T17 Sistema Inmune III - Universidad de Buenos Aires

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
RESPUESTAS INMUNES ESPECÍFICAS
EXAGERADAS QUE COMPROMETEN LA
HOMEOSTASIS DEL ORGANISMO.
Los componentes inmunológicos responsables de
desencadenar estos mecanismos efectores nocivos
para el propio organismo, son diversos.
Por lo tanto, los mecanismos efectores
involucrados también lo son.
*Hipersensibilidad Inmediata (ITH): minutos u
horas, seguido a la interacción del Ag con el
receptor sensibilizado.
*Hipersensibilidad tardía (DTH): días después
de la exposición.
Tipo I
seg-min
Tipo II.a
hs-días
IgE
IgG
(Ocasionalmente
IgM)
Tipo II.b
hs-días
Mastocitos,
Basófilos
Mediadores
solubles
producidos por
éstos
Complemento
ADCC
Acs. que alteran
señalización por
unión a receptor
*Tiempo de aparición de la sintomatología
Alergenos
Ags.
tisulares
Rinitis alérgica
Anafilaxis
dependiente de
IgE
Anti Rh,
Cardiopatía
chagásica, etc…
Receptores Tiroiditis de
de superficie Graves,
celular
Miastenia
gravis, etc…
Tipo III
hs-días
Tipo IV.a1
24-72hs
Complemento
ADCC
inmunocomplejos
inflamación
Ag-Ac
Th1
macrófagos
inflamación
Tipo IV.a2
24-72hs
inflamación
Tipo IV.b
24-72hs
Li
citotóxicos
Th2
Polisacáridos Reacción de
Bacterianos, Arthus
proteínas
Glomerulonefritis (SLE)
Proteínas
solubles
Dermatitis de
contacto, etc…
Eósinofilos
Basófilos
Proteínas
solubles
Inflamación
alérgica crónica,
etc…
Citotoxicidad
Proteínas
de
membrana
Rechazo
transplantes,
etc…
*Tiempo de aparición de la sintomatología
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR IGE
TIPO I
Fase de sensibilización
Fase de sensibilización
Fase de desencadenamiento
Bronco-constricción
Aumento permeabilidad capilar
Quimiotaxis
Infiltración celular
Agregación plaquetaria
Métodos para identificar las reacciones de hipersensibilidad tipo I
Pruebas cutáneas:
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS
TIPO II
Destrucción celular mediada por anticuerpos
El anticuerpo puede :
*activar el sistema del complemento creando poros en la membrana
celular blanco
*o propiciar la citotoxicidad mediada por células dependiente de
anticuerpos (ADCC): las células citotóxicas que tienen receptores para el
Fc, se unen por el mismo a las células blanco y promueven su lisis.
*actuar como opsoninas y permitir su fagocitosis
Anticuerpos que reaccionan contra componentes de la matríz
o de la superficie celular
Anticuerpos que reaccionan contra componentes de la matriz
o de la superficie celular
Agentes Quimiotácticos
C1q
Anafilotoxinas
Agentes Quimiotácticos
Ejemplos:
Anemia hemolítica postransfusional por incompatibilidad ABO
Hipersensibilidad a fármacos
Algunos fármacos haptenizan la membrana de los:
eritrocitos (fenacetina, clorpromacina),
Leucocitos (cloramfenicol),
Plaquetas (quimioterápicos)
Algunos fármacos haptenizan la membrana de los:
eritrocitos (fenacetina, clorpromacina),
Anemia
Leucocitos (cloramfenicol),
Agranulocitosis
Plaquetas (quimioterápicos)
Púrpura citopénica
INFLAMACIÓN EN LAS MEMBRANAS BASALES
ESTIMULACIÓN O INTERFERENCIA CON RECEPTORES
Anticuerpos anti-receptores de membrana:
*mimetizan la acción del agonista
*bloquean su acción
Enfermedad de Graves
Anticuerpos anti receptor de hormona estimulante de tiroides o tirotropina: exceso
de producción de T3 y T4
Hiperplasia-bocio, Edema, dermatitis, problemas oftalmologicos
(exoftalmos). Provoca temblores, trastornos del ritmo cardíaco,
nerviosismo,insomnio, sudoración excesiva, pérdida de peso.
The hallmark of myasthenia gravis is fatigability. Muscles become
progressively weaker during periods of activity, and improve after periods of
rest. Muscles that control eye and eyelid movement, facial
expressions, chewing, talking, and swallowing are especially susceptible.
