1. Ingeniería

ISSN 2389-9786
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, Agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
www.endocrino.org.co
Bogotá D.C., Colombia
EN ESTA EDICIÓN
Controversias actuales en el diagnóstico de la diabetes mellitus gestacional
Interacción de la leptina y el hueso en sujetos obesos.
Protección vs. fragilidad
¿Es necesaria la medición de la T3 para el diagnóstico de hipotiroidismo primario?
Descompresión orbitaria endoscópica transnasal en orbitopatía por enfermedad de Graves
Análisis crítico de la literatura. ¿En pacientes adultos con cáncer diferenciado de tiroides y
progresión en los últimos 14 meses, el tratamiento con sorafenib comparado con placebo mejora la
supervivencia? Estudio DECISION
¿Es mandatoria la tamización de disfunción tiroidea en toda mujer en la consulta pre-concepcional?:
Aportes de un estudio local
Niveles de vitamina D en pacientes con osteoporosis en la ciudad de Neiva – Huila, Colombia
Claude Bernard y la medicina experimental
Diagnóstico y manejo de la hiponatremia en adultos. Énfasis en síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética
Nuevos casos de feocromocitoma en el hospital universitario de Neiva
Tiroiditis por trauma en cuello luego de intento de suicidio. Reporte de caso y revisión de la literatura
Una publicación de la
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Créditos
Editor General
Enrique Ardila Ardila, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Editorial
Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali, Colombia)
Roberto Franco Vega, MD. (Bogotá, Colombia)
Alfredo Federico Jácome Roca, MD. (Bogotá, Colombia)
William Rojas García, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Científico Consultor
Ernesto Bernal-Mizrachi, MD. (Ann Arbor, Estados Unidos)
Jorge Eduardo Caminos Pinzón, MSC. PhD. (Bogotá,
Colombia)
Marco Danon, MD. (Miami, Estados Unidos)
Gustavo Duque Naranjo, MD. PhD. FRACP. (Sydney,
Australia)
Camilo Jiménez Vásquez, MD. (Houston, Estados Unidos)
Guido Lastra González, MD. (Columbia, Estados Unidos)
Fernando Lizcano Losada, MD. PhD. (Bogotá, Colombia)
Carlos Olimpo Mendivil Anaya, MD. PhD. (Bogotá,
Colombia)
Andrés Julián Muñoz Muñoz, MD. (Ann Arbor, Estados
Unidos)
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Myriam Sánchez de Gómez, MSC. (Bogotá, Colombia)
Coordinación Editorial
Natalia Andrea Arcila Murcia
Junta Directiva 2013 – 2015
Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Presidente: Dr. Pedro Nel Rueda Plata, MD. (Bogotá,
Colombia)
Vicepresidente: Dr. John Jairo Duque Ossman, MD.
(Armenia, Colombia).
Secretaria: Dra. Amanda Páez Talero, MD. (Bogotá,
Colombia)
Fiscal Médico: Dr. William Rojas García, MD. (Bogotá,
Colombia)
Presidente Capítulo Bolívar Grande: Dr. Lacides Rafael
Maza Villadiego, MD. (Cartagena, Colombia)
Presidente Capítulo Caribe: Dr. Tulio Florentino Juárez
Romero, MD. (Barranquilla, Colombia)
Presidente Capítulo Central: Dr. Henry Tovar Cortes,
MD. (Bogotá, Colombia)
Presidente Capítulo Eje Cafetero: Dr. Humberto Ignacio
Franco Betancur, MD. (Manizales, Colombia)
Presidente Capítulo Noroccidente: Dr. José Luis Torres
Grajales, MD. (Medellín, Colombia)
Presidenta Capítulo Nororiente: Dra. Lina Patricia
Pradilla Suárez, MD. (Bucaramanga, Colombia)
Presidenta Capítulo Suroccidente: Dra. Katherine
Restrepo Erazo, MD. (Cali, Colombia)
Producción e impresión
Producciones Científicas LTDA.
Revisión médica: Dr. Carlos Eduardo Rodríguez L, MD.
Diseño y diagramación: Óscar E. Agudelo, José V. Casallas
Corrección de estilo: Nancy Farfán Barreto
Comercialización: Marcela Martínez
([email protected]),
Vannesa Flórez (vannesa.florez@produccionescientificas.
com).
Índice
Editorial
Pedro Nel Rueda Plata
Artículo de Revisión
Controversias actuales en el diagnóstico de la diabetes mellitus
gestacional
José Fernando Botero Arango
Interacción de la leptina y el hueso en sujetos obesos
Protección vs. fragilidad
Dr. Ricardo Rosero et al.
Artículo Original
¿Es necesaria la medición de la T3 para el diagnóstico de
hipotiroidismo primario?
Carlos Alfonso Builes Barrera
Descompresión orbitaria endoscópica transnasal en orbitopatía
por enfermedad de Graves
Martín Alonso Pinzón Navarro et al.
Análisis crítico de la literatura. ¿En pacientes adultos con cáncer
diferenciado de tiroides y progresión en los últimos 14 meses,
el tratamiento con sorafenib comparado con placebo mejora la
supervivencia? Estudio DECISION
Alejandro Román-González et al.
¿Es mandatoria la tamización de disfunción tiroidea en toda mujer
en la consulta preconcepcional?: Aportes de un estudio local
Luis Felipe Fierro Maya et al.
Niveles de vitamina D en pacientes con osteoporosis en la
ciudad de Neiva – Huila, Colombia
Alejandro Pinzón Tovar et al.
Historia de la Endocrinología
Claude Bernard y la medicina experimental
Enrique Ardila
Página del Residente
Diagnóstico y manejo de la hiponatremia en adultos. Énfasis en
síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
William Rojas et al.
Casos Clínicos
Nuevos casos de feocromocitoma en el hospital universitario de
Neiva
Alejandro Pinzon Tovar et al.
