1. No category

DIAMINO-DIFENIL-SULFONA,
DIHIDRO-ESTREPTOMICINA
YACIDO PARA-AMINO-SALICILICO,
EN EL TRAT.4MIENTO
DE LA LEPRA LEPROMATOSA*
POR
DRES. ANTONIO
GONZALEZ OCHOA’,
BAEZI,
PEDRO
LAVALLE
AGUILAR2
CASTRO ESTRADA3
LOS
MAKUEL
IMARTIXEZ
Y SANTIAGO
En la actualidad existe ya suficiente evidencia sobre la utilidad de las
sulfonas en la t’erapéutica de la lepra lepromatosa. El empleo tanto de
los derivados de la p-p’-diamino-difenil-sulfona
(diazona, promín, sulfetrona, promacetfn) como de la misma p-p’-diamino-difenil-sulfona,
ha
sido lo bastante difundido para que tengamos a la fecha un concepto
claro del valor de esos medicamentos. Desde las primeras experimentaciones clínicas con proml’n y diazona, conducidas por Faget (1943) y
Muir (1944) respectivamente, y del reconocimiento que se hizo en la
Segunda Conferencia Panamericana Sobre Lepra (1946) en Río de
Janeiro, de que las sulfonas tenían una acción t’erapéutica efectiva,
fueron apareciendo año con año más observaciones sobre el uso de estos
medicamentos, debiéndose mencionar como fundamentales las de Fernández y Carboni (1946) en Argentina, Faget y Erickson (1948) en
Carville, La., Wharthon (1947) en la Guayana Inglesa, Sloan (1947)
en Hawai, Dharmendra y Chatterji (1948) en la India, y Souza Lima
(1948) en Brasil, conduciendo estos estudios a fundamentar la decisión
tomada en el Quinto Congreso Internacional de Lepra realizado en I,a
Habana (1948) de que las sulfonas constituían el medicamento de
elección en la lepra. Desde ese año hasta el presente han aparecido
nuevas comunicaciones que completando tal o cual aspecto del problema,
o aconsejando el empleo de uno u otro derivado sulfónico, han convergido al mismo punto a que años antes se había llegado, o sea que las
sulfonas son las drogas más activas en la terapéutica de la lepra. En ese
sentido deben ser mencionados los trabajos de Souza Lima (1948) en
Brasil, Davey (1948) en la Guayana Inglesa, Cochrane et al. (1949) en
la India, Lowe y Smith (1949) en Nigeria, Molesworth y Narayanaswami
(1949) en Malaya, Floch et al. (1949) en la Guayana Francesa, y la
revisión del problema terapéutico de la lepra hecha recientement’e p )r
Johansen y Erickson (1950).
Existiendo acuerdo unánime sobre la efectividad de las sulfonas,
ningún interés tendría repetir hechos ya conocidos. Pero como existe en
* Trabajo leido en el Symposium sobre lepra realizado en Guadalajara, Jalisco,
Mgxico, los días 15 al 18 de febrero de 1951.
1 Instituto de Salubridad y Enfermedades Tropicales, México, D. F.
* Leprosario “Dr. Pedro López,” Zoquiapan, Estado de México.
3 The Squibh Institute for Medical Resenrch, New Brunswick, ?;. J.
306
Octubre 1952]
LEPRrl
LEPROMATOSA
3oí
el ánimo de quienes han usado esas drogas el desiderátum de acelerar los
resultados terapéuticos que tan lentamente se consiguen, sobre todo
después de algún tiempo de establecido el tratamiento-lo
que parece
sugerir resistencia por parte del germen a la droga-y además la conveniencia de suprimir o disminuir los estados reaccionales producidos por
las mismas sulfonas, se hace evidente la necesidad de experimentar los
nuevos recursos antileprosos potenciales como ácido para-aminosalicílico y dihidro-estreptomicina,
y la combinación de estos con las
sulfonas, para buscar solución a los inconvenientes de la sulfonoterapia
pura.
Sobre el empleo del ácido para-amino-salicílico en el tratamiento de la
lepra hay escasa información. Dharmendra (1950) trató dos pacientes
durante 30 semanas llegando a la conclusión de que es una droga eficaz
aunque en menor grado que las sulfonas, sugiriendo que la combinación
de ambas drogas podría dar mejores resultados que cada una de ellas por
sepa,rado.
En cuanto a la dihidro-estreptomicina,
fu6 introducida en nuestra
experimentación terapéutica en vista de los magníficos resultados obtenidos con ese antibiótico en la infección por Mycobacterium
tuberculosis
y dado el parentesco biológico de la especie M. tuberculosis con M. leprae,
consideramos justificado su empleo; además, ya Erickson (1949) y
Romero Jordán y Grau Triana (1949) habían sugerido las ventajas de
combinar el antibiótico con las sulfonas.
Para poder valorar la acción tanto de PAS como de DE necesitábamos
compararla a la de las sulfonas. Por lo tanto, formamos un grupo testigo,
sometido únicamente a la acción de la sulfona, prefiriendo la diaminodifenil-sulfona a cualquier otro de los derivados de esa droga por constituir la molécula madre o molécula activa, y tener por lo tanto una
farmacología más precisa, así como por tener mayor información acerca
de su toxicidad.