Este tipo de hipersensibilidad (II) se induce frente a:
*fármacos
*Autoantígenos que son capaces de inducir Igs
Se forman complejos antígeno-anticuerpos (complejos inmunes) en el
interior de los vasos sanguíneos
Estos complejos se depositan en el endotelio de vasos pequeños,
principalmente de aquellos órganos que cumplen funciones de ultrafiltración
(glomérulos renales, sinovia articular)
Se activa el complemento por vía clásica
Componentes quimiotácticos
Atraccion de PMNs que liberan enzimas proteolíticas
VASCULITIS
Síndromes provocados por estímulos antigénicos específicos
Suero o proteínas heterólogas
Fármacos
Agentes infecciosos
VASCULITIS
Síndromes provocados por estímulos antigénicos específicos
Suero o proteínas heterólogas
Enfermedad del suero
Fármacos
Vasculitis debido a penicilina
Agentes infecciosos
Características de la hipersensibilidad tipo IV
*reacciones retardadas (˃24h)
*Implican células (TH1, macrófagos o T citotóxicos)
*no es transmisible por suero
*si el antígeno no es eliminado, la reacción persiste
GRANULOMAS
Fases de la reacción inmune
a) Fase de sensibilización
Células presentadoras de antígenos
macrófagos
células de Langerhans
Células mediadoras de la DTH
TH1
CD8 citotoxicos
Fases de la reacción inmune
a) Fase de sensibilización
b) Fase efectora
Secreciones de la TH1
IFNg, TNFb, IL-2
IL-3, GM-CSF, MIF
IL-8/CXCL8
MCP-1/CCL2
Activación del macrófago
MHC clase II
Receptores TNF
radicales O2
NO
De acuerdo al tiempo de aparación de las lesiones
y de las características histopatológicas,
se distinguen:
Dermatitis por contacto,
Hipersensibilidad tipo tuberculina e
Hipersensibilidad granulomatosa
DERMATITIS DE CONTACTO
a) fase de sensibilización
Antígenos penetran por piel
Son reconocidos por las células de
langerhans
Se induce respuesta en el ganglio
regional
CD4 TH1
células de memoria
Frente a un nuevo estímulo, los linfocitos
estimulados generan una reacción celular
y humoral que daña componentes propios
HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULINA
Antígenos lipoprotéicos de micobacterias y antígenos inertes
Infiltrado linfocitario perivascular con macrófagos
Induración de la zona afectada
MEDIR
Reacciones alérgicas tipo I
Asma atópico
Eczema atópico
Alergia a medicamentos
Fiebre del heno
Reacciones hipersensibilidad tipo III
Poliarteritis nudosa
Glomerulonefritis post-estreptococica
Lupus eritematoso sistémico
Reacciones hipersensibilidad tipo II
Anemia hemolítica autoinmune
Síndrome de Goodpasture
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Miastemia gravis
Pénfigo
Reacciones hipersensibilidad tipo VI
Enfermedad de Crohn
Lepra
Tuberculosis
Sarcoidosis
Esquistosomiasis
INMUNODEFICIENCIAS
Dr. Diego Laderach
Departamento Química Biológica
Facultad de Ciencias Exactas
Universidad de Buenos Aires
INMUNODEFICIENCIAS
*Primarias
Por deficiencias genéticas
*Secundarias
*Defectos nutricionales /
deficiencias vitamínicas-minerales
síndrome de mala absorción
*drogas/ agentes inmunosupresores
*Trauma/ Quemaduras/Radiaciones
*Infecciones (VIH, CMV, varicela, sarampión)
*Enfermedades onco-hematológicas/metabólicas
*Edad avanzada
Objetivos de la charla:
1- Espectro de principales inmunodeficiencias primarias:
*principales características fenotípicas
* causas moleculares de la deficiencia (si son conocidas)
*Tratamientos
2-Causas de Inmunodeficiencias secundarias
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Consecuentes de alteraciones génicas en células inmunitarias:
Defecto en número, función o ambas
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Consecuentes de alteraciones génicas en células inmunitarias:
mutaciones
1-silenciosas
2-que conducen a pérdida de función
*parcial
*total
3-que conducen a ganancia de función
Deleciones, duplicación de genes
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Consecuentes de alteraciones génicas en células inmunitarias:
*Receptor o co-receptor
*Moléculas adaptadoras
en señalización celular
*Factores de
transcripción
Compensación por vías de señalización alternativas
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
ENFERMEDADES QUE RESULTAN DE
DEFECTOS PRIMARIOS DEL
SISTEMA INMUNE
 Más de 280 entidades bien definidas
 La gran mayoría son enfermedades hereditarias
 Frecuencia 1 : 10.000 nacidos vivos (excepción IgA 1/600)
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
EDAD DE PRESENTACIÓN
0 - 1 año
40 %
1 - 5 años
40 %
5 - 16 años
10 %
> 16 años
10 %
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Manifestaciones
Infecciones no habituales
Causa vs consecuencia
Gravedad / recurrencia / prolongadas / microorganismos en general no patogénicos