Tiroiditis por trauma en cuello luego de intento de suicidio.
Reporte de caso y revisión de la literatura
Carlos Alfonso Builes Barrera1 et al.
Obituario
Álvaro Duque García (1926 – 2015)
Eric Hernández Triana
Congresos y Eventos
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colombiana
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Editorial
A
nte la amable solicitud del Dr. Enrique Ardila de escribir este editorial, quiero aprovechar
esta oportunidad para agradecer a todos los miembros de la Asociación Colombiana de
Endocrinología, Diabetes y Metabolismo por haberme ofrecido su confianza en designarme como nuevo Presidente de la Asociación. El reto es muy importante personalmente, toda vez
que en los actuales momentos nuestra Asociación se ha consolidado ante el cuerpo médico nacional como una de las más importantes, hoy nuestros eventos tienen una gran afluencia de médicos
no solamente endocrinólogos sino de áreas afines a las patologías endocrinas más frecuentes en
nuestro medio. Así lo pudimos ver en nuestro reciente congreso nacional, realizado exitosamente
en Armenia, que fue un acontecimiento médico para la región del eje cafetero y el país, por la
calidad de los expositores nacionales e internacionales que brindaron simposios y conferencias
de la mayor calidad científica, a la altura de los mejores eventos internacionales, y por la nutrida
participación de médicos de todo el país.
La endocrinología en Colombia ha alcanzado un punto importante y desde hace varios años
cada Junta Directiva ha asumido con gran interés el propósito de dar a conocer la especialidad y
darle la gran relevancia que hoy tiene en el ámbito nacional, una de las propuestas más importantes para mi presidencia ha sido la integración latinoamericana en endocrinología, para lo cual se
han dado pasos importantes. Recientemente, en el Congreso Latinoamericano de Endocrinología
en Brasil, fui designado como vicepresidente, y presidente electo de la Federación Latinoamericana de Endocrinología, lo cual permitirá mantenernos en contacto con las asociaciones y sociedades de los diferentes países de Latinoamérica, liderar actividades internacionales, realizar
eventos en conjunto y promover nuestros congresos para contar con participación activa de los
países de nuestra región.
Tenemos en nuestra agenda un evento de gran importancia que es el Congreso Mundial de
Prevención de Diabetes, que se realizará en Cartagena del 15 al 17 de Octubre y se está trabajando
en conjunto con la Federación Colombiana de Diabetes y la Asociación Colombiana de Diabetes,
con la Presidencia del Dr. Pablo Aschner, con 30 conferencistas Internacionales ya confirmados,
siendo los más destacados científicos de los distintos continentes que aportarán su conocimiento
y experiencia para este importante evento. No es fácil que un congreso mundial se realice en Colombia, así que esperamos un gran apoyo y participación de los asociados.
Nuestra querida Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo llega hoy
a su cuarto número y con gran satisfacción debo decir que se está trabajando arduamente con
la mira en la acreditación e indexación, con el objetivo de darle más visibilidad nacional e internacional, es grato mostrar que estamos recibiendo trabajos originales, revisiones de caso, y en
general, publicaciones de muy buena calidad que nos permitirán en un futuro lograr este objetivo;
sin embargo, sigo motivando a todos los miembros de la ACE a que envíen sus artículos producto
de investigaciones a la revista; esta contribución es muy valiosa, ya que con mayor número de
artículos originales podremos incrementar la frecuencia, y mejorar la valoración de la revista
y adelantar este proceso de indexación. Con los aportes de todos haremos realidad este sueño.
Para finalizar, quiero reiterar mi compromiso en atender los distintos frentes de trabajo de la
ACE para el bien de la endocrinología de Colombia y de todos sus asociados.
Pedro Nel Rueda Plata
Presidente
Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Artículo de Revisión
Controversias actuales en el diagnóstico
de la diabetes mellitus gestacional
José Fernando Botero Arango1,5; Claudia Monsalve Arango2; Alex Ramírez Rincón2; Natalia
Aristizábal Henao2; José Luis Torres Grajales3,5; Esdras Martín Vásquez Mejía1; Alberto Villegas
Perrase4; Andrés Felipe Palacio Barrientos1,5
1
Especialista en Medicina Interna y Endocrinología Clínica. Clínica
Integral de Diabetes – CLID. Medellín, Colombia.
2
Especialista en Medicina Interna. Residente de Endocrinología,
diabetes y metabolismo del adulto, Universidad Pontificia
Bolivariana. Medellín, Colombia.
3
Especialista en Medicina Interna y Endocrinología Clínica. Clínica
Las Américas. Medellín, Colombia
4
Especialista en Medicina Interna y Diabetología. Clínica Integral
de Diabetes – CLID. Medellín, Colombia.
5
Profesor programa Endocrinología, diabetes y metabolismo del
adulto. Universidad Pontificia Bolivariana. Medellín, Colombia.
Dirección de correspondencia: José Fernando Botero Arango. Correo electrónico: [email protected]
Declaración de conflictos de interés: Los autores declaran
no presentar ningún conflicto de interés.
Resumen
L
a diabetes gestacional es una condición que se reconoce
por primera vez en el embarazo y está asociada a serias
complicaciones maternas, fetales y perinatales en el corto
y largo plazo. El tema más controversial ha sido la forma para
realizar el diagnóstico por la existencia de múltiples criterios
diagnósticos. Esta situación se ha vuelto más compleja en los
últimos años a partir de la implementación de la estrategia de
un paso, propuesta por la International Association of Diabetes
and Pregnancy Study Groups (IADPSG, por sus iniciales en inglés), cuya aplicación aumentó la incidencia de la enfermedad
hasta un 17,8% en comparación con la estrategia tradicional de
dos pasos (tamización y prueba confirmatoria), con la que la incidencia siempre se había estimado entre 6 y 7%. La evidencia
actual no ha demostrado que el enfoque de un paso sea superior a la estrategia de dos pasos, en términos de complicaciones,
costos y salud pública. Dados los beneficios de la intervención,
por disminución de la incidencia de desenlaces adversos como
macrosomía, distocia de hombros, recién nacidos grandes para
la edad gestacional e hipertensión materna, se justifica la realización del tamizaje universal en las gestantes.