Pretendimos estudiar la acción de los dos nuevos agent’es terapéuticos
PAS y DE, ya que del primero teníamos noticia solamente de la reducida experimentación de Dharmendra (1950) ya mencionada, y de la
segunda, la sugerencia de Erickson (1949) también citada ya. No existfa
información sobre la asociación de ambas drogas, ni una valoración
sobre su empleo por separado; por lo tanto, se pensó en darlas asociadas
a un grupo de pacientes, dejando otro con PAS únicamente, para precisar
de una vez cuál sería la utilidad de esta droga. Por fin, tomando en
cuenta un posible sinergismo que pudiera existir de asociar todas estas
drogas antileprosas formamos un grupo que estaría sometido a DDS,
PAS y DE.
MATERIAL
Y MÉTODO
Para la ejecución de este trabajo, las drogas y el antibiótico, juntamente con una ayuda económica, fueron proporcionados por la Casa
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DE LA OFICINA
SANITARIA
PANAMERICANA
Squibb, la DDS en forma de tabletas de 0.05 gm; el PAS como granulado
cubierto con un barniz (“shellac coated” a partes iguales, por peso, de
barniz y de principio activo) ; finalmente la DE en forma de clorhidrato.
El material clfnico se constituyó con pacientes lepromatosos en diversos grados de evolución, incluyendo en cada grupo casos equiparables
y virgenes de tratamiento hasta donde nos fu6 posible; se incluyeron
casos tanto nodulares como difusos, y entre éstos algunos con fenómenos
de Lucio. Cada grupo fu6 originalmente constitufdo con seis pacientes,
pero hubo algunas deserciones, razon por la cual en los cuadros no
aparece el mismo número de casos.
En esas condiciones se formaron 4 grupos: el Grupo 1, sometido a
DDS únicamente, por vía oral, a la dosis de 100 mg diarios, dando 25,
50 y 25 mg respectivamente, después de cada comida; el Grupo II
sometido a DE, por vía intramuscular, 1.5 gm cada tercer día y PAS,
por vía oral, a la dosis de 12 gm diarios (24 gm del granulado), repartidos
en tres tomas iguales después de cada comida; el Grupo III con DDS,
DE y PAS, siguiendo las dosificaciones y método expuestos para cada
uno de esos medicamentos. Por último el Grupo IV sometido a
PAS únicamente, recibió 12 gm diariamente (24 gm del granulado).
La investigación incluyó además de la valoración de la infección leprosa
desde el punto de vista que pudiéramos llamar dermatológico, la apreciacibn del otorrinolaringólogo y la del oculista, completando el estudio con
una exploración clínica general y de laboratorio. Esta comprendió
estudios previos y consecutivos al tratamiento, tanto al final del primero
como del segundo semestre y fueron:
(a) Del funcionamiento hepático: Las pruebas de la bromosulftalefna,
rrubina directa, cefalfn-colesterol y timol.
bili-
(b) De química sangulnea, determinaciones de: fosfatasa alcalina, fósforo
inorg&nico, proteínas totales, albúmina y globulina, fibrinógeno, glucosa, creatina y urea.
(c) Los estudios hematológicos comprendieron: cuenta de eritrocitos y leucocitos, hemoglobina, sedimentaci6n globular, células rojas empaquetadas,
hemoglobina corpuscular media, volumen globular medio, fórmula leucocitaria
diferencial.
(d) Examenes de orina estudiando: densidad, albúmina, glucosa, pH y sedi-
mento.
(e) Reacciones de Kahn y Maszini cuantitativas.
(f) Reacciones a la lepromina.
(g) Baciloscopia nasal (procedimiento de Muir).
(h) Estudios histopatológicos a los 6 mesesde tratados los distintos grupos.
(i) Determinaciones de concentraciones sanguineas de las drogas.
Para la apreciación de los resultados clfnicos seguimos un criterio
semejante al expuesto por Dharmendra (1950), dividiendo la mejoría
clínica en las categorfas siguientes: (‘ligera,” “moderada,” “grande,”
Octubre19581
LEPRA
LEPROMATOSA
309
y agregando la categoría “nula.” Como mejoría “ligera,” consideramos
la de aquellos casos en los que hubo ~610 una mejoría de las úlceras,
reducción de los nódulos y de la infiltración, pero en los cuales las lesiones
siguieron claramente presentes. En la categoría de mejorfa “moderada”
incluímos los casos cuyas úlceras cicatrizaron y los nódulos y la infiltración disminuyeron
ostensiblemente. En el grado de mejoría
“grande” comprendimos aquellos enfermos en los que las úlceras, los
nódulos y la infiltración desaparecieron, pero en los cuales la reacción no
habla sido totalmente controlada, aunque era ya mucho menos frecuente y mucho menos severa. Y por fin, la categoría de mejoría “nula,”
en la que la misma palabra expresa su significaci6n.
El estudio histopatológico de estos casos fue practicado mediante
biopsias hechas antes de iniciarse los tratamientos, y seis meses después.
Para tomar las muestras se escogieron lesiones típicas dentro del cuadro
que cada caso presentaba. Dichas muestras fueron fijadas en formalina
al 10% y de cada una de ellas, una parte fu6 seccionada por congelación
y la otra después de haber sido incluída en parafina. Los cortes fueron
teñidos con hematoxilinaeosina,
por el m6todo tricrómico de Masson,
con Ziehl y azul de metileno, con carbonato de plata en diversas de sus
variantes, con sharlach para tinción de grasas y, ocasionalmente con
otros procedimientos, tanto para tinción de bacilos (Gallego), como para
tinción de fibras elásticas, etc.
Los resultados obtenidos serán expresados tomando como esquema el
siguiente: infiltrados lepromatosos, atendiendo a su extensión, su densidad, la invasión de los anexos y la presencia de células gigantes de tipo
de cuerpos extraños; por otra parte, en lo referente a bacilos, la abundancia de éstos, su modo de agrupación y su aparente integridad.