 Malignidad
 Autoinmunidad / inflamación
 NO inmunológicas
Clasificación de Inmunodeficiencias primarias
*Deficiencias del sistema de complemento
*Deficiencias congénitas del número y/o función del fagocito
*Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencias combinadas: respuesta inmune adaptativa
Totalmente comprometida
*Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
(asociados a defectos mayores)
*Inmunodeficiencias asociadas o secundarias a otras enfermedades
Prevalencia de infecciones en diferentes Inmunodeficiencias
Inmunodeficiencias asociadas al cromosoma X
Clasificación de Inmunodeficiencias primarias
*Deficiencias del sistema de complemento
*Deficiencias congénitas del número y/o función del fagocito
*Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencias combinadas: respuesta inmune adaptativa
Totalmente comprometida
*Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
(asociados a defectos mayores)
*Inmunodeficiencias asociadas o secundarias a otras enfermedades
Deficiencias del sistema de complemento
Grupo
Tipo
Deficiencia
I
Enfermedades con participación
de complejos inmunes
II
Edema angioneurótico
C1q
C1 o C1r y C1s
C2
C4
Inhibidor de C1
III
infecciones recurrentes a bacterias
piógenas
IV
Infecciones recurrentes con Neisseria
V
Asintomático
Herencia
AR AD LX
*
*
*
*
*
C3
*
Factor D
Properdina
C5
C6
C7
C8
C9
*
*
*
*
*
*
*
Hematopoyesis
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Médula ósea
Basófilo
Neutrófilo
Eosinófilo
Monocito-Mɸ-CDs
Progenitor
mieloide
común
Plaquetas
Eritrocito
TIMO
Célula
pluripotente
hematopoyética
Progenitor
linfoidemieloide
Progenitor
linfoide
común
Precursor
Linfoide
Linfocito
T
maduro
Precursor
Linfocito B
Linfocito
B
maduro
Precursor
Linfocito NK
Células
NK
maduro
Clasificación de Inmunodeficiencias primarias
*Deficiencias del sistema de complemento
*Deficiencias congénitas del número y/o función del fagocito
*Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencias combinadas: respuesta inmune adaptativa
Totalmente comprometida
*Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
(asociados a defectos mayores)
*Inmunodeficiencias asociadas o secundarias a otras enfermedades
b) Deficiencias del número y función de los fagocitos
Enfermedad
Granulomatosa
crónica
Deficiencia de
adhesión
leucocitaria
Basófilo
Neutrófilo
Eosinófilo
Monocito-MɸCDs
Progenitor
mieloide
común
Célula
pluripotente
hematopoyética
Progenitor
linfoidemieloide
Médula ósea
Agranulomatosis
congénita
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Agranulomatosis Congénita
(Síndrome de Kostmann)
Enfermedad rara (200 casos reportados desde su descripción
en 1956), 1/1.000.000 RNV patrón de herencia: AR
Neutropenia severa (menos de 200 Ne/µl)
ANC of 1000-1500/μL indicates mild neutropenia,
500-1000/μL indicates moderate neutropenia,
and less than 500/μL indicates severe neutropenia.
Infecciones recurrentes severas, muerte prematura
Defecto en la diferenciación de los progenitores mieloideos de
médula ósea (arresto en el estadío promielocito o mielocito).
Tratamiento con GM-CSF o G-CSF
Mutaciones genes
HAX1
(HCLS-1 asociated protein X1) proteína necesaria para
mantener el potencial de la membrana interna mitocondrial
ELA2 19q13.3 (elastasa) (AD),
WASP (LX)
(AR),
SISTEMA FAGOCITICO
Neutrófilo – Actividad antimicrobiana
O2 dependiente
- NADHP oxidasa
2O2 + NADPH  2O- + NADP + 2H+
SOD  H2O2
X
O2 independiente
- Gránulos (Degranulación)
• Primarios
(azurófilos)
• Secundarios
(específicos)
• Terciarios
Mieloperoxidasa
Proteínas catiónicas
Hidrolasa ácidas
Lisozima
Colagenasa/elastasa
Lactoferrina
Lisozima
CR1, CR2, CR3
NADHPox
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Diagnóstico – Capacidad oxidativa
Características
Consumo de O2
Emisión de Fotones
Poder reductor (O2-)
Poder oxidante (H2O2)
Herencia: LX (gp91)
o AR
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Cuidados y Tratamiento
Cuidados personales y ambientales
Prevensión infecciones (bacterianas, micóticas)
Interferón g
Contraindicación absoluta de BCG
Tratamiento Enf. Digestiva (5 ASA – Corticoides)
TMO
Terapia génica
Deficiencia de la enzima mieloperoxidasa (MPO)
Enzima que se encuentra en los granulos azurófilos de los Ne y en los
lisosomas de monocitos y participa en el estallido respiratorio.
Cataliza la reacción H2O2+Cl-
HClO + H2O
Deficiencia: Herencia AR, 15 casos reportados desde 1970, frecuencia
1/2000
En muchos casos cursa de manera asintomática, Infecciones candida
albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli
El test NBT es normal (NADPH normal) pero son incapases de producir
cloro.