Palabras clave: Diabetes gestacional, diagnóstico, embarazo, prueba de tamizaje.
Abstract
Gestational diabetes is any glucose abnormality first recognized in pregnancy. It has been associated with maternal, fetal
and newborn complications. Which diagnostic method to use
has been a source of controversy (75 gram OGTT vs the two step
approach 50 gram followed by 100 gram OGTT). Since the recommendations made by the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) of using the 75 gram
OGTT it has been argued that the incidence would rise from approximately 6-7% to 17,8%. There is no evidence that the one
step strategy is superior to the two step approach in terms of
reduction of complications or from an economical stand point.
Regardless of the method used to make the diagnosis it has been
shown that treatment of GDM (gestational diabetes) decreases
the incidence of large for gestational age, shoulder distocia,
macrosomia and maternal hypertension. Universal screening
should be recommended to all pregnant patients.
Key words: Gestational diabetes, diagnosis, pregnancy,
screening
Introducción
La diabetes mellitus gestacional (DMG) se define como
cualquier grado de intolerancia a la glucosa que inicia o se reconoce por primera vez durante el embarazo(1). Esta definición
tiene limitaciones, ya que no tiene en cuenta el tratamiento
utilizado, no reconoce si la enfermedad persiste después del
embarazo y no diferencia a las pacientes que tienen diabetes
o intolerancia a los carbohidratos antes de la gestación(1–3). El
término propuesto por la Endocrine Society es “hiperglucemia
en el embarazo”, el cual es apropiado y contemporáneo con
base en la evidencia disponible(4).
La DMG se asocia con complicaciones maternas, como hipertensión gestacional, preeclampsia, parto pretérmino y aumento
de riesgo de parto por cesárea. Las complicaciones perinatales
incluyen macrosomía, hipoglucemia neonatal, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia, policitemia, nacimiento por cesárea, síndrome de dificultad respiratoria, distocia de hombros y trauma al
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Volumen 2, número 3, agosto de 2015
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nacer(5,6). Después del parto, las pacientes tienen un alto riesgo
de volver a desarrollar diabetes gestacional, prediabetes o DM(7).
Si bien en los trabajo, originales de O´Sullivan se estimó que el
riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en las mujeres con antecedentes de DMG era de 50% en el seguimiento a los 22 a 28 años
después del embarazo(8), estudios en mujeres latinoamericanas
han demostrado que hasta 60% de las diabéticas gestacionales
pueden evolucionar a DM tipo 2 a los cinco años(8,9).
hasta 17,8% al realizar una única prueba de tolerancia oral a
la glucosa con 75 gramos(12).
En Colombia se ha reportado una prevalencia menor a la
informada en la literatura. En una publicación de la ciudad
de Medellín del año 2000, la prevalencia encontrada fue de
1,43% aplicando los criterios diagnósticos del National Diabetes Data Group (NDDG, por sus iniciales en inglés) y con
los criterios de Carpenter y Coustan aumentó a 2,03%(13,14).
Se presenta una revisión narrativa de la literatura sobre el
diagnóstico de la DMG. Como estrategia de búsqueda se utilizó
la base de datos Medline desde enero de 1995 hasta enero de
2015 con los siguientes descriptores “gestational diabetes mellitus”, “diagnosis”, “epidemiology” y “screening”. Como criterios
de selección se incluyeron artículos en inglés y español del tipo
ensayo clínico, consensos, revisiones narrativas, metanálisis y
revisiones sistemáticas. De la lista de artículos identificados por
esta estrategia de búsqueda y teniendo en cuenta el gran número de publicaciones sobre el tema y la restricción del espacio, se seleccionaron las publicaciones más relevantes sobre el
diagnóstico de la DMG. Se adicionaron dos referencias en junio
de 2015 por actualización de guías nacionales e internacionales.
En la actualidad, el diagnóstico de la DMG se realiza entre
las semanas 24 y 28, utilizando alguna de las siguientes estrategias (tabla 1):
• Estrategia de un paso: Prueba de tolerancia oral a la
glucosa con 75 gramos (PTOG-75 g).
• Estrategia de dos pasos: Tamizaje con carga de 50 g de
glucosa, seguida de confirmación con una prueba de tolerancia oral a la glucosa con 100 gramos (PTOG-100 g).
Desde la descripción de la enfermedad por O’Sullivan y Mahan en la década de los sesenta, el diagnóstico de la DMG ha
sido controversial porque los criterios iniciales fueron diseñados para identificar el riesgo de desarrollar diabetes después
del embarazo, sin tener en cuenta el riesgo de eventos adversos
perinatales(12). Hasta el año 2010, la estrategia diagnóstica de
dos pasos había sido utilizada de forma sistemática en la práctica obstétrica, donde el debate estuvo dirigido a la aplicación
de los criterios de Carpenter y Coustan, versus los de NDDG, y
la discusión de tamización universal frente a la selectiva(3,12,15).