Al cabo de 6 meses de tratamiento, teniendo ya un criterio sobre la
acción de cada una de las drogas empleadas, y de acuerdo con lo previsto
de continuar con el recurso terapéutico más eficaz, sometimos a todos
nuestros pacientes a la DDS. Deseando precisar la dosis de elección y
observar mejor sus efectos, se continuó en igualdad de condiciones con
el Grupo 1, o sea con 100 mg diarios; y con los enfermos de los grupos
restantes, de acuerdo con su estado general, el grado de reacción leprosa
que presentaban y el numero de drogas recibidas, se formaron 2 grupos,
a uno se le administró la DDS a la dosis de 200 mg diarios y al otro a la
dosis de 300 mg diarios; esta segunda parte del experimento se ha continuado por G meses.
RESULTADOS
1. Resultados clínicos.-Los resultados con los diversos esquemas .de
tratamiento, que fueron conducidos durante 6 meses, y los de la segunda
parte del estudio con DDS, a las dosis de 100, 200 y 300 mg, son sintetizados en los cuadros 1 y 2, pero a continuación presentamos un
análisis de cada uno de los grupos por separado.
310
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DE
LA
OFICINA
SANITARIA
PANAMERICANP
Durante el primer semestre (Cuadro No. l), en el Grupo 1 (DDS) la
mejoría se principió a notar en las mucosas, preferentemente en la
nasal. Contemporáneamente las lesiones cutáneas fueron mostrando un
apagamiento en su actividad, advihiéndose disminución en el eritema
y disminución en la turgencia del infiltrado. En segundo lugar vino el
aplanamiento de nódulos, y después la reducción de las úlceras lo que
C:L’ADRO
-
Enfermos
cl%nica durante el primer semestre de Iratamiento
___~-
l.-Evolución
y esquema
Mejoría
l
de tratamiento
1 1
“Nlh”
Grupo 1. DDS
D. B. .._
c. R.
M. L..
R. I-1,
Ge G..
.
A. Ch.
“Ligera”
<..
.<
<.
“Moderada”
X
X
X
x
x
x
Grupo II. DE y PAS
P.B ..,_..._
.<
5. v. B..
c. v . . . .
J.M...
._,_._<,
M. P.
A. M. V.
.<
,,_
s
x
s
.:
x
x
x (murió)
Grupo III. DDS, DE y PAS
J. B.
s. s. ..::.:::.
:A. V.
M. R. ._ . .._ .‘.
J.S . . . .._
<<<
Grupo IV. PAS
c. T.
F. R. .<.
c. c.
C. T.
<.<
Clínica
s
s
s
._
<. <.
:
:’
::
:.
s
s
X
:.
X
fué menos ostensible y frecuente que en el Grupo II. Los beneficios
mencionados se presentaron con más o menos claridad en todos los
enfermos de este Grupo 1, y como fenómenos favorables más tardfos
se observó en 3 de los 6 rasos que componían el grupo, la reaparición
de la sudoración; la repoblación del vello en 2 casos, y la mejoría de la
disestesia 410 en un caso. Las figuras 1, 2, 3 y 4 corresponden a enfermos de este grupo.
En el Grupo II (DE y PAS) se observ6 que al mismo tiempo que
311
.
312
.
313
314
Octubre 19591
LEPRA
315
LEPROMATOSA
mejoró la rinitis hubo también mejoría de la laringitis, siendo particularmente ostensible por su precocidad la reducción de las úlceras en
3 casos. En 4 de los 6 pacientes de este grupo hubo reaparición de la
sudoración y repoblaci6n del vello.
En el Grupo III (DDS, DE y PAS) hubo en general una mejoría
más marcada tanto de las lesiones mucosas como de la cicatrización de
las ulceras y reducción del infiltrado y nódulos. La reaparición de la
sudoración y la repoblación del vello se observó en la mitad de los casos,
y en un caso hubo notable mejoría de la disestesis. A este grupo pertenecen los dos enfermos en que la mejoría se catalogó como de “grande,”
correspondiendo uno a lepromatosis difusa y el otro a nodular.
En el Grupo IV (PAS) solo se observó ligera mejoría en las mucosas
y reducción de nódulos en un caso.
Al final del segundo semestre, teniendo en cuenta que solamente se
usó DDS como tratamiento, los hechos más característicos aparecen
sintetizados en el cuadro No. 2.
CUADRO
2.-Evolución
clínica al segundo semestre de tratamiento
/
Enfermos
y esquema
Mejoría
de tratamiento
“NIda”
___--
‘Zigera”
--___
clínica
“MOderada”
_-
____~
‘Grande”
Grupo 1. DDS 100 mg
D. B. .
.
. . . . ...
C.R...
,..___.............
M. L.
. . . . .
G. G.
.
. .
... .
R. H.
. . . . .
.
Grupo II.
M. P. .
C.V..
J. B.
M.R..
J. S.
Grupo III.
P. B.
s. v..
A. V.
DDS 200 mg
.
.
.
...... . .......... . ..
.
. .
. . .
........ . ........ . .
..
.
.
.
DDS 300 mg
.
.
. ..
.
.
x (Regresión)
.
_. .
-
El Grupo IV no se incluyó en este cuadro porque no empezó a ser tratado con
DDS sino al terminar el segundo semestre de tratamiento de los demás grupos.
Grupo 1 (100 mg).-La
mejoría que se había iniciado durante el
primer semestre continuó siendo más ostensible en tres casos; en los dos
casos restantes, esta tendencia a la curación siguió en forma lenta.