Clasificación de Inmunodeficiencias primarias
*Deficiencias del sistema de complemento
*Deficiencias congénitas del número y/o función del fagocito
*Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencias combinadas: respuesta inmune adaptativa
Totalmente comprometida
*Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
(asociados a defectos mayores)
*Inmunodeficiencias asociadas o secundarias a otras enfermedades
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
*Agammaglobulinemia ligada al sexo (Enfermedad de
Bruton)
*Inmunodeficiencia común variable (IDCV)
*Síndrome de Hiper IgM
*Deficiencia de IgA
*Deficiencia de Subclases de IgG
*Deficiencia específica de anticuerpos con Igs normales
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Agammaglobulinemia ligada al sexo
(Enfermedad de Bruton)
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Médula ósea
Centro germinal
IgM
Progenitor
linfoidemieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
IgG
IgM+
IgG+ o
IgA+
Progenitor
linfoide
común
IgA
Pro-B
B
inmaduro
T
IgE
Bloqueo en transición
Pro-B → Pre-B
B maduro
Célula plasmática
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Agammaglobulinemia ligada al sexo
(Enfermedad de Bruton Ligada a X -XLA-)
PTE
g
AGAMAGLOBULINEMIAS
► Ligada al sexo
► Autosómica recesiva
Cuadro de sospecha Diagnóstica Forma ligada al X
Pro B
- Varón menor de 5 años de edad
- Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías
- Niveles de IgG, IgA e IgM por debajo de 2 DS para la
edad
- Linfocitos B (CD19) menores al 2 %
-Antecedente por rama materna de familiar varón
con diagnóstico o sospecha de XLA
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Agammaglobulinemia ligada al sexo
(Enfermedad de Bruton Ligada a X -XLA-)
Btk (80%)
Iga
m
l5
BLNK (B-cell linker)
Pro B
LRRC8 (leucine-rich repeat–containing 8)
LRRC8
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Síndrome de hiper-IgM
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Médula ósea
Centro germinal
IgM
Progenitor
linfoidemieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
IgG
IgM+
IgG+ o
IgA+
Progenitor
linfoide
común
IgA
Pro-B
B
inmaduro
T
IgE
Bloqueo en produccion de
IgG, IgA e IgE
B maduro
Célula plasmática
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Síndrome de hiper-IgM
BASES MOLECULARES: Cooperación T:B en el Cambio isotípico
Clasificación
HIGM- 1 : Deficiencia CD40L (CD154)
LX
Linfocito
B
AID (activation
induced
cytidine deaminase)
Ag
proteico
HIGM- 3 : Deficiencia CD40
AR
Linfocito T
HIGM- 2 : CD4
Deficiencia
activado
CD28
Defecto NEMO
Rubéola congénita
Centros germinales
AR
IgG
LX
IgA
YYY
Citoquinas
IL2
IL4
IL5
BCR
YYY
Otras:
CD80/86
Y
X
X
Deficiencia uracil-DNA glicosilasa (UNG)
AID
UNG
YYY
X X
CD40
HIGM- 4 : Defecto CD40L
no definido
?
AR
IgE
UNG
APE-1
Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Síndrome de hiper-IgM
Célula plasmática
IgM
Pro B
Pre B
Ac
Ac
Ac
B
B inm
T
SÍNDROME DE HIPER IgM
Cuadro de sospecha Diagnóstica
- Varón o mujer
- Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías
- IgG e IgA por debajo de 2 DS para la edad
- IgM en niveles normales o elevados para la edad
- Número normal de linfocitos B
Particularidades para la forma ligada al sexo:
- Varón
- Infección por Pn jiroveci, Cryptosporidium, parvoviris B 19
- Neutropenia intermitente o crónica
- Colangitis esclerosante
- Antec por rama materna de familiar varón con diagnóstico
o sospecha de síndrome de hiper IgM
Ganglio linfático de normal
(con centros germinativos)
Ganglio linfático de paciente con síndrome hiper-IgM
(no centros germinativos)
c) Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencia común variable (IDCV)
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Médula ósea
Centro germinal
IgM
Progenitor
linfoidemieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
IgG
IgM+
IgG+ o
IgA+
Progenitor
linfoide
común
IgA
Pro-B
B
inmaduro
T
IgE
Bloqueo en diferenciación
a plasmocitos
B maduro
Célula plasmática
c) Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencia común variable (IDCV)
Mecanismo molecular no completamente delucido
COOPERACIÓN T – B
Linfocito T
CD4
Linfocito B
CD40L
CD40
BAFF>APRIL
TACI
APRIL>BAFF
BCMA
BAFF
BAFF-R
ICOS
B7h
CD28
CD80/86
 ICOS
 BAFF-R
 TACI
 CD19
Proliferación y diferenciación LB
Prevención apoptosis LB inmaduro
Estimulación
INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE
Citoquinas
IL2
IL4
IL5
Borde de Folículos –
Centros germinales
- Varón o mujer mayor de 2 años
- IgG por debajo de 2 DS para la edad
- Marcado descenso de IgA o IgM
- Linfocitos B por encima del 2 %
- Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías
- Deficiente formación de Ac
(isohemaglutininas y/o posvacunal y/o posinfección)
- Exclusión de otras posibles causas de hipog
c) Deficiencias predominantemente de anticuerpos
* Deficiencia de IgA
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Médula ósea
Centro germinal
IgM
Progenitor
linfoidemieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
IgG
IgM+
IgG+ o
IgA+
Progenitor
linfoide
común
IgA
Pro-B
B
inmaduro
T
IgE
Bloqueo en producción de
IgA
B maduro
Célula plasmática
c) Deficiencias predominantemente de anticuerpos
* Deficiencia de IgA
DEFICIENCIA EN IgA
- Varón o mujer mayor de 4 años de edad
- Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías
- Alergia, fenómenos autoinmunes (Enf celíaca)
- IgA sérica menor a 7 mg/dl
- IgG e IgM normales o elevadas para la edad
Mecanismo molecular desconocido
…No se conoce la causa molecular precisa del bloqueo en la
diferenciación terminal de los linfocitos B…
c) Deficiencias predominantemente de anticuerpos
TRATAMIENTOS
• Medidas higiénicas y cuidados generales
• Terapia supletoria con gammaglobulina endovenosa
• Antibioticoterapia preventiva continua
• Modificación calendario de vacunación
• Controles periódicos
ORL
Odontológicos
Neumonológicos
Gastroenterológicos
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Médula ósea
Progenitor
linfoidemieloide
Centro germinal
Célula
pluripotente
hematopoyética
IgG+ o
IgA+
IgM+
Progenitor
linfoide
común
Pro-B
B inmaduro
Deficiencias en recombinación V(D)J
Mutaciones en:
*Rag1
*Rag2
T-B-SCID
*Artemis (RS-SCID)
*otros genes
B maduro
Deficiencias CSR/SHM
Mutaciones en:
*CD40-CD40L
*AID
HGM
*UNG
*otros genes
Clasificación de Inmunodeficiencias primarias
*Deficiencias del sistema de complemento
*Deficiencias congénitas del número y/o función del fagocito
*Deficiencias predominantemente de anticuerpos
*Inmunodeficiencias combinadas: respuesta inmune adaptativa
totalmente comprometida
*Otros síndromes de inmunodeficiencias bien definidos
(asociados a defectos mayores)
*Inmunodeficiencias asociadas o secundarias a otras enfermedades
Involución fisiológica del timo
El timo humano demuestra características de desarrollo
completo antes del nacimiento e incrementa en tamaño hasta la
pubertad.