En el año 2008 fue publicado el estudio HAPO que encontró una correlación directa entre el aumento de los valores de
glucemia materna y los resultados adversos maternos y fetales, independiente de otros factores de riesgo, por lo que la
IADPSG publicó en el año 2010 las nuevas recomendaciones
para el diagnóstico y clasificación de la hiperglucemia en el
embarazo, teniendo como punto central la estrategia de un
paso con PTOG-75 g, estableciendo como umbral arbitrario
para el diagnóstico las cifras de glucemia a partir de las cuales
Métodos
Epidemiología
La prevalencia de la DMG puede variar según la incidencia
de diabetes tipo 2 en la población estudiada(5), la edad y el peso
de la materna(10). La estrategia de tamizaje utilizada, también
puede determinar la prevalencia de la enfermedad. Cuando
se utilizan los criterios clásicos (prueba de tolerancia oral a
la glucosa con 50 gramos seguida de una segunda prueba con
100 gramos de glucosa), se ha estimado que la prevalencia de
la DMG se sitúa entre el 6 y el 7%. Si se utilizan los criterios
diagnósticos derivados del estudio HAPO (Hyperglycemia and
Adverse Pregnancy Outcome)(11) que fueron recomendados en
el 2010 por la International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG), la incidencia puede aumentar
Diagnóstico de DMG
Tabla 1. Estrategias y umbrales para el diagnóstico de DMG
Enfoque
2 pasos
PTOG-50 g
→
PTOG-100 g
1 paso
PTOG-75 g
Criterio
Ayunas mg/dl
1 hora mg/dl
2 horas mg/dl
3 horas mg/dl
Carpenter y Coustan
95
180
155
140
NDDG
105
190
165
145
CDA (2013)
95
191
162
OMS
126
140
NICE
100
140
IADPSG
92
Adaptado de (18,23)
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Diabetes&Metabolismo
la morbilidad es 1,75 veces la media de la población en relación a tres variables: peso al nacer, adiposidad abdominal y niveles de péptido C en sangre del cordón(11,12,16,17). La aplicación
de estos criterios ha aumentado la controversia por el aumento de la prevalencia de la DMG hasta 15 a 20%, lo cual triplica
en la práctica el número de pacientes con DMG, causando un
impacto significativo en los costos de la atención médica, la
capacidad de los servicios de salud y una medicalización de
embarazos que anteriormente serían considerados como normales(1,12,18).
A raíz de esta situación, los Institutos Nacionales de Salud
de los Estados Unidos (NIH, por sus iniciales en inglés) establecen su posición, en marzo de 2013, en el Consensus Development Conference on Diagnosing Gestational Diabetes Mellitus,
recomendando continuar con la estrategia de dos pasos para
el diagnóstico de DMG, ya que los criterios IADPSG aumentan
la prevalencia de diabetes gestacional con consecuencias importantes desde el punto de vista de la salud pública. Se presentaría un aumento de la tasa de cesáreas, valoración más
intensiva del neonato, aumento de los costos directos e indirectos, aumento de las cargas psicosociales y la interrupción en la
vida normal de las pacientes(18). Los NIH concluyen que no hay
evidencia suficiente que demuestre que el enfoque diagnóstico
de un solo paso genere beneficios en la madre o en el recién
nacido pero sí es cierto que aumenta las intervenciones y los
costos de la atención en salud(18). Posteriormente, el American
College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), de forma oficial, acogió los argumentos de los NIH, recomendando utilizar
la estrategia de dos pasos para el diagnóstico de DMG(5).
Los beneficios de la detección de la DMG a través de la
estrategia de dos pasos están soportados en dos grandes estudios de intervención que compararon el tratamiento consistente en dieta, automonitoreo e insulina, en caso de ser necesario, versus el cuidado usual prenatal en enfermedad leve
en los que 80-90% de las pacientes se controlaron solo con
dieta(16,19–22).
En el Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS), en el que se incluyeron mil pacientes, se encontró que la tasa de complicaciones perinatales
medidas por el desenlace compuesto de: muerte, distocia de
hombros, fracturas óseas y parálisis del plexo braquial fueron
menores en el grupo de intervención con manejo nutricional
individualizado, automonitoreo cuatro veces al día y terapia
con insulina en caso de no lograr control glucémico (1 vs. 4%,
RR 0,33 IC95% 0,14-0,75), al igual que la frecuencia de recién
nacidos con peso > 4.000 g y la incidencia de preeclampsia. Se
observó una mayor tasa de admisión a cuidado intensivo neonatal y una mayor tasa de inducción del parto en el grupo de
intervención con tasas similares de cesárea y disminución de
los índices de depresión a los tres meses posparto(5,16,20).
El estudio de Landon et al. para el Eunice Kennedy Shriver
National Institute of Child Health and Human Development
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Maternal–Fetal Medicine Units Network (MFMU) incluyó 958
embarazadas, de las cuales 485 se aleatorizaron al grupo
de intervención mediante asesoramiento nutricional, dieta e
insulina en caso de ser necesario y 473 al grupo control, encontrando que no había reducción en el desenlace compuesto
de mortalidad perinatal, trauma al nacer, hipoglucemia, hiperbilirrubinemia o hiperinsulinemia neonatal (32,4 vs. 37%)
pero que en los desenlaces secundarios se observó una menor
frecuencia de recién nacidos con peso > 4.000 g, de la tasa de
cesáreas, menos distocia de hombros y menos trastornos hipertensivos en el grupo de intervención(5,16,21).
En el 2011, la American Diabetes Association (ADA) recomendó la realización de la PTOG-75 g para el diagnóstico de
DMG, pero desde los Standards of Medical Care in Diabetes del
año 2014 permite utilizar la estrategia de un paso (consenso
IADPSG) o la de dos pasos (consenso NIH), porque no hay datos suficientes para demostrar la superioridad de una estrategia(1,2,22).
La Endocrine Society, en las guías de diabetes y embarazo
del año 2013, recomienda la tamización universal para diabetes de forma temprana en la gestación (antes de la semana
13 o tan pronto como sea posible) con glucosa plasmática en
ayunas, HbA1c o glucosa aleatoria, utilizando los criterios convencionales para el diagnóstico de DM (tabla 2). En la semana
24-28 de gestación, la Endocrine Society recomienda la realización de estudios para DMG en las mujeres sin diagnóstico
previo con la estrategia de un paso, utilizando la PTOG-75 g
con los criterios IADPSG (tabla 3)(4).
