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Bases de datos genómicos,
proteómicos y estructurales
de interés en Farmacología
Área de Farmacología
Departamento de Ciencias Biomédicas
Curso académico 20142015
"Knowledge is of two kinds. We know a subject
ourselves, or we know where we can find information
upon it. When we enquire into any subject, the first
thing we have to do is to know what books have
treated of it. This leads us to look at catalogues, and
at the backs of books in libraries.“
Samuel Johnson (1709 ‒ 1784)
Evolución de la cantidad de información en Farmacología
y áreas relacionadas
Unos cuantos sistemas de ensayo biológico
Unos pocos fármacos
Cientos de enzimas y receptores
Centenares de posibles ligandos
Miles de dianas macromoleculares
Miles de posibles ligandos
http://www.gsc.riken.go.jp
http://www.expasy.org
http://www.ncbi.nlm.nih.gov
PubMed.org (US National Library of Medicine, National Institutes of Health)
ISI Web of Knowledge (WOS, Thompson) Scopus
Licencia nacional gestionada por la (http://www.scopus.fecyt.es)
FECYT)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genome/guide/human/
PubMed > CYP2D6
Recordatorio de clase:
Nomenclatura de los citocromos P450
Familia CYP1:
CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1
70-80%
metabolismo
CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; fármacos
utilizados en
CYP2D6; CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1
clínica
Familia CYP2:
Familia CYP3:
CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43
Familia CYP4:
CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1
Familias CYP>4: CYP5A1 - CYP8A1 - CYP19A1 CYP21A2 - CYP26A1
Ejemplos de sustratos de los diferentes
citocromos P450
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7: antibióticos macrólidos (claritromicina,
eritromicina, telitromicina, pero NO azitromicina), antifúngicos
azólicos (ketoconazol, voriconazol, itraconazol), antiarrítmicos
(quinidina), benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, midazolam,
Recordatorio de clase:
Recordatorio de clase:
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders
http://www.omim.org
Recordatorio de clase:
Recordatorio de clase:
‘(…) Reduction in CYP3A4 activity by other medications
and acute renal failure causing glucuronide
accumulation were also factors in the codeine toxicity.’
N. Eng. J. Med. 2004, 531;27
>sp|P10635|CP2D6_HUMAN Cytochrome P450 2D6 OS=Homo sapiens GN=CYP2D6 PE=1 SV=2
MGLEALVPLAVIVAIFLLLVDLMHRRQRWAARYPPGPLPLPGLGNLLHVDFQNTPYCFDQ
LRRRFGDVFSLQLAWTPVVVLNGLAAVREALVTHGEDTADRPPVPITQILGFGPRSQGVF
LARYGPAWREQRRFSVSTLRNLGLGKKSLEQWVTEEAACLCAAFANHSGRPFRPNGLLDK
AVSNVIASLTCGRRFEYDDPRFLRLLDLAQEGLKEESGFLREVLNAVPVLLHIPALAGKV
LRFQKAFLTQLDELLTEHRMTWDPAQPPRDLTEAFLAEMEKAKGNPESSFNDENLRIVVA
DLFSAGMVTTSTTLAWGLLLMILHPDVQRRVQQEIDDVIGQVRRPEMGDQAHMPYTTAVI
HEVQRFGDIVPLGVTHMTSRDIEVQGFRIPKGTTLITNLSSVLKDEAVWEKPFRFHPEHF
LDAQGHFVKPEAFLPFSAGRRACLGEPLARMELFLFFTSLLQHFSFSVPTGQPRPSHHGV
FAFLVSPSPYELCAVPR
Residuo
Mutación
Alelo
Descripción
34
Pro  Ser
CYP2D6*10, CYP2D6*14
Metabolizador pobre
(debrisoquina)
107
Thr  Ile
CYP2D6*17
Metabolizador pobre
(debrisoquina)
169
Gly  Arg
CYP2D6*14
Metabolizador pobre
(debrisoquina)
324
His  Pro
CYP2D6*7
Pérdida de actividad
(esparteína)
486
Ser  Thr
CYP2D6*2, CYP2D6*10, CYP2D6*12,
CYP2D6*14, CYP2D6*17, CYP2D6*45A,
CYP2D6*45B y CYP2D6*46
Pérdida de actividad
(esparteína)
Topology
METABOLISMO DEL TAMOXIFENO
(mayor potencia)
•
Visualizador molecular = permite ver en 3D estructuras de proteínas,
ácidos nucleicos, ligandos, moléculas orgánicas, … Está escrito en
lenguaje python > PyMOL (Warren Lyford Delano >> Schrödinger)
•
Se puede ejecutar en entornos Windows, Mac y Linux, tanto en
ordenadores de mesa y portátiles como en iPads y otros.
[disponible en www.pymol.org (versión actual 1.7)]
Thioridazine
10-{2-[(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]ethyl}-2-(methylsulfanyl)-10H-phenothiazine
Antipsicótico/neuroléptico, antagonista
dopaminérgico (D2)
SMILES:
CSc1ccc2Sc3ccccc3N(CC[C@H]3CCCCN3C)c2c1
CAS: 130-61-0
DrugBank: DB00679
3TBG
Prinomastat (AG-3340)
2-[(hydroxyamino)methyl]-5,6-dimethyl-4-{[4-(pyridin-4-yloxy)benzene]sulfonyl}morpholine-3-thione
Inhibidor de metaloproteasas de la
matriz (MMP) (invasividad en cáncer)
SMILES:
CC1OC(CNO)C(=S)N(C1C)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC
2=CC=NC=C2)C=C1
CAS: 192329-42-3
DrugBank: DB05100
3TDA
Recordatorio de clase:
Ejemplos de sustratos de los diferentes
citocromos P450
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7: antibióticos macrólidos (claritromicina,
eritromicina, telitromicina, pero NO azitromicina), antifúngicos
azólicos (ketoconazol, voriconazol, itraconazol), antiarrítmicos
(quinidina), benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, midazolam,
triazolam), inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimus), inhibidores de
la proteasa del VIH (indinavir, ritonavir, saquinavir), antihistamínicos
(astemizol, clorfeniramina), bloqueantes de canales de calcio
(amlodipino, diltiazem, felodipino, nifedipino, nisoldipino, nitrendipino,
verapamilo), inhibidores de la HMG CoA reductasa (atorvastatina pero
NO rosuvastatina), aripiprazol, buspirona, imatinib, haloperidol (en
parte), metadona, pimozida, quinina, sildenafilo, tamoxifeno, trazodona,
vincristina, etc
Protein Data Bank: 1W0E
(con metapirona y progesterona)
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/
ht t p: / / medi ci ne. i upui . edu/ f l ockhar t /
Recordatorio de clase:
Recordatorio de clase:
Recordatorio de clase:
Receptor a estrogénico (humano)
Recordatorio de clase:
Receptor nicotínico de acetilcolina
J. Mol. Biol. 2005, 346, 967–989
PDB id.: 2BG9
ACh
binding
site
Homóloga del dominio extracelular
Receptor µ-opiode
PDB id.: 4DKL
unión
covalente