagnóstico de Asma para Estudios
Epidemiológicos, conformado por ocho preguntas con valor sumatorio
para su diagnóstico.
Resultados: se obtuvieron 8,754 encuestas que mostraron una prevalencia en Puebla de 14%, en Tulancingo de 17%, en Tlaxcala de 7% y
en Cancún de 14%; el promedio en las cuatro ciudades fue de 13%. La
fuerza de asociación de los síntomas con asma en orden decreciente
con razón de momios significativa fue: sibilancias recurrentes, dificultad respiratoria, opresión torácica, tos recurrente, tos con frío, cuadros
catarrales recurrentes, tos de predominio nocturno y tos que aumenta
con el ejercicio.
Conclusiones: el promedio de la prevalencia del asma en las ciudades
contempladas para las encuestas fue de 13% y los principales síntomas
indicadores de riesgo de asma en población escolar fueron: sibilancias
recurrentes, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos recurrente.
Palabras clave: asma, prevalencia, síntomas, indicadores de riesgo.
Recibido: 2 de junio 2015
Aceptado: 25 de agosto 2015
Prevalence of asthma and determination
of symptoms as risk indicators
ABSTRACT
Background: Asthma is a chronic inflammatory airway disease whose
prevalence has increased, especially in developed countries; the results of studies of asthma prevalence vary in different populations and
www.nietoeditores.com.mx
Correspondencia: Dr. Eleazar Mancilla Hernández
Acrópolis 5101
72567 Puebla, Puebla, México
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Mancilla-Hernández E, Medina-Ávalos MA, BarnicaAlvarado RH, Soto-Candia D y col. Prevalencia
de asma y determinación de los síntomas como
indicadores de riesgo. Revista Alegia México
2015;62:271-278.
271
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
even within the same country; in Mexico we observed fluctuations in
prevalence of asthma from 7% to 33%.
Objetive: To determine the prevalence of asthma and severity of symptoms as risk indicators in school population in cities in various states
of Mexico.
Material and method: A descriptive study of detection of asthma prevalence and analytical-comparative observational study of determination
of symptoms of asthma. The surveys were applied to preschool, elementary, middle and high school population, in the cities of Puebla, Puebla;
Tulancingo, Hidalgo; Tlaxcala, Tlaxcala, and Cancún, Quintana Roo;
new validated questionnaire was used as instrument: Asthma Diagnostic
Questionnaire for Epidemiologic Studies, consisting of eight questions
with summation value for diagnosis.
Results: 8,754 surveys showed a 14% prevalence in Puebla, 17% in
Tulancingo, 7% in Tlaxcala, and 14% in Cancún; average in four cities
surveyed was 13%; the strength of association with asthma symptoms in
descending order with significant odds ratio were: recurrent wheezing,
breathlessness, chest tightness, recurrent cough, cough cold, recurrent
cold symptoms, predominantly nocturnal cough, cough that increases
with exercise.
Conclusions: The average prevalence of asthma in the surveyed cities
was 13% and the main symptoms indicators of risk of asthma in school
children were: recurrent wheezing, breathlessness, chest tightness and
recurrent cough.
Key words: asthma, prevalence, symptoms, risk indicators.
ANTECEDENTES
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica
de las vías aéreas, en la que muchas células y
productos celulares tienen un papel importante;
la inflamación incrementa la respuesta de la vía
aérea y produce episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, tiraje intercostal,
tos y opresión torácica de predominio nocturno
y matutino, con obstrucción variable al flujo
aéreo y reversible de manera espontánea o con
tratamiento.1 Esta enfermedad está vinculada
con alteraciones en la dinámica familiar, con
repercusiones emocionales, sociales y profesionales en los pacientes y en su entorno familiar
e interfiere con una actividad normal y con la
272
calidad de vida.2 El estrés extremo y estados
emocionales como traumas y adversidades
se han asociado con el asma a través de una
desregulación inmunitaria con hiperrespuesta
del sistema nervioso.3,4 Cambios en el estilo
de vida, hábitos dietéticos y la modernidad
se han relacionado con incremento del asma
en la población.5 La prevalencia del asma se
ha incrementado en países industrializados,
especialmente en población infantil.6 El asma
es la enfermedad pediátrica crónica de vías
respiratorias más frecuente en los niños.7 Los
estudios de prevalencia del asma son variables
en los diversos países y aun dentro del mismo
país; en México hay fluctuaciones en la prevalencia de asma y las áreas tropicales son las de
Revista
México
Mancilla-Hernández E y col. Prevalencia de asma
mayor prevalencia.8 En Cuernavaca, Morelos,
con una muestra de 3,102 alumnos de 13-14
años de edad se obtuvo 6.6% de prevalencia del
asma con sibilancias en los últimos 12 meses;6
y en Acapulco, Guerrero, con 6,136 alumnos
escolares con la misma pregunta se obtuvo 33%
de prevalencia.9 En Brasil reportaron 17% de
prevalencia de asma activa, con la pregunta de
sibilancias en el año previo, durante 2012, en
adolescentes de 13-14 años.10 La prevalencia
de asma en Santiago de Chile, en 2002, fue de
18% en escolares de 7 a 13 años de edad, con
la identificación por cuestionario de sibilancias
en los últimos 12 meses.11 En Bolivia, en la provincia de Oropeza, realizaron una encuesta en
2011 a estudiantes entre 9 y 15 años de edad,
en escuelas urbanas y rurales; se reportó una
prevalencia de síntomas de asma en los últimos
12 meses de 16% en zonas urbanas y de 27%
en zonas rurales, con un tamaño de muestra
de 2,340 alumnos.12 Los diversos estudios de
prevalencia del asma están considerados en
relación con la respuesta de una pregunta; entre el grupo de apartados que conforman este
estudio utilizamos un cuestionario validado
para estudios epidemiológicos del asma, con
ocho preguntas que con valor sumatorio de los
síntomas establecen un diagnóstico del asma
cuando tienen un carácter recurrente.13 El objetivo de este artículo es determinar la prevalencia
del asma y la magnitud de los síntomas como
indicadores de riesgo en población escolar en
ciudades de varios estados de México.
cuestionario; se realizó en escuelas oficiales y
particulares con alumnos de nivel preescolar,
primaria, secundaria y preparatoria, con autorización de la Secretaría de Educación Pública de
cada estado y con la aceptación de los padres; la
asignación de escuelas participantes fue decisión
de las autoridades de la Secretaría de Educación
Pública; en la ciudad de Tlaxcala participaron
exclusivamente escuelas oficiales. La encuesta se
aplicó a los padres cuando se trató de alumnos
preescolares y de primaria, y directamente a los
alumnos de secundaria y preparatoria. Se realizó
de junio de 2014 a enero de 2015, en ciudades
de los estados de Puebla, Hidalgo, Tlaxcala y
Quintana Roo. El cuestionario lo aplicó el personal docente de las escuelas y la información
de los cuestionarios la procesaron médicos. Se
obtuvieron 8,754 cuestionarios contestados.
El instrumento de la encuesta fue el Cuestionario
Diagnóstico de Asma para Estudios Epidemiológicos. En el tamaño de la muestra, para los estudios
epidemiológicos se usó una prevalencia del asma
de 15%, con grado de fiabilidad de 95% y margen
de error de 5%; se obtuvo un cálculo por ciudad
de 1,300 pacientes, que sería el mínimo necesario.
Análisis estadístico
Se utilizó estadística descriptiva, promedios y
porcentajes. Estadística inferencial: razón de
momios, intervalos de confianza, c2 y prueba
exacta de Fisher.
MATERIAL Y MÉTODO
Aspectos éticos
Estudio descriptivo de la detección de prevalencia de asma y analítico-observacional
comparativo de la determinación de los síntomas
como indicadores de riesgo. Debido a que se
trata de un estudio epidemiológico en población escolar se incluyeron todos los alumnos
de esta población que aceptaron contestar el
Se obtuvo la autorización de las autoridades
de la Secretaría de Educación Pública de cada
estado por escrito para la aplicación de los
cuestionarios, la autorización de los padres, y en
secundaria y preparatoria, la aceptación de los
alumnos para contestar el cuestionario.
273
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
En la ciudad de Puebla se obtuvieron 2,902
encuestas de asma, en la ciudad de Tulancingo,
2,370 encuestas, en Tlaxcala, 2,434 encuestas,
y en Cancún, 1,048 encuestas; 4,250 (48.5%)
eran sujetos de sexo masculino y 4,504 (51.5%)
de sexo femenino; la prevalencia del asma en
población de nivel preescolar, primaria, secundaria y preparatoria en Puebla fue de 14%, en
Tulancingo de 17%, en Tlaxcala de 7% y en
Cancún de 14%. La distribución por grupos de
edad, sexo y estado se muestra en el Cuadro
1. El cuestionario diagnóstico para estudios de
prevalencia del asma se muestra en el Anexo 1.
Los síntomas de asma encontrados por cuestionario en 658 pacientes de las ciudades
contempladas en el estudio mostraron el siguiente orden, de mayor a menor, en los escolares
mayores de 12 años: sibilancias recurrentes, tos
por frío, dificultad respiratoria, tos por ejercicio,
cuadros catarrales recurrentes, tos de predominio
nocturno, tos recurrente y opresión torácica.
Los porcentajes de cada uno se muestran en la
Figura 1.
El orden en la frecuencia de los síntomas de asma
reportados en los escolares menores de 12 años
95.8
100
85.4
80
63.8
60
%
RESULTADOS
65.3
60.6
54.7
62.2
54.7
4
40
20
0
e
nt
re
s
To
r
cu
re
n
o
sc
To
s
To
o
frí
n
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n
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ej
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ed
no
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re
ur
ria
to
ra
pi
a
ic
ác
r
to
Figura 1. Frecuencia de síntomas de asma en población escolar mayor de 12 años.
Cuadro 1. Prevalencia de asma por grupos de edad, sexo y población
Edad (años)
Número
Diagnóstico de asma
por cuestionario
Diagnóstico de asma
Masculino
274
Prevalencia
Femenino
13-18
2-12
1,562
1,340
Puebla, Puebla
281
79 (5%)
134
78 (6%)
202 (13%)
56 (4%)
18%
10%
Total: 14%
13-18
2-12
1,283
1,087
Tulancingo, Hidalgo
206
69 (5%)
196
117 (11%)
137 (11%)
79 (7%)
16%
18%
Total: 17%
13-18
2-12
1,111
1,323
Tlaxcala, Tlaxcala
84
38 (3%)
90
37 (3%)
46 (4%)
53 (4%)
7%
7%
Total: 7%
13-18
2-12
523
525
Cancún, Quintana Roo
87
42 (8%)
62
33 (6%)
45 (9%)
29 (5%)
17%
12%
Total: 14%
Revista
México
Mancilla-Hernández E y col. Prevalencia de asma
La asociación de los síntomas con el asma como
indicadores de riesgo de asma en población
escolar mayor y menor de 12 años se comunica
en el Cuadro 2 y en la Figura 2.
100
Es probable que con este cuestionario se obtengan menos variaciones extremas en los
resultados de las encuestas. Las variaciones obtenidas en las prevalencias en este estudio con
el cuestionario diagnóstico de asma son menos
63.6
60
71.5
59.3
4
40
42.7
20
0
s
To
La ciudad de mayor prevalencia de asma fue
Tulancingo, Hidalgo, con 17% y la de menor
prevalencia fue Tlaxcala, con 7% en promedio;
este último resultado puede estar influido por el
tipo de escuelas encuestadas, que en este caso
sólo se trató de oficiales; no se contemplaron
escuelas particulares y en las demás ciudades
se incluyeron escuelas oficiales y particulares.
El promedio general de prevalencia en las cuatro ciudades de diferentes estados fue de 13%,
resultado que está en el intervalo de los reportes
previos, que varía de 7 a 33% de prevalencia en
México con el cuestionario ISAAC (International
Study of Asthma and Allergies in Childhood).6,9
73.6
72.8
re
r
cu
s
ct
io
es
ria cica
le
ic
no rent ato
ra tes
á
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t
pr
ad
nc icul
To
O
la
Cu
if
bi
i
D
S
e
nt
re
DISCUSIÓN
97.5
91.4
80
%
fue: sibilancias recurrentes, tos por frío, tos de
predominio nocturno, tos recurrente, cuadros
catarrales (Figura 2).
n
co
o
frí
Figura 2. Frecuencia de síntomas de asma en población escolar menor de 12 años.
amplias. Los síntomas más frecuentes en ambos
grupos con diagnóstico de asma, mayores y menores de 12 años, fueron sibilancias recurrentes y
tos por frío, la tos recurrente fue el síntoma más
frecuente en el grupo menor de 12 años.
Los síntomas asociados con el asma como indicadores de riesgo permiten identificar el valor
que tiene cada uno de ellos en su relación con
el asma; aunque los síntomas forman parte de la
enfermedad y tienen una asociación variable, la
magnitud de esta asociación del síntoma con el
asma es diferente y nos dará orientación acerca
del valor que tiene cada síntoma para la sospecha
Cuadro 2. Pacientes con diagnóstico de asma
Síntomas
Razón de
momios
Tos recurrente
Tos que aumenta con el frío
Tos que aumenta con el ejercicio
Tos de predominio nocturno
Sibilancias recurrentes
Dificultad respiratoria
Opresión torácica
Cuadros catarrales recurrentes
5.6
5.4
4.6
5.5
410
10.3
9.4
4.6
>12 años
IC 95%
c2
Razón de
momios
(4.7-6.6)
(4.3-6.7)
(3.9-5.5)
(4.6-6.5)
(246-682)
(8.6-12.3)
(7.8-11.3)
(3.9-5.5)
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
13.6
9.6
6.5
7.2
717
15.5
19.0
8.7
≤12 años
IC 95%
c2
(11-17)
(6.9-13)
(5-8)
(5.8-8.9)
(405-1,269)
(12.5-19)
(15-24.7)
(7-10.8)
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
275
Revista Alergia México
o evolución del asma en pacientes no diagnosticados. Mediante una medida estadística, en este
estudio es factible la obtención de la razón de
momios como medida de asociación al considerar
que en la encuesta obtuvimos la información de
los síntomas (presentes y ausentes) en la población
de pacientes diagnosticados con asma (casos) y
los que resultaron sin asma (controles). Con el
cuestionario obtenemos información que nos
permite determinar que los síntomas no tienen el
mismo grado de asociación con la enfermedad, y
aunque los síntomas son parte de la enfermedad
y representan una proporción, la existencia de
estos mismos síntomas en pacientes sin asma y
la ausencia de estos mismos síntomas en casos
de asma reducen su fuerza de asociación. Lo que
es importante de un síntoma para el diagnóstico
de asma no es su frecuencia, sino su grado de
asociación con el asma, por lo que encontramos
diferentes grados de asociación de cada síntoma con el asma; se mostró la mayor fuerza de
asociación con sibilancias recurrentes en ambos
grupos, la tos recurrente obtuvo un valor más
alto de asociación con asma en el grupo menor
de 12 años (razón de momios: 13.6), mismo que
como indicador de riesgo sugiere que pacientes
menores de 12 años con tos recurrente tienen 13.6
veces más riesgo de padecer asma que un paciente sin tos recurrente; la mayor fuerza de asociación
de algún síntoma con el asma no necesariamente
coincide con mayor frecuencia del síntoma, como
sucede con la tos por frío, que en ambos grupos
del estudio fue el segundo síntoma más frecuente,
pero no correspondió a la segunda mayor fuerza
de asociación con el asma; esto se debe a que
aunque la tos por frío es un síntoma frecuente en
el asma, también lo es en otras afecciones inflamatorias de las vías aéreas, como infecciones de
las vías respiratorias. La opresión torácica, que
tiene menor frecuencia que la tos por frío en el
asma, tiene mayor fuerza de asociación con el
asma, porque este síntoma es menos frecuente en
otras enfermedades, incluidas las infecciosas de
las vías respiratorias; por tanto, podemos considerar, de acuerdo con los resultados de la razón
276
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
de momios, cuáles síntomas en un paciente son
indicadores de mayor riesgo de padecer asma o
corresponden a asma. En la práctica asistencial
del médico, tener el conocimiento del grado
de fuerza de asociación de los síntomas con el
asma, más que su frecuencia, permitirá dar mayor
significado clínico para el diagnóstico de asma
a la existencia de síntomas con mayor razón de
momios y no a los síntomas más frecuentes, sino
a los que mayor grado de asociación específica
tienen con la enfermedad. La principal fortaleza
de este trabajo lo constituye el cuestionario que
utilizamos, porque está validado y establece el
diagnóstico del asma con base en la detección
de los síntomas con un valor asignado variable y
los valores más altos corresponden a los síntomas
de mayor asociación con el asma; la suma de los
valores de los síntomas proporciona un puntaje
diagnóstico. En la actualidad es el único cuestionario validado que con base en la manifestación
de varios síntomas establece el diagnóstico de
asma para estudios de prevalencia.
CONCLUSIONES
La prevalencia promedio del asma en población escolar en las cuatro ciudades incluidas
en este estudio fue de 13%; los síntomas como
indicadores de riesgo de asma en esta población
mostraron algunas diferencias entre ambos grupos, mayores y menores de 12 años de edad;
todos los síntomas son indicadores de riesgo de
asma, pero los de mayor riesgo son sibilancias
recurrentes, opresión torácica, tos recurrente y
dificultad respiratoria.
REFERENCIAS
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management and prevention: a six part asthma management program. Bethesda Md: National Institutes of Health
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277
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Anexo
Anexo 1. Cuestionario de estudios epidemiológicos
Síntomas respiratorios
Nombre _______________________________________ Fecha_____Esc. Part__ Oficial____Edad: _____
Sexo: M__ F__ Ciudad__________________ Estado_____
Marque con X las respuestas que correspondan:
1. Antecedentes familiares de alergia (asma, rinitis alérgica, urticaria, alergia a alimentos, alergia
a medicamentos, alergia a picadura de insectos, dermatitis atópica)
o Sí
o No
2. Cuadros de tos recurrentes
o Sí
o No
Frecuencia de los cuadros de tos:
o Todo el tiempo
o Una vez al mes
o Dos veces al mes
o Cada 3 meses
o Cada 6 meses
o Una vez al año
Otro tiempo: __________________
3. La tos aumenta con el frío
o Sí
o No
4. La tos aumenta con el ejercicio
o Sí
o No
5. La tos es de predominio nocturno
o Sí
o No
6. Sibilancias recurrentes: (silbidos, “chilla” el pecho)
o Sí
o No
Si respondió sí:
o Una sola vez
o Dos veces
o Tres o más veces
7. Dificultad respiratoria
o Sí
o No
8. Opresión del pecho
o Sí
o No
9. Cuadros recurrentes de catarro
o Sí o No
Si respondió sí:
o Siempre
o Casi siempre o A veces
Puntaje: 1= 0.1, 2= 0.25, 3= 0.1, 4= 0.1, 5= 0.1, 6= 0.5, 7= 0.1, 8=0.1, 9=0.1.
Diagnóstico de asma ≥0.75.
278
Revista
Artículo original
Revista Alergia México 2015;62:279-286.
Características epidemiológicas
en pacientes con urticaria crónica
espontánea resistente al tratamiento
con antihistamínicos
México
Mario Sánchez-Borges1
Stefano Tassinari2
Adriana Flores3
Servicio de Alergología e Inmunología, Clínica El
Ávila, Caracas, Venezuela.
2
Hospital de Clínicas Caracas, Caracas, Venezuela.
3
Instituto de Inmunología, Facultad de Medicina,
Universidad Central de Venezuela.
1
RESUMEN
Antecedentes: en la actualidad, la información disponible acerca de
las características particulares de los pacientes que padecen urticaria
crónica espontánea resistente a tratamiento es muy limitada.
Objetivo: investigar las características demográficas y clínicas de los
pacientes con urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento.