Tabla 2. Criterios de DM en el primer trimestre según la
Endocrine Society
PTOG-75 g
Diabetes mellitus
pregestacional
Diabetes
gestacional
Glucosa en
Glucosa
ayunas mg/dl aleatoria mg/dl
HbA1c%
≥ 126
≥ 200
≥ 6,5
92 - 125
No aplica
No aplica
Tomado de (4)
Tabla 3. Criterio de DMG entre las semanas 24 y 28, según la Endocrine Society
PTOG-75 g
Ayunas mg/dl
1 hora mg/dl
2 horas mg/dl
Diabetes mellitus
pregestacional
≥ 126
No aplica
≥ 200
92 - 125
≥ 180
153 - 199
Diabetes
gestacional
Tomado de (4)
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Como variación a la estrategia de dos pasos, la Canadian
Diabetes Association (CDA) tiene como primera elección el tamizaje con PTOG-50 g con realización de un segundo paso si
la glucemia es mayor de 140 mg/dl con una PTOG-75 g con
medición en ayunas y cada hora poscarga por 2 horas haciendo el diagnóstico de DMG con uno o más valores alterados
(tabla 1). Esta estrategia de enfoque secuencial utilizada en
Canadá desde hace varios años tiene la posibilidad de realizar
el diagnóstico de DMG solo con la alteración del primer paso
si la PTOG-50 g es > 200 mg/dl. Desde el año 2013, el comité de expertos de la CDA ha preferido utilizar en el segundo
paso con la PTOG-75 g los umbrales correspondientes a un
OR 2,0 de los desenlaces primarios del estudio HAPO, lo cual
ha generado un cambio mínimo a la guía previa del año 2008.
Como estrategia diagnóstica alterna, la Canadian Diabetes Association sugiere la aplicación del enfoque de un paso con los
criterios IADPSG(18,19).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) también ha
propuesto estrategias de un paso para el diagnóstico de diabetes gestacional con medición de la glucemia en ayunas y a las
dos horas, siendo diagnóstico un solo valor alterado, pero su
uso no ha sido muy extendido por aumentar el número de diabéticas gestacionales sin un beneficio adicional(18). Las guías
NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) formuladas en el año 2008 en el Reino Unido, con base en análisis
económicos en salud, habían recomendado utilizar la estrategia de un paso con la PTOG-75 g, utilizando los criterios de la
OMS; sin embargo, la actualización publicada en el año 2015
ha modificado los umbrales diagnósticos para DMG, siendo
diagnósticos si hay valores mayores de 100 mg/dl en ayunas o
de 140 mg/dl a las dos horas poscarga (tabla 1)(23).
Para el año 2015, el Ministerio de Salud de Colombia, a través de la Alianza CINETS para el desarrollo de Guías de Práctica Clínica (GPC), ha formulado la “Guía de práctica clínica
para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la diabetes
gestacional”, que hace una recomendación fuerte a favor de la
estrategia de un paso, aplicando los criterios IADPSG a todas
las embarazadas, a partir de la semana 24, para la realización
del diagnóstico de la DMG (tabla 1)(24).
Importancia del diagnóstico de DMG
Un metanálisis y una revisión sistemática publicada recientemente sobre los beneficios y riesgos del tratamiento de
la DMG incluyó cinco estudios aleatorizados, controlados y
seis estudios de cohorte, encontrando evidencia moderada en
favor del tratamiento para disminuir los desenlaces de preeclampsia (RR 0,62 [IC95% 0,43 - 0,89]), distocia de hombros
(RR 0,42 [IC95% 0,22 - 0,77]) y macrosomía (RR 0,50 [IC95%
0,35 - 0,71]). No se encontró diferencia en la tasa de cesáreas,
la inducción del parto, neonatos pequeños para la edad gestacional, admisión a unidad de cuidados intensivos neonatales,
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
hipoglucemia neonatal o de alteraciones metabólicas a largo
plazo. El aumento en la demanda de los servicios de salud fue
el factor negativo más notable(25).
Los estudios de intervención demuestran que la detección
y el tratamiento de la DMG logran una reducción en la incidencia de macrosomía, distocia de hombros y el número de
recién nacidos grandes para la edad gestacional, además de
menor incidencia de hipertensión materna(16). En este contexto, la identificación de las mujeres con diabetes en el embarazo tiene importancia clínica, ya que al ser una enfermedad
asintomática se pueden disminuir los resultados perinatales
adversos al hacer algún tipo de intervención(19).
Tamizaje con PTOG-50 g
O’Sullivan y Mahan describieron el tamizaje de DMG con
PTOG de 50 g en 1973, y en la actualidad es el método más
común de tamización con umbral diagnóstico entre 130 y 140
mg/dl sin encontrarse ensayos aleatorizados que determinen
la superioridad de un punto de corte sobre otro. Diferentes estudios han demostrado que con un umbral de 140 mg/dl hay
menor tasa de falsos positivos y un mejor valor predictivo positivo y que al disminuir el umbral a 130 o 135 mg/dl hay un
aumento de la sensibilidad(5,26).
En 2012, se publicó una revisión sistemática que evaluó la
aplicabilidad de la PTOG-50 g como primer paso en el tamizaje de
DMG seguido de la PTOG-100 g o PTOG-75 g que a un umbral de
140 mg/dl mostró una sensibilidad de 74% (IC95% 0,62-0,87) y
una especificidad de 77% (IC95% 0,66–0,89)(27). En el año 2013,
el U.S. Preventive Services Task Force publicó otra revisión sistemática con resultados similares, encontrando que a un umbral
de 140 mg/dl la sensibilidad es del 70 al 88% y la especificidad
del 69 al 89% y que a un umbral de 130 mg/dl la sensibilidad es
del 88 al 99% y la especificidad del 66 al 77%; esta publicación
también evaluó la utilidad de la glucemia en ayunas a un umbral
de 85 mg/dl con una sensibilidad del 87% y una especificidad del
52%(25). Ambas revisiones coinciden en la utilidad de la PTOG-50
g para identificar a las pacientes con DMG(25,27).