Grupo II (200 mg).-Este
grupo comprendió un caso que durante el
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ROLETIN
DE
LA
OFICINA
SANITARIA
PANAMERICANA
primer semestre recibía JIE y PAS y que al pasar al tratamiento
sulUmico experimentb
una franca mejoría que se evidenció tanto en las
lesiones cutáneas como cn cl estado general. Los demAs enfermos continuaron
UU mejoría al mismo ritmo que venían haciéndolo
con sus
medicamentos anteriores.
Grupo III (300 mg).-Los
enfermos mostraron
un beneficio semejante al de los sometidos a las dosis menores anteriores, con excepción
de un enfermo, que habiendo olkenido notable mejoría con la medica-
ción DE y PAS, sufrió una regresión consistente en la reaparición de
las ulceraciones, rinitis y laringitis, durante el tratamiento sulfónico.
II. Resultados histopatológicos.-En
los casos del primer grupo, traexclusivamente,
los resultados fueron
tados con diamino-difenil-sulfona
como sigue :
D. B.-En la segunda muestra los infiltrados tienen sensiblemente extensión
comparable a la que se observa en la primera; la densidad de estos infiltrados
es algo menor y en ambas muestras los anexos parecen igualmente afectados;
hay en ambas presencia de células gigantes. LOA hrcilos son menos abundantes
en la segunda muestra; se encuentran en general aislados mientras que en la
primera los habia en grupos y por lo que ve a su integridad se ven más desintegrados en la segunda biopsia que en la primera. Se puede pues roncluir de lo
anterior, que hay mejoría del cuadro histopatológico.
G. G.-En este caso se observó, en relación con los infiltrados, que la segunda
biopsia mostraba, en relación con la primera, ~610alguna menor densidad y que
los anexos no estaban ya invadidos; en cuanto a los bacilos, en ambas biopsias
se encontraron aislados y en desintegración; en la segunda eran menos abundantes
que en la primera. La conclusión puede ser en el sentido de una leve mejoría
del cuadro histopatológico.
R. H.-En
este caso las diferencias halladas entre el cuadro de la segunda
biopsia, en relación con la primera, consisten en leve disminución de la densidad
del infiltrado, con bacilos menos abundantes, aislados y no en grupos, como en
la primera y más desintegrados que en ésta. Hay pues mejoría leve.
M. L.-En
este caso la segunda biopsia mostró notable disminución en la
densidad y en la extensión de los infiltrados; los bacilos se ven mucho menos
abundantes, aislados y muy desintegrados en la segunda biopsia, con el método
de Ziehl. El carbonato de plata muestra, sin embargo, mayor cantidad de bacilos
o de sus restos que el Ziehl. Hay, por consiguiente, notoria mejoría histopatológica.
En los enfermos del segundo grupo los resultados de las biopsias
fueron como sigue:
P. B.-Las dos biopsias muestran una imagen de lepromatosis difusa; en la
segunda los infiltrados son menos densos y los bacilos son menos abundantes y
desintegrados. Se concluye que existe leve modificación favorable del cuadro.
M. P.-En
este caso la única modificación sensible hallada en la segunda
biopsia consiste en que los bacilos aparecen más desintegrados que en la primera,
Octubre 195f?]
LEPRA
317
LEPRQMATOSA
la que mostraba ya algunos caracteres interpretables tal vez como de regresión
del proceso lepromatoso.
S. V.-En este caso la segunda biopsia muestra los infiltrados menos extensos,
menos densos, con células más claras; en cuanto a los bacilos, ya muy escasos
en la primera biopsia, en la segunda no se les encuentra. Parece haber pues
notoria mejoría en el aspecto histopatológico.
A. M. V.-La
segunda biopsia revela menor extensión de los infiltrados y
mayor desintegración de los bacilos. Mejoría.
C. V.-Las
imágenes reveladas en las dos biopsias son sensiblemente la
mismas en sus varios detalles. No hubo mejoría.
En los pacientes
datos que siguen:
del Grupo
III,
los exámenes
biópsicos
dieron
los
J. B.-En la segunda biopsia los infiltrados son menos extensos y mucho menos
densos que en la primera; la invasión de los anexos es también mucho menos
intensa en la segunda. Los bacilos aparecen en menor abundancia, aislados y
muy desintegrados, todo lo cual parece significar notable mejoría en las lesiones
a la biopsia.
M. R.-Los infiltrados son mucho menos extensos y menos densos que en el
primero; los bacilos, medianamente abundantes, en paquetes e íntegros en la
primera biopsia, aparecen en la segunda muy escasos, aislados y desintegrados.
La mejoría parece pues notoria.
J. S.-Los infiltrados son un poco menos extensos, menos densos; la invasión
glandular es también menor y hay algunas células gigantes en la segunda biopsia;
los bacilos son también menos abundantes, aislados, desintegrados. Mejoría.
A. V.-En
cuanto a los infiltrados, el aspecto en ambas biopsias es sensiblemente igual; en cuanto a los bacilos, en la segunda son más o menos tan abundantes en una como en otra; en la segunda, sin embargo, aparecen aislados y
muchos en desintegración. Mejoría leve.