Luego comienza a atrofiarse durante la vida adulta.
No existen problemas mayores debido a este proceso (salvo ID
secundaria debido a envejecimiento) dado la presencia de
suficientes LiT de memoria (persistentes).
Inmunodeficiencias combinadas
• DEFICIENCIA DE LA INMUNIDAD CELULAR
Grupo heterogéneo
de enfermedades
que COMBINAN
Ausencia de linfocitos
Linfocitos no funcionales
ID
COMBINADAS
SEVERAS
(SCID)
Frecuencia: 1 / 75.000 RN
Mortalidad: 100 % < 1 año
• DEFICIENCIA DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR AC
SCID
¿Por qué se genera una SCID?
4 Mecanismos mayores
1. Muerte de progenitores linfoides por metabolitos de las vía de las Purinas
• Deficiencia en ADA, PNP
2. Defectos en la Recombinación V(D)J del TCR (BCR)
• Deficiencia en Rag 1 – Rag2
• Deficiencia en Artemis
• Deficiencia en ADN ligasa IV
3. Defectos en la señalización de los receptores con cadena gc
• Deficiencia en cadena gc
• Deficiencia en Jak 3
• Deficiencia en cadena a del IL7R
4. Defectos en la señalización del pre-TCR/TCR
• Deficiencia en CD45
• Deficiencia en CD3g / CD3e
• Deficiencia en CMH Clase II
• Deficiencia en ZAP 70
Causas de una SCID
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
Neutrófilo
Basófilo
Macrófago
Plaquetas
Eosinófilo
Monocito
Eritrocito
TIMO
Progenitor
linfoide-mieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
Precursor
Linfocito T
Precursor
Linfocito B
MÉDULA
ÓSEA
Progenitor
linfoide común
Precursor
Linfocito NK
Linfocito
T maduro
Linfocito
B maduro
Linfocito
NK maduro
Causas de una SCID
1-Muerte de progenitores linfoides por metabolitos de las vía de las Purinas
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
IDCS T- B - NK-
Neutrófilo
Basófilo
Macrófago
Plaquetas
ADA
PNP
Eosinófilo
Monocito
Eritrocito
BLOQUEO
TIMO
Progenitor
linfoide-mieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
Precursor
Linfocito T
Precursor
Linfocito B
MÉDULA
ÓSEA
Progenitor
linfoide común
Precursor
Linfocito NK
Linfocito
T maduro
Linfocito
B maduro
Linfocito
NK maduro
Participacion de las enzimas Adenosindesaminasa (ADA) y
Purina-nucleósido fosforilasa (PNP) en el metabolismo de purinas
Deficiencia de la enzima PNP
(purina-nucleósido fosforilasa)
*Acumulación de metabolitos de purinas: dGTP
*inhibición de la ribonucleótido-reductasa
Como consecuencia:
*Inhibición síntesis de ADN
*Inhibición de la proliferación
Ausencia de células T
Deficiencia de la enzima
Adenosina Deaminasa (ADA)
Esta deficiencia es más severa que la deficiencia de PNP
AR
Provoca acumulación de metabolitos tóxicos:
adenosina, oxiadenosina y metiladenosina
Linfopenia: deficiencia de linfocitos T y B, NK.
La función de LiB suele normalizarse con transplante de
médula ósea que aporte células T normales
Anomalías condrodisplásicas (esqueléticas)
Susceptibilidad: infecciones virales, bacterianas, parásitos y
rechazo transplante versus huésped.
Causas de una SCID
2. Defectos en la Recombinación V(D)J del TCR y del BCR
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
IDCS T- B - NK+
Neutrófilo
Basófilo
Macrófago
Plaquetas
Rag1-2
Artemis
Lg IV
Eosinófilo
Monocito
Eritrocito
BLOQUEO
TIMO
Progenitor
linfoide-mieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
Precursor
Linfocito T
Precursor
Linfocito B
MÉDULA
ÓSEA
Progenitor
linfoide común
Precursor
Linfocito NK
Linfocito
T maduro
Linfocito
B maduro
Linfocito
NK maduro
TCR
Timo
BCR
Médula ósea
Rag1/Rag2
NHEJ
Factores Principales
Ku70/80
DNA-PKCs
ARTEMIS
XRCC4
DNAligasa IV
others
Factores Auxiliares
53BP1
H2AX
Mre11
Rad50
Nbs1
Deficiencia de las enzimas RAG1 y RAG2
AR
Enzimas cruciales en la recombinación de los segmentos V(D)J
Los pacientes con esta ID carecen de Igs y linfocitos T y B.