Material y método: estudio descriptivo, retrospectivo, de la información
clínica y demográfica de pacientes que consultaron en los servicios de
Alergología de dos hospitales de Caracas, Venezuela, que padecían urticaria espontánea de más de seis semanas de evolución y que no habían
respondido a por lo menos un curso de tratamiento con antihistamínicos.
Resultados: la urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento fue
más frecuente en pacientes de sexo femenino, de edades entre 20 y
59 años, de raza caucásica americana, con predominio de síntomas
moderados, duración de las lesiones individuales de menos de tres
horas y diámetro de los habones entre 1 y 3 cm. El angioedema solo o
asociado con urticaria afectó a 14% de los pacientes. Las enfermedades
asociadas con mayor frecuencia fueron: asma, rinitis y rinosinusitis,
enfermedades tiroideas e hipertensión arterial.
Conclusión: la urticaria crónica espontánea resistente a tratamiento
constituye un subgrupo muy frecuente de urticaria crónica y representa
un importante desafío terapéutico. En este estudio no se demostraron
características diferenciales en comparación con las de los pacientes
con urticaria crónica espontánea que responden al tratamiento con
antihistamínicos.
Palabras clave: angioedema, antihistamínicos, epidemiología, urticaria
crónica.
Recibido: 21 de mayo 2015
Aceptado: 12 de agosto 2015
Epidemiologic features in patients with
antihistamine-resistant chronic urticaria
ABSTRACT
Background: Current information on the particular features of patients
suffering chronic spontaneous urticaria refractory to treatment is limited.
Objective: To investigate demographic and clinical characteristics in
patients with refractory chronic spontaneous urticaria.
www.nietoeditores.com.mx
Correspondencia: Dr. Mario Sánchez Borges
Clínica El Ávila
6ª Transversal Urb. Altamira, piso 8, consultorio 803
1060 Caracas, Venezuela
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Sánchez-Borges M, Tassinari S, Flores A. Características epidemiológicas en pacientes con urticaria crónica espontánea resistente al tratamiento con antihistamínicos. Revista Alegia México 2015;62:279-286.
279
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Material and methods: A retrospective analysis of the clinical and demographic information of patients consulting Allergy services from two
hospitals in Caracas, Venezuela, who presented spontaneous urticaria
lasting more than 6 weeks and did not respond to, at least, one course
of treatment with antihistamines.
Results: Refractory chronic spontaneous urticaria was frequent in Hispanic female patients aged 20 to 59 years, with moderate symptoms,
individual lesions lasting less than three hours, and wheal diameters
between 1 and 3 cm. Angioedema, alone or associated to urticaria
was present in 14% of the patients. Most frequent comorbidities were
asthma, rhinitis and rhinosinusitis, thyroid diseases and hypertension.
Conclusion: Refractory chronic spontaneous urticaria constitutes a
highly prevalent subgroup of chronic urticaria which represents an
important therapeutic challenge. This study did not demonstrate differential characteristics distinguishing refractory chronic spontaneous
urticaria from chronic spontaneous urticaria patients who respond to
the treatment with antihistamines.
Key words: angioedema, antihistamines, epidemiology, chronic urticaria.
ANTECEDENTES
La urticaria crónica espontánea, definida por la
aparición espontánea de habones o angioedema
con persistencia igual o mayor de seis semanas,
constituye un importante problema de salud pública, debido a su relativa alta prevalencia y sus
consecuencias en el paciente, especialmente interferencia en la calidad de vida y las repercusiones
económicas, directas e indirectas.1 La enfermedad
se observa con mayor frecuencia en mujeres jóvenes y afecta a entre 0.5 y 1% de la población.2
Los lineamientos internacionales actuales recomiendan contra la urticaria crónica espontánea
tratamiento de primera línea con antihistamínicos
de segunda generación, no sedantes, al inicio en
dosis convencionales, pero con la posibilidad
de incrementar la dosis hasta cuatro veces, si la
respuesta no es satisfactoria.1,3,4 No obstante, se
ha observado que entre 40 y 65% de los pacientes
no responden al tratamiento con antihistamíni-
280
cos, aun cuando éstos se administran en dosis
máximas;5 por ese motivo, recientemente se propusieron nuevas modalidades de tratamiento que
incluyen antiinflamatorios, inmunomoduladores
y productos biológicos.6
En Venezuela, y Latinoamérica, existen muy
pocos estudios acerca de las características
particulares de los pacientes que sufren urticaria
crónica espontánea,7 lo que constituye un requisito esencial para proponer pautas de manejo
diagnóstico y terapéutico adaptadas a las necesidades de los pacientes de la región. El objetivo
de este estudio fue investigar las características
demográficas y clínicas en pacientes con urticaria crónica espontánea que no respondieron al
tratamiento con antihistamínicos.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio descriptivo y retrospectivo para caracterizar a los pacientes con urticaria crónica
Revista
Sánchez-Borges M y col. Urticaria crónica espontánea resistente
espontánea resistente al tratamiento convencional con antihistamínicos. Se incluyeron
pacientes de cualquier edad, sexo o raza que
acudieron a consulta por tener urticaria crónica
espontánea resistente a por lo menos un tratamiento de antihistamínicos anti-receptores H1,
provenientes de las consultas de Alergología e
Inmunología de la Clínica El Ávila y del Hospital
de Clínicas Caracas, en Caracas, Venezuela, del
1 de enero de 2010 al 31 de diciembre de 2013.
El protocolo de investigación fue aprobado por
el Comité de Ética y la Dirección Médica de
ambas instituciones, y fue notificado al Instituto Nacional de Salud del Ministerio del Poder
Popular para la Salud y el Desarrollo Social de
Venezuela.
Se excluyeron del estudio los casos de urticaria
crónica de causa conocida, como pacientes con
urticarias físicas, vasculitis urticariana, urticaria
pigmentosa, mastocitosis, eritema multiforme,
angioedema hereditario o adquirido, así como
las embarazadas y pacientes con neoplasias
malignas.
Datos demográficos, clínicos y de laboratorio
Los datos demográficos se obtuvieron mediante
interrogatorio al paciente, que incluyó edad,
sexo y raza. La información clínica incluyó
tiempo de evolución de la enfermedad, desde su
inicio hasta el momento de la evaluación, existencia y duración de los habones en los últimos
siete días, existencia y severidad del prurito en
los siete días previos a la consulta, comorbilidades y existencia y frecuencia de angioedema.
En el examen físico se determinó talla y peso
del paciente, tamaño y distribución de los habones y existencia de angioedema. Solamente
en casos seleccionados se realizaron estudios
complementarios de laboratorio, como recuento leucocitario absoluto y diferencial, proteína
México
C reactiva, IgE total en el suero, coproanálisis,
prueba serológica para sífilis, anticuerpos antinucleares, componentes de complemento C3 y
C4, serología para Mycoplasma pneumoniae,
Helicobacter pylori y hepatitis B, examen de
la hormona estimulante de la tiroides y anticuerpos antitiroideos; además, las pruebas para
investigación de urticarias físicas (frío, calor,
presión, vibración) y las pruebas intradérmicas
con suero autólogo se realizaron exclusivamente
en pacientes seleccionados, de acuerdo con
los datos de los antecedentes personales y el
examen físico.
Por medio del interrogatorio se obtuvo información acerca de los tratamiento prescritos
previamente que incluyeron antihistamínicos de
primera y segunda generación, corticoesteroides
y antagonistas de receptores de leucotrienos.
RESULTADOS
Datos demográficos, clínicos y de laboratorio
Este estudio incluyó 441 pacientes con urticaria crónica espontánea resistente, 155 (35%)
eran del sexo masculino y 286 (65%), del sexo
femenino; la edad promedio fue 38.46 años
(intervalo 1-85 años). La distribución por edades
se comunica en la Figura 1, en la que se observa
que la mayoría de los pacientes (72%) estaba en
el grupo etario entre 20 y 59 años.
La talla promedio fue de 159.5 ± 14.4 cm (intervalo 89-186 cm) y el peso promedio fue 67.9
± 20.4 kg (intervalo 11.8-133.7 kg). En la Figura
2 se comunica la distribución de los pacientes
de acuerdo con el peso corporal, mientras que
la raza se resume en el Cuadro 1; se reportó un
predominio del grupo caucasoide americano
(hispánico) en 75%.
El Cuadro 2 muestra el tiempo de evolución
de la urticaria, desde el inicio de los síntomas
281
Revista Alergia México
Cuadro 2. Tiempo de evolución de la urticaria crónica
espontánea resistente
Tiempo
Núm.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
9
9
9
9
9
9
9
9
0
<1 0 a 1 0 a 2 0 a 3 0 a 4 0 a 5 0 a 6 0 a 7 0 a 8
5
3
4
6
2
8
1
7
≤ 5 meses
6-11 meses
1 año
2 años
3 años
>3 años
Sin información
Total
Número
%
183
76
55
37
27
56
7
441
42
17
12
8
6
13
2
100
Edad (años)
Figura 1. Distribución por edad de los pacientes con
urticaria crónica resistente.
una duración de 5 meses a 1 año; y en 27%,
más de dos años.
Cuadro clínico y severidad de la urticaria
Núm.
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
<20
20-49
50-69
70-89
90-99
>100
Peso (kg)
Figura 2. Distribución de los pacientes con urticaria
crónica resistente de acuerdo con su peso corporal.
Cuadro 1. Distribución de pacientes con urticaria crónica
espontánea resistente según la raza
Raza
Caucasoide americano (hispano)
Caucásico
Otras
Mestizo
No registrado
Número
%
332
71
13
3
22
75
16
3
1
5
hasta el momento de la evaluación. Se observa
que en 71% de los casos, la enfermedad tenía
282
La existencia o no de pápulas y prurito durante
los siete días previos a la evaluación se estudió
de acuerdo con el puntaje de actividad de la
urticaria (UAS 7);8 los resultados se resumen
en el Cuadro 3, en el que se observa que los
habones y el prurito aparecieron en 45 y 50%,
respectivamente, de los pacientes. En 31% de los
casos se reportaron 10 o más habones por día
(urticaria moderada a severa) y en 15%, menos
de 10 habones por día (urticaria leve). El prurito
fue leve en 15 pacientes, moderado en 145 y
grave en 61.
La duración de las pápulas se resume en el
Cuadro 4; la más frecuente fue entre una y tres
horas. El tamaño más común de los habones
fue entre 1 y 3 cm (Cuadro 4). En el Cuadro 5
Cuadro 3. Evaluación de la severidad de la urticaria (UAS 7)
Pápulas,
número (%)
Ausentes
<10
10-50
>50
No reportado
221 (52)
63 (14)
115 (26)
20 (5)
14 (3)
Prurito,
número (%)
Ausente
Leve
Moderado
Grave
No reportado
191 (43)
15 (3)
145 (33)
61 (14)
29 (7)
Revista
México
Sánchez-Borges M y col. Urticaria crónica espontánea resistente
Cuadro 6. Comorbilidades más frecuentes en pacientes con
urticaria crónica espontánea resistente
Cuadro 4. Duración y tamaño de las lesiones
Duración
(horas)
Número
(%)
Tamaño
(cm)
Número
(%)
<1
1-3
>3
No reportado
13 (3)
109 (25)
76 (7)
15 (3)
<1
1-3
>3
No reportado
6 (1)
114 (26)
78 (17)
15 (3)
Cuadro 5. Aparición de angioedema en los siete días previos
a la evaluación
Angioedema
Ausente
Presente
Una vez por día
2-3 veces por día
No reportado
Número
%
366
63
49
14
12
83
14
11
3
3
se comunica la existencia de angioedema, que
apareció solo o combinado con urticaria en 14%
de los pacientes, con predominio de frecuencia
una vez por día.
Comorbilidades
Las enfermedades asociadas más frecuentes en
este grupo de pacientes con urticaria crónica
espontánea resistente fueron rinitis y rinosinusitis
(27%), asma (11%), hipertensión arterial (9%),
enfermedades tiroideas (7%), gastritis crónica
(6%), nefrolitiasis (3%) hiperinsulinismo (2%),
migraña (2%), hiperlipidemia (2%) y diabetes
(2%); otras comorbilidades fueron menos frecuentes (Cuadro 6).
Comorbilidad
Rinitis-rinosinusitis
Asma
Hipertensión arterial
Hipotiroidismo-tiroiditis
Gastritis
Nefrolitiasis
Hiperinsulinismo-resistencia a la insulina
Migraña
Hiperlipidemia
Diabetes
Vitíligo
Disritmia cerebral
Dermatitis atópica
Enfermedad celiaca
Psoriasis
Número
%
121
47
41
32
26
15
14
11
11
11
4
4
4
3
3
27
11
9
7
6
3.4
3.2
2.5
2.5
2.5
0.9
0.9
0.9
0.8
0.6
Otros (menos de 0.5%): prostatitis, depresión, lupus eritematoso sistémico, virus del papiloma humano cervical,
hiperuricemia, accidente cerebro-vascular, déficit de atención, anemia hemolítica, apnea del sueño, carcinoma de
tiroides, carcinoma renal, colelitiasis, diverticulosis de colon,
mieloma, enfermedad de Berger, enfermedad de Gilbert,
fibromialgia, glaucoma, insuficiencia cardiaca congestiva,
infección urinaria, insuficiencia renal crónica, linfoma, liposarcoma, onicomicosis, osteoartritis, policitemia, prolapso
de válvula mitral, rosácea.
estimulante de la tiroides, de los componentes
C3 y C4 del complemento, existencia de anticuerpos antitiroideos, elevación de la proteína
C reactiva, parásitos en las heces y serología
positiva para Helicobater pylori. En 45 pacientes
en los que se midieron las concentraciones de
IgE sérica total, el promedio fue elevado: 344.34
± 393.74 UI/mL, con intervalo entre 2.5 y 1,900
UI/mL.
Alteraciones de laboratorio
Otros estudios complementarios
Los estudios complementarios se indicaron de
manera selectiva, de acuerdo con los datos
del interrogatorio y el examen físico del paciente, como lo recomiendan los lineamientos
internacionales actuales.1,6 Las alteraciones de
laboratorio más frecuentes se resumen en el Cuadro 7 y corresponden a elevación de la hormona
La prueba intradérmica con suero autólogo se
practicó a ocho pacientes y resultó positiva en
siete. De las pruebas de diagnóstico de urticarias físicas, la prueba del cubo de hielo resultó
positiva en 4 de 5 pacientes; la prueba con calor
en 4 de 4 pacientes, y la prueba de presión en
283
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Cuadro 7. Alteraciones de laboratorio en pacientes con
urticaria crónica espontánea resistente
Estudio de laboratorio
Hormona estimulante de la
tiroides
Complemento C3
Complemento C4
Anticuerpos antitiroideos
Proteína C reactiva
Parásitos en heces
Serología para H. pylori
Número
Positivos
%
82
68
15
46
46
45
30
92
11
43
43
17
10
10
5
10
10
4
2
2
1
Número
%
441
175
174
131
47
25
14
6
3
2
1
25
189
3
34
100
40
39
30
11
6
3
1.4
0.7
0.4
0.2
6
43
0.7
7.7
Una proporción sustancial, de más de 50% de
los pacientes con urticaria crónica espontánea,
no responde favorablemente al tratamiento con
antihistamínicos.9 En nuestro estudio se investigaron las características demográficas y clínicas
de los pacientes con urticaria crónica espontánea
resistente al tratamiento con antihistamínicos en
dosis recomendadas y en dosis incrementadas.
La urticaria crónica espontánea resistente fue
más frecuente en mujeres hispanas entre 20 y
59 años, característica que no es diferente a lo
reportado previamente en cuanto a la urticaria
crónica espontánea en general.
Tratamiento
Todos los pacientes fueron tratados con antihistamínicos, con mayor frecuencia de segunda
generación (Cuadro 8). Los más prescritos fueron: fexofenadina, cetirizina, levocetirizina,
desloratadina y loratadina. Los antihistamínicos
de primera generación se administraron en 18
pacientes (4%: clorfeniramina, 14; hidroxizina,
Cuadro 8. Tratamientos prescritos en los pacientes con
urticaria crónica espontánea resistente
Antihistamínicos
Fexofenadina
Cetirizina
Levocetirizina
Desloratadina
Loratadina
Clorfeniramina
Epinastina
Hidroxizina
Ebastina
Ketotifeno
Antagonistas de leucotrienos
Corticoesteroides sistémicos
Corticoesteroides de depósito
Corticoesteroides tópicos
284
DISCUSIÓN
La urticaria crónica aún constituye un trastorno
enigmático que daña la calidad de vida de un
importante segmento de la población y es frecuente motivo de consulta en medicina general
y en los servicios especializados de Alergología
y Dermatología. Estos elementos justifican la
realización de estudios epidemiológicos que
permitan determinar las características demográficas y clínicas de los individuos afectados,
lo que tiene primordial importancia para la
administración más adecuada de tratamientos
emergentes, entre ellos, los inmunosupresores
y los medicamentos biológicos para el control
de la enfermedad. Se puede anticipar que en
el futuro cercano se definirán nuevos subgrupos, fenotipos y endotipos de urticaria crónica
espontánea con características diferenciales
que requerirán distintas aproximaciones terapéuticas.
66 de 66 pacientes estudiados. En resumen, la
urticaria crónica espontánea resistente se asoció
con urticaria física en 74 pacientes (17%).
Medicamento
3; ketotifeno, 1); 81% de los pacientes recibió
dosis convencionales de antihistamínicos, mientras que 19% se trató con dosis incrementadas.
Los antagonistas de receptores de leucotrienos
se prescribieron a 25 (6%) pacientes, los corticoesteroides sistémicos a 189 (43%) pacientes,
corticoesteroides de depósito a 3 (0.9%) y corticoesteroides tópicos a 34 pacientes (7.7%).
Revista
Sánchez-Borges M y col. Urticaria crónica espontánea resistente
En relación con la gravedad de la urticaria, predominaron los síntomas de intensidad moderada
en 26% de los habones y en 33% del prurito
(Cuadro 3), con duración más frecuente de las
pápulas entre 1 y 3 horas y diámetro promedio
entre 1 y 3 cm. El angioedema se reportó en
14% de los casos. La duración de la urticaria fue
menor de un año en la mayoría de los pacientes
(Cuadro 2).
Las comorbilidades más frecuentes fueron las
enfermedades atópicas respiratorias (asma, rinitis y rinosinusitis), las enfermedades tiroideas
y la hipertensión arterial. Como alteraciones de
laboratorio destacó la elevación de IgE total en
el suero, en el subgrupo de pacientes a los que
se les practicó la dosificación.
mentarios estuvieron limitados a un subgrupo de
la población estudiada; por ello, sus resultados
no se pueden extrapolar a todo el grupo. No
obstante, el nuestro es el primer estudio que
intenta caracterizar a un grupo de urticaria de
difícil abordaje que no responde al tratamiento
recomendado por los lineamientos nacionales
e internacionales, lo que podría contribuir a
una mejor orientación en el tratamiento de la
urticaria crónica.1,2,11
Investigamos las características demográficas y
clínicas de los pacientes con urticaria crónica
espontánea resistente, por lo que los hallazgos
de este estudio serán útiles para proponer en el
futuro nuevas investigaciones que permitan un
mejor tratamiento de esta compleja enfermedad.
Se propusieron varios elementos clínicos y de
laboratorio que indicarían un peor pronóstico
de la urticaria crónica espontánea; éstos incluyen: ausencia de respuesta a los medicamentos
bloqueadores de los receptores H1 de histamina,
duración prolongada de la enfermedad, existencia de angioedema, combinación de urticaria
crónica espontánea con urticaria física, positividad de la prueba cutánea con suero autólogo,
hipertensión arterial,9 activación subclínica de la
vía extrínseca de la coagulación o evidencia de
fibrinólisis, activación de basófilos (expresión
aumentada de CD203c) y enfermedad cutánea
exacerbada por aspirina.10
Agradecimientos
CONCLUSIONES
Debido a que este estudio se caracterizó por ser
descriptivo y contiene datos reales, tuvo ciertas
limitaciones. Primero, no se incluyó un grupo
comparativo de pacientes con urticaria crónica
espontánea que responden a los antihistamínicos, por lo que no se puede calcular cuál es el
porcentaje de pacientes de toda la población con
urticaria crónica espontánea que son resistentes
al tratamiento. También, los estudios comple-
México
Este estudio se financió parcialmente por Novartis de Venezuela, S. A. El Dr. José Arocha realizó
la revisión científica y de estilo del manuscrito,
por lo que le estamos muy agradecidos.