En el Grupo IV, formado por pacientes que recibieron
como tratamiento sólo ácido para-amino-salicílico,
las biopsias revelaron
lo siguiente:
L. S.-En este caso la primera biopsia reveló, aparte de otros caracteres,
aspectos como un proceso incipiente de necrosis en el seno de algunos nódulos
lepromatosos, que no existía en la segunda muestra. Fuera de este detalle, las
imágenes en ambas biopsias son sensiblemente iguales. En la segunda los bacilos
fueron más abundantes que en la primera. Con las reservas del caso se puede
concluir, cuando menos, ausencia de mejoría por la imagen de la segunda muestra.
F. R.-La única diferencia que parece haber entre las imágenes en la primera
y la segunda biopsia es que en esta última los infiltrados parecen menos densos
por mayor abundancia en ellos de células de Virchow; los bacilos parecen ser
tan abundantes en una como en otra. Ausencia de mejoría.
C. C.-En este caso la segunda biopsia reveló infiltrados algo menos extensos,
menos densos, con bacilos menos abundantes y en desintegración. Hay pues
indicios de mejoría.
C. T.-En
este caso el resultado es dudoso porque ya la primera biopsia daba
FIG.
5.-M. R. Grupo III (Diamino-difenil-sulfona,
ácido para-amino-salicílico) : antes del tratamiento.
FIG. 6.-M.
Dihidroestreptomicina,
R.: D espués del tratamiento.
318
FIG.
7.-M. J,. Grupo 1 (Dinmino-difenil-sulfona,
trat,amiento. ’
Frc. 8.-M.
únicamente):
L.: Después del tratamiento.
.
antes del
S.-S. V. Grupo
antes del tratamiento.
FIG.
II (Dihidroestreptomicina
FIG. 10.-S. V.:
D espués del trat’amiento.
01hservó mejoría de 1:1imagen histowtológica.
y ácido I>:tr:t-:~mino-salicilicc
9):
Unico caso del grupo TI en el que se
Octubre 19521
LEPRA
321
LEPROMATOSA
una imagen que se consideró “sugestiva” de proceso lepromatoso, pero sin
caracteres bien claros y sin bacilos; en la segunda los infiltrados eran un poco
menos extensos y tampoco había bacilos.. Mejoría dudosa.
Resumiendo lo anterior (Cuadro No. 3), se puede decir que eni@
enfermos del Grupo 1, tres revelaron lo que al parecer se puede interpretar como mejoría leve y uno como mejoría franca; en los cuát%,
pues, hubo mejoría. En los del Grupo II, un caso reveló mejoría notoria,
dos mejoría leve; uno mejoría dudosa y otro ausencia de mejoría. En el
Grupo III, todos revelaron mejoría; en dos notoria, en dos leve. LOS
CUADRO 3.-Resultados
Moderada
.-
Grupo 1
G. R.
D. B.
,. G. G.
R.H..
M. L. G.
Grupo II
1’. B.
M. P..
S.V.
.
A. M. V.
C.V.
histopatol6gicos
Ligera
+
+
f
+
+
+
+
.
+
Grupo III
J.B.
M. R.
J. S..
A.V.. ._
Grupo IV
L. s....
F.R.
..
C.C.
C. T..
Nula
Grande
+
+
.
+
+
i
del grupo IV revelaron uno, leve mejoría; los tres restantes ausencia
notoria de mejoría o si acaso, en uno, muy leve modificación favorable;
en uno de los antes citados como no mejorados, acaso se podría decir
que hubo empeoramiento del cuadro histopatológico.
Las anteriores conclusiones se present,an con todas las salvedades del
caso, ya que no parece fácil interpretar con seguridad imágenes que
corresponden a muestras que acaso no eran originalmente comparables
del todo.
322
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DE LA OFICINA
SANITARIA
PANAMERICANA
III. Resultados de la baciloscopía.-Acusaron,
hasta cierto punto,
paralelismo con los resultados clínicos e histológicos; èn todos los pacientes hubo tendencia a la disminución del número de gérmenes y
modificaciones estructurales de los mismos, consistentes en aumento de
las granulaciones y disminución de la resistencia a la decoloración con
alcohol al 3%.
IV. Resultados de laboratorio general.--De las pruebas de laboratorio que se hicieron antes del tratamiento, llamó la atención la constante positividad de las reacciones de floculación del cefalín colesterol
y del timol. Al terminar la primera parte del estudio y a los 6 meses de
iniciada la segunda experimentación, las pruebas de laboratorio general
no mostraron cambios significantes, salvo en lo que se refiere a la sedimentación globular, viéndose una tendencia hacia la mejoría. Al final
del primer semestre en el Grupo 1, tres enfermos habían mejorado sus
cifras, y 3 quedaron sin modificación. En el Grupo II, 3 pacientes
mejoraron, 2 no experimentaron cambio, y en 1 aumentaron las cifras
de sedimentación. En el Grupo III, 2 pacientes mejoraron, y 3 no
experimentaron cambio apreciable. En el Grupo IV tampoco hubo cambios significativos.
h Durante el segundo semestre de nuestra experiencia, cuando todos
los pacientes quedaron sometidos a DDS, ya el cambio fué menos ostensible puesto que sólo 1 paciente de cada grupo mejor6 sus cifras y por
el contrario en uno del Grupo 1 y en otro del Grupo II hubo empeoramiento.