En cuanto al umbral elegido, se espera que requieran PTOG100 g entre el 14% y el 23% de las pacientes tamizadas. Es decir
que, al utilizar como punto de corte 130 mg/dl, 23% de las pacientes requerirán una segunda prueba, y al aumentar el umbral
a 140 mg/dl se hará la PTOG-100 g en 14% de las pacientes(18).
En relación con la influencia de la etnicidad en la prueba
de tamizaje, Esakoff et al. revisaron en 2005 una cohorte retrospectiva de 14.565 embarazadas que incluyó 1.789 latinas
para determinar si había modificaciones en el diagnóstico de
DMG con base en la raza, encontrando que había diferencias
en la sensibilidad y especificidad de la PTOG-50 g entre los
grupos étnicos examinados, siendo mayor en las pacientes
afroamericanas. Este estudio propone una nueva aproximación al tamizaje de la DMG basado en el análisis de la sensibi-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
lidad, especificidad, puntos de corte superiores y la curva ROC
para lograr una sensibilidad del 90% con una tasa de falsos
positivos del 10%, por lo que el umbral óptimo de detección
sería de 135 mg/dl para las afroamericanas, 140 mg/dl para
las razas blancas y latinas y 145 mg/dl para las asiáticas. Si se
desea una sensibilidad mínima del 95%, los umbrales óptimos
serían 135 mg/dl para las afroamericanas y 130 mg/dl para
todos los demás grupos étnicos(28).
Tamizaje universal versus selectivo
En la Fourth International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus de 1997 se recomendó la tamización
selectiva con base en factores de riesgo para mujeres con mayor probabilidad de padecer diabetes en el embarazo y en la
vida tardía(3). En la Fifth International Workshop Conference del
año 2005 se mantuvo la misma postura y se discutió el beneficio y la costo-efectividad de la tamización en los subgrupos
de bajo riesgo para DMG, los cuales representan un porcentaje
menor al 10% de la población. El bajo porcentaje de pacientes
excluidas hace poco justificable el enfoque de la tamización selectiva porque vuelve más complejo el proceso de detección de
la diabetes gestacional (tabla 4)(3,15).
Tabla 4. Estrategias de tamizaje para DMG según el
riesgo en la Fifth International Workshop Conference on
Gestational Diabetes Mellitus
RIESGO DE DMG
Valoración del riesgo en el primer control prenatal
Bajo riesgo: La realización de estudios diagnósticos no es
rutinaria si se cumplen todos los criterios
Miembro de grupo étnico con baja prevalencia de DMG
Sin historia familiar en primer grado conocida de diabetes
Edad menor de 25 años
Peso normal antes del embarazo
Peso normal al nacer
Sin historia personal de metabolismo anormal de los carbohidratos
§ Sin historia personal de pobres resultados obstétricos
§
§
§
§
§
§
Riesgo promedio: Realización de estudios diagnósticos entre
las semanas 24 y 28 de gestación
§ Estrategia de dos pasos
§ Estrategia de un paso
Alto riesgo: Realización de estudios diagnósticos, tan pronto
como sea posible, si uno o más de los siguientes ítems están
presentes
§ Obesidad severa
§ Historia familiar de DM tipo 2
§ Historia personal de DMG, alteración del metabolismo de la
glucosa o glucosuria
Si no se realiza el diagnóstico de DMG, se debe repetir el estudio
diagnóstico entre las semanas 24 y 28 de gestación o si la paciente
presenta signos o síntomas de hiperglucemia.
Tomado de las referencias (3,15).
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Tabla 5. Factores de riesgo que indican el estudio de
diabetes en individuos asintomáticos
Todos los adultos con sobrepeso (IMC ≥25 kg/m²) y que tengan
factores de riesgo adicionales:
§ Inactividad física
§ Familiares en primer grado con diabetes
§ Raza o etnia de alto riesgo (afroamericanos, latinos, nativos
americanos, americanos asiáticos, nativos de las islas del Pacífico)
§ Mujeres con hijos de más de 9 libras al nacer o que hayan tenido diagnóstico de DMG
§ Hipertensión arterial (>140/90 mm/Hg o terapia para hipertensión)
§ Colesterol HDL < 35 mg/dl y/o triglicéridos > 250 mg/dl
§ Mujeres con síndrome de ovario poliquístico
§ HbA1c > 5,7%, alteración de la glucosa en ayunas o PTOG medidos previamente
§ Otras condiciones asociadas con resistencia a la insulina (obesidad severa, acantosis nigricans)
§ Historia de enfermedad cardiovascular
Adaptado de la referencia (2)
Dada la epidemia de obesidad y diabetes tipo 2 en mujeres en edad reproductiva, en los Standards of Medical Care
in Diabetes de la ADA se consideran otros factores de riesgo
adicionales (tabla 5) a los ya mencionados en la International
Workshop Conference, para el estudio de diabetes en pacientes
asintomáticas, que deben ser considerados en la visita prenatal inicial que hacen razonable realizar tamizaje para DM tipo
2, usando los criterios estándar de la Endocrine Society(2,4,15).
Aunque el estudio Toronto Trihospital Gestational Diabetes
Project que evaluó estrategias de tamización selectiva para
diabetes gestacional mostró una reducción de casi 35% en las
pruebas diagnósticas realizadas con similar tasa de detección
a las del cuidado estándar(29), se ha considerado que el tamizaje selectivo puede no identificar hasta un tercio de las pacientes con DMG. Varios estudios han evidenciado claramente que
la ausencia de factores de riesgo para DMG no se asocia con
mejores resultados maternos y fetales(30,31).