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Revista
Artículo de revisión
Revista Alergia México 2015;62:287-301.
Repercusión de la contaminación
del aire en la aparición de asma
RESUMEN
La contaminación del aire influye en el origen y la evolución de las
enfermedades respiratorias. El incremento en la frecuencia que ha
tenido el asma en los últimos años se asocia con el aumento de los
contaminantes atmosféricos y es secundario a la liberación de gases y
pequeñas partículas producidas a partir de la combustión de derivados
del petróleo, humo de cigarrillo, etcétera. Se conocen algunos mecanismos acerca de cómo estos contaminantes pueden influir en el asma y
otras enfermedades alérgicas: 1) al actuar como irritantes en las células
alveolares o epiteliales, 2) por su acción coadyuvante en los alergenos
en el proceso inflamatorio y 3) por mecanismos epigenéticos. En esta
revisión trataremos los mecanismos fisiopatológicos por los que los
contaminantes del aire se convierten en factores de riesgo de asma y
otras enfermedades alérgicas.
México
Jorge Sánchez1, 2, 3
Luis Caraballo2, 3
1
Grupo de Alergología Clínica y Experimental (GACE),
IPS Universitaria, Universidad de Antioquia, Medellín,
Colombia.
2
Grupo de Alergología Experimental e Inmunogenética, Instituto de Investigaciones Inmunológicas,
Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia.
3
Fundación para el Desarrollo de las Ciencias Médicas
y Biológicas (FUNDEMEB), Cartagena, Colombia.
Palabras clave: aire, contaminación, coadyuvante, alergeno, asma,
estrés oxidativo, inflamación.
Impact of air pollution on the
development of asthma
ABSTRACT
Air pollution affects the origin and evolution of respiratory diseases.
The increased frequency of asthma in recent years has been associated with growth air pollutants and small particles produced from the
combustion of petroleum or cigarette smoke. Some mechanisms of how
these contaminants can influence asthma and other allergic diseases
are known: 1) acting as irritating on alveolar epithelial cells, 2) actin as
adjuvant for allergens inflammation, 3) and epigenetic mechanisms. In
this review, we discuss the pathophysiological mechanisms by which
air pollutants become risk factors for the development of asthma and
other allergic diseases.
Key words: air pollution, adjuvant allergen, asthma, oxidative stress,
inflammation.
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 20 de mayo 2015
Aceptado: 30 de julio 2015
Correspondencia: Dr. Jorge Sánchez
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Sánchez J, Caraballo L. Repercusión de la contaminación del aire en la aparición de asma. Revista Alegia
México 2015;62:287-301.
287
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
ANTECEDENTES
La prevalencia del asma es alta1-3 y su aumento
en los últimos años está relacionado con cambios
en las conductas sociales de los seres humanos
y de las condiciones ambientales consecuentes,
como el aumento de los contaminantes en el
aire.4 La principal fuente de alergenos inductores
de asma en los países del trópico son los ácaros;
entre ellos, Blomia tropicalis,5,6 Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae.7,8
Numerosos estudios mostraron asociación entre
las enfermedades alérgicas, especialmente el
asma, y la alta exposición a gases como ozono
(O3), dióxido de nitrógeno (NO2) y las partículas
de pequeño tamaño (PM).9-12
Para facilitar su estudio, se dividió a los contaminantes según sus propiedades intrínsecas
y sus fuentes (Cuadro 1), pero debido a que la
población general está expuesta a todos ellos al
mismo tiempo, se hace difícil evaluar el riesgo
que confiere cada uno de manera individual.
A pesar de esto, estudios in vitro y en modelos
múridos demostraron que los gases pueden
desencadenar por sí solos una respuesta inflamatoria en la zona pulmonar y exacerbar las
crisis respiratorias en los sujetos asmáticos,
lo que lleva a mayor número de consultas
de urgencias, especialmente en la población
infantil.13-18 El efecto nocivo no sólo se limita
a su acción irritante, sino que actúa por otros
mecanismos que inducen la respuesta alérgica,
al facilitar la sensibilización a los alergenos. Los
gases y partículas pueden inclinar la respuesta
inmunitaria a un perfil Th2 en edades tempranas; los trabajos de Skorge, Pinkerton y otros
investigadores muestran que la exposición al
humo de cigarrillo en la etapa fetal o neonatal
aumenta la incidencia de asma en la edad adulta, lo que indica que el periodo intrauterino y
la infancia son los más susceptibles.19,20
En la población atópica, muchos polimorfismos
genéticos localizados en diversos cromosomas,
especialmente 2, 4, 12 y 22, se asociaron con la
evolución de enfermedades alérgicas posterior
a la inhalación de partículas normalmente no
dañinas en la población general. Por el contrario, en otras poblaciones, como China, donde
los niveles de contaminación del aire son altos,
la frecuencia de las enfermedades respiratorias
alérgicas es comparativamente más baja.21,22
En esta revisión abordaremos a profundidad
los mecanismos por los que los contaminantes
promueven la aparición de las enfermedades
alérgicas, en especial el asma, al describir
algunos mecanismos epigenéticos y los polimorfismos asociados con menor tolerancia a los
contaminantes.
Cuadro 1. Clasificación de los contaminantes aéreos de acuerdo con su origen, fuente y tipo de composición
Primarios
Contaminantes emitidos directamente a la atmósfera: SO2, algunas especies de
NO, CO y partículas de pequeño tamaño
Secundarios
Contaminantes que se forman como resultado de reacciones químicas entre otros
contaminantes: O3 NO y algunos tipos de partículas
Intradomiciliaria
Cocinar, material de las casas, humo de cigarrillo, productos de consumo, productos de aseo
Extradomiciliaria
Industrias, automóviles, fuentes naturales
Gases
SO2, NO2, NO, ozono, CO (ejemplo: hidrocarburos aromáticos, dioxina, benceno,
aldehído)
Partículas
Partículas burdas (PM10), finas (PM2.5) y ultrafinas (PM0.1). El tamaño de las partículas
se mide en micrómetros
Origen
Fuente
Tipo
VOC: componentes orgánicos volátiles; SO2: dióxido de azufre; NO2: dióxido de nitrógeno; NO: óxidos de nitrógeno; O3: ozono.
288
Revista
Sánchez J y col. Contaminación, asma y alergia
Efecto irritante y respuesta inmunitaria innata
Por lo general, los componentes del aire entran
en contacto con los organismos a través de la
piel y las mucosas; las vías respiratorias son la
vía principal y la más sensible.23 La inhalación
de los contaminantes atmosféricos, gases o
partículas da como resultado un aumento en
las citocinas, las quimiocinas proinflamatorias,
los neutrófilos, los linfocitos B y los macrófagos
alveolares, que ocurre en la población general
ante exposiciones prolongadas o ante concentraciones altas de contaminantes (Figura 1).
Aunque varios países han propuesto concentraciones y tiempos de exposición “tolerables”
para cada contaminante, de acuerdo con lo
observado en la mayoría de la población; estos
valores, por lo general, son superiores a los
tolerados por pacientes con asma.
Figura 1. Respuesta de la población ante la contaminación del aire.
Una concentración alta y un tiempo de exposición
largo a los contaminantes aumentan los síntomas
respiratorios en la población general; sin embargo,
esta respuesta depende también de la capacidad de
cada persona de producir enzimas antioxidantes que
contrarresten el estrés oxidativo de la contaminación
aérea.
SOD: superóxido dismutasa; GPX: glutatión peroxidasa; CAT: catalasas; GSH: glutatión; ROS: especies
reactivas de oxígeno.
México
Gases como ozono (O3), óxidos de nitrógeno
(NOx), dióxido de azufre (SO2) y partículas de
tamaño inferior a 10 micras (PM), al liberar
radicales libres en las células epiteliales o en
los macrófagos alveolares inducen la síntesis de
interleucina (IL-1), factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-a), factor estimulante de colonias de granulocitos y mastocitos (GM-CSF) e interleucina 8
(IL-8); además, aumentan la actividad quimiotáctica de los neutrófilos y los eosinófilos.24-27
Aunque estos procesos se conocen desde hace
varios años, a principios del decenio de 1990
empezaron a describirse los mecanismos desencadenantes. La hipótesis del “modelo del
estrés oxidativo jerárquico” explica el efecto
irritante de los contaminantes.28 La propuesta
inicial sólo en cuanto a las partículas producidas
por la combustión del diésel ahora es aceptada
respecto de todos los contaminantes, y propone
lo siguiente: con exposiciones bajas de contaminantes atmosféricos ocurre la formación de
especies reactivas de oxígeno, como superóxido
(O2) e hidróxido (OH); pero esto es compensado
rápidamente por el incremento de enzimas como
la superóxido dismutasa, glutatión reducido,
glutatión peroxidasa y catalasas (Figura 2). La
producción de las especies reactivas de oxígeno
parece ocurrir como parte de una respuesta celular a las partículas y compuestos químicos que
logran entrar en las células epiteliales o en los
macrófagos.29 Los miembros de la superfamilia
glutatión S transferasa son críticos para proteger
las células de la acción de las especies reactivas
de oxígeno.30 Cuando el ozono es inhalado,
reacciona con los ácidos grasos insaturados de
las membranas de las células de la vía aérea y
puede formar aldehídos e hidroxiperóxidos, que
son rápidamente regulados por la glutatión S
transferasa P1 (GSTP1) y glutatión S transferasa
M1 (GSTM1).31 En modelos de ratones se observó
que la enzima catalasa se activa por el peróxido
de hidrógeno presente en el combustible diésel
y, además, su acción antioxidante se potencia si
se administran vitaminas antioxidantes, lo que
289
Revista Alergia México
Figura 2. Modelo del estrés oxidativo.
Cuando las células del epitelio alveolar entran en
contacto con los gases y partículas aumenta la expresión de enzimas antioxidantes y se bloquean las
vías proinflamatorias (epitelio [A]), pero cuando la
respuesta antioxidante es insuficiente, hay un aumento
de la expresión de mediadores y de activación de
células proinflamatorias (epitelio [B]).
Ma: macrófago; Nu: neutrófilo; CD: célula dendrítica;
GSH: glutatión reducido; GSSG: glutatión oxidado;
ROS: radicales libres de oxígeno; JNK: jun cinasa N
terminal; AP-1: activador principal 1; NF-kB: factor
nuclear kappa B; IkB: inhibidor kappa B; g-GCS:
gamma glutamicisteinil sintetasa; HO-1: hidróxilo
1; MnSOD: superóxido dismutasa mitocondrial; IL:
interleucina; iNOS: óxido nítrico sintentasa 1; TNF-a:
factor de necrosis tumoral alfa; ICAM-1: moléculas
de adhesión intercelulares 1; VCAM-1: moléculas de
adhesión vascular 1.
resulta en disminución de la respuesta inflamatoria producida por las partículas producidas por
la combustión del diésel.31
Cuando la exposición a las partículas o los gases
ambientales es alta, la producción de las enzimas
antioxidantes no es suficiente para compensar el
efecto irritante; las partículas de carbono disminuyen la actividad de las enzimas antioxidantes
de manera dosis dependiente y otras moléculas,
como los compuestos orgánicos que están en
su superficie, pueden actuar como inhibidores específicos; un ejemplo son las quinonas
que están en las partículas producidas por la
290
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
combustión del diésel, que inhiben la actividad
de la superóxido dismutasa.32 Los superóxidos
pueden lesionar las membranas celulares de
manera directa, pero también pueden activar
vías de transcripción mediadas por el factor nuclear kappa B (NF-kB) y el antígeno principal 1
(AP-1), lo que aumenta la expresión de genes de
citocinas y quimiocinas proinflamatorias, con el
consecuente aumento en el infiltrado celular, la
secreción de moco y la broncoconstricción; todo
esto produce un ciclo de propagación, porque
a mayor liberación de mediadores proinflamatorios, mayor liberación de especies reactivas
de oxígeno.33
Los trabajos realizados por Ladan Fakluzadeh34,35 y Hye Youn Cho36 muestran que entre
los mecanismos que explican los daños causados por los gases y las partículas, el factor
nuclear NF-kB, especialmente la subunidad
p56 y el factor C/EBP (CCAAT/enhancer-binding
protein), regulan la baja producción de IL-10,
elevan las concentraciones de TNF-a, aumentan
la producción de NO2 a partir de la óxido nítrico
sintetasa 2 (NOS-2) y aumentan la expresión de
ciclooxigenasa 2 (COX-2) (Figura 2). Estudios
realizados en ratones indican que la mayor
permeabilidad en los pulmones como resultado
de la exposición a gases (CO, O3, NO2) estaría
mediada, al menos en parte, por los receptores
toll like 4 (TLR-4).37 Este receptor respondería a
los gases al incrementar la expresión de óxido
nítrico sintasa y la producción de NO2, lo que
terminaría en incremento del proceso inflamatorio y de la lesión tisular.
Aunque no existe un umbral claro que permita predecir cuándo la exposición a un
contaminante, sea aguda o crónica, produciría síntomas, está claro que los asmáticos son
más susceptibles que la población general a
los efectos de los contaminantes; así, exposiciones controladas a componentes orgánicos
volátiles durante cuatro horas en cantidades
inferiores a las que pueden ser percibidas por
Revista
México
Sánchez J y col. Contaminación, asma y alergia
el olfato (<50 mg/m3) producen molestias respiratorias y disminución de la fuerza espiratoria
en personas con asma, a diferencia de las
personas sin asma, que no tienen ningún tipo
de síntomas.25,38 También se observó que una
exposición de sólo 30 minutos a NO2 en niveles
atmosféricos aumenta la respuesta inflamatoria
a SO2 en sujetos asmáticos debido tal vez a un
efecto sinérgico entre estos gases.24,28,39 Abe y
colaboradores midieron la liberación de citocinas inflamatorias en las células del epitelio
bronquial, luego de la exposición a diésel con
y sin partículas de pequeño tamaño; las células
que recibieron sólo el componente gaseoso del
diésel tuvieron menor expresión de citocinas
que las expuestas a gases y partículas.39 Estos
resultados hacen pensar que a mayor número
de contaminantes, mayor efecto irritante; tal
vez porque actúan por mecanismos diferentes
que se potencian entre sí.
En modelos experimentales en ratones, la exposición a ovoalbúmina junto con 0.1 mg de
lipopolisacáridos bacterianos, que son el ligando natural de los TLR-4, tuvo como resultado
una sensibilización IgE a ovoalbúmina.40 Lura
Novak y colaboradores41 observaron, además,
que al exponer a los ratones con ozono y
ovoalbúmina se necesitaron concentraciones
menores de ésta que las requeridas sólo con
ovoalbúmina y que el ozono inducía la migración de macrófagos y células dendríticas. Sin
embargo, en un modelo con ratones carentes de
TLR-4, éstos eran inmunes a la sensibilización
con ovoalbúmina, incluso a dosis altas de ésta
y de ozono, lo que indica que el ozono y tal
vez otros contaminantes participan en la sensibilización IgE por un mecanismo dependiente
del TLR-4. Otros estudios muestran que la sensibilización y la hiperreactividad bronquial que
resulta de la interacción entre el ozono y los
TLR-4 es dependiente de la existencia de ácido
hialurónico; sin embargo, los mecanismos no
están definidos.42
Mecanismos que promueven la respuesta Th2
Efecto coadyuvante Th2
En los últimos años se demostró que los contaminantes ambientales promueven la respuesta
inmunitaria con un perfil Th2. El umbral para
que ocurra este proceso variará de una persona
a otra debido a su perfil genético.
A causa de la inflamación local ante la exposición a contaminantes, la exposición a alergenos
existentes simultáneamente en el aire podría facilitar la entrada de estos últimos en las mucosas,
al igual que su manifestación antigénica.43 Díaz y
su grupo demostraron en humanos que la inhalación de un antígeno normalmente no alergénico
en un medio libre de gases o de partículas de
pequeño tamaño induce una respuesta inmunitaria de IgG e IgA; mientras que el mismo antígeno
en presencia de partículas de pequeño tamaño y
gases como O3, NO y SO2 induce la producción
de IgE específica de manera dosis dependiente
contra ese antígeno, así como síntomas clínicos,
incluso ante exposiciones posteriores del nuevo
alergeno sin contaminantes.44,45 De esta manera
se demuestra que la exposición a contaminantes
puede modificar la respuesta inmunitaria natural
a algunos antígenos.
La producción de IgE específica, IgG4 específica
y la proliferación de células proinflamatorias que
sucede a la exposición a algún alergeno se ve
aumentada 50 veces cuando ocurre en presencia
de gases y partículas,13 y la bronco-constricción
es más severa.46 La exposición de partículas de
pequeño tamaño sin alergenos incrementa la
producción de IgE en la mucosa nasal, pero
no de IgG4, que tiene reconocidas propiedades
reguladoras de la respuesta inflamatoria IgE.26,47
En modelos múridos, la inhalación de ovoalbúmina altamente purificada lleva a una tolerancia
específica. 48 En otros estudios se evaluó la
respuesta inmunitaria en ratones, luego de la
291
Revista Alergia México
inoculación de ovoalbúmina y partículas de poliestileno, compuesto insoluble de la superficie
de partículas de pequeño tamaño provenientes
del humo de cigarrillo y de la combustión de
derivados del petróleo; se observó que la IgE y
la IgG1 específicas para ovoalbúmina aumentan de manera significativa, en comparación a
cuando los ratones se exponen al alergeno solo.
En otros experimentos con la misma metodología se replicaron los resultados y se encontró,
además, que a las 24 horas de la inoculación,
macrófagos con capacidad de tener antígenos
vía MHC clase II contenían las partículas de
poliestileno, se encontraban en los nódulos
linfáticos e inducían un perfil Th2. Al bloquear
el receptor CD86 (clouster determination 86 o
B7.2) en los macrófagos se detenía la producción
de eotaxina (CCL11), de quimiocina derivada de
macrófagos (CCL20) y de quimiocina regulada
por la activación tímica (CCL17), lo que daba
como resultado disminución significativa de la
respuesta inflamatoria producida por el humo
del diésel, destacándose el papel de estas células
en la inflamación mediada por contaminantes.49
Para la estimulación primaria de un linfocito T se
requiere su activación por las células dendríticas,
que contienen en su membrana abundantes
moléculas HLA (antigen human leukocyte),
CD86 y CD40. De manera reciente se demostró que las células dendríticas residentes en las
vías respiratorias son activadas por el ozono,
facilitando la aparición de antígenos a linfocitos
T vírgenes.50 Otros contaminantes, como los
encontrados en el humo de cigarrillo, también
tienen este efecto, porque en los pulmones aumentan las células de Langherhans, que son un
fenotipo de células dendríticas mieloides. Una
hora después de fumar ocho cigarrillos en un
periodo de cuatro horas se observó aumento en
la expresión de CD80 y CD86 y la expresión del
receptor CCR/7, que promueve la migración de
estas células al nódulo linfático y la activación
de linfocitos T y B.51
292
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Los contaminantes aéreos, independientemente
de si el alergeno existe o no, incrementan la
producción de IL-4, IL-5, IL-8 y IL-13, reconocidas citocinas y quimiocinas del perfil Th2 en
los pulmones.52 Para el caso de la interleucina 8
y el RANTES (regulated upon activation normal
T cell expressed and secreted), se observó que
los receptores de los hidrocarburos aromáticos
unidos a sus ligandos llevan al aumento de estas
quimiocinas por medio de la MAP (mitogen-activeted protein) cinasa p38, que es un importante
mediador en las señales que intervienen en la
regulación positiva del factor NF-kB y AP-1. La
MAP cinasa 38, luego de un estímulo exógeno,
fosforila el residuo de serina en la posición 10
de la histona 3 en genes proinflamatorios y lleva
al reclutamiento de NF-kB y AP-1 en estos genes y la posterior transcripción de los mismos53
(Figura 2).