V. Concentraciones sanguíneas de los medicamentos.-En cuanto a
la concentración sanguínea de la DDS, los enfermos que tomaban 100
mg mostraron concentraciones que oscilaron entre 2.3 mg por litro, o
sea 0.009 milimoles, a 3.6 mg o sea 0.014 milimoles. Los que recibfan
200 mg mostraron concentraciones entre 2.6 mg por litro, G 0.01 milimol, a 8.8 mg o sea 0.035 milimoles y los que recibieron 300 mg de
DD8 tuvieron concentraciones que variaron desde 5.5 mg ó 0.022 milimoles a 8.8 mg 6 0.035 milimoles. Estas cifras se obtuvieron con la
técnica que nos proporcionó el Dr. Edward 0. Titus del Instituto
Squibb de Investigaciones Médicas, la que recupera solamente sulfona
libre y hace solamente una extracción. Además, las muestras de sangre
fueron obtenidas a intervalos variables después de las tomas de la DDS.
Por lo que se refiere a las concentraciones de PAS, hubo desde huellas
hasta 4,300 mg %.
En lo tocante a las concentraciones de DE, variaron mucho en relación con el tiempo transcurrido desde la inyección hasta la toma de
sangre, pero podemos apuntar que dada la inyección terciada ya no se
encontraba el antibiótico circulando cuando se hacia la nueva inyección,
y las cifras encontradas después de 24 horas de la inyección oscilaron
entre 0 y 1.8 microgramos a 3.7 microgramos por cc.
Octubre 195.21
LEPR.1
323
LEPRQMhTOS.4
REACCIÓN LEPROSA
Por lo que respecta a la reacción leprosa la catalogamos de “ligera”
cuando se presentaron escasos elementos de eritema nudoso o polimorfo, sin fiebre ni fenómenos dolorosos; de “moderada” cuando los
signos dermatológicos se acompañaron de estado febril y algias; e “intensa” cuando siendo las manifestaciones dermatológicas generalizadas
hubo fiebre alta, y fenómenos dolorosos. Estas categorías del estado
reacciona1 fueron subdivididas en “persistentes” y “fugaces” de acuerdo
con su evolución.
CUADRO
4.-Reacción
leprosa
durante
el primer semestre de tratamiento
Casos y esquema
“No1
de tratamiento
Grupo 1. DDS
D. B.
C. R.
A. Ch.
R.H . . . . . . . . .
M. L.
G. G.
.
:acción’
Grupo III.
PAS
M. R.
J. S..
J. B.
s. s.
A. V.
‘Persistente”
“Moderada”
‘FWJZ”
X
X
X
:
Gru@o II. DE y PAS
P.B.
___._....<._._,
J.M..
M. P.
s. v.
c. v..
A. V.
> ‘1 Ligera”
_-
_._
.
Probable reac
visceral
X
...<.
.
Mejoró la
reacción
DDS,
,
..
. .
Grupo IV. PAS
X
X
x
....
...<
/
No hubo reacción atribuible
al tratamient,o
Durante el primer semestre (Cuadro No. 4) como hechos más salientes
se debe mencionar que en el Grupo 1, 3 enfermos presentaron reacción
moderada y persistente, otro la presentó intensa y fugaz, y otro más
ligera y fugaz. En el Grupo II (PAS y DE) un enfermo mejoró de su
reacción que venía sufriendo antes de iniciarse el tratamiento y en 3 no
324
BOLETIli
DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA
hubo reaccicín; en uno la hubo moderada y persist,ent,r y en otro se
presentó una probable reacción visceral fugaz. En el Grupo III (DDS,
DE y PAS) 3 pacientes no presentaron reacción; en uno fu6 “ligera”
y “fugaz” y en otro “intensa” y “fugaz.” En el Grupo IV (PAS) no se
presentó reacción atribuible al tratamiento.
Durante el segundo semestre en el Grupo 1 (DDS, 100 mg) y et1 el
Grupo II (DDS, 200 mg) todos presentaron reacción leprosa durante el
tratamiento. En el Grupo III (DDS, 300 mg) hubo reacción “ligera”
y “fugaz” en 2 casos y sin reacción el tercero.
El cuadro No. 5 muestra la incidencia, intensidad y modalidad de
este fenómeno en forma sintetizada. El reducido número de casos no
permite sacar conclusiones definitivas, pero el análisis de los mismos es
CUADRO L-Reacción
--
leprosa
durante
“NO
Casosy dosificaciónde la DDS reacción’
Grupo 1. 100 mg
D. B.
el segundo semestre de lralamienlo
> ’ <<Mo- “In“Per- l “~“&aî”
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M.L.. _:
G. G.
R. H.
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x
x
x
C. R.
x
x
‘.
X
Grupo II. 200 mg
M. P.
J. S.
C.V.
J.B..
M.R...
Grupo III. 300 mg
P. B,
S. V. B .........
A.V. .......
.....
x
,
: :
X
X
(Regresión)
/
--~/
-
sugestivo de que la DE parece tener influencia en la prevención de la
reacci6n, pues los grupos de enfermos que recibieron el antibiótico,
mostraron mayor número de casos carentes de reacción durante los
meses que comprendió la primera experiencia, y como se ve en el cuadro correspondiente al segundo semestre, la reacción leprosa apareció
tan pronto se abandonó la DE para quedar sometidos únicamente a
DDS.
En el Grupo IV no apuntamos los enfermos que presentaron reacción,
puesto que ya la venían sufriendo desde antes de iniciarse el tratamiento,
y en los que no la presentaron previamente a la administración de la
droga, tampoco la hubo cuando se administró el PAS.
Octubre 195i?]