Un estudio irlandés del año 2000 comparó las estrategias
de tamización selectiva versus tamización universal, utilizando la PTOG-50 g para tamización, seguida de una prueba con
PTOG-100 g. Se encontró que la estrategia universal detecta
una prevalencia de DMG de 2,7% mayor que el grupo de tamización selectiva (prevalencia de 1,45%); esto permitió realizar un diagnóstico más temprano con menor tasa de cesáreas,
prematuridad, preeclampsia y admisiones a cuidado intensivo
neonatal(30). McCarthy et al. evaluaron en Argentina la aplicación del tamizaje universal versus selectivo en 1.702 pacientes
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
no seleccionadas con PTOG-7 5 g (diagnóstico a las dos horas
>140 mg/dl), encontrando una prevalencia de DMG de 5,8%.
Los principales factores de riesgo en esta población fueron: la
obesidad pregestacional, la hiperglucemia previa, la edad mayor de 30 años y la DMG previa. La prevalencia de DMG fue
de 8,6% en las multigestantes con factores de riesgo para la
enfermedad y alrededor de 4% en las multíparas sin factores
de riesgo y en las primigestantes con y sin factores de riesgo,
siendo esta última una cifra significativa que apoya la tamización selectiva(32).
Un estudio retrospectivo francés de publicación reciente
con 18.775 mujeres, que evaluó el valor diagnóstico y pronóstico de la tamización selectiva, encontró que 65,3% de
las pacientes con DMG (N=2.710) tenían al menos un factor
de riesgo. Esto disminuiría los diagnósticos de DMG hasta en
25% de las pacientes de la cohorte al aplicar la estrategia selectiva. Aunque se determinó que había una correlación entre
el número de factores de riesgo con la alta incidencia de eventos relacionados con DMG (preeclampsia, grandes para la edad
gestacional y distocia de hombros); el desenlace de eventos
relacionados con la enfermedad también fue significativo en
las mujeres con DMG sin factores de riesgo, en comparación
con las embarazadas no diabéticas, por lo que los autores no
apoyan la tamización selectiva que actualmente se utiliza en
Francia(31).
Recientemente, la cohorte irlandesa del ATLANTIC-DIP de
Avalos et al., publicada en 2013 con 5.500 mujeres a las que se
les realizó tamización universal con los criterios IADPSG entre
2007-2009, hizo un análisis de la aplicación de la tamización
selectiva según factores de riesgo con base en las guías ADA,
las guías NICE y las guías irlandesas, hallando que al aplicar
las estrategias respectivas el 54, 58 y 76% de las pacientes
tenía al menos un factor de riesgo. Sin embargo, uno de los
resultados más importantes de este estudio fue evidenciar
que podían ser diabéticas gestacionales sin factores de riesgo
el 5% de las pacientes tamizadas selectivamente según la ADA,
el 16% según las guías irlandesas, y hasta el 20% según las
guías NICE, con el agravante de que los resultados maternos
(tasa de cesáreas, desórdenes hipertensivos y polihidramnios)
y perinatales (malformaciones congénitas y admisión a cuidado intensivo neonatal) fueron más ominosos en este grupo, en
comparación con las pacientes no diabéticas. Las únicas características clínicas que permitieron clasificar a las pacientes en
la categoría de bajo riesgo fueron la edad menor de 21 años
y el IMC < 25 kg/m², pero solo 2% de la población estudiada
tenía esas características. Con estos argumentos, la colaboración ATLANTIC-DIP ha recomendado el tamizaje universal
para DMG, pero en caso de considerar la tamización selectiva
se deben utilizar las guías de la ADA, ya que es la estrategia con
menor probabilidad de omisión de diagnóstico(33).
Similares resultados al ATLANTIC-DIP se demostraron en
un estudio observacional retrospectivo en Australia que tam10
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
bién validó las guías NICE, ADA y ADIPS (Australasian Diabetes in Pregnancy Society), al encontrar una alta sensibilidad
del 92,7, 100 y 98,6% y una baja especificidad del 32,4, 3,9 y
13,7% respectivamente. En esta publicación se concluyó que
no hay ventajas significativas del tamizaje selectivo sobre el
universal(34).
Costo-efectividad de las estrategias
diagnósticas
Ante el aumento de la prevalencia de la DMG con los criterios IADPSG y las actuales limitaciones basadas en la evidencia de esta propuesta, es posible que la decisión sobre qué
estrategia diagnóstica utilizar sea determinada por el impacto
sobre la economía y la infraestructura de los sistemas de salud. Hasta ahora la mayoría de los análisis de costos apoyan la
estrategia de dos pasos para el diagnóstico de DMG(19).
En el sistema canadiense se realizó una evaluación de las
tecnologías en salud. Las decisiones se basaron en un estudio
prospectivo, controlado, aleatorio, diseñado para comparar
tres métodos de detección de la DMG en el que se realizó un
análisis de minimización de costos con 1.594 pacientes. Se
evaluaron los costos médicos directos e indirectos, los costos
no médicos directos y la prevalencia de la enfermedad. En el
grupo 1 se usó el método de dos pasos con PTOG-50 g, seguido de PTOG-100 g con criterios NDDG; en el grupo 2 se usó el
método de dos pasos con PTOG-50 g con posterior PTOG-75 g
de acuerdo con los criterios CDA; y el grupo 3 utilizó el método
de un paso con la PTOG-75 g utilizando los criterios CDA. El
enfoque de dos pasos demostró ser menos costoso con igual
poder diagnóstico, ya que la incidencia de DMG fue similar en
los tres grupos (3,7, 3,7 y 3,6% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente). Los costos totales por paciente tamizada fueron
$91,61 dólares canadienses en el grupo 1, $89,03 en el grupo
2 y $108,38 en el grupo 3. Cabe aclarar que con el método de
dos pasos el 39% de las pacientes del grupo 1 y el 61% de las
pacientes del grupo 2 no requirieron segunda prueba porque
en las recomendaciones de la CDA, un tamizaje mayor de 186
mg/dl es diagnóstico de DMG(19,35).