NK normales
Causas de una SCID
3. Defectos en la señalización de los receptores con cadena gc
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
IDCS T- B + NKgc
Jak3
Neutrófilo
Basófilo
Macrófago
Plaquetas
Eosinófilo
Monocito
Eritrocito
BLOQUEO
TIMO
Progenitor
linfoide-mieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
Precursor
Linfocito T
Precursor
Linfocito B
MÉDULA
ÓSEA
Progenitor
linfoide común
Precursor
Linfocito NK
Linfocito
T maduro
Linfocito
B maduro
Linfocito
NK maduro
Deficiencia de Jak3
Tirosina kinasa que participa en la transducción de señal de
receptores de citokinas
AR
La deficiencia de Jak3 conduce a suceptibilidad a
infecciones y rechazo de transplantes
Aumento de Células B y disminución marcada de linfocitos T
y NK
Deficiencia de la cadena a (CD25)
del receptor de la IL-2
Infecciones invasivas sino-pulmonares virales y bacteriana
Desordenes linfoproliferativos
Inflamación crónica
infiltración linfocitaria en diversos órganos (pulmón, intestino,
hígado, hueso, etc…) manifestaciones autoinmunes
Terapia: transplante de médula ósea tras terapia citoreductiva
Causas de una SCID
4. Defectos en la señalización del pre-TCR/TCR
CIRCULACIÓN
y TEJIDOS
IDCS T- B + NK+
Neutrófilo
Basófilo
Macrófago
Plaquetas
CD45
CD3e-d
Eosinófilo
Monocito
Eritrocito
BLOQUEO
TIMO
Progenitor
linfoide-mieloide
Célula
pluripotente
hematopoyética
Precursor
Linfocito T
Precursor
Linfocito B
MÉDULA
ÓSEA
Progenitor
linfoide común
Precursor
Linfocito NK
Linfocito
T maduro
Linfocito
B maduro
Linfocito
NK maduro
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA
Sospecha diagnóstica
Cuadro clínico
± Antecedentes familiares
Linfopenia absoluta
Hipo – agamaglobulinemia
Rx tórax: Ausencia sombra tímica
Poblaciones
Linfocitarias
CD3
CD19
CD16/56
Criterios de Diagnóstico de una
Inmunodeficiencia Primaria
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
¿Cuándo sospechar una de ellas?
CLÍNICA
Interrogatorio
Historia familiar
Examen físico
Laboratorio
EXÁMENES
COMPLEMENTARIOS
Historia personal
Radiología
Patología
General
Específico
SOSPECHA DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
Interrogatorio
ANTECEDENTES PERSONALES
Embarazo
 duración, infecciones, medicación
Cordón umbilical
 tiempo caída, infección
Inmunizaciones
 BCG, Sabin  complicaciones
Transfusiones
 complicaciones (EICH, anafilaxia)
Tratamientos
Manifestaciones

Infecciosas
Autoinmunes
Inflamatorias
Malignidad
Estudios de laboratorios frente a una
probable Inmunodeficiencia Primaria
Pruebas de Primer nivel, básicas
Pruebas de Primer nivel, complementarias
Pruebas de Segundo nivel, de alta complejidad,
algunas imprescindibles para el diagnóstico certero
Criterios de vacunación
1-Vacunas muertas o inactivadas-Vacunas polisacáridas
No plantean problemas de tolerancia y seguridad
2-Vacunas vivas atenuadas
Contraindicadas pues pueden inducir alteraciones
importantes en personas inmunodeficientes
Tratamiento de las
Inmunodeficiencias Primarias
1-Remplazo con inmunoglobulinas intravenosas
Los niveles de IgG deben mantenerse superior a 200400 mg/ml
2-Remplazo enzimático
Administración de ADA bovina modificada conjugada
con polietilenglicol
3-Transplante de médula ósea
Mayor Histocompatibilidad posible (GvHR)
4-Terapia génica
Terapia génica como tratamiento para
inmunodeficiencias primarias
Sistema autólogo
1-obtención de células del paciente
(gen defectuoso)
2-Transferencia del gen
normal usando un vector
*transfección
*transducción
3-Re-inyección de las células
con gen normal
Anexos
Otros síndromes de Inmunodeficiencias bien definidos
(asociados a defectos mayores)
SÍNDROME DE WISKOTT ALDRICH
Enfermedad de transmisión recesiva ligada a X
Caracterizada por la tríada:
eczema, infecciones recurrentes y trombocitopenia
Eczema
VARÓN
Herencia L´X
Gen WASP
Sangrado
Infecciones
Defectos en el Gen WASP
Eczema
VARÓN
Sd de WA
Sangrado
Trombocitopenia
Rto de Plaquetas: 20.000/mm3
VPM: 5 fl
Infecciones
Neutropenia
Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El gen Wasp se expresa en células linfoides y megacariocíticas
La proteína WASP se une a GTPasas que juegan un importante
papel en la polimerización de actina
Afecta todas las funciones celulares donde se requiera
polarización del citoesqueleto:
mobilidad celular
tráfico de células (CD….)
quimiotaxis del fagocito colaboración T-B….etc….
