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¿Cómo funciona el efecto
antidepresivo
de la privación de sueño?
■ Un cierto número de pacientes con depresión (≈ 60%)
mejoran de manera inmediata y por un breve periodo cuando se evita que duerman durante una noche. Sin embargo
no se conoce con precisión cuál es el mecanismo involucrado. Se sabe que hay una estrecha relación entre la depresión
y el sueño; uno de los síntomas comunes de la depresión es
la alteración del sueño tanto en forma de insomnio como de
hipersomnia, alteraciones que se presentan conjuntamente
con cambios en el patrón de la arquitectura del sueño nocturno. La reducción de los síntomas depresivos observada
después de la privación se correlaciona con una reducción
de la actividad de ondas lentas en la región fronto-central
del cerebro y con una actividad de rebote en la región frontal derecha durante el sueño de recuperación post-privación.
Se desconoce aún cuál es la relación entre estos cambios
electrofisiológicos y el efecto sobre la depresión. Lo que se
sabe es que la amplitud y la pendiente de las ondas lentas
tipo delta están relacionadas con el número, la fuerza y la
eficacia de las conexiones sinápticas en red en el cerebro.
Por consiguiente el fortalecer y regular esa fuerza sináptica
por medio de una intervención terapéutica es un cambio
que puede estar involucrado en el efecto antidepresivo rápido. Tal es el mecanismo que se postula, por ejemplo, en
el tratamiento con la terapia electroconvulsiva.
Debido a que los efectos antidepresivos de la privación
de sueño no son duraderos, esta alternativa no es muy frecuentemente utilizada en la clínica. Sin embargo, si el mecanismo mediador de esta acción pudiera ser identificado
se podrían desarrollar intervenciones antidepresivas que
tuvieran como blanco esa vía. Los modelos animales de depresión, aunque tienen limitaciones, han servido para identificar efectos supuestamente antidepresivos con la aplicación de privación de sueño o de terapia electroconvulsiva.
Por lo tanto estos modelos se utilizaron en un reciente estudio con el fin de identificar qué mecanismos podrían estar
involucrados en el efecto antidepresivo que se genera al
evitar que los animales de experimentación duerman. Utilizaron una cepa particular de ratones que se sabe que muestran con más claridad conductas de tipo depresivo identificadas por pruebas estandarizadas con ese fin como la del
nado forzado o la del consumo de sacarosa. Los sometieron
a un procedimiento de privación de sueño por periodos de
diferente duración y con monitoreo de las ondas cerebrales con un electroencefalógrafo. En concordancia con lo
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que se ha encontrado en los humanos, demostraron que el
efecto antidepresivo de la maniobra se logra con 12 horas
de privación de sueño. A partir de este dato se dirigieron a
estudiar la posible participación del sistema de la glía en
este efecto utilizando un modelo genético farmacológico y
molecular. Ya se había identificado que las señalizaciones
de la glía regulan las respuestas generadas por la supresión
de sueño, por lo que los investigadores determinaron analizar esta participación con mayor precisión utilizando el
modelo de los astrocitos. Estas células del tejido nervioso
liberan señales químicas que modulan a la neurotransmisión en un proceso que se denomina glio-transmisión. Una
de estas señales es la que está regulada por la adenosina,
la cual participa en el control del sueño en los humanos.
Está demostrado que los individuos con polimorfismos de
la enzima metabolizadora de adenosina muestran un metabolismo reducido y exhiben un sueño más consolidado y,
por otra parte, con la espectroscopía de resonancia magnética se ha mostrado que los niveles de purina cerebral están
bajos en los pacientes con depresión, lo cual sugiere que
el incremento de los niveles de adenosina puede tener un
efecto antidepresivo. Esta información determinó entonces
la pregunta a investigar en este trabajo: ¿el control ejercido
por los astrocitos en la señalización de la adenosina es el
mediador del efecto tipo antidepresivo generado por la privación de sueño? Con un modelo genético farmacológico
y molecular manipularon las vías de señalización desde los
astrocitos a las neuronas y pudieron demostrar que los efectos benéficos que la privación del sueño trae sobre la conducta tipo depresivo de los animales son dependientes de la
vía de señalización de los astrocitos. De manera particular
encontraron que es necesaria la participación del receptor
A1 de adenosina ya que en los ratones con ausencia de este
receptor por manipulación genética o bien con la administración de un antagonista, el efecto antidepresivo inducido
por esta maniobra no se presenta. Otro hallazgo identificado
fue que el efecto de la privación es dependiente del tiempo
ya que si se extiende a un periodo de 72 horas el receptor
A1 se inactiva y el efecto se pierde. Esta evidencia también
la comprobaron con otro experimento: la administración de
un compuesto exógeno activador de ese receptor (CCPA)
produjo efectos antidepresivos similares a los observados
con la privación de sueño.
Aún se desconoce si otros tratamientos antidepresivos
converjan en este mecanismo para producir su efecto, sin
embargo hay cierta evidencia de que algunos de ellos comparten como efecto común la modulación de la potencia
de las ondas delta en el electroencefalograma y que posiblemente esto podría ser reflejo de un mecanismo que
participa en el efecto antidepresivo global. Por ejemplo, se
Vol. 24, Número 3, Marzo 2013
ha comprobado que otros tratamientos de inicio inmediato
como la administración de ketamina, la estimulación cerebral profunda, la estimulación magnética transcraneal y la
ya mencionada terapia electroconvulsiva aumentan la potencia de las ondas delta.
Este tipo de trabajos, aunque se encuentran todavía en
una etapa inicial y preclínica, son de gran utilidad para permitir avanzar sobre el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en los trastornos del estado de
ánimo y para facilitar el desarrollo de nuevos compuestos
con efectos antidepresivos. Se sabe muy bien que la mayoría de los tratamientos antidepresivos se caracterizan por un
periodo de latencia antes del inicio de sus efectos clínicos.
A diferencia de lo que ocurre con los fármacos, la activación de la vía de señalización de la adenosina generada por
la privación de sueño produce una recuperación inmediata.
Vol. 24, Número 3, Marzo 2013
Estos hallazgos podrían con el tiempo caracterizar una novedosa estrategia terapéutica de inicio inmediato, la cual es
muy necesaria para aquellos pacientes graves o con ideación suicida. Si bien el uso de fármacos inductores de activación de la adenosina muestra un efecto tipo antidepresivo
en modelos animales, su uso en humanos no sería posible
ya que la activación del receptor A1 a nivel sistémico causa
otros efectos secundarios que impedirían su administración.
Sin embargo se podría anticipar el desarrollo de fármacos
específicos para el receptor en el encéfalo sin los efectos
indeseables a nivel periférico.
Bibliografía
HINES DJ, SCHMITT LI, HINES RM y cols.: Antidepressant effects of
sleep deprivation require astrocyte-dependent adenosine mediated signaling. Transl Psychiatry, 3, e212. doi: 10.1038/tp.2012.136, 2013.
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