Recientemente se demostró el importante papel
de los ligandos de hidrocarburos aromáticos en
la diferenciación de las células CD4 al perfil
Treg o Th17.54-56 Con un ligando (dioxin) se
incrementan las células Treg y disminuye la
población Th17, mientras que con otro ligando
(6-formil indol 3,2-b carbozole FICZ) se aumentan las células Th17 y disminuyen las Treg.
Todos estos cambios dependientes del ligando
en la población de linfocitos Th17 parecen influir
de manera importante en algunos fenotipos de
asma.57,58
Mecanismos epigenéticos
Aunque el asma es una enfermedad con un
importante componente genético (36 a 79%
de heredabilidad), los factores ambientales son
determinantes en la manifestación clínica de la
enfermedad. Durante los últimos años se identificaron mecanismos epigenéticos inducidos
por el ambiente y, más específicamente, por los
contaminantes del mismo. De igual manera, las
diferentes edades de aparición de la enfermedad
Revista
México
Sánchez J y col. Contaminación, asma y alergia
y la variabilidad en la gravedad de los síntomas
en poblaciones genéticamente similares sugieren la participación de otros mecanismos más
dinámicos. Los patrones epigenéticos de una
persona pueden modificarse en el curso de la
vida, de acuerdo con el tipo de dieta u otros
factores, como la contaminación del aire. Los
mecanismos más estudiados en el asma son
la acetilación de histonas y la metilación de
secuencias CpG.59
Acetilación de histonas
La metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación de las histonas controlan la expresión
de los genes por la regulación del acceso de
la enzima ARN polimerasa II y de factores de
transcripción al ADN.59 Entre estos mecanismos,
la acetilación se ha estudiado en el asma y su
equilibrio es clave para la correcta transcripción
de los genes. Múltiples compuestos existentes en
la contaminación atmosférica pueden romper
este equilibrio y terminar en una expresión de
genes proinflamatorios excesiva en los pulmones. Marwick y colaboradores demostraron en
ratones que luego de la exposición durante tres
días al humo del cigarrillo, varios aldehídos,
como la acroleína y el 4-HNE, pueden producir
disminución de la acción de la enzima histona
desacetilasa 2 (HDAC2) mediante la unión directa a la enzima, lo que lleva a que se mantenga la
acetilación de las histonas durante mayor tiempo
y también la transcripción de los genes proinflamatorios subyacentes, como IL-4 e IL-13.60 En
las biopsias pulmonares de pacientes asmáticos
se ha observado que las concentraciones de expresión de enzimas acetiladoras ha aumentado,
mientras que las HDAC2 disminuyeron, en comparación con los pulmones de sujetos sanos.61
Este estado de hiperacetilación de histonas es
mayor en sujetos asmáticos que fuman.62
En estudios in vitro se ha observado que el humo
del cigarrillo en las células del epitelio bronquial
disminuye la acetilación y la metilación de la
histona 4 en los residuos de lisina (k) en la posición 16 (H4K16) y H4K20, respectivamente, al
tiempo que aumenta la metilación en la histona
3 (H3K2) en los genes DNMT (ADN (citocina-5)metiltransferasa). Estos genes son importantes en
la donación de grupos metil para las secuencias
CpG en diferentes puntos del desarrollo embrionario (DNMT3) y durante la infancia (DNMT1).
El silenciamiento de DNMT1 y el aumento
de la expresión de DNMT3 que ocurre como
resultado de los cambios mencionados en sus
histonas, luego de la exposición al humo de
cigarrillo, lleva a la remodelación bronquial
y también se ha asociado con la aparición de
cáncer pulmonar.63 En estudios realizados en
animales se ha observado que la acetilación o
fosforilación de H3K9 y H3K4 promueven la
producción de linfocitos Th2, y la expresión de
las citocinas IL-5 e IL-13, que forman parte de la
respuesta alérgica. Además, estos procesos pueden verse amplificados por el humo de cigarrillo
y PM2,5 porque inducen la acetilación de H4K8
y H4K12 al promover la expresión del factor de
transcripción NF-κB (nuclear factor kappa B),
que al unirse al ADN en genes proinflamatorios,
como IL-1 e IL-6, induce la acetilación de los
genes subyacentes también con propiedades
proinflamatorias.64
Metilación de secuencias CpG
Estudios in vivo con ratones mostraron cambios
en la metilación de las secuencias CpG en el
gen de la interleucina 4 y el promotor del gen
del IFN-g luego de la exposición durante tres
semanas a partículas producidas por la combustión del diésel y a Aspergillus fumigatus.65
La exposición sola de diésel no produjo cambios significativos en la metilación, mientras
que la exposición sólo a A. fumigatus aumentó
levemente la expresión de IL-4; sin embargo,
la administración conjunta de diésel y A. fumigatus produjo menor metilación de secuencias
293
Revista Alergia México
CpG en el gen de la IL-4 y mayor en el gen del
IFN-g, lo que dio como resultado aumento de
la expresión de la IL-4 y disminución de IFN-g.
Las concentraciones de IgE más altas también
se encontraron con la exposición conjunta de
partículas producidas por la combustión del
diésel y extracto alergénico (Cuadro 2). En un
estudio realizado en el sur de California, con
348 niños, se demostró un patrón específico de
metilación en dos elementos repetitivos de ADN
(LINE1 y AlyYb8) existentes en varios genes de
los niños hijos de madres que fumaron durante
el embarazo, lo que indicó que la exposición
intrauterina a los contaminantes del aire puede
tener efectos a largo plazo, mediados por mecanismos epigenéticos66-68 (Cuadro 2).
En un estudio realizado en Fresno y Stanford
(Estados Unidos), Kohli y colaboradores observaron que la exposición pasiva al humo del
cigarrillo y a altas concentraciones de contaminantes en el aire aumentaba el riesgo de
exacerbaciones bronquiales y la gravedad del
asma.69 Al buscar los mecanismos implicados,
evaluaron las modificaciones en la metilación
en el ADN, secundaria al humo del cigarrillo y
los contaminantes del ambiente en los linfocitos
T. Los análisis mostraron una asociación entre la
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
exposición al humo del cigarrillo y el aumento en
el porcentaje de secuencias CpG metiladas en el
gen del INF-γ de los linfocitos T efectores y Foxp3
de los linfocitos T reguladores. Asimismo, la
población localizada en Fresno que tenía mayor
contaminación, tuvo además mayor metilación
de estos genes. Los autores encontraron también
una asociación entre estos cambios en el patrón
de metilación y las concentraciones de IgE total,
especialmente entre los expuestos al humo de cigarrillo. La menor expresión de Foxp3 disminuye
la actividad y la proliferación de LT reguladores,
mientras que la mayor expresión de INF-g por los
LT efectores aumenta la expresión de citoquinas
pro-inflamatorias, aumentan el estrés oxidativo
y la manifestación antigénica; situaciones que
intervienen en la evolución del asma.70
ARN no codificante
El término ARN no codificante es usado comúnmente para moléculas de ARN que no codifican
proteínas. Este término incluye ARN de diferentes
longitudes que controlan la expresión de genes
por diferentes mecanismos. Los microARN se
han estudiado en enfermedades pulmonares y
pueden controlar la expresión de un gen por medio de la unión al ARN mensajero y su posterior
Cuadro 2. Efectos mecánicos de acción de la contaminación ambiental en el asma
Efectos
Mecanismos
Efectos y mecanismos de acción de la contaminación ambiental en el asma
Acetilación de histonas en neumocitos tipo II
Inhibición de fosfatasas de tirosina con prolongación de la fosforilación de NF-kB, ATF2, CJun y CREB
Hipermetilación del promotor de INF-g; hipometilación de IL-4
Patrones de metilación específica en secuencias repetitivas LINE 1 y AlyYb8
Aumento de la actividad HAT y disminución de la HDAC2
Modificación de los patrones de metilación in utero
Activación de la respuesta de tipo Th2
Aumento de la concentración de IgE
Aumento de las citocinas IL-13, IL-4, IL-5, IL-8
Aumento de las quimiocinas CCL11, CCL20 y CCL17
Aumento de la activación y proliferación de células presentadoras de antígenos
Aumento de la síntesis de radicales libres
Mantenimiento de la respuesta inflamatoria pulmonar posnatal
NF-kB: factor nuclear KAPPA B; ATF2: factor activador de la transcripción 2; CREB: elemento de unión de respuesta a cAMP.
294
Revista
Sánchez J y col. Contaminación, asma y alergia
degradación o por la inhibición de la translocación de la proteína. Aunque su efecto en el asma
y la contaminación del aire se ha estudiado poco,
varios estudios en otras enfermedades, como en
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y
cáncer pulmonar, sugieren que puede tener un
papel importante.
En una revisión realizada en 2015 se observó
que 27 microARN se asociaron en al menos dos
estudios cada uno, con cambios en la expresión
de múltiples genes luego de la inhalación de
humo de cigarrillo; estos cambios consistían
principalmente en la degradación del ARN
mensajero expresado por genes antiinflamatorios
(IL-10, INF- γ),71 lo que aumenta indirectamente
la expresión de genes proinflamatorios (IL-1,
IL-6, IL-17). Zhou y su grupo observaron que
las partículas producidas por la combustión del
diésel incrementan la expresión de miR-21, que
lleva a la activación de la vía proinflamatoria
PTEN/P13/AKT en células bronquiales humanas, lo que en sentido clínico puede terminar
en hiperreactividad bronquial y remodelación
bronquial, si la exposición es corta, o en cáncer,
si la exposición es prolongada.72
México
la inhalación de las partículas, junto con los alergenos aun sin estar adheridos, parece producir
el mismo resultado (Figura 3).
Efecto de la contaminación en las fuentes de
alergenos
Además de los efectos directos de los contaminantes en el aire en la respuesta inmunológica
y el efecto irritativo en los pulmones, los contaminantes inducen la respuesta Th2 mediante la
síntesis de alergenos en diferentes fuentes.
Se ha demostrado en cultivos de avena, centeno
y en granos de polen que la exposición a concentraciones elevadas de ozono, CO2, NO, SO2
y metales pesados aumenta la fotosíntesis y la
Acción de las partículas de pequeño tamaño
como vehículos de alergenos
Los alergenos del polen (Lol p 1), ácaros (Der p
1) y de mascotas (Fel d 1) pueden unirse fuertemente a las PM<10 y PM<2.573, 74 debido a que
el centro de carbono de estas partículas facilita
estas uniones por fuerzas electrostáticas; por su
tamaño y peso, las PM2.5 son transportadas con
la inhalación a las vías respiratorias inferiores de
manera más efectiva que los alergenos solos. Junto con los alergenos en la superficie de partículas
de pequeño tamaño van adheridas endotoxinas
y muchos de los compuestos químicos irritativos
mencionados, lo que forma un medio que estimula la respuesta inflamatoria; sin embargo, la
unión física no parece ser indispensable porque
Figura 3. Partículas de pequeño tamaño como vehículos de los alergenos.
Las partículas pueden adherir en su superficie diferentes alergenos, por efecto electroestático, lo que facilita
su paso a las vías aéreas inferiores. Cuando ya están en
los alvéolos, las partículas, por diversos mecanismos,
aumentan una respuesta Th2 y el número de células
presentadoras de antígenos, así como la producción
de IgE. Además, lesionan las células del epitelio alveolar, lo que permite el paso de más alergenos.
PM: partículas de pequeño tamaño; Ma: macrófagos;
Th: linfocitos T ayudadores; DC: células dendríticas;
LB: linfocitos B; Ba: basófilos; IL: interleucina; IgE:
inmunoglobulina E.
295
Revista Alergia México
expresión de proteínas con capacidad alergénica.4,75 Asimismo, los contaminantes asociados
con otros factores, como la humedad y la temperatura, pueden llevar a cambios estructurales
en los alergenos que modifican su capacidad de
activar una respuesta Th2, así como su volatilidad, lo que facilita la exposición a sus granos.76
Entre los mecanismos que parecen explicar este
efecto de los contaminantes está la nitración de
las proteínas, que consiste en la unión de radicales nitrilos a algunos aminoácidos, y modifica la
estructura de la proteína, lo que las hace más fácilmente reconocidas por las células dendríticas
y éstas, a su vez, al estar activadas promueven
la manifestación antigénica a linfocitos Th2, con
su consecuente proliferación.77
Aspectos genéticos
Los estudios genéticos basados en familias o
estudios de casos y controles han permitido
identificar varios genes asociados con enfermedades alérgicas y atopia, muchos de ellos
podrían controlar la susceptibilidad del pulmón
y del sistema inmunitario a la exposición de O3,
NO2, SO2 y partículas de pequeño tamaño.78,79
Entre los gases, el ozono es el que más atención
tuvo en los últimos años, en la búsqueda de genes que expliquen la variabilidad en la respuesta
de cada individuo. Kleeberger y colaboradores
estudiaron un modelo de roedores resultado
del cruce entre ratones C57BL/6J (B6) y C3H/
HeJ (C3), que son susceptibles y resistentes,
respectivamente, a la inflamación, luego de la
exposición a O3.80 El mapeo del genoma de estos
ratones permitió la identificación de segmentos
QTL (quantitative trait locus), susceptibles en el
cromosoma 17 y un segmento sugerente en el
cromosoma 11; entre los genes existentes en el
segmento del cromosoma 17 está el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α).81 Estudios posteriores que evaluaron el efecto de eliminaciones
296
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
en el gen del receptor del TNF-a y la asociación
del gen con la respuesta al O3 en otras cepas de
ratones reafirmaron al TNF-a como un gen con
un papel clave ante la respuesta al ozono.
En los seres humanos, el SO2 produce una broncoconstricción en concentraciones superiores
a 0.14 ppm durante 24 horas. Sin embargo,
en la mayoría de los sujetos asmáticos existe
una considerable disminución en la capacidad
ventilatoria ante la inhalación de SO2 en concentraciones menores a 0.14 ppm.82 Winterton y
colaboradores evaluaron el volumen espiratorio
forzado de 62 sujetos asmáticos y estudiaron
siete polimorfismos en cinco genes frente a la
exposición de 0.5 ppm durante sólo 10 minutos
con SO2.83 Encontraron asociación de una variante silvestre (wild type) en el promotor TNF-a con
la disminución del volumen espiratorio forzado,
luego de la exposición a SO2. Al igual que con
el ozono, el TNF-a parece ser un gen importante
en regular la respuesta para SO2 y posiblemente
para otros contaminantes ambientales.
Ohtsuka y su grupo realizaron un rastreo genómico en ratones B6C3F2, que son el cruce de
ratones B6 y C3.84 Estos ratones se expusieron
a partículas de carbono y se identificaron 2
segmentos QTL susceptibles para la respuesta
inflamatoria ante la exposición con partículas de
pequeño tamaño: uno en el cromosoma 17 y otro
en el cromosoma 11, que están superpuestos con
los encontrados en los ensayos con el ozono.85
Los genes que codifican para los receptores toll
like (TLR) también se asocian con la respuesta al
ozono. Kleeberger estudió las diferencias en la
permeabilidad alveolar inducida con exposiciones de ozono a una concentración de 0.3 ppm
en diferentes cepas de ratones.78,86 Identificó un
segmento en el cromosoma 4 que contiene el
gen Tlr4 y se evaluaron las concentraciones de
ARN mensajero de TLR-4 existente en la cepa
de ratones C3H/Hej (Hej) y C3H/HeOuj (OuJ).
Revista
México
Sánchez J y col. Contaminación, asma y alergia
La única diferencia genética entre estas cepas
de ratones era un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la región codificadora de Tlr4.
Las mayores concentraciones de ARN mensajero
de TLR-4, luego de la exposición con ozono se
encontraron en el ratón OuJ, que son homocigotos para el alelo silvestre, y estos ratones
también tenían las mayores concentraciones de
proteínas en el lavado bronquio-alveolar, luego
de la exposición. Resultados similares se han
encontrado con partículas de pequeño tamaño
y componentes orgánicos volátiles.87
En ratones expuestos a óxido de cinc se identificaron varios locus de caracteres cuantitativos
asociados con asma en el cromosoma 1; entre los
genes localizados en esa región está el gen para
el receptor toll like 5 (TLR-5).88 Estas asociaciones
muestran que los receptores toll like, debido a
su actividad en la respuesta innata y su acción
como receptores de señales del ambiente, podrían tener un papel importante en la respuesta
a los contaminantes aéreos.
Las enzimas antioxidantes tienen gran importancia como reguladoras en la respuesta frente
a contaminantes; por ello, el estudio de sus
genes es de gran interés. La GST es una enzima
antioxidante y se han identificado cuatro clases
citosólicas; Alpha (A), Mu (M), Pi (P) y Theta
(T); cada una con diferentes subclases.89 En el
epitelio pulmonar humano, la GSTP1 contribuye con 90% de la actividad de esta enzima.
Varios estudios demostraron que variantes genéticas comunes de GSTM1 y GSTP1 influyen
la respuesta alérgica y el estado de atopia.90-93
Gilliland y colaboradores estudiaron si algunos
genotipos de GSTM1 y GSTP1 contribuyen en
el incremento de la respuesta alérgica; en 19
personas con asma y rinitis alérgica aplicaron un
modelo de reto nasal con alergeno, aire limpio
y humo de cigarrillo.93 Los resultados mostraron
que los pacientes con el genotipo nulo para
GSTM1 tenían mayores concentraciones de IgE
y los sujetos homocigotos para GSTP1 Ile 105
(Ile105 - Val105) tenían mayores concentraciones de histamina cuando estaban expuestos al
humo de cigarrillo o al alergeno que los sujetos
con otros genotipos; los sujetos con los genotipos
proinflamatorios mostraron la mayor elevación
de IgE y de histamina. Romieu y su grupo, en
una población de niños encontraron resultados
similares ante la exposición con ozono.94 Otros
estudios mostraron que estos polimorfismos en el
gen de la GST-P1 y de la GSTM1 también tienen
una fuerte asociación con varios fenotipos de
asma e hiperreactividad bronquial después de
la exposición a NO y SO2.91,95
En México, en una cohorte de 151 niños asmáticos se observó que los niños con el genotipo
nulo para GSTM1 tenían disminución en el
flujo espiratorio forzado máximo (FEF25-75) en las
zonas de la ciudad con mayor contaminación.
También se encontró que la complementación
con vitaminas antioxidantes podía mejorar la
función respiratoria en niños con el genotipo
nulo, pero no mostraba cambios en los niños con
GSTM1 existente; se indicó que el beneficio de
esta complementación dependería de factores
genéticos que determinan el estrés oxidativo y,
de esta manera, la función pulmonar.94,96,97
En la Figura 4 se resumen algunos genes que
hasta el momento se han vinculado con el asma
alérgica y con la contaminación ambiental.
CONCLUSIóN
Los estudios realizados hasta el momento, en
ratones y en humanos, han descubierto varios
mecanismos acerca de cómo los contaminantes aumentan las crisis de asma, ya sea por su
efecto irritante o por una respuesta Th2 con la
participación del sistema inmunitario innato y
adaptativo. La mayor parte de los polimorfismos asociado con inflamación pulmonar por
contaminantes atmosféricos también se han
297
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
REFERENCIAS
Hiperreactividad con contaminantes
LTC4’S
Tioredoxina
MnSOD
ADRB 2 TNF-a
IL-8 ADAM33 HO-1
ICAM-1
IL9 IL13
CC10 iNOS HO-1 ICAM-1
TNFα
AHR
IL4RA
CD14
IL-1b GST MnSOD
LTA RANTES
IL1
TGFβ1
γ−GCS
IL18 PTGDR VCAM-1
GPRA TLR4
IL4
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Asma alérgica
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Asma no alérgica
Asma
Figura 4. Algunos genes asociados con asma y con
contaminantes.