Terapia: transplante de médula ósea histocompatible
ATAXIA TELANGIECTASIA
Aspecto molecular
Herencia
Autosómica recesiva
1: 40.000 RNV
Gen
ATM
Proteína
ATM
Función
Activación tras la rupturas de ADN doble cadena con
regulación (fosforilación) de  proteínas involucradas en
el control del ciclo celular, la reparación del ADN,
apoptosis inducida por estrés, transducción de señal.
11q22.23
Nueva variante de ataxia telangiectasia (AT) secundaria a mutaciones en Mre11
Complejo MRN
Mre11/Rab50/Nbs1
H2A
ATM
Complejo MRN
Mre11/Rab50/Nbs1
Ataxia telangiectasia
Niños con trastornos en la coordinación de los movimientos,
en la marcha,
Ataxia cerebelosa
Pequeños vasos sanguíneos vasos de pequeño tamaño (telangiectasias)
de la piel y ojos dilatados
otitis medias supuradas recurrentes, infecciones sino-pulmonares
Linfopenia
Déficit de IgA
y los siguientes hallazgos.
a feto proteína 
Predisposición cáncer
Síndromes con participación de moléculas fundamentales en los
procesos de tolerancia inmunológica
IPEX
síndrome de inmunoderegulación-poliendocrinopatía-enteropatía
ligado al X
mutaciones en el gen Foxp3;
APECED
poliendocrinopatía autoinmune,displasia ectodérmica y
candidiasis mucocutanéa
mutaciones en el gen AIRE
Susceptibilidad Mendeliana a la infección por
Micobacterias: defectos genéticos
importancia de la integridad del eje IL-12/IFN-γ STAT-1 en la susceptibilidad a padecer
infecciones por micobacterias y salmonella
X
MICOBACTERIA
IL12
NEMO
CD40
CD40L
X
IFNgR1
X
STAT1
X
IFNgR2
MONOCITO/CÉLULA DENDRÍTICA
X
IL12bR1
IFNg
•
LINFOCITO T
Deficiencia de expresión de moléculas de
histocompatibilidad de clase I
type I bare lymphocyte syndrome (BLS)
Inmunodeficiencia asociada
disminución de expresión de MHC
clase I (nunca se describió ausencia
completa) 20 casos
Alteración génica:
TAP1, TAP2 y tapasina
que participan en el transporte
de péptidos en el
retículo endoplásmico
Deficiencia de expresión de moléculas de
histocompatibilidad de clase II
Enfermedad AR
Descripción de 100 pacientes (África del Norte)
Ausencia de moléculas MHC II debido:
a mutaciones en genes que codifican para alguno de los 4
elementos actuantes en trans que regulan la expresión de
las moléculas de clase II
Enhannceosoma
Grupo
Grupo
Grupo
Grupo
A:CTIIA
B: RFX-B (Regulatory Factor X Associated Protein Containing Ankyrin Repeats)
C: RFX5 (Regulatory Factor X5)
D: RFXAT (Regulatory Factor Associated Protein)
MHC class II transactivator (CIITA)
Deficiencia de expresión de moléculas de
histocompatibilidad de clase II
Presentación antigénica deficiente
Inmunidad celular comprometida:
Pruebas de hipersensibilidad retardada
Ensayos de estimulación Ag. especifica in vitro
Respuestas a mitógenos normales
Hipogammaglobulinemia (falta de cooperación)
Numeración T normal pero linfopénicos para CD4
Deficiencia de expresión de moléculas de
histocompatibilidad de clase II
Manifestaciones clínicas:
Infecciones recurrentes (comenzando a los 4 meses)
en tracto gastrointestinal, respiratorio y urinario
Cancida, giardia lambia
Enterovirurs, Adenovirus
Gram-: E coli, Salmonella
Gram +: Staphylococcus, enterococcus
Terapéutica:
Administración de Igs
Transplante
Edema angioneurótico hereditario
Deficiencia del inhibidor de C1 que inhibe además de la vía clásica del complemento al
sistema de kininas, de la plasmina y de la coagulación
Herencia: AD
2 tipos de presentación caracterizados por:
Angioedemas en distintas partes del cuerpo
en el intestino: dolores abdominales y vómitos
en vías aéreas: riesgo mortal de asfixia
Síndrome Di George
Aplasia congénita del timo
Causa: deleción de CATCH22 (22q11.2).
Retraso mental, anomalías craneo-faciales, cardiopatía, tetania
hipocalcémica
Defecto congénito en el desarrollo embrionario de la tercera y
cuarta bolsas faríngeas
aplasia o hipoplasia severa de timo
y de las glándulas paratiroides
No existen células T en sangre, sólo LiB pero las respuestas
IgG, IgA son deficientes
Algunos niños no evidencias excesivas infecciones,
no obstante los más afectados son susceptibles a infecciones
por patógenos oportunistas (virus, hongos y Pneumocystis
carinii).
Susceptibilidad a enfermedad transplante versus huésped por
transfusiones
mutaciones de la molécula Winged Helix Nude (WHN),
contrapartida humana del ratón atímico,
*alopecia severa
*timo atrófico
Problema en células epiteliales tímicas
Inmunodeficiencias secundarias a alteraciones
de la regulación inmunitaria
IDP asociadas a manifestaciones autoinmunes.
Entre ellos, los cuatro síndromes linfoproliferativos
autoinmunes Tipo 1a (mutación de CD95-FAS),
Tipo 1b (mutación CD95L Fas-L),
Tipo 2a (mutación caspasa 10) y
Tipo 2b (mutación caspasa 8)
Estudios de laboratorios frente a una
probable Inmunodeficiencia Primaria
Primer nivel
Estudios de la respuesta inmune innata I
Complemento
a) Actividad lítica del complemento (CH50)
b) Determinación de C3 y C4 (IDR)
Segundo nivel
a) Determinación cuantitativa y funcional de los
restantes componentes del complemento
cuantificación: RIA, ELISA
pruebas funcionales
b) Determinación cuantitativa y funcional de los
inhibidores del complemento (C1 esterasa)
Estudios de laboratorios frente a una
probable Inmunodeficiencia Primaria
Estudios de la respuesta inmune innata I
Fagocitos
Primer nivel
Estudio de mecanismos microbicidas dependientes de
oxígeno
a) Prueba de reducción de nitroazul de tetrazolio (NBT)
b) Quimioluminiscencia
Segundo nivel
a) Estudio de la expresión de moléculas de adhesión
(CD11a/CD18, CD11c/CD18) por citometría de flujo
b) Estudio de la actividad enzimática, mieloperoxidasa,
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
c) Actividad bactericida
Estudios de laboratorios frente a una
probable Inmunodeficiencia Primaria
Estudios de la respuesta inmune humoral
Primer nivel
a) Determinación sérica de IgG, IgM, IgA (IDR) e IgE
(ELISA)
b) Análisis de anticuerpos preexistentes
Isohemaglutininas (anti-A, anti-B); anti-estreptolisina O (ASLO),
anti-tetánico, anti-diftérico (aglutinación,ELISA)
c) Recuento de linfocitos B por expresión de CD19, CD20 (citometría
de flujo)
Segundo nivel
a) Respuesta de acs. a la inmunización activa con polisacárido
neumocóccico o toxoide tetánico (ELISA)
b) Producción de Igs in vitro mediante estimulación con mitógenos
(PWM) (ELISA)
c) Determinación de subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
(ELISA)
Estudios de laboratorios frente a una
probable Inmunodeficiencia Primaria
Estudios de la respuesta inmune celular
Primer nivel complementarias
a) Recuento de linfocitos T por expresión de CD3, CD4, CD8 (citometría
de flujo)
b)Pruebas de hipersensibilidad retardada a distintos Ags. PPD; Candidina;
etc…
Segundo nivel
a) Respuesta proliferativa in vitro a mitógenos (PHA, PWM, ConA,
PMA+Ionomicina (cultivo celular)
b) Respuesta proliferativa a Ags (candidina, PPD) y células alogénicas
(cultivo celular)
c) Dosaje de producción de interleuauinas en sobrenadantes de cultivos
linfocitarios en respuesta a mitógenos: IL-1, IL-2, IFNg, TNFa,
IL-6, etc… (ELISA)
d) Estudios de actividad enzimatica: ADA, PNP
e) Síndrome Hiper IgM: activación de linfocitos con PMA+Io y
determinación de CD40L (citometría de flujo)
Otros estudios
Médula ósea: aspirado o biopsia, útil para identificar
plasmocitos y células pre-B
Ganglios linfáticos: útil en la clasificación de una
inmunodeficiencia primaria 5-7 días luego de inmunización con
antígenos toxoide o difteria
Detección de portadores: cuando se conoce el defecto en la
familia
Diagnóstico prenatal: cuando se conoce el defecto en la
familia, mediante obtención de sangre fetal, células amnióticas
o vellosidades coriónicas
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
Inmunodeficiencias Secundarias
Desnutrición (caquexia), Malnutrición (anorexia), Deficiencias vitamínicas
alteraciones metabólicas: incorrecta diferenciación y función linfocitaria
Irradiación y tratamientos quimioterapéuticos
Disminución de precursores hematopoyéticos de médula ósea
(APLASIA)
Tratamientos con fármacos inmunosupresores
Tumores, metástasis a médula ósea
Competición de espacio para producción celular
homeostática Vs tumoral
Inmunodeficiencias Secundaria
Situaciones donde la homeostasis del organismo esta comprometida
Alteraciones metabólicas (ej Diabetes)
estrés y alteraciones mentales o psicofuncionales
Infecciones
mecanismos de evasión
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
Gradual loss of CD4 T cells after infection
There are long-term non-progressors; some remain seronegative
Some people have mutant CCR5 thus can be resistant to HIV
Opportunistic infections and malignancies kill HIV patients
Consultas:
diegoladerach@qb.fcen.uba.ar
Progression of AIDS
1. Infection
2. viremia (increase of the virus load in
blood)
3. immune response to HIV: generation of
Tc cells and antibody to HIV
(seroconversion)
4. temporary reduction of virus-infected
CD4 T cells (due to HIV-induced
apoptosis and T cell attack)
5. partial recovery of CD4 T cell number
6. gradual decrease of CD4 T cell number
over 2-15 years (clinical latency is a
period of active infection and CD4 T cell
renewal)
7. AIDS (CD4 T cell count < 200)