En la actualidad comienzan a conocerse importantes estudios de análisis de impacto económico de las guías IADPSG. Se
realizó un estudio en una cohorte teórica de 100.000 mujeres,
comparando en un modelo analítico de decisiones el tamizaje con PTOG-75 g con criterios IADPSG versus el tamizaje con
PTOG-50 g, encontrando que la estrategia de un paso es costoefectiva definida por la comparación de los costos totales con
los QALYs (quality-adjusted life years) materno y fetales. Esto
mejoraría los resultados maternos y neonatales al lograr el
diagnóstico y tratamiento para DMG en 2% de pacientes adicionales(36).
Recientemente, Durán et al. publicaron el St. Carlos Gestational Diabetes Study, un estudio que comparó una cohorte de
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
1.750 mujeres gestantes entre abril de 2011 y marzo de 2012,
evaluadas mediante la estrategia de dos pasos (criterios de
Carpenter y Coustan) entre las semanas 24 y 28 de gestación
con una segunda cohorte de 1.526 gestantes evaluadas con la
estrategia de un paso, usando los criterios IADPSG entre abril
de 2012 y marzo de 2013; ambas cohortes recibieron la misma intervención y seguimiento para DMG. Se encontró que con
el uso de los criterios IADPSG había un aumento en la tasa de
DMG en comparación con la estrategia de dos pasos (35,5 vs.
10,6%); sin embargo, se demostró mejoría en los resultados
obstétricos y perinatales con el uso de los criterios IADPSG
dado por disminución de la tasa de hipertensión gestacional,
prematuridad, cesáreas, pequeños para la edad gestacional,
grandes para la edad gestacional e ingreso a la unidad de cuidado intensivo neonatal. El análisis de costos demostró que,
a pesar del aumento de la incidencia, el uso de los criterios
IADPSG generó un ahorro estimado de 14.358,06 euros por
cada 100 mujeres evaluadas por disminuir las cesáreas y por
menos ingresos a la unidad de cuidado intensivo neonatal, en
comparación con la estrategia de dos pasos(37).
Tamización de diabetes mellitus tipo 2
En la cohorte original de O´Sullivan se estimó que la prevalencia de DM tipo 2 era hasta de 60% en el seguimiento a 28
años después de la DMG.
Un estudio de cohorte retrospectiva realizado en Israel
que incluyó 185.416 embarazadas, de las cuales el 6,07% eran
diabéticas gestacionales diagnosticadas por la PTOG-50 g o la
PTOG-100 g demostró en el seguimiento posparto que el riesgo acumulado de diabetes a los 10 años en las pacientes con
DMG fue de 15,7%, en comparación con el 1% de las pacientes
no diabéticas gestacionales. Los principales factores de riesgo para la progresión fueron el número de valores anormales
en la PTOG y el uso de insulina(38). Un importante metanálisis
del año 2009 que incluyó 20 estudios con 675.455 mujeres y
10.859 eventos de DM tipo 2, demostró que las mujeres con
DMG tienen un aumento del riesgo de desarrollar DM 2, en
comparación con las mujeres normoglucémicas en el embarazo (RR 7,43, IC95% 4,79-11,51)(39).
La recomendación actual de la ACOG para la búsqueda
de DM 2 es la realización de glucemia en ayunas o PTOG-75
g entre las 6 y 12 semanas posparto. Ambas pruebas son adecuadas para el diagnóstico de diabetes, aunque la glucosa en
ayunas tiene una menor sensibilidad para detectar otras formas de intolerancia a los carbohidratos(5). Por esta razón, el
Fifth International Workshop on Gestational Diabetes Mellitus y
el Standards of Medical Care in Diabetes de la ADA recomienda
únicamente realizar la PTOG-75 g aplicando los criterios es-
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
tándar para el diagnóstico de diabetes(1,2,5,15). La hemoglobina
glicosilada (HbA1c) no se considera adecuada para el diagnóstico posparto de diabetes porque puede estar influenciada por
el tratamiento anteparto de la hiperglucemia(2).
Las pacientes que se diagnostiquen con diabetes deben
remitirse para terapia farmacológica y terapia médica nutricional. En quienes se realice el diagnóstico de prediabetes por
alteración de la glucosa en ayunas o en la prueba de tolerancia
a la glucosa, las medidas iniciales tendrán como objetivo disminuir la incidencia de diabetes con la modificación en el estilo de
vida con disminución de peso, aumento de la actividad física,
terapia médica nutricional y metformina en casos seleccionados. En las pacientes con tamizaje posparto para diabetes dentro de límites normales, la ADA recomienda repetir los estudios
cada tres años y sugerir cambios en el estilo de vida(5,8).
Conclusión
La DMG es una condición que aumenta de forma significativa el riesgo de eventos adversos maternos y neonatales.
Las pacientes con DMG tienen un mayor riesgo de desarrollar
diabetes tipo 2. Esto justifica el tamizaje universal, el diagnóstico y el tratamiento de la DMG con beneficios demostrados
por varios estudios de intervención(7). La mayor controversia
en DMG ha sido el proceso diagnóstico que ahora centra el
debate en la selección de la estrategia de un paso, propuesta
por la IADPSG que basa su recomendación en el estudio HAPO
que no es un estudio de intervención versus la estrategia de
dos pasos propuesta por el NIH y el ACOG, las cuales se basan
en estudios de intervención como el ACHOIS y el MFMU. Hasta
el momento, la falta de evidencia de la superioridad de una
estrategia sobre la otra ha orientado la discusión pero probablemente sean los estudios recientes de costo-efectividad
los que definan una tendencia. Se requieren ensayos clínicos
de intervención y no solo observacionales en pacientes diagnosticadas por la estrategia de un paso que evalúen el impacto real del tratamiento de la diabetes durante el embarazo
en términos de complicaciones maternas y perinatales. De
acuerdo con las GPC desarrolladas por el Ministerio de Salud
y la Alianza CINETS, Colombia ha adoptado la tamización universal y la estrategia diagnóstica de un paso con los criterios
IADPSG. