1. No category

TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
El número de posibilidades para sistemas
sencillos aumenta con
el número de
heteroátomos
La estructura de los sistmas pentagonales con
varios heteroátomos puede considerarse como
el resultado de sustituir un CH de furano, tiofeno
o pirrol por un N, de forma análoga a la piridina
con relación al benceno
N
Piridina
Benceno
N
N
O
O
Oxazol
O
Isoxazol
N
S
S
Tiazol
N
S Isotiazol
N
N
H
N Imidazol
H
N
N Pirazol
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
1
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
Estructura aromática con un sistema de 4n+2 electrones "pi"
H
H
N
H
H
O
N
N
H
H
H
H
H
N
H
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
2
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
La estructura mediante formas resonantes de los 1,3 y de los 1,2 azoles
queda representada de la forma siguiente
N
N
O
N
O
N
O
N
O
O
Oxazol
N
N
N
H
N
H
O
N
O
N
_
O
N
N
H
_
N
N
N
H
_
O
Imidazol
N
N
H
_
_
N
N
O
Isoxazol
N
N
H
N
N
H
N
_
Pirazol
N
H
_
N
H
_
N
_
N
_
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
3
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
Como se puede comprobar por las densidades electrónicas tienen carácter
"pi"-excedente, en semejanza a lo que ocurre con furano, tiofeno y pirrol.
Las longitudes de enlace también ponene de manifiesto el carácter
aromático.
1.037
1.112
1.086
1.109
N
1.101
1.100
N 1.650
H
1.031
N 1.162
N 1.656
H
1.372
1.395
1.353
N
1.293 1.367
1.370 O 1.357
N
1.378
1.304 1-358
1.713 S 1.724
1.425
1.356
1.309
1-326
1.369 N 1.349
H
1.416
1.373
1.331
N
O
N
N
1.359 N 1.349
H
Por otra parte, el N tipo "piridina" ejerce un efecto atractor de electrones (la
piridina es "pi"-deficiente). Esto hace que sean menos reactivos frente a
electrófilos (SEA, AE) y más reactivos frente a nucleófilos que furano,
tiofeno y pirrol
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
4
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Propiedades ácido – base.
# Acidez-basicidad
Puesto que tienen un par de electrones sobre el N, que no participa en el
sistema aromático, todos estos compuestos tienen carácter básico. Además,
el ácido conjugado está estabilizado por dos formas resonantes (que son
idéntica en el caso del imidazol)
H
N
N
H+
O
H
N
O
O
H
N
N
H
H
N
H+
N
H
N
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
5
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Propiedades ácido – base.
Los valores de pKa del ácido conjugado dan la medida de la basicidad
de cada compuesto
N
N
H
N
H
N
pKa = 7.0
N
H
H
N
O
N
+ H
+ H
pKa = 0.8
N
H
O
N
N
H
H
N
H
O
N + H
pKa = 2.5
N + H
pKa = -3.0
N + H
pKa = -0.5
O
H
N
S
+ H
pKa = 2.5
S
N
H
S
S
O
O más electro (-)
N
X
X más cerca
_
N
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
6
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Propiedades ácido – base.
Imidazol y pirazol, además poseen un H ácido por estar unido al
heteroátomo. El pKa es mayor que el del pirrol debido a que el segundo
heteroátomo estabiliza la carga negativa
N
N
N
H
N
N
_
_
N
N
_
N
_
N
N
H
N
N
+ H+
pKa = 14.52
+ H+
pKa = 14.21
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
7
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Tautomería.
# Tautomería
La posición del H unido a N en el imidazol y pirazol puede variar dando dos
tautómeros. De hecho, los derivados suelen existir como una mezcla de
ambos tautómeros en equilibrio (los dos son aromàticos), aunque puede
predominar uno de ellos
R
4
3
N
2
1
NH
2
4 N 3
R
5
5 N 1
H
4(5)-alquilimidazol
Cuando
existen
sustituyentes, como los
grupos hidroxilos, entra
en juego la tautomería
ceto-enólica
N
N
H
OH
4 3
4 5
5
2
3
N
NH
R N1
R N 1
2
H
3(5)-alquilipirazol
NH
N O
H
R
O
R
N
O
R
-H2O
O
NH
R
OHO
Azlactonas
(-H2O de acilAAs)
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
8
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.