LEPRA LEPROMATOUA
325
TOXOCIDAD
Las manifestaciones tóxicas que se presentaron durante el primer
semestre de tratamiento fueron diferentes en los distintos grupos. La
anemia podríamos decir que fu& común denominador de todos los esquemas, salvo el que comprendía PAS únicamente. Fué de tipo secundario
normocítico. Para su apreciación la catalogamos en “ligera” cuando la
disminución del número de glóbulos rojos fué menor de 1 millón, “moderada” cuando osciló entre 1 y 2 millones, y “grande” por encima de 2
millones. En el Grupo 1 (sometido a DDS) observamos anemia “moderada” en un solo caso, “ligera” en 2 casos, sin cambio 1 caso y 2 enfermos mejoraron sus cifras eritrocíticas.
En el Grupo II (DE y PAS) 4 enfermos presentaron anemia “ligera”
y uno mejoría del estado inicial.
En el Grupo III (DDS, DE y PAS) se presentó un caso de anemia
“grande,” uno de anemia “moderada” y 2 de “ligera,” habiéndose observado un caso con mejoría del estado anterior.
En el Grupo IV, que recibió PAS únicamente, no se observaron cambios hematológicos dignos de tomarse en cuenta.
Estas anemias, que como se ve son de poca importancia, pudieron
controlarse fácilmente con sales de hierro.
Las modificaciones atribuibles a padecimientos hepáticos se presentaron en 2 casos del Grupo III; consistieron en ictericia, la que cedió
en unas 3 semanas a pesar de que la medicación no fué suspendida. En
el Grupo II hubo un caso de hepato y esplenomegalia con fiebre alta
que fué atribuída a reacción visceral.
En la piel se observó dermatitis medicamentosa en 2 casos del Grupo
III, la que fué atribuída a la DE.
Cuando se alcanzó una dosis total de DE superior a 60 gm, 4 pacientes
presentaron vértigos, cefalea y zumbido de oídos y uno de estos casos
además hipoacusia; 3 se recuperaron totalmente y uno, sólo en parte.
En los grupos que recibían PAS, sistemáticamente se presentaron
molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea).
Ninguno de los enfermos presentó complicación renal, salvo uno que
falleció y del que nos ocuparemos más adelante.
En el segundo semestre de tratamiento, cuando los casos se sometieron a la DDS, el grupo que continuó recibiendo 100 mg no presentó
cambio hematológico en 3 casos, y en los otros dos casos hubo mejoría.
En el grupo que recibió 200 mg no hubo cambio en un paciente, hubo
mejoría en 2, y anemia “ligera” en 2. En el de 300 mg solamente 1
enfermo permaneció sin cambio alguno, y los 2 restantes mostraron
anemia “ligera.”
En este segundo período se observaron 2 casos de hepatitis que obligaron a la suspensión temporal de la droga, correspondiendo uno de
ellos al Grupo I y otro al II.
No se presentaron manifestaciones dermatológicas ni renales.
Durante el primer semestre hubo dos defunciones. La primera ocurrió
en una enferma, antigua cardíaca, perteneciente al Grupo III, y en la
que por el estudio histopatológico del hígado y bazo se atribuyó la
muerte a infección visceral lepromatosa; ocurrió al mes y 15 días de
iniciado el tratamiento. La otra defunción correspondió a una enferma
del Grupo II en la que la evolución de la enfermedad, desde antes del
tratamiento, se había caracterizado por intensa reacción leprosa. El
estudio histopatológico de las vísceras mostró lesiones degenerativas
tóxicas en el hígado y riñón.
COMENTARIOS
El Grupo 1 recibió DDS y el Grupo III DDS y además DE y PAS.
Estos enfermos mostraron una mejoría mayor, pareciendo que en los
que se administró DE la reacción leprosa fu6 menor que en los que se
di6 únicamente DDS.
El grupo que recibió PAS únicamente, fué el que acusó resultados
terapéuticos mínimos o nulos, y si tomamos en cuenta los desagradables
trastornos digestivos que produce, al grado que los enfermos se resistían
a tomarlo, más el costo del mismo, no se recomienda el empleo de este
medicamento. En el grupo sometido a PAS más DE, la mejoría clínica,
bacteriológica e histopatológica fué en algunos casos “ligera” y en otros
“moderada,” acción sin duda debida a la DE, puesto que la adición del
PAS, que como se vi6 al ser administrado solo no brinda utilidad digna
de tomarse en cuenta, no añade probablemente ninguna ventaja a la
combinación DE y PAS, pero dadas las molestias de administración
del antibiótico (inyectable), el costo del mismo y el posible ataque al
80 par nervioso, no es un recurso antileproso conveniente. Quedaría por
precisar, en un número más amplio de casos que permita conclusiones
válidas, la utilidad que pudiera prestar la DE en el tratamiento de la
lepra. Consideramos que, sin ser un medicamento fundamental, sí es
aconsejable su empleo durànte las fases en que la reacción es muy intensa, especialmente cuando se acompaña de neuritis, pues pudimos
comprobar su acción benéfica en el sentido de cohibirla o disminuirla
en muchos casos, sugiriendo su empleo en lugar de la penicilina por su
acción sobre el M. tuberculosis, que no posee la penicilina.
En los 6 meses que transcurrieron una vez unificado el tratamiento
de todos los enfermos, sometiéndolos sólo a la DDS a diversas dosificaciones, y solamente empleando extemporáneamente la DE para los
casos con intensa reacción leprosa, hemos obtenido resultados que sin
dejar de considerarlos como previos, parecen indicar que de todas las
sulfonas, la de elección es la DDS, ya que es más lógico administrar la
porción directamente activa y no alguno de sus derivados que al disociarse en el organismo vayan a producir al final DDS, ignorándose la
Octubre 19521
LEPRA LEPROMATOSA
327
cantidad liberada. Además, tiene las ventajas mencionadas por Smith
(1950) quien en un estudio farmacológico comparativo de la DDS, la
diazona y la sulfetrona, concluye que la primera tiene, sobre las otras
dos, la gran ventaja de ser bien absorbida y lentamente excretada y de
necesitarse pequeñas cantidades para mantener un nivel sanguíneo útil,
además de su facilidad de administración por vía oral y su bajo costo,
no teniendo mayor toxicidad que las otras sulfonas, como antes se había
creído.