Se muestran los genes que se han asociado con
el asma y también con síntomas respiratorios por
contaminantes. En la actualidad, un gran número de
genes se han identificado, y se ha mostrado que los
contaminantes son un importante factor en el asma
alérgica y no alérgica.
asociado con la evolución de alergias y mayor
número de exacerbaciones de asma (Cuadro 3).
Estos resultados demuestran claramente que los
contaminantes pueden intervenir en el origen
del asma, directa e indirectamente, y en sus
exacerbaciones; sin embargo, se necesitan más
investigaciones acerca del efecto de los contaminantes entre las diferentes poblaciones para
crear estrategias de tratamiento y prevención de
acuerdo con las condiciones de cada región, que
permitan disminuir el número de exacerbaciones
y de nuevos casos de asma.
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Cuadro 3. Puntos clave y resumen de la revisión
298
1.
2.
La contaminación del aire influye en el origen y la evolución de las enfermedades respiratorias
El incremento en la frecuencia que ha tenido el asma en los últimos años se asocia con el aumento de múltiples contaminantes atmosféricos, como NO2, SO2, CO, O3 y partículas de pequeño tamaño
3.
Estudios en humanos demuestran el efecto irritativo de varios contaminantes y su relación con el aumento de las
exacerbaciones del asma
4.
Experimentos in vivo e in vitro demuestran que los contaminantes pueden tener efectos epigenéticos en la acetilación
de histonas y en la metilación de secuencias CpG
5.
Varios polimorfismos en humanos se han asociado con el asma y con mayor sensibilidad al efecto de los contaminantes
Revista
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301
Revista
Inmunología
Revista Alergia México 2015;62:302-311.
Diversidad fenotípica y funcional de
los linfocitos B
México
Leopoldo Santos-Argumedo
Departamento de Biomedicina Molecular, Centro
de Investigación y de Estudios Avanzados, Instituto
Politécnico Nacional, México, DF.
RESUMEN
Durante muchos años se ha considerado que la función de los linfocitos
B es únicamente servir de precursores de las células plasmáticas productoras de anticuerpos; sin embargo, esta visión reduccionista se ha
cuestionado en los últimos 30 años. La primera gran sorpresa ocurrió
en el decenio de 1970, cuando se demostró que los linfocitos B no
constituyen una población homogénea, sino que está constituida por
diversas subpoblaciones con origen y funciones distintas que incluyen
a la inmunidad innata y la adquirida. Durante el decenio de 1980 se
descubrió que los linfocitos B son una fuente importante de citocinas
y que extienden sus funciones de la presentación de antígenos a los
linfocitos T a funciones de cooperación celular. A partir del año 2000
quedó claro que las células B son tan heterogéneas, hablando en términos funcionales, como lo son los linfocitos T, y que extienden sus
funciones a la regulación de la respuesta inmunológica. La historia aún
no concluye porque sigue el descubrimiento de nuevas funciones, que
tendrán que ser incorporadas al corpus principal del conocimiento
acerca de los mecanismos mediante los cuales funciona la respuesta
inmunológica. Así, podemos concluir con una felicitación para los
linfocitos B por estos primeros 50 años, y les auguramos al menos otros
50 años más de crecimiento robusto.
Palabras clave: diversidad fenotípica, diversidad funcional, linfocito B,
citocinas, regulación.
Phenotypic and functional diversity of B
lymphocytes
ABSTRACT
For many years, it has been considered that the function of B cells is
only to serve as precursors of antibody-producing plasma cells; however,
this simplistic view has been challenged in the past thirty years. The
first big surprise came during the seventies, when it was shown that B
lymphocytes are not a homogeneous population, but is made up of
various subpopulations with different origin and functions, including
both innate and acquired immunity. During the eighties, it was discovered that B cells are an important source of cytokines, extending its
functions from antigen presentation to cooperation with T cells. From
the year two thousand, it is clear that B cells are, functionally speaking,
as heterogeneous as T lymphocytes, extending its functions to the regulation of the immune response. The story does not end yet, as they
continue to discover new features that will have to be incorporated
into the main body of knowledge about the mechanisms by which the
immune response works. Thus, we can conclude by congratulating
the B lymphocytes by these first 50 years and we can predict at least
another 50 of robust growth.
Key words: phenotypic diversity, functional diversity, B lymphocyte,
cytokines, regulation.
302
Este trabajo formó parte del simposio por el 50°
Aniversario del Descubrimiento de los Linfocitos B,
organizado por la Sociedad Mexicana de Inmunología A.C., que se realizó el 17 de abril de 2015 en
la Facultad de Química de la Universidad Nacional
Autónoma de México.
Recibido: 15 de mayo 2015
Aceptado: 4 de agosto 2015
Correspondencia: Dr. Leopoldo Santos
Argumedo
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Santos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B. Revista Alergia México
2015;62:302-311.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
Santos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B
ANTECEDENTES
Los anticuerpos representan la primera manifestación tangible de los mecanismos mediante los
que trabaja la inmunidad. Desde su descripción,
a finales del siglo XIX, hasta la identificación de
las células que los producen, casi medio siglo
después, la inmunología dio pasos gigantescos
para sentar los principales paradigmas que rigen
su funcionamiento. El estudio minucioso de
los anticuerpos permitió establecer conceptos
detallados acerca de los significados de especificidad y memoria; ambos conceptos torales
de la inmunidad.1 Los estudios en la época de
la inmunoquímica, como se le conoce en la
historia de la inmunología al periodo de 19201950, articularon una serie de observaciones que
permitieron definir conceptos como especificidad
inmunológica, maduración de la afinidad, cambio
de isotipo, exclusión alélica, fragmentos variables
y constantes de los anticuerpos, así como la introducción de métodos cuantitativos para evaluar
la magnitud de una respuesta inmunitaria.1 Sin
embargo, la identidad de las células responsables
de la producción de estos anticuerpos se mantuvo
en la oscuridad durante casi todo este periodo. La
descripción de las células plasmáticas se inició
desde la segunda mitad del siglo XIX y quizá la
reseña histológica más detallada se la debemos
a Santiago Ramón y Cajal, quien en 1890 las
encontró en una lesión sifilítica y las denominó
células cianófilas (o “corpúsculos de protoplasma
basófilo”); pero la asociación de estas células
como el origen de los anticuerpos séricos se dio
mucho tiempo después.2-4 Durante el decenio de
1930 surgieron los primeros indicios de que las
células plasmáticas eran las responsables de la
producción de los anticuerpos séricos, pero en los
decenios de 1940 y 1950 esta asociación quedó
demostrada realmente.3,4
La siguiente gran aportación se dio gracias al
trabajo de Bruce Glick, quien al extirpar quirúrgicamente la bursa de Fabricio consiguió
demostrar que la producción de anticuerpos
México
estaba abatida. Este trabajo seminal no se publicó en una revista de difusión amplia, sino
en una revista especializada de circulación
más restringida: Poultry Sciences, en 1956.5
Max D Cooper, en 1965, recopiló y extendió
los resultados de este trabajo en un artículo
que describió las funciones de los dos órganos
linfoides primarios de las aves: el timo y la bursa
de Fabricio.6 La remoción temprana de la bursa
de Fabricio en los pollos genera disminución
muy severa en la producción de anticuerpos, sin
un efecto aparente en el rechazo de aloinjertos;
mientras que la extirpación temprana del timo
afecta gravemente la capacidad de rechazar
aloinjertos y también a la inmunidad humoral.7
Así, éste y muchos otros trabajos demostraron
que las células derivadas de la bursa de Fabricio
son los precursores de las células plasmáticas
productoras de anticuerpos y, por tanto, de la
inmunidad humoral. El equivalente de la bursa
de Fabricio en los mamíferos estudiados resultó
ser la médula ósea, cuyo nombre en inglés es
bone marrow, por lo que se asentó la terminología para estos linfocitos, quedando de manera
definitiva como linfocitos B. Otro hallazgo importante fue la demostración, por RRA Coombs
y Martin Raff y sus grupos, acerca de que los
linfocitos B tienen inmunoglobulinas sobre su
membrana; estas moléculas no sólo son útiles
para identificar a esta población celular, sino
también constituyen el receptor para el antígeno (BCR o receptor de la célula B).8,9 Con estos
hallazgos se inició formalmente el estudio de la
ontogenia de estas células, y se encontraron moléculas de superficie que sirvieron de marcadores
para definir estados discretos de diferenciación
y diversos estudios funcionales que permitieron
comenzar a entender cómo es que los linfocitos B reconocen a los antígenos y cómo son
activados por éstos. Un linfocito B tiene sobre
su membrana alrededor de 100 mil a medio
millón de moléculas de inmunoglobulina; todas
reconocen al mismo determinante antigénico, lo
que demuestra la naturaleza clonal de las células
303
Revista Alergia México
de la respuesta inmunológica adaptativa.10 En
1974, una estudiante mexicana, Érika Rebeca
Abney, en el laboratorio del Dr. RME Parkhouse,
del National Institute for Medical Research, en
Mill Hill, Londres, Inglaterra, describió una de
las moléculas más enigmáticas de los linfocitos
B: la inmunoglobulina D.11 Más tarde, Abney, en
colaboración con Max D Cooper, describieron
que la IgD identifica las etapas terminales del
proceso de maduración de los linfocitos B y
mostraron que la heterogeneidad en la expresión
de los diversos isotipos de inmunoglobulinas
acompañan el proceso de diferenciación de las
células B.12
Ratones xid
No estaba claro completamente si la heterogeneidad descrita hasta ese momento representaba sólo
diferentes etapas en el proceso de maduración de
un solo linaje de linfocitos B, o si se trataba de células con cierta especialización, que les permitía,
al igual que a las células T, linajes diferenciados
con funciones especializadas para cada uno. La
primera prueba de que podría tratarse de linajes
diferentes vino de la descripción realizada por
Paul y colaboradores, del NIH, en Estados Unidos,
de una cepa de ratones cuyo comportamiento
daba cuenta de una posible especialización funcional con al menos dos funciones distintas. Ya
se había demostrado que la extirpación temprana
del timo en ratones, además del daño severo que
causaba al rechazo de injertos, también afectaba
la producción de anticuerpos contra la mayor
parte de los antígenos proteicos (denominados
antígenos timo-dependientes, o TD); sin embargo,
había un grupo de antígenos que aparentemente
no necesitaban la ayuda de los linfocitos T para
activar a los linfocitos B, estos antígenos se denominaron timo-independientes (o TI). Los ratones
en cuestión, pertenecientes a la cepa CBA/N,
tenían un defecto genético ligado al cromosoma
X, que trae como consecuencia disminución en
el número de linfocitos B, pero lo más significativo de estos animales es que son incapaces de
304
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
responder a un tipo muy particular de antígenos
del grupo de los TI, (DNP-lys-Ficoll). En contraste,
estos mismos ratones responden bien contra un
típico antígeno TD, el TNP, que está unido a eritrocitos de carnero (TNP-GRC). Estos resultados
sugirieron de inmediato que había una subpoblación de linfocitos B afectada (la que responde al
DNP-lys-Ficoll), mientras que otra población, la
de los linfocitos B que responden a los antígenos
TD (TNP-GRC), estaba intacta.13-16 Un hallazgo
adicional de este mismo grupo permitió demostrar
que el DNP cuando se acoplaba a Brucella abortus, otro tipo de antígeno TI, podía generar una
respuesta normal de anticuerpos.17 La conclusión
de éste y de una larga serie de experimentos llevó
a establecer que la respuesta humoral podría originarse de tres subpoblaciones distintas: una que
reconocería a los antígenos TD y otras dos que son
las responsables de responder a los antígenos TI-1
(existentes en los ratones CBA/N) o TI-2 (ausente
en esta cepa de ratones). Los ratones de la cepa
CBA/N también son conocidos como ratones xid
(por id, de inmunodeficiencia, y x, ligada a este
cromosoma).
De manera conjunta con estos hallazgos se inició
la búsqueda de moléculas de la superficie que
permitieran distinguir entre los distintos tipos
o subpoblaciones de linfocitos B. Para ello se
generaron antisueros que permitieron la identificación de ciertos antígenos en la membrana,
pero cuyos resultados, por la naturaleza de los
reactivos usados, no se corroboraron ampliamente por otros laboratorios.18 Además de las
inmunoglobulinas de superficie, se demostró heterogeneidad en la expresión de receptores para
la porción Fc de las inmunoglobulinas (FcR), para
el receptor del factor del complemento C3b (CR),
en las moléculas clase II del complejo principal
de histocompatibilidad (denominadas antígenos
Ia) y una serie de moléculas denominadas Lyb
(de lymphocyte B, que van del 1 al 7).19 Estas
moléculas permitieron identificar a los linfocitos
B que responden a los antígenos TI de los que
responden a los antígenos TD. La conclusión más
Revista
Santos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B
importante de estos estudios fue demostrar que
aunque los linfocitos B parecen una población
homogénea de células, cuya única función es
transformarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos, en realidad se trata de una
población heterogénea con diversas funciones,
que se describieron a partir del decenio de 1980
y los subsecuentes.
Anticuerpos monoclonales
Una de las herramientas más poderosas para la
búsqueda de marcadores de superficie, y que
permitió de manera definitiva poner de manifiesto la heterogeneidad de los linfocitos en
general, y de los linfocitos B en particular, fue
la descripción de los anticuerpos monoclonales.
La técnica descrita por Georges Köhler y César
Milstein,20 en la segunda mitad del decenio de
1970, devino en uno de los recursos más importantes de la biología celular en los últimos 40
años. Gracias a los anticuerpos monoclonales,
con homogeneidad molecular y disponibilidad
prácticamente ilimitada, fue posible que una
gran cantidad de investigadores tuviera acceso a reactivos estandarizados idénticos, con
los que se pudo corroborar los resultados que
en la época de los antisueros estuvieron muy
restringidos. Los monoclonales, por ejemplo,
pudieron diferenciar fácilmente entre los linfocitos T cooperadores por la expresión de la
molécula CD4 y los linfocitos T citotóxicos, que
expresan la molécula CD8. Una de las primeras moléculas en identificar claramente a una
subpoblación de linfocitos B fue la molécula
Lyt-1, posteriormente rebautizada como CD5.
Con el uso del anticuerpo monoclonal 53-5.3
(anti-Lyt-1), y gracias a otra herramienta poderosísima, la citometría de flujo, desarrollada en
gran medida por Leonard y Leonore Herzenberg
y su grupo, de la Universidad Stanford en California, Lewis L Lanier consiguió demostrar que
este anticuerpo reconoce una molécula que se
expresa en algunos linfomas B y en una subpo-
México
blación de linfocitos B.21 Los linfocitos B CD5+
(o Lyt-1+) están presentes de manera abundante
en las cavidades peritoneal y pleural, con escasa
presencia en el bazo y en la sangre periférica de
los ratones. Estos linfocitos B CD5+ son células
que se originan en el omento o epiplón; son las
primeras células B en aparecer en el feto y son
responsables de la producción de los llamados
“anticuerpos naturales”. Se trata de una población de linfocitos grandes, con predominio de
IgM sobre su superficie, que producen y liberan
de manera “espontánea” IgM (de secreción).
En un inicio, estas células se denominaron B1y
más tarde se encontró que esta población puede
subdividirse en B1a (CD5+) y B1b (CD5-).22,23 Es
de interés que hasta la fecha no se ha encontrado un equivalente de esta subpoblación en los
humanos, aunque no se descarta su existencia.
En contraste, los linfocitos B2 son los predominantes en los órganos linfoides secundarios y en
la sangre periférica; son células que responden
a los antígenos TD y que, bajo estimulación
con el antígeno (y con ayuda apropiada de los
linfocitos T cooperadores), pueden transformase
en linfocitos B de memoria o en células plasmáticas. En general, los anticuerpos producidos
por estimulación de los linfocitos B2 dan origen,
además de la IgM, a otros isotipos. Otro aspecto
muy relevante de la respuesta de estas células
es que se generan anticuerpos con mayor afinidad por los antígenos. El cambio de isotipo
y la maduración de la afinidad se originan en
la diferenciación de los linfocitos B2 durante
la reacción del centro germinal en mecanismos
dependientes de la colaboración de linfocitos T
cooperadores foliculares.24
Los monoclonales del Instituto Nacional para
la Investigación Médica del Reino Unido
En el laboratorio del Dr. Mike Parkhouse, del
National Institute for Medical Research (NIMR)
del Reino Unido se preparó una serie de anti-
305
Revista Alergia México
cuerpos monoclonales de rata con el objetivo no
sólo de poner de manifiesto la heterogeneidad
de los linfocitos B del ratón, sino, además, con la
idea de usar estas herramientas para estudiar la
función biológica de las moléculas reconocidas
por estos anticuerpos. De los muchos monoclonales generados durante más de una década se
consiguió la caracterización parcial de algunas
de las moléculas, que se describen brevemente
a continuación.
El monoclonal NIM-R4 reconoce a las moléculas del MHC clase II del ratón. Este monoclonal
tiñe la superficie de varios tipos celulares y el
antígeno que reconoce se expresa de manera
abundante en la superficie de las células B
normales, así como de muchos linfomas B. La
expresión de las moléculas de clase II se incrementa durante la diferenciación de los linfocitos
B y durante la activación inducida por antígeno o
por estímulos policlonales.25 Como lo describió
John Cambier, en 1989,26 el anticuerpo NIM-R4
induce que las células B activadas se desparramen sobre superficies de plástico o vidrio
recubiertas previamente con este monoclonal.
El fenómeno del desparramado de los linfocitos
B es dependiente de las modificaciones del citoesqueleto, lo que sirvió para que iniciáramos
el estudio de los elementos del citoesqueleto en
la fisiología de los linfocitos B.27
El monoclonal NIM-R5, por mucho, es el más
estudiado en mi laboratorio durante los últimos
20 años. El anticuerpo reconoce a la molécula
CD38, que es predominante, aunque no únicamente sobre la superficie de los linfocitos
B. La expresión de CD38 se incrementa en los
linfocitos B2 durante la activación policlonal. Es
una molécula que también está abundantemente
expresada sobre los linfocitos B1 (semeja células
preactivadas);28 sin embargo, el aspecto más relevante de este anticuerpo, y la razón por lo que
se volvió tan importante en nuestro trabajo, es
que tiene la propiedad de inducir la proliferación
306
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
de linfocitos B en reposo.28 Otra sorpresa fue
encontrar que CD38 es una ectoenzima, cuyo
dominio catalítico produce, a partir de NAD o
NADP, ADP ribosa y ADP ribosa cíclica; esta
última es un metabolito movilizador de calcio
intracelular.29 Además, CD38 funciona como
receptor, cuyo ligando aún no se ha identificado.
La vía de señalización de CD38 usa algunos de
los componentes de la vía canónica del receptor
de la célula B (BCR), pero tiene algunas diferencias que ameritan un estudio más detallado.
El monoclonal NIM-R6 reconoce a CD22, una
molécula expresada en linfocitos B maduros.
CD22 es importante porque regula de manera
negativa el proceso de activación de las células B,
desencadenado por la activación de la vía BCR.
Gracias a un dominio tipo lectina puede unir ácido siálico y de esta manera asociarse con varios
posibles ligandos. Estudios de diversos grupos
determinaron que esta molécula puede, por una
parte, regular la cantidad de BCR expresado en
la superficie y, por otra, el grado de activación de
los linfocitos B, constituyéndose en un reóstato
para la activación, con importancia significativa
en el desarrollo de la autoinmunidad.30
El monoclonal NIM-R7 reconoce una molécula
sobre los linfocitos B activados, pero ausente (en
apariencia) en los linfocitos B2 en reposo. Esta
molécula también está expresada en los linfocitos
B1 y en ciertos linfomas B. El monoclonal reconoce una glicoproteína de 58 kDa, cuya identidad
no se ha descrito. El hallazgo más significativo
es que este anticuerpo, cuando se acopla a una
toxina, puede funcionar como inmunotoxina
para tratar linfomas in vivo, sin perjudicar a los
linfocitos B normales (en ratones).31
El monoclonal NIM-R8 reconoce al CD44,
molécula expresada sobre una gran variedad
de células y cuya función más importante es
la adhesión; el ácido hialurónico es su ligando
más importante. CD44 es una molécula abun-
Revista
Santos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B
dante sobre linfocitos T y B, pero su expresión
se incrementa durante la activación celular y
se ha utilizado como marcador de linfocitos de
memoria. Durante la caracterización de este
monoclonal, NIM-R8, encontramos que también induce el desparramado de los linfocitos B
activados sobre superficies recubiertas con él,
por lo que también utilizamos este fenómeno,
y esta molécula, en la caracterización de los
elementos del citoesqueleto que intervienen en
la motilidad, la interacción con otras células o
componentes de la matriz extracelular y en el
tránsito vesicular de proteínas de la superficie
de los linfocitos B.27,32
En resumen, estos cinco anticuerpos monoclonales, en conjunto con otros más descritos en la
bibliografía, nos permitieron la caracterización
de estados discretos del proceso de diferenciación de los linfocitos B y también respaldaron
el estudio de las diversas subpoblaciones de
estas células.
Heterogeneidad de los linfocitos B
Al regresar al tema de la heterogeneidad de
los linfocitos B, en la actualidad se reconocen
al menos cuatro subpoblaciones, con base en
la expresión diferencial de ciertos marcadores
y en la diversidad funcional de estas células
cuando son estimuladas con antígenos. Todas
estas subpoblaciones responden a los antígenos,
pero tienen diferentes requerimientos de ayuda
por parte de la células T.33 Las mencionadas son
las células B1a y B1b, que están en las cavidades peritoneal y pleural, y que también son
abundantes en las mucosas. Las células B2, que
corresponden a los linfocitos B “tradicionales” y
maduran en la médula ósea, habitan los órganos
linfoides secundarios, donde están agrupadas en
“folículos primarios”; bajo estimulación con antígeno (con ayuda activa de linfocitos T) generan
los centros germinales, que son los sitios donde
estas células proliferan, maduran y se diferencian
México
en linfocitos B de memoria o plasmablastos, que
posteriormente serán diferenciados a células
plasmáticas. En la reacción de centro germinal
ocurren otros eventos, al parecer únicos en el proceso de diferenciación de los linfocitos B, como
son: la maduración de la afinidad (producto de
mutación somática), en la que las células con
mayor afinidad por el antígeno son seleccionadas
positivamente, mientras que las que disminuyeron su afinidad son eliminadas. También en
este sitio ocurre el cambio de isotipo, aunque
también está documentado que este proceso
puede suceder fuera de los centros germinales.
La cuarta subpoblación, descrita hace unos años
en el ratón, es la de los linfocitos B de la zona
marginal del bazo. Estos linfocitos comparten el
origen y la ruta de diferenciación de los linfocitos B2, pero en el bazo siguen una ruta propia y
toman como residencia la zona marginal que separa la pulpa blanca de la pulpa roja, con lo que
quedan fuera de los folículos primarios y de la
reacción del centro germinal.34 La zona marginal
permite el contacto con antígenos transportados
por la sangre y los pone en contacto directo con
macrófagos (metalofílicos) y con los linfocitos B
que están en esta zona (BZM). Una de las peculiaridades de los linfocitos BZM es que responden
de manera rápida y eficiente contra antígenos TI2; por ejemplo, las cápsulas de polisacáridos de
bacterias como Streptococcus pneumoniae, con
lo que facilitan una respuesta rápida de anticuerpos. En ese sentido, estas células tendrían alguna
semejanza con los linfocitos B1; sin embargo, a
diferencia de éstos, los linfocitos BZM pueden
cambiar eficientemente de isotipo e incluso generar anticuerpos con mayor afinidad.33-36
Buena parte de los libros de texto de Inmunología (incluso algunos recientes) y la corriente de
pensamiento generalizada entre muchos inmunólogos consideran que la única función de los
linfocitos B es dar origen a las células plasmáticas
productoras de anticuerpos.24 Sin embargo, están
más que documentadas otras varias funciones por
307
Revista Alergia México
parte de estas células; por ejemplo, la capacidad
de los linfocitos B para procesar y presentar antígenos a las células T es, quizá, una de las áreas
poco atendidas, debido a la importancia que se
les ha dado (durante años) a los macrófagos y a
las células dendríticas. Los linfocitos B pueden
capturar antígenos, vía su inmunoglobulina de
superficie; el entrecruzamiento del receptor de
la célula B puede activar a estas células, que en
materia de horas incrementan en 5 o 10 veces
la expresión de moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad. Cuando
la concentración de antígeno es muy limitada,
los linfocitos B muestran todo su potencial como
células presentadoras, porque pueden capturar y
“concentrar” ese antígeno gracias a su receptor
de la célula B. Además del incremento de las
moléculas del MCH clase II, los linfocitos B
estimulados con antígeno pueden expresar las
moléculas coestimuladoras B7.1/B7.2 (CD80/
CD86) y con esto ayudar a los linfocitos T en su
proceso de activación. Los linfocitos B también
pueden fagocitar partículas de gran tamaño
(por ejemplo, bacterias o incluso eritrocitos)
para procesarlos y presentarlos. Esta capacidad
de procesar y presentar antígenos le asegura al
linfocito B obtener de manera eficiente las señales de cooperación de las células T CD4 para
proseguir con su diferenciación hacia linfocitos
de memoria y células plasmáticas.1,24,37-39
Otra actividad poco explorada de los linfocitos B
se refiere a su capacidad para producir y secretar
citocinas. La producción de factores solubles con
efecto en el crecimiento y la diferenciación de
otras células se ha descrito desde el decenio de
1970; sin embargo, fue en la década de 1980
cuando se inició el estudio sistemático de la
producción de estos factores solubles por los
linfocitos B. Por ejemplo, el análisis de linfomas
B de ratón o de humano, así como el estudio de
líneas de linfocitos B humanas, transformadas
con el virus de Epstein-Barr, demostraron que
estas células producen gran variedad de factores
308
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
solubles; algunos de ellos tienen actividades autocrinas, que son usadas por estas células para
su supervivencia.40 A pesar de que las células B
pueden producir cantidades de citocinas equivalentes a las producidas por otros tipos celulares
(incluidos los propios linfocitos T), su papel en
el control de la respuesta inmunitaria no ha
tomado la fuerza necesaria para incluirlas entre
los mecanismos generales de regulación de la
inmunidad. Los linfocitos B producen citocinas
proinflamatorias y antiinflamatorias; de hecho,
una de las primeras citocinas en ser identificadas
en los sobrenadantes de cultivo de linfocitos B
trasformados con el virus de Epstein-Barr fue la
citocina proinflamatoria IL-6 que las células B
utilizan como factor de supervivencia.41 De la
misma manera, dos de las citocinas con fuerte
poder regulador (y funciones antiinflamatorias)
son la IL-10 y el TGF-β, que se identificaron en
linfomas de linfocitos B de ratón.42
Al tener en cuenta el estudio de la heterogeneidad
de los linfocitos B, se ha demostrado ampliamente
que estas células también pueden diferenciarse
como linfocitos B efectores del tipo 1 o del tipo
2 (Be1 o Be2), equivalentes en cuanto a las citocinas que producen a las células Th1 y Th2 (43,
44). Los linfocitos Be1, además, también pueden
producir y secretar IL-12, con lo que respaldan la
diferenciación de las células Th1.43 En conjunto
con esta designación de Be1 y Be2, en tiempos
recientes se comienza a hablar de los linfocitos
B reguladores (Breg’s), que son linfocitos con
capacidad de regular la respuesta inmunitaria
a través de la producción y secreción de IL-10
y TGF-β.44-46 A pesar de que la producción de
ambas citocinas se documentó hace más de un
cuarto de siglo, su importancia se ha reforzado
recientemente por el papel que pueden ejercer en
algunas enfermedades autoinmunitarias.
En resumen, y con insistencia en la producción de
citocinas, también podemos hablar de al menos
cuatro subpoblaciones que contendrían a los
Revista
Santos-Argumedo L. Diversidad fenotípica y funcional de los linfocitos B
linfocitos Be0, Be1, Be2 y B reguladores. Hasta el
momento no está claro si estas subpoblaciones (y
algunas más que surgirán en el futuro) son terminales, restringidas claramente a un solo fenotipo
y controladas (como en el caso de los linfocitos
T) por sendos factores de transcripción, o bien,
se trata de poblaciones con expresión transitoria
de estas moléculas que pueden modificarse de
acuerdo con los cambios en las condiciones
del medio ambiente celular, como parece ser el
caso de las subpoblaciones de macrófagos. Otro
aspecto que no está claro es si la capacidad de
producir citocinas está reñida con la capacidad de
producir anticuerpos; aunque también está bien
demostrado que las células plasmáticas producen
citocinas, así que al menos en ese aspecto no parece haber conflicto. Lo que sí parece claro es que
la capacidad de producir ciertas citocinas puede
correlacionarse con algunas características de las
células B; por ejemplo, las células B1 contribuyen
con la producción de IL-10, mientras que las
células B2 producen TNF-α y LT-α, que contribuyen de manera importante a la generación de la
reacción de centro germinal, sitio indispensable
en la generación de linfocitos B de memoria y
en la de receptores de alta afinidad y de isotipos
distintos a la IgM.43-46
Otra clasificación, que mezcla características fenotípicas y funcionales de las diversas poblaciones de
los linfocitos B, es la que se refiere a su papel entre
los mecanismos de la inmunidad innata (linfocitos
B1 y linfocitos B de la zona marginal) y los de la
inmunidad adquirida (que involucra predominantemente la respuesta T dependiente mediada por
los linfocitos B2). En esta clasificación se toma en
cuenta no sólo la producción temprana o tardía de
los anticuerpos, o las capacidades para procesar y
presentar antígenos, sino también las capacidades
homeostáticas y reguladoras que estas poblaciones celulares ejercen a través de la producción y
secreción de citocinas.47-50
Se describió recientemente que los linfocitos B
también pueden ejercer funciones citotóxicas,
México
gracias a la producción y secreción de granzima
B, una molécula importante en las funciones citotóxicas de los linfocitos T CD8 y de las células
NK.51 Una diferencia importante es que, al parecer,
los linfocitos B citotóxicos no producen perforina,
componente fundamental entre los mecanismos
de citotoxicidad de las células T y de las células
NK. De corroborarse estas observaciones habría
que buscar los mecanismos especializados con
los que los linfocitos B ejercen estas funciones.51,52
En resumen, los linfocitos B tienen más funciones
que las de sólo proveer los precursores de las células plasmáticas. La plasticidad intrínseca de estas
células para ejercer las funciones de producción
de anticuerpos, memoria, fagocitosis, presentación de antígeno, regulación de la respuesta
inmunitaria, cooperación celular, citotoxicidad,
etcétera, requiere un largo camino para explicar a
nivel molecular los determinantes de cada una de
estas funciones. También es necesario establecer
las moléculas que restringen y especializan a las
distintas subpoblaciones, así como las moléculas
que dan plasticidad para que una misma célula
pueda, de manera simultánea o alternada, ejercer
alguna de las funciones descritas. En este sentido, el camino es amplio y lleno de retos, lo que
augura al menos otros 50 años en el estudio de
los linfocitos B.
Agradecimientos
Agradezco a la mesa directiva de la Sociedad
Mexicana de Inmunología A.C. (doctores Constantino López Macías, Eduardo García Zepeda,
Laura Bonifaz y Rosana Pelayo) el entusiasmo
con que acogieron este acto. Asimismo, agradezco a todos los investigadores que participaron
de manera entusiasta en el simposio; algunas de
sus ponencias aparecerán publicadas en esta
revista. Finalmente, agradezco muy especialmente al Dr. Edmundo Lamoyi por leer y corregir
algunas de las contribuciones de este simposio.
Los trabajos de investigación de mi laboratorio
se han subvencionado, durante los últimos 20
309
Revista Alergia México
años, con fondos de distintas convocatorias del
Conacyt y con becas a los numerosos alumnos,
quienes contribuyeron de manera importante a
generar y consolidar los resultados descritos en
esta breve revisión.
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Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
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311
Revista
Metodología de la investigación
Revista Alergia México 2015;62:312-317.
El protocolo de investigación. Parte I
RESUMEN
Uno de los objetivos fundamentales de la investigación es la publicación de los resultados en revistas científicas. Esto implica dos retos: el
primero, la elección del diseño adecuado, y el segundo, la redacción
simple, concreta y correcta para que el trabajo pueda aceptarse en
la revista más apropiada, de acuerdo con el tema de investigación. A
pesar de los numerosos documentos de apoyo disponibles para mejorar
ambos aspectos, el proceso de publicación es largo y puede desanimar
al investigador más entusiasta. Éste es el primero de varios artículos que
tienen como objetivo describir los pasos, desde la pregunta de investigación hasta la publicación del estudio. En primer lugar abordaremos la
importancia del diseño de investigación. La estructura del protocolo de
investigación es esencial para alcanzar los objetivos; el protocolo es de
utilidad para organizar la investigación de manera lógica, comprensible
y de manera eficiente.
México
María Guadalupe Miranda-Novales1
Miguel Ángel Villasís-Keever2
1
Unidad de Investigación en Epidemiología Hospitalaria.
2
Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica.
Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo
XXI, IMSS, Coordinación de Investigación en Salud,
México, DF.
Palabras clave: diseño, metodología, investigación, protocolo.
The research protocol. Part I
ABSTRACT
One of the principal aims in research is the publication of the study in
scientific journals. This implies two challenges: the first one, the election
of an adequate research design, and the second one, the concrete and
simple wording of the results for the study to be accepted in the most
appropriate journal according to the scope. Despite numerous supporting documents are available for both issues, the publication process is
long, tiresome, and can discourage the most enthusiastic researcher.
This is the first of a series of articles with the objective to describe the
steps from the research question to the publication of the study. First
of all, the importance of the research design will be addressed. The
structure of the protocol is essential to achieve the objectives, and
provides a way to organize the investigation in a logic, comprehensible
and efficient manner.
Key words: design, methodology, research, protocol.
312
Recibido: 10 de junio 2015
Aceptado: 19 de agosto 2015
Correspondencia: Dra. María Guadalupe
Miranda Novales
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Miranda-Novales MG, Villasís-Keever MA. El protocolo de investigación. Parte I. Revista Alergia México
2015;62:312-317.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
México
Miranda-Novales MG y col. El protocolo de investigación
Desarrollar el protocolo
Posterior a este ejercicio se redacta el protocolo en extenso (10 a 25 cuartillas). Al final
del documento se agregarán el cronograma de
actividades, la hoja de recolección de datos, las
encuestas, las cartas de consentimiento informado y asentimiento y otros anexos necesarios.
Para elaborar el manuscrito se puede solicitar
apoyo, asesoría, revisiones de parte de expertos
y todas las contribuciones necesarias para mejorarlo. La mayor parte de los protocolos que son
enviados a revisión a los Comités Institucionales
u organizaciones para obtener fondos requieren
modificaciones o reciben recomendaciones.
Todas las observaciones que se realicen tienen
la intención de señalar puntos que deben fortalecerse para realizar el estudio con éxito, con el
menor número de errores.
neral se desprenden varias preguntas específicas.
El protocolo podrá diseñarse al tener en cuenta
una o varias de estas preguntas. Es común que
se desee formular la pregunta después de revisar
varios artículos que sustentan los antecedentes
o marco teórico, pero la información puede ser
extensa y si no se realiza una revisión crítica de la
bibliografía, el investigador tendrá mayor confusión y dificultades para plantear la pregunta. Por
ello, es deseable que la pregunta se formule antes
de realizar la revisión bibliográfica del tema
de interés; de esta manera la selección de los
artículos estará enfocada al problema. Una pregunta de investigación debe cumplir con cinco
características: factible, interesante, novedosa,
ética y relevante; desde luego, después de la
revisión bibliográfica, la pregunta podrá adquirir
precisión. El párrafo que antecede a la pregunta
u objetivo debe destacar la necesidad de realizar el estudio, su importancia y trascendencia
y la contribución que tendrán los resultados al
conocimiento previo. A este apartado se le denomina justificación del estudio y en él se resalta
el estado actual del problema, de qué manera
los resultados contribuirán a su resolución, así
como los alcances, a corto y mediano plazos.
La hipótesis, que acompaña al objetivo, es la
respuesta a la pregunta de investigación; es la
explicación posible que formula el investigador
para su estudio.
Pregunta de investigación (objetivo)
Diseños de investigación
El elemento más importante es la pregunta de
investigación, que en términos sencillos corresponde al objetivo del estudio. Formular la
pregunta parece ser un ejercicio inútil y en la
mayor parte de los casos se remite a un ejercicio que se solicita como tarea en los cursos de
metodología que se imparten en las aulas; sin
embargo, es esencial para seleccionar el diseño
adecuado que permitirá responder a la pregunta
de investigación. El investigador, clínico o básico, se plantea diferentes inquietudes que surgen
durante su labor cotidiana; de una pregunta ge-
La pregunta de investigación determinará el
diseño que ésta requiere. La clasificación, las
características, la designación y los requisitos
varían de acuerdo con la bibliografía que se
consulte: por ello, para el investigador joven
resulta complejo seleccionar el mejor diseño.
El primer paso al planear la investigación es la
formulación de la pregunta. Una vez definida,
se debe elegir el diseño para responder al objetivo. Al inicio puede ser de utilidad escribir en
una o dos cuartillas los siguientes elementos:
la pregunta (incluir objetivos e hipótesis), la
justificación, el diseño (considerar el tiempo
para su desarrollo), los participantes (criterios de
selección), las variables, el tamaño de muestra y
el análisis estadístico.
Si se quiere responder una pregunta acerca de
los factores de riesgo que se asocian con una
enfermedad o fenómeno, se puede elegir entre
dos tipos de estudio: los estudios de casos y controles, y los estudios de cohortes o seguimiento.
313
Revista Alergia México
Los estudios de casos y controles identifican
inicialmente a un grupo de personas con una
enfermedad (o variable de resultado), que se
compara con un grupo control que no tiene esa
misma enfermedad. Mediante la comparación de
ambos grupos se establece la relación entre uno
o varios factores relacionados con la enfermedad, que se espera sean diferentes o aparezcan
con mayor frecuencia en el grupo de casos, en
comparación con el grupo de controles. Este tipo
de estudio es uno de los que más se utilizan en
investigación; van del efecto a la causa, porque
la variable de resultado o enfermedad ya está
presente y es la que se usa para seleccionar a los
casos. Lo más importante en este tipo de estudios
es definir la enfermedad y los criterios de inclusión; los controles deben ser representativos de la
población de la que provienen los casos y deben
tener la misma probabilidad de exposición; es
decir, ser muy semejantes a los controles.
La información de utilidad que antecede a los
estudios de casos y controles proviene de los
estudios transversales o de prevalencia, que
sólo describen el número total de sujetos afectados por una enfermedad en la población que
es susceptible de padecerla. Al mismo tiempo,
estudian la exposición (factor de riesgo) y la
enfermedad en un momento determinado, con
una población definida; por ello, no se puede
conocer la relación temporal entre los eventos.
Al realizar estos estudios debe definirse con
claridad la población a estudiar y después
considerar si los resultados son extrapolables
a otras poblaciones similares. Estos estudios
son útiles para conocer el estado de salud de
las comunidades y determinar sus necesidades
prioritarias.
Las series de casos describen la experiencia con
un grupo de pacientes, de una enfermedad en
particular, con la finalidad de formular nuevas
hipótesis. Puede ser que describan enfermedades poco comunes o nuevos efectos adversos;
314
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
tampoco son de utilidad para demostrar asociaciones y carecen del grupo control.
Los estudios de casos y controles, así como los
estudios de cohortes, se apoyan en la información que se obtiene de los estudios transversales
y de las series de casos.
En los estudios de cohortes (o de seguimiento,
pues involucran varias mediciones) se incluye a
una población de individuos en función de la
existencia o ausencia de exposición a determinado factor; son estudios que van de la causa al
efecto. Al inicio, todos los sujetos incluidos están
libres de la enfermedad de interés (o variable
de resultado) y tienen seguimiento durante un
periodo para observar la frecuencia de aparición
de la enfermedad o desenlace de la misma que
interesa para la investigación. Si al finalizar el
seguimiento la incidencia de la enfermedad es
mayor en el grupo de expuestos, puede concluirse que existe una asociación estadística
entre la exposición a un determinado factor y
la incidencia de la enfermedad. Estos estudios
aportan mayor evidencia; sin embargo, tienen
la desventaja de requerir un periodo más largo
para realizarse, sobre todo cuando la variable
de desenlace es un fenómeno poco común.
Son estudios que pueden responder preguntas
acerca del curso clínico y pronóstico de las
enfermedades.
Si se desea responder una pregunta acerca de la
eficacia del tratamiento o una intervención, el
diseño corresponde a un ensayo clínico (estudio
experimental). En los estudios experimentales
el investigador manipula las condiciones de
la investigación y constituyen el patrón de referencia para evaluar la eficacia de diferentes
intervenciones terapéuticas, de actividades
preventivas o para la evaluación de actividades
de planificación y programación sanitarias. El
investigador diseña, planea y decide la intervención o maniobra, por lo que tiene el control de
Revista
Miranda-Novales MG y col. El protocolo de investigación
la mayor parte de las variables, lo que facilita la
interpretación de las asociaciones que resulten
ser causales.
Los estudios experimentales siempre serán
analíticos y prospectivos; pueden dividirse en:
preventivos (prevención primaria), que son los
que evalúan si un procedimiento (como la administración de una vacuna) reduce el riesgo de
padecer una enfermedad; en estos estudios se
incluyen individuos sanos. La intervención que
se realiza puede ser sobre una base individual
o comunitaria, e incluso en toda una población
determinada.
En los ensayos clínicos, los participantes son
pacientes y se evalúan uno o más tratamientos
contra una enfermedad o proceso determinado.
La validez de estos estudios se fortalece por
el proceso aleatorio para la asignación de los
tratamientos y la ceguedad, siempre que sea
posible; además, aunque deben cumplir con
numerosos requisitos, constituyen el nivel más
alto de evidencia científica.
Los ensayos de campo son aplicables a sujetos
que aún no han adquirido la enfermedad o los
que estén en riesgo de adquirirla. Estudian los
factores preventivos de enfermedades, como los
cambios en el estilo de vida.
México
Una clasificación de los estudios que crea
confusión fácilmente es la direccionalidad en
la obtención de la información. Un estudio es
prolectivo cuando se obtiene la información
de manera simultánea a cuando ocurre la maniobra y el resultado; así, todos los estudios
experimentales son implícitamente prolectivos.
Se considera que los estudios son retrolectivos
cuando la obtención de la información se realiza una vez que la maniobra y el resultado ya
ocurrieron. Existe la posibilidad de que un estudio sea retroprolectivo cuando al momento de
obtener la información, la maniobra ya ocurrió,
pero el resultado aún no; por tanto, su medición
se realiza en el momento en que éste ocurre.
Algunos autores prefieren utilizar los términos
prospectivo y retrospectivo.
Es deseable que el diseño de investigación se
identifique y que para su descripción se use el
término más apropiado, sin señalar sus características, porque de antemano, al nombrar el
diseño, éstas se reconocen. Por desgracia, la
bibliografía varía, y si además se agregan las
traducciones en diferentes idiomas, puede haber
dificultades para nombrar el diseño del estudio.
Esta diferencia en la terminología se aclarará
en el artículo correspondiente a los diseños de
investigación.
Población (sujetos o participantes del estudio)
Los ensayos comunitarios incluyen intervenciones sobre bases comunitarias amplias;
habitualmente se les denomina estudios cuasiexperimentales porque no puede realizarse
aleatorización en una misma comunidad, pero se
realiza la comparación con otras comunidades
similares que sirven como grupo control.
Cuando se desea responder una pregunta acerca de la utilidad de una prueba diagnóstica, el
estudio debe incluir el cálculo de los valores de
sensibilidad, especificidad, predictivo positivo y
negativo e índices de verosimilitud.
Después de formular la pregunta, y una vez
seleccionado el diseño apropiado, se debe elegir a la población del estudio. Los criterios de
selección deben señalar a los sujetos idóneos
para responder a la pregunta de investigación;
cuando no se realiza una selección adecuada
de la población aparece un sesgo.
Los sesgos de selección son comunes en los
estudios de casos y controles y en los estudios
de cohortes retrolectivos, donde la exposición y
el resultado final ya ocurrieron en el momento
315
Revista Alergia México
en que los individuos son seleccionados para
el estudio; y son menos frecuentes en estudios
de cohortes prolectivos. Si ocurre el sesgo de
selección, el resultado produce una relación
entre exposición y enfermedad diferente en los
individuos considerados en el estudio y en los
que pudieron elegirse para participar, pero que
no se eligieron.
El investigador tiene varias alternativas para
reducir los sesgos. En los estudios de casos y
controles se recomienda utilizar al menos dos
controles para cada caso; sin embargo, a pesar de
todo, siempre existe la posibilidad de incurrir en
algún sesgo. Otra recomendación es usar varias
enfermedades como grupo control, en lugar de
pocas, y comprobar que las frecuencias de exposición son similares en los diferentes grupos. El
seguimiento deberá ser completo para los casos
y los controles.
316
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
Análisis estadístico
El investigador debe planear el manejo y análisis
de los datos que obtendrá. La hipótesis no sólo
anticipa los resultados esperados en el estudio,
sino que sentará las bases para probar la significación estadística de los resultados. También es
necesaria para realizar el cálculo del tamaño de
muestra, que es el número de sujetos necesario
para responder a la pregunta de investigación.
Los estudios experimentales no pueden carecer
de hipótesis; para formularla, el investigador
debe usar la información contenida en la bibliografía referente a los hallazgos en estudios
previos. En ocasiones puede ser que no existan
datos suficientes publicados; en esos casos,
la hipótesis se plantea de acuerdo con lo que
el investigador espera encontrar, basado en la
experiencia de un grupo o grupos de trabajo.
Las variables
Los errores en la investigación
En cualquier tipo de estudio, la definición de las
variables a medir garantizará obtener resultados
válidos. En los estudios descriptivos, cada una
de las variables se mide y describe de manera
individual. En los analíticos se establecen asociaciones entre dos o más variables para realizar
inferencias de la causa al efecto; cuando esto
ocurre, a la variable que antecede se le denomina predictora, y al efecto, variable de resultado
o desenlace. En los estudios experimentales, la
variable predictora es la maniobra que realiza
el investigador y se le conoce como intervención. La definición conceptual y operativa de
las variables, su clasificación (predictora o independiente, resultado o desenlace), el tipo de
variable (cualitativa o cuantitativa) y las unidades
de medición pueden resultar una tarea laboriosa,
pero facilitan la elección de las pruebas estadísticas apropiadas para el estudio. Si al inicio del
estudio no se tiene claro lo que se medirá, la
calidad del mismo se verá afectada.
Al final de la investigación los resultados deben
ser precisos y válidos. Es prácticamente imposible encontrar un estudio libre de errores y la
mejor manera de evitar los errores es prevenirlos;
esto se logra desde el diseño e implementación
del estudio, aunque también pueden producirse
errores en el análisis estadístico.
Hay dos tipos de errores que aparecen con
mayor frecuencia: el error aleatorio y el error
sistemático. El primero es un resultado incorrecto debido al azar y la manera más sencilla de
evitarlo o disminuirlo es incrementar el tamaño
de la muestra; una muestra de mayor tamaño
disminuye la posibilidad de este error, porque
se incrementa la precisión de la estimación;
la precisión es sinónimo de ausencia de error
aleatorio. Los intervalos de confianza y el error
estándar también se reducen al aumentar el
tamaño de la muestra. La precisión también
puede mejorarse al modificar el diseño del
Revista
México
Miranda-Novales MG y col. El protocolo de investigación
estudio para aumentar la eficiencia de la información obtenida.
El error sistemático es un resultado incorrecto
que se debe a los sesgos; un sesgo es cualquier
variación que pueda desviar en otra dirección
los resultados del estudio. La carencia del error
sistemático se conoce como validez; ésta tiene
dos componentes: la interna, que es la validez
de las inferencias a los sujetos que participaron
en el estudio, y la externa, o generalización,
que aparece cuando los resultados se aplican a
individuos que están fuera de la población del
estudio. No puede existir validez externa si no
hay validez interna; el tamaño de muestra no
tiene influencia en el error sistemático.
Cuando revisamos un estudio publicado e interpretamos los resultados, debemos comprender
si los sesgos se anticiparon y trataron de controlarse. Por lo regular, los errores se señalan por
los mismos autores al final de la discusión y se
anotan como limitaciones del estudio. Existen
errores tan simples, como no responder la totalidad de las encuestas, errores introducidos
por el encuestador, errores en la clasificación,
imprecisiones en la información y omisiones,
que constituyen los sesgos de información. Los
sesgos potenciales deben prevenirse durante el
diseño del estudio, debido a que en el análisis
ya no pueden solucionarse. El único sesgo que
puede controlarse en el análisis es el que se
produce por los factores de confusión.
Además de que el protocolo será nuestro documento guía para el desarrollo del estudio, debemos
recordar que, de acuerdo con el Reglamento de
la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, así como las modificaciones
realizadas en abril de 2014, toda investigación
desarrollada en las instituciones deberá adaptarse
a los principios científicos y éticos que justifican
la investigación médica, en especial en lo que
se refiere a su posible contribución a la solución
de problemas de salud y al desarrollo de nuevos
campos de la ciencia médica; debe contar con el
consentimiento informado del sujeto en el que se
realizará la investigación, o de su representante
legal, y además deberá contar con el dictamen
favorable de los Comités de Investigación, de Ética
en Investigación y de Bioseguridad, en los casos
que corresponda a cada uno de ellos.
LECTURAS RECOMENDADAS
1.
Feinstein AR. Clinical epidemiology. The architecture
of clinical research. 2 nd ed. Philadelphia: WB Sanders,
1985.
2.
Fletcher RH, Fletcher SW, Fletcher GS. Clinical Epidemiology. The essentials. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins, 2012.
3.
Greenhalgh T. How to read a paper. The basics of evidencebased medicine. 5th ed. Wiley Blackwell. Oxford: BMJ
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4.
Haynes RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical
epidemiology: how to do clinical practice research. 3rd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
5.
Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Newman
TB. Designing clinical research. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
6.
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. Disponible en: http://www.salud.
gob.mx/unidades/cdi/nom/compi/rlgsmis.html (fecha de
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Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology.
3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
8.
Talavera JO. Diseños de investigación. Investigación Clínica
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317
Revista
Caso clínico
Revista Alergia México 2015;62:318-322.
Demostración de producción
deficiente de anticuerpos
específicos en una paciente con
déficit selectivo de IgA utilizando
la vacuna polisacárida contra
Salmonella typhi
México
Daniel E Pleguezuelo1
Carla Gianelli2
Servicio de Inmunología, Hospital Universitario 12
de Octubre, Madrid, España.
2
Servicio de Inmunología, Hospital Universitario
Ramón y Cajal, Madrid, España.
1
RESUMEN
La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia con mayor
prevalencia en todo el mundo, con manifestación desde asintomática
hasta infecciones repetidas en las mucosas. Entre los pacientes sintomáticos, algunos muestran progresión a inmunodeficiencia común
variable. Describimos el caso de una paciente española de 22 años de
edad, con diagnóstico de deficiencia selectiva de IgA, con normalidad
en el resto de isotipos y un largo antecedente personal de bronquitis de
repetición, varios episodios de neumonía y bronquiectasias bilaterales.
En el estudio realizado observamos respuesta óptima tras la vacunación
contra el toxoide tetánico, respuesta disminuida a la vacuna neumocócica polisacárida de 23 serotipos y ausencia de respuesta a la vacuna
polisacárida de Salmonella typhi. La administración de la vacuna
contra Salmonella typhi permitió demostrar producción deficiente de
anticuerpos específicos en una paciente inicialmente diagnosticada
como deficiencia selectiva de IgA.
Palabras clave: deficiencia de producción de anticuerpos específicos,
Salmonella typhi, vacunación.
Salmonella typhi vaccination response
study reveals defective antibody
production selective IgA deficiency
patient
ABSTRACT
Selective IgA deficiency (SIgAD) is the most prevalent immunodeficiency
worldwide, progressing to common variable immunodeficiency only in
few reported cases. We report the case of a Spanish female aged 22 and
diagnosed of selective IgA deficiency, a long history of bronchitis, several episodes of pneumonia, bilateral bronchiectasis, normal IgG, IgM,
IgG subclasses, and detectable pre-vaccination IgG antibodies against
tetanus toxoid and Streptococcus pneumoniae. She was evaluated in
our clinic in order to rule out common variable immunodeficiency.
318
Recibido: 21 de mayo 2015
Aceptado: 23 de septiembre 2015
Correspondencia: Dr. Daniel E Pleguezuelo
Hospital Universitario 12 de Octubre
Avenida de Córdoba s/n
28047 Madrid, España
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Pleguezuelo DE, Gianelli C. Demostración de producción deficiente de anticuerpos específicos en una
paciente con déficit selectivo de IgA utilizando la
vacuna polisacárida contra Salmonella typhi. Revista
Alergia México 2015;62:318-322.
www.nietoeditores.com.mx
Revista
México
Pleguezuelo DE y col. Déficit selectivo de IgA
We observed good antibody response to tetanus toxoid, absence of
circulating switched memory B cells, decreased response to pneumococcal polysaccharide antigens and a lack of response to Salmonella
typhi vaccine. Most SIgAD patients presents with upper respiratory tract
infections or mild diarrhea. Those with lower tract infections, pneumonia or untreatable diarrhea should follow B-cell subpopulations’ study
and antibody response to vaccines. Absence of response to Salmonella
typhi vaccine allowed us to expose the defective antibody production.
Key words: antibody deficiency syndrome, Salmonella typhi, vaccination.
ANTECEDENTES
La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia con mayor prevalencia en todo el
mundo, con manifestación clínica amplia, que
varía de las formas asintomáticas identificadas
como hallazgo de laboratorio en el marco de un
estudio clínico por causas no relacionadas con la
inmunodeficiencia, hasta formas más llamativas
que cursan con infecciones de repetición en las
mucosas y que habitualmente son: sinusitis, otitis
e infecciones de las vías respiratorias y digestivas,1 con sólo algunos pacientes con progresión
a inmunodeficiencia común variable.2
CASO CLÍNICO
Paciente femenina de 22 años de edad, de raza
caucásica, nacida en España, que se envió a la
consulta de Inmunología, luego de evaluarla
en el servicio de Neumología por padecer tos
crónica y productiva, con esputos purulentos
diarios, detección de deficiencia selectiva de IgA
en suero y bronquiectasias basales bilaterales
por tomografía computada de alta resolución.
La paciente no refirió antecedentes familiares
de inmunodeficiencia ni consanguinidad, con
antecedentes personales que no mostraban datos
de interés clínico, hasta los tres años de edad,
cuando padeció un cuadro de neumonía. Se
vacunó de acuerdo con el calendario de vacunas
habitual en España para su edad, que incluyó
las vacunas contra el virus de la hepatitis B y el
toxoide tetánico.
Cuando llegó a nuestra consulta refirió que
desde hacía cuatro años padecía una media de
seis procesos infecciosos de las vías respiratorias bajas, distribuidos a lo largo del año, sin
alivio durante los meses de verano. La mayor
parte de estos procesos se diagnosticaron como
bronquitis y requirieron la administración de antibióticos. El curso tórpido de la paciente, junto
con la evolución de bronquiectasias bilaterales,
que en nuestra experiencia es un hallazgo poco
prevalente en pacientes con deficiencia selectiva
de IgA (DSIgA) y más frecuentemente encontrado
en la inmunodeficiencia común variable, nos
hizo sospechar un trastorno más severo de la
inmunidad humoral, por lo que realizamos estudios para valorar la capacidad de producción
de anticuerpos específicos.
Al saber que a la paciente la vacunaron anteriormente contra el toxoide tetánico, como parte de
su calendario de vacunación infantil, y contra el
neumococo hacía tres años, cuando se valoró
en el servicio de Neumología, decidimos extraer muestras de suero para analizar los valores
319
Revista Alergia México
basales de anticuerpos específicos para estos
patógenos, y vacunarla de nuevo con Diftavax
(Sanofi-Pasteur-MSD, Francia), que es una vacuna
proteica contra el toxoide tetánico, y con Pneumo23 (Sanofi-Pasteur-MSD, Francia), vacuna de
23 serotipos contra los antígenos polisacáridos
del neumococo, se le tomaron muestras de suero
para analizar los títulos posvacunales tras 21 días
de cada inmunización; se usaron los equipos
comerciales Vacczyme, Vacczyme Anti-PCP IgG
EIA (The Binding Site, Reino Unido).
En el Cuadro 1 se muestran los resultados de los
estudios de laboratorio. No mostramos los resultados de la bioquímica sérica ni del hemograma
porque todos los parámetros estaban dentro de
los valores normales. Entre los resultados de
laboratorio más destacables se encuentra una
distribución normal de las subpoblaciones linfocitarias y normalidad en el porcentaje de células
B de memoria, pero con ausencia de células B de
memoria con cambio de isotipo circulantes. Este
hallazgo no es exclusivo, pero sí frecuente en la
inmunodeficiencia común variable. Las cifras
de IgG fueron: 1,210 mg/dL, IgM de 102 mg/dL
e indetectables de IgA (inferiores a 6.7 mg/dL).
Los estudios de vacunación in vivo mostraron
valores detectables de anticuerpos IgG contra el
toxoide tetánico y contra los antígenos polisacáridos neumocócicos, con elevación de valores
óptima después de la vacuna proteica y respuesta
muy disminuida para la vacuna neumocócica, al
no incrementarse los títulos en más de tres veces
el valor basal;3 no obstante, este valor se mostró
detectable y en títulos dados como protectores.
Debido a la imposibilidad de medir la variación
en el título de anticuerpos frente a los 23 serotipos de la vacuna neumocócica por separado
y a la necesidad de demostrar una producción
inadecuada de anticuerpos sin la interferencia
de partir de los títulos detectables y elevados
de IgG contra los antígenos polisacáridos neumocócicos, que podrían limitar la generación de
una respuesta clara,3 decidimos administrar la
320
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
vacuna Typhim Vi (Sanofi-Pasteur-MSD, Francia).
Esta vacuna contiene antígenos polisacáridos
puros de Salmonella typhi, es capaz de inducir la
elevación de anticuerpos IgG específicos desde
la primera inmunización4 y algunos autores la
consideran una alternativa válida para evaluar
la producción de anticuerpos específicos5 producidos mediante un mecanismo independiente
de linfocitos T, en un contexto de mayor aplicación en población infantil y adulta de la vacuna
conjugada neumocócica de 13 serotipos, lo que
dificulta el estudio de estas respuestas.
El estudio de vacunación contra los antígenos de
Salmonella typhi en nuestra paciente demostró
cifras indetectables de anticuerpos IgG específicos en la extracción previa y la realizada a los
21 días de la administración de la vacuna, lo que
permitió manifestar una capacidad insuficiente
de producción de anticuerpos IgG específicos
contra antígenos polisacáridos.
Interpretamos los resultados del estudio vacunal
como una disfunción progresivamente incapacitante de la producción de anticuerpos IgG frente
a antígenos polisacáridos con conservación de
la respuesta frente a antígenos T-dependientes.
La paciente fue capaz de retener la producción
basal de anticuerpos IgG frente a los antígenos
polisacáridos del neumococo, a los que probablemente se expusiera antes de la instauración
del defecto, evidenciándose una incapacidad
para la elevación de los títulos con la reestimulación con la vacuna neumocócica. La producción
de anticuerpos IgG frente a antígenos T-independientes presentados con posterioridad, como los
de Salmonella typhi, está también abolida.
DISCUSIÓN
La producción deficiente de anticuerpos específicos (Cuadro 2) en nuestra paciente con déficit
selectivo de IgA probablemente es responsable
de la concatenación de las infecciones que ha
padecido, si bien no es suficiente para establecer
Revista
México
Pleguezuelo DE y col. Déficit selectivo de IgA
Cuadro 1. Estudio de inmunidad humoral y celular
Prueba
Resultados
Valores de
referencia
Observaciones
IgG
1,210 mg/dL
700-1,600
Las cifras de IgG en todos los sueros estudiados
se mantuvieron por encima de 700 mg/dL
IgM
102 mg/dL
40-230
Las cifras de IgG en todos los sueros estudiados
se mantuvieron por encima de 40 mg/dL
IgA
<6.7 mg/L
70-400
Las cifras de IgA en todos los sueros estudiados
(más de 3) no se detectaron
IgE
IgG-1
IgG-2
IgG-3
IgG-4
<2 KU/L
8.395 g/L
1.822 g/L
0.715 g/L
0.038 g/L
2.8-8
1.15-5.7
0.24-1.25
0.052-1.25
Complemento C3
Complemento C4
CH50
Linfocitos
102 mg/dL
16.9 mg/dL
244 U/mL
1,540 cél/μL
(28% de los leucocitos)
90-180
10-45
150-250
Células B (CD19+)
113 cél/μL
(6% de los linfocitos)
Células B de memoria
(CD19+CD27+)
20 cél/μL
(1% de los linfocitos)
Células B zona marginal
(CD19+CD27+IgD+)
20 cél/μL
(1% de los linfocitos)
Células B de memoria
con cambio de isotipo
(CD19+CD27+IgD-)
Indetectables
Células T (CD3+)
La IgG-4 se elevó a 0.65 g/L en un suero posterior, siendo su cuantificación variable
1,500 cél/μL
(83% de los linfocitos)
Las concentraciones de inmunoglobulinas séricas IgG, IgA, IgM, IgE y fracciones del sistema del complemento C3 y C4 se
midieron por medio de nefelometría convencional (Immage 800, Beckman Coulter).
Las cifras de subclases de IgG (IgG-1, IgG-2, IgG-3 e IgG-4) se midieron por medio de turbidimetría (The Binding Site).
La detección de anticuerpos específicos se realizó con los equipos comerciales Vacczyme (The Binding Site, Reino Unido),
para toxoide tetánico; Vacczyme Anti-PCP IgG EIA (The Binding Site, Reino Unido), para la suma de 23 serotipos de Streptoccocus pneumoniae y VaccZyme S. typhi Vi IgG ELISA kit (The Binding Site, Reino Unido), para la detección de anticuerpos
frente a Salmonella typhi.
El estudio de subpoblaciones linfocitarias se realizó en un FACS Canto II (Beckman Coulter, Estados Unidos), usando los
métodos recomendados por el fabricante.
Cuadro 2. Estudio de anticuerpos específicos
Prueba
Prevacuna
Posvacuna
valores protectores
Anticuerpos IgG contra antígenos proteicos del toxoide
tetánico
2.72 UI/mL
6.2 UI/mL
0.05-39.62
2.1 mg/dL
2.3 mg/dL
1-19.1
<7.4 U/mL
(indetectable)
<7.4 U/mL
(indetectable)
Sin valores de
referencia
Anticuerpos IgG contra 23 antígenos polisacáridos
neumocócicos
Anticuerpos IgG contra antígenos polisacáridos de
Salmonella typhi
321
Revista Alergia México
el diagnóstico de inmunodeficiencia común variable, al no tener cifras disminuidas de IgG, de
acuerdo con los criterios definidos en el Registro
de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias
(European Society for Immunodeficiencies,
ESID).6 No puede descartarse una forma progresora hacia la inmunodeficiencia común variable
desde la deficiencia selectiva de IgA; sin embargo,
es frecuente encontrar en estos pacientes, además
de un descenso progresivo de IgG, disminución
de IgG-2, que nuestra paciente tampoco tuvo.
Asimismo, no puede establecerse el diagnóstico
reconocido como deficiencia de anticuerpos IgG
específicos, al ser indetectables los anticuerpos de
tipo IgA en suero, ni las deficiencias de subclases
aisladas de IgG, como IgG-2, por encontrarse
normales estas determinaciones.
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
REFERENCIAS
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immunodeficiency diseases. Report of an IUIS Scientific
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Ferry BL, Misbah SA, Stephens P, et al. Development of
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Prospective study (EMPATHY) of the antibody response
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cei.12218/full
6.
Stephan Ehl, et al. New clinical diagnosis criteria for
the ESID Registry 2014. Disponible en: http://esid.org/
Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria
CONCLUSIONES
Nuestra paciente ilustra la existencia de formas
intermedias entre la deficiencia selectiva de IgA
y la inmunodeficiencia común variable que no
tienen disminución de IgG, pero sí un cuadro
clínico sugerente de inmunodeficiencia humoral,
y que deben ser reconocidas y estudiadas para
iniciar el tratamiento adecuado, conocer con más
detalle la evolución clínica y el pronóstico, así
como ayudarnos a comprender la patogenia de
este grupo de trastornos de la inmunidad humoral.
322
Revista
Caso clínico
Revista Alergia México 2015;62:323-327.
México
Lupus ampolloso que simula
síndrome de Stevens-Johnson
Claudia L Montoya1
Andrés F Echeverri2
Martha L González1
Gabriel Tobón2
Carlos D Serrano3
RESUMEN
1
Las enfermedades ampollosas autoinmunitarias constituyen, en algunas
ocasiones, un reto diagnóstico debido al amplio espectro de afecciones
que comparten características clínicas similares. Se comunica el caso
de una paciente que ingresó con un supuesto diagnóstico de reacción
medicamentosa severa tipo síndrome de Stevens-Johnson, en la que sus
antecedentes personales, perfil de autoinmunidad y aproximación interdisciplinaria fueron de vital ayuda para establecer el diagnóstico final.
Unidad de Dermatología.
Unidad de Reumatología.
3
Unidad de Alergia.
Fundación Valle de Lili, Universidad Icesi, Cali,
Colombia.
2
Palabras clave: lupus eritematoso sistémico, vesículas, reacción medicamentosa severa, autoinmunidad.
Bullous systemic lupus mimicking a
Stevens-Johnson syndrome
ABSTRACT
Autoimmune bullous diseases represent a diagnostic challenge due to
the wide spectrum of pathologies that share similar clinical features. This
paper reports the case of a woman admitted with a supposed diagnosis
of a Stevens-Johnson syndrome, in which the history, the profile of
autoimmunity and interdisciplinary approach were of vital importance
to clarify the clinical picture.
Key words: systemic lupus erythematosus, blister, adverse drug reaction, autoimmunity.
www.nietoeditores.com.mx
Recibido: 7 de mayo 2015
Aceptado: 31 de julio 2015
Correspondencia: Dr. Carlos D Serrano
[email protected]
Este artículo debe citarse como
Montoya CL, Echeverri AF, González ML, Tobón G,
Serrano CD. Lupus ampolloso que simula síndrome de Stevens-Johnson. Revista Alergia México
2015;62:323-327.
323
Revista Alergia México
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
CASO clínico
Paciente femenina de 20 años de edad, de raza
afroamericana, con cuadro clínico de dos semanas de aparición de vesículas y ampollas en las
extremidades inferiores, sin fiebre, que se interpretaron en un inicio como varicela, por lo que
recibió tratamiento sintomático, con posterior
empeoramiento de su estado general y extensión de las lesiones de manera generalizada.
Ingresó a un hospital de segundo nivel, donde
se reportó gran daño de la superficie corporal
con empeoramiento de su condición clínica,
por lo que se inició tratamiento con pulsos de
metilprednisolona, doxiciclina y pentoxifilina.
Permaneció durante 24 horas y posteriormente
se remitió a nuestra institución.
Al ingreso se encontró taquicárdica, sin fiebre,
con ampollas generalizadas, daño en la mucosa
oral, ocular y genital, con evidencia de acidosis
metabólica, anemia e hipoalbuminemia, de
acuerdo con los estudios paraclínicos iniciales.
Se hospitalizó en la unidad de cuidado intensivo con diagnóstico presuntivo de síndrome de
Stevens-Johnson; se solicitó valoración por el
servicio de Dermatología. Al examen físico dermatológico se evidenciaron ampollas tensas, con
contenido cetrino, algunas de ellas agrupadas,
que formaban rosetas, localizadas en la región
periorbitaria bilateral, el cuello, el tórax, las mamas, el abdomen, la espalda, las extremidades
superiores y la región inguinal. Se observó, además, edema conjuntival y costras hemorrágicas
en la mucosa oral y los labios (Figura 1).
Al interrogarla posteriormente, se encontró que
la paciente no había tomado ningún medicamento recientemente y además refirió tener
poliartralgias asociadas con rigidez matutina y
dolores musculares inespecíficos en los últimos
cinco meses. Se consideró que la paciente tenía
una enfermedad ampollosa, de origen no claro,
sin un factor desencadenante identificable, sin
324
Figura 1. A. Ampollas tensas con contenido cetrino,
algunas agrupadas que forman rosetas. B. Edema conjuntival y costras hemorrágicas en la mucosa labial.
lesiones eritematosas o erosiones que sugirieran
una reacción medicamentosa tipo síndrome de
Stevens-Johnson, por lo que se plantearon como
posibles diagnósticos: dermatitis herpetiforme,
enfermedad lineal IgA o lupus ampolloso. Se le
practicó biopsia de la piel para estudio histopatológico e inmunofluorescencia y se solicitaron
análisis paraclínicos para estudio de autoinmunidad. Además, se solicitó la valoración por los
servicios de Alergología y Reumatología, que
estuvieron de acuerdo con el enfoque previo.
El perfil inmunológico reveló positividad de los
anticuerpos: antinucleares (ANAS) 1:5,120 con
patrón moteado fino, antiADN de doble cadena
(antiADN) 1/160, y anticuerpos antinucleares
extractables con anti-Ro: 35.9, antiLa 4.6, antiSM >200 y anti-RNP >200; se encontró, además,
disminución de los factores C3 y C4 del complemento, sin alteración de la función renal.
La biopsia cutánea reveló ampolla subepidérmica con abundantes neutrófilos y algunos
eosinófilos (Figura 2), con inmunofluorescencia
directa con depósito granular de IgG (Figura 3),
con IgM, IgA, C3 y C4 negativos.
Con los hallazgos clínicos, el perfil de autoinmunidad, el estudio histopatológico y la
inmunofluorescencia directa se confirmó el
diagnóstico de lupus ampolloso.
Revista
Montoya CL y col. Lupus ampolloso vs síndrome de Stevens-Johnson
México
Figura 2. Hematoxilina-eosina (10x). Vesícula subepidérmica con abundante infiltrado inflamatorio agudo
en su interior. En la dermis adyacente a la vesícula se
observa edema y un marcado infiltrado inflamatorio
compuesto por neutrófilos y eosinófilos, con abundantes microabscesos papilares y vacuolización de
la membrana basal.
Se inició tratamiento con metilprednisolona 1
g/día EV durante cinco días y ciclofosfamida
1 g EV, sin respuesta inicial, por lo que se realizaron cinco sesiones de plasmaféresis y se
inició dapsona 100 mg/día. Con estas medidas
cesó la aparición de lesiones ampollosas nuevas y comenzó la cicatrización de las lesiones
existentes. Cuatro meses después, la paciente
está en remisión completa (Figura 4) y sigue su
tratamiento rutinario con ciclofosfamida cada
mes, prednisona 10 mg/día, dapsona 100 mg/
día, cloroquina 250 mg/día y azatioprina 50 mg
dos veces al día.
Figura 3. IgG lineal +++ a lo largo de la membrana
basal.
DISCUSIÓN
El lupus ampolloso es una manifestación poco
frecuente del lupus eritematoso sistémico, con
incidencia de 0.2 casos/millón/año.1 Afecta principalmente a adultos jóvenes, especialmente a
mujeres, entre la segunda y cuarta décadas de la
vida y tiene mayor incidencia en la raza negra.2
Se cree que es causado por autoanticuerpos
Figura 4. Paciente después de cuatro meses de tratamiento.
contra el colágeno tipo VII, que mantiene la
adhesión en la unión dermoepidérmica.3
325
Revista Alergia México
En términos clínicos se caracteriza por aparición
aguda de vesículas y ampollas tensas con contenido seroso o hemorrágico en áreas expuestas y
no expuestas, que, además, daña las mucosas.
Las ampollas por lo general se alivian sin dejar
cicatrices, aunque en algunos casos puede
reportarse hiper o hipopigmentación residual.4
El estudio histopatológico muestra ampollas
subepidérmicas con microabscesos de neutrófilos en las papilas dérmicas y edema de la
dermis con infiltrado inflamatorio perivascular
y predominio de linfocitos.5
Los criterios diagnósticos propuestos por Camisa y Sharma3 incluyen vesículas y ampollas
localizadas principalmente en las áreas expuestas, hallazgos histopatológicos similares a
los encontrados en la dermatitis herpetiforme e
inmunofluorescencia positiva para IgG, IgM, o
ambas; asimismo, es frecuente encontrar depósitos de IgA en la membrana basal.
El lupus eritematoso sistémico agudo puede
manifestarse clínicamente como necrólisis
epidérmica tóxica o como síndrome de StevensJohnson, que forma parte del síndrome de
pan-epidermólisis apoptósica, caracterizado por
interrupción aguda y masiva de la epidermis, que
resulta de la necrosis de los queratinocitos, y que
puede poner en peligro la vida del paciente.6
Sin embargo, el síndrome de Stevens-Johnson y
la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan
por una erupción cutánea maculopapular difusa
y simétrica con aparición de ampollas flácidas,
desprendimiento epidérmico y signo de Nikolsky positivo. Son entidades de inicio insidioso
que progresan en el lapso de varias semanas y
en las que existe antecedente de exposición a
medicamentos. Desde el punto de vista histológico, se caracterizan por degeneración vacuolar
en la unión dermoepidérmica, apoptosis de los
queratinocitos, infiltrado linfocítico perivascular
y perianexial y depósito de mucina en la dermis.7
326
Volumen 62, Núm. 4, octubre-diciembre 2015
En contraste, la paciente de nuestro caso inició
con un cuadro súbito de ampollas tensas agrupadas y signo de Nikolsky negativo, y el estudio
histopatológico reveló infiltrado neutrofílico y
ausencia de degeneración vacuolar.
El tratamiento de elección del lupus ampolloso es la dapsona, que inhibe la formación de
nuevas ampollas e induce el alivio temprano y
completo de las lesiones.8 En los casos resistentes es necesario prescribir glucocorticoides
sistémicos e incluso otro tipo de inmunomoduladores, como ciclofosfamida, azatioprina y
metotrexato. En algunas ocasiones es necesario
realizar plasmaféresis, como ocurrió en nuestra
paciente.
CONCLUSIÓN
Las manifestaciones cutáneas en el lupus eritematoso sistémico pueden encontrarse incluso
en 75% de los casos. Sin embargo, las manifestaciones ampollosas son infrecuentes y el
diagnóstico diferencial es muy amplio e incluye
las reacciones medicamentosas tipo necrólisis
epidérmica tóxica y síndrome de StevensJohnson. En este caso, la historia clínica y el
examen físico adecuados, así como el enfoque
multidisciplinario, sirvieron para establecer el
diagnóstico correcto.
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327
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•Introducción
•Objetivos (al final de este apartado, incluir los objetivos).
•Métodos (al final de este apartado deberá incluir en
análisis estadístico).
•Resultados.
•Discusión (al final de este apartado, incluir las conclusiones de estudio).
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5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran necesarios).
6.Tablas, si se requieren. Máximo cinco.
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8.Referencias.
9. Lista de abreviaturas, si se requiere.
Informes de casos
Su extensión no debe ser mayor a 1200 palabras y un máximo
de tres figuras.
Los informes de casos incluyen los siguientes elementos:
1. Carátula.
2. Resúmenes en español e inglés.
•En español incluye los siguientes apartados: Introducción, Informe del caso y Discusión. Máximo 150
palabras.
•En español incluye los siguientes apartados: Background, Case report y Discussion. Máximo 150 palabras.
3. Palabras clave.
4.Texto. Máximo de 5 páginas.
4. Figura. Si se requiere, máximo una.
5. Referencias. Máximo cinco, incluyendo la referencia
obligatoria del artículo comentado.
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de respuesta. Los comentarios a los artículos y las respuestas
se publicarán en el mismo número.
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bien, observaciones o series de casos con datos acerca de la
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Las comunicaciones breves incluyen los siguientes elementos:
1. Primera página.
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renglón seguido, sin apartados.
3. Palabras clave.
•Introducción.
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palabras.
•Informe del caso.
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las 250 palabras.
3. Palabras clave.
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7500.
•Introducción (al final de este apartado, incluir los
objetivos).
•Objetivos, incluirlos al final de la introducción.
•Métodos (las fuentes empleadas para su búsqueda
bibliográfica como bases de datos, palabras clave,
periodos y límites de búsqueda, así como el empleo
o no de métodos no convencionales como búsqueda
manual, comunicaciones personales, etc.).
•El autor designará otros apartados que considere convenientes para el desarrollo de su tema.
•Conclusión.
5. Agradecimientos y declaraciones (si se consideran necesarios).
6. Referencias. De 25 a 100.
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dológicos, la similitud o discrepancia con trabajos
similares, la necesidad de estudios complementarios
y su aplicación en los ámbitos de la alergia y la inmunología. Todo lo anterior incluido y apegado a la
siguiente estructura:
•¿Qué se sabe sobre el tema? El estado del conocimiento
del tema de investigación, los aspectos controversiales
y el punto central del estudio o hipótesis en breves
enunciados.
•¿Qué aporta al conocimiento? Los alcances de la investigación, la necesidad y posibilidad de investigaciones
futuras.
9. Lista de abreviaturas (si se requiere).
5. Referencias. Máximo cinco.
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cuestión (casos y controles, ensayo clínico controlado
doble ciego, serie de casos, meta-análisis, etc.).
•Sitio: describir genéricamente el lugar donde se realizó
el trabajo (por ejemplo: hospital de tercer nivel de
atención).
•Pacientes o materiales: con especial énfasis en los
criterios de inclusión, de exclusión y eliminación.
•Métodos: técnicas y métodos empleados para evaluar
a los pacientes.
•Resultados: con los datos referentes a los pacientes
en primer lugar (número de sujetos estudiados, género, distribución por edad y duración del seguimiento). Los resultados principales deben enunciarse en
cuatro o cinco enunciados positivos. Los resultados
negativos sólo deberán mencionarse cuando sean
de relevancia.
•Limitaciones: destacando los puntos débiles en la metodología de estadio como tamaño de muestra, falta de
grupo control, seguimiento breve, falta de evaluación
con métodos objetivos, etcétera.
•Conclusiones: en frases concisas, siempre en relación
directa con los objetivos.
4. Comentario. Debe tener una extensión máxima de
250 palabras. Debe incluir la aportación de artículo
al conocimiento médico actual, los defectos meto-
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Ejemplo:
•Plaut M, Rotrosen D. Tolerance induced by allergen
immunotherapy. In: Lockey RF, Bukantz SC, Bousquet
J, editors. Allergens and Allergen Immunotherapy. 3rd
ed. New York: Marcel Dekker; 2004:681-682.
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