# Propiedades físicas
Si pueden establecer enlaces de H aumenta:
- Solubilidad en agua
N
N
sólido
- Punto de ebullición
p.eb. 256ºC
N
N
H
N
N
p.eb. 69ºC
p.eb. 117ºC
S
O
# RMN-1H
7.25
7.09
N
7.25
7.86
N
H
7.31
7.61
6-28
J=2.1
8.88
S
7.26
J3,4=1.8
J4,5=1.7
J4,5=3.1
8.54
N
8.72
N
O
N
7.41
J4,5=0.8
8.14
8.39
N
N
H
7.95
O
J=1.0
7.61
7.98
N
7.69
líquido
p.eb. 198ºC
S
J3,4=11.7
J4,5=4.7
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
9
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas
Síntesis representativas. 1,3-AZOLES
El análisis retrosintéticos de los 1,3-azoles indica las posibles vías de síntesis
R2
NH2
R2
R1
N
R1
X
X
O
Cl
R3
R2
Y
R3
R1
R2
O
R1
Cl
R3
X
H2N
X
R3
R2
Y
R1
X
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
R3
10
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
Síntesis representativas. 1,2-AZOLES
El análisis retrosintéticos de los 1,2-azoles indica las vías de síntesis más
utilizadas
R2
R3
O
R1
R
R1
2
3
O
NH2
R2
R3
X
R
NH
R1
X
N
X
R2
R1
R3
N
R2
R3
X
R1
N
X
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
11
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
# Síntesis de ROBINSON-GABRIEL (oxazol)
R2
R2
1
R
O
R
O
NH2
3
Cl
P2S5
2
NH
R1
R
O O
R3
N
R1
S
R2
-H2O
R3
N
R1
O
R3
R2
N
1
R
La deshidratación se efectúa con diversos
reactivos como PO4H3, Ac2O, SOCl2, POCl3
R3
XH X
R2
H
N
R1
N
R3
O
O
R2
R2
Cl
O S
Cl
R1
N
R1
R3
O
O
Cl-
R3
OH Cl
SOCl
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
12
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
Un aspecto clave es la preparación de la aminocetona empleada como
material de partida
Ph
Ph
Br2
O
Ph
Br
Ph
O
NaN3
Ph
N3
Ph
O
H2
Pd/C
Ph
NH2
Ph
O
Cl
Ph
Ph
N
O
POCl3
COOEt
Ph
Ph
COOEt
H
N
O
COOEt
O
O
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
13
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
# Síntesis de HANTZSCH
(tiazol)
R2
R1
R
2
O
Cl
3
S
Cl
R
O
R
NH
R1
S
R3
S
R1
2
R1
NH2 P S NH
2 5
2
O
2
- HCl R
NH2
O
R3
S
OH
N
- H2O
R3
S
NH2
O
N
S
N
S
Cl
NH2
N
S
NH2
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
14
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
# Síntesis de BREDERECK
R2
1
R
2
- HCl R
NH2
O
3
O
Cl
R
R1
N
O
R3
# Síntesis de IMIDAZOLES (varias)
R2
R1
H
O
O
O
NH4+AcO3
R
R2
R1
R2
1
Otras posibilidades, p.ej.
a través de isonitrilos
Ts
R
R
N
N
H
R3
NH
R2 NH
NH2
R1 N R3
NH2
H N
NH 2
R3
Ts
N C
CHO
N
R
O
a través de
R
N C
O
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
15
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
# Síntesis de 1,2-AZOLES
R2
1
R2
3
R
R
O
X NH2
R1
O
Suele predominar una de
las dos regioquímicas
(orientaciones) posibles
R3
R1
X
N
Es de uso genral para NH2OH y
NH2NH2, pero no para NH2SH, que es
inestable y se descompone
R2
R3
O O
X NH2
R2
R1
R3
X
R1
R2
R3
O O
H2N X
N
R2
R1
R3
N
X
Mecanismo
O
O
H2N OH
O
N OH
OH
N
O
-H2O
N
O
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
16
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
COOEt
O H N NH
2
2
O
N
H
COOEt
O H2N OH
N
O
O
N
COOEt
más electrófilo
COOEt
más nucleófilo
O
N
O
O
HO NH2
Isotiazol. Generalmente el enlace
N-S se forma en la ciclación
S
S
N
NH2
NH2
NH2 Cl NH
2
NH S
N
N S
H N
S Cl
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
17
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
# Síntesis de 1,2-AZOLES. CILCOADICIONES 1,3-DIPOLARES
N
N
X
X
R2
1
R
R3
R2
N
O
R1
R3
N
O
óxido
de nitrilo
Cl2
HO N
NBS
ClOH
H
(AcO)4Pb
3
H
N O
R
H
3
R
3
Cl OH
NH2OH
O
R
N O
Cl
H
3
N O
R
R3
N O
Cl
R3
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
18
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Síntesis representativas.
Otras reacciones de este tipo, p. ej.
COOMe
H2C N N
N
COOMe
O
N
COOMe
COOMe
N
N
H
N
COOMe
O
HO
HgO
N
N
HO
NH
O
O
N
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
19
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
# SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
El N tipo piridina produce un efecto
desactivante, por lo que está menos
favorecida la SEA con respecto a los
pentagonales con un solo heteroátomo
N
N
X
X
X
Se produce la reacción del N como nucleófilo frente a los reactivos electrófilos
N
N
H
R
O
O
O
Cl
N
N
H
R
N
N
H
R
Actúa como
agente acilante
Y H
N
N
H
O
Y
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
R
20
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
# SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
La sustitución electrofílica aromática puede producirse en diversos casos,
con orientación a 2 y 5 prioritariamente
N
N
H
N
N
H
E
H
N
N
H
N
E
H
N
H
E
H
N
N
H
N
E
H
N
H
E
H
E
H
N
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
21
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
En los 1,2-azoles se produce la sustitución en 4 (igual que con respecto al N
de la piridina)
H
Br
Br
Br2
N
N
N
O
O
O
Br2
NaOAc
N
H
Br
N
O2N
HNO3
vigoroso
N
H
N
H
N
H
O2 N
N
H
N
NH
Los dadores de electrones favorecen la reacción (como en otros casos de SEA)
Br
N
S
N
Br2
N
S
N
Br
H
N
S
N
En general la reacción es variable, depende de las condiciones y hay varias posiciones reactivas
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
22
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
# SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA
La disminución de la reactividad frente a los electrófilos está acompañada de
un aumento de la reactividad frente a los nucleófilos (que transcurre con
desplazamiento de un grupo saliente)
N
O
Ph-NH2
Cl
S
N Ph
H
O
-
N
N
MeO
Br
N
O
N
H2N
N Cl
O N
H
Cl
OMe
S
Como en el caso del benceno, la reacción está favorecida por los grupos atractores de electrones
N
O2N
N
NH3
Br
N
N
O2N
N
MeO-
N
S
NH2
NO2
N
Br
N
HN
N
N
N
S
OMe
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
23
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
# DERIVADOS ORGANOLMETÁLICOS (metalación)
El efecto atractor de electrones de los dos heteroátomos se conjuga para facilitar la
abstracción de un H tanto del anillo como de los grupos alquilo (metilo) sustituyentes
N
Base
H
X
N
E+
N
X
X
X
RO
RO
E+
N
X
N
E
X
X
N
E+
Base
N
E
O
O
Base
X
N
X
X
semejante a
un ión enolato
E
E+
N
N
Base
X
H
N
X
N
X
N
E
X
N
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
24
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
N
1) BuLi
2) CH3CHO
S
Ph
N
N
S
Ph
OH
N
1) BuLi
2) CH3I
N
H
Ph
N
N
Ph
N
N
H
O
Ph
N
1) BuLi
2) Ph2CO Ph
3) H+
O
1)
BuLi
2) MeI
OH
Ph
N
N
Ph
Se pueden metalar otras posiciones
si existe un halógeno
O
N
1) BuLi
2) BnCl
Bn
O
N
O
S
N
N
Br2
Br
O
N
BuLi
1) BuLi
2) (COOEt)2 EtOOC
S
O
N
HOOC
O
N
1) CO2
2) H+
O
N
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
25
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Reactividad.
# Otras reacciones. APERTURA
C N
O
N
O
N S
N
O
H
N
Ph Ph
Ph
Ph
O
O
N
O
O
N S
N
NH
N S Ph
O
NH
N S
Ph
# Otras reacciones. DIELS-ALDER
N
COOEt
N
O
COOEt
O
COOEt
H+
COOEt
N
COOEt
OEt
OEt
Piridoxal
CH2OH
HOH2C
OH
N
COOEt
LAH
OH
CH2OH
N
CH2OH
OH
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
26
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
Triazoles y tetrazoles. Síntesis y reactividad.
Es un grupo muy heterogeneo y con una gran variabilidad estructural
N
N
S
N
N
O
N
O
N N
N
S
Tienen algunas características comunes como la disminución de la
aromaticidad y el carácter atractor de electrones a medida que
aumente el número de nitrógenos =N-
N
N
N pKa = 9.26
H
N
N
H
N
pKa = 10.04
N N
N
N pKa = 4.89
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
27
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
Triazoles y tetrazoles. Síntesis y reactividad.
1,2,4-azoles
N
X
N
N
X
N
H2N
R1
HO
R1
R1
R2COCl
N
N
R2
O
N
R1
N
NH2OH / HCl
HN
N
R
O HO
2
R1
H2N
HO
1,2,3-azoles
N
N
X
R
N
N
X
R
R
N
N
N
R'
N
N
N
R
R'
R
R
N
N
N
R'
N
COOEt
N3
Ph
COOEt
EtOOC
EtOOC
Tetrazoles
N N
N
X
NN
N
X
R
N N
N
N
R'
N N
N
N
R
R'
N N
R NN
R'
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
N
N
N
Ph
28
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
#Sustitución nucleofílica
N
Cl
O
N
N N
N
Br
N
Ph
NaOH
PhO-
N
N
HO N
N
Cl
O
HO N
N
Cl
O
N N
PhO N N
Ph
HO N N
N
Br
N
Ph
HO N N
N
Br
N
Ph
HO
O
O
Semejanza con
R
X
Nu
O
R
O
X
Nu
N
N
X
Nu
X
Nu
R
Nu
N
Nu
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
29
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.
# Metalación y desprotonación en alfa (metilo). Igual que en el caso de los
pentagonales con dos heteroátomos, la presencia de =N- facilita la
desprotonación en el anillo y en los sustituyentes alquilo
N N BuLi N N
N
N
N
N
Ph
N
BuLi
N
O
Semejanza
D2O
N N
N
D N
N
N
N N
N
N
+ N2
Ph
N
CHO
O
OH N
N
O
N
X
N
X
Ph
N
O
OR
O
OR
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
30
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Problemas.
1) Completar las siguientes transformacionesm explicando brevemente las reaccines implicadas
S
N
COOEt
OMe
H2N
O
H2N
Br
OH
A
Cl
NH4+ HCOO-
B
O
C
S
S
Br
H2N
H2N
O
N OTs
CHO
F
COOEt
COOMe
D
base
HS
CN
O H2N NH
CF3
E
2) Completar los esquemas siguientes
O
Cl
COOH
Cl
1
Base
COOEt
C13H13ClO5
NH4+ AcO-
2
LiAlH4
C13H12ClNO3
3 C11H10ClNO2
N
N
NH
O
NH2
NH2
OMe
1
C15H12N2O
NaBH4
2
C15H14N2O
N
N
H
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
N
N
H
31
TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS
Problemas.
3) Completar los esquemas siguientes
O
K2CO3
COCl
H2N NH
1
POCl3 (-H2O)
2
C14H10N2O
O
COCl2
O
N
H
H2N
1
C9H10ClN
N
H
OMe
2
3
Base
C10H11N3O
C11H15N3O2
4) Completar
NH2
N
COOEt
Br
A
O
O
1.30 (3H,t,J=6.5Hz)
LiAlH4
2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s)
4.29 (2H,c,J=6.5Hz)
7.90 (1H,s)
B 2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s)
4.79 (2H,s) 6.67 (1H,s)
5) Explicar
S
N
COOEt
Cl
NH3
P2S5
Br
S
O
COOEt
H2N
CHO
N
Cl
N
1) Exceso BuLi
COOEt
S
2) BrMe
??
Tos
N C
N
N
1) Exceso BuLi
2) BrMe
??
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez
32