Nosotros pudimos observar resultados clínicos más satisfactorios que
los obtenidos en otros experimentos con las sulfonas complejas, especialmente por lo que toca a la desaparición de infiltrados, cicatrización de
úlceras y alivio de lesiones mucosas. Por otra parte, las anemias de tipo
normocítico secundario que se presentaron nunca fueron alarmantes; lo
mismo puede decirse de las otras manifestaciones de toxicidad, ya que
la paciente que murió y en la que se encontraron lesiones por intoxicaciones en el hígado y riñón, pertenecía al Grupo II, es decir, al que
.
recibía únicamente DE y PAS.
En lo concerniente a la dosificación de esta droga nos inclinamos por
las dosis bajas ya que dada la extensa prolongación del tratamiento, es
necesario tomar en cuenta el riesgo de toxicidad, aunque escaso. Basados también en que la mejoría alcanzada en el grupo de la dosis más
baja (100 mg diarios) puede equipararse a la obtenida con dosis mayores,
juzgamos que es preferible emplear sistemáticamente pequeñas cantidades (de 100 a 200 mg diarios). Por otra parte, hay autores como
Floch et al. (1949) que participan de ese mismo criterio.
CONCLUSIONES
(1) Los grupos en los que la mejoría fué mayor fueron los que recibieron DDS, ya sola o en combinación con otras drogas.
(2) Cuando se emplearon la DDS más DE y PAS, o cuando se administró PAS y DE no pareció que hubiera sinergismo o acción potenciadora de las drogas entre sí, pudiéndose explicar la majoría más
marcada del Grupo III por acción aditiva.
(3) Los tres medicamentos tienen acción terapéutica sobre la infección
leprosa, siendo marcadamente superior la de la DDS sobre la DE y el
PAS. De estos dos últimos medicamentos (DE y PAS), el primero sería
aconsejable durante las fases de reacción intensa (pronunciándose en
igual sentido Romero Jordán y Grau Triana, 1949) mientras que no
recomendamos el empleo del PAS.
(4) La DDS ofrece las siguientes ventajas: (a) por constituir la molécula “madre” de las sulfonas monosubstituídas,
es posible conocer
mejor su farmacología; (b) se necesitan dosis mucho más pequeñas que
de las otras sulfonas; (c) puede administrarse por vía oral; (d) su toxicidad no es maycr que la de sus derivados; y (e) es económica. Estas
328
BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA
tazones obligan a preferirla a cualquier otra sulfona,
.dosis bajas, entre 100 y 200 mg diarios.
administrándola
a
RECONOCIMIZNTO
Agradecemos cumplidamente al Ing. Raúl Colorado Iris y sus colaboradores,
,l& determinaciones de niveles sanguíneos de DDS, PAS y otros estudios de
c1uimir.a sanguínea; a los Dres. Armando Treviño y Jorge Soní, por las pruebas
de laboratorio clínico; al Dr. Alfredo Rolando Oest, por las fotografías clínicas
y al Dr. Enrique Imaz de la Garza y la Campaña Nacional de Lucha Contra
la Lepra, por las facilidades que nos brindaron en el Leprosario “Dr. Pedro
Lbpez,” en Zoquiapan, D. F.
DIAMINO-DIPHENYL-SULFONE,
DIHYDROSTREPTOMYCIN
PARA-AMINO-SALICYLIC
ACID
IN THE
TREATMENT
LEPROMATOUS
LEPROSY
AND
OF
(Summary)
Twenty-one leprosy patients, at different stages of the disease, were treated
during a period of six months with PAS, DDS and DE. The first group (6
patients) received 25, 50 and 25 mg of DDS after each meal, by mouth; the
second group (6 patients) 1.5 gm of DE every other day, intramuscularly and
4 gm of PAS by mouth after each meal; the third group (5 patients) DDS, DE
and PAS, at the specified dosages and intervals; the fourth group PAS alone,
12 gm daily.
Thirteen of the above patients received DDS during an additional period
of six months. The first group (5 patients) was given 100 mg daily; the second
(5 patients), 200 mg daily, and the third (3 patients), 300 mg daily.
The groups in which improvement was greater were those receiving DDS,
either alone or in combination with other drugs.
When dinmino-diphenyl-sulfone,
dihydrostreptomycin
or para-amino-salicylic acid were used, no sinergistic or potentiating effect of these drugs was
evident. The more marked improvement observed in patients of Group III
can be explained on the basis of a possible additive action.
The three drugs used in these studies showed activity against leprosy, diaminodiphenyl-sulfone being by far superior of the three. The use of dihydro-streptomycin is advisable during episodes of severe acute leprosy reaction (Romero
Jordán and Grau Triana, 1949, are of the same opinion). The use of PAS in
leprosy is not recommended.
The advantages of DDS are: (1) the active parent substance of its monosubstituted derivatives, which permits a better pharmacological knowledge of
this drug; (2) the smaller daily doses required; (3) that it can be given orally;
(4) that its toxicity is no greater than that of the other sulfones; (5) that it is
economical. For these reasons it should be preferred ta any other sulfone, administering from 100 ta 200 mg daily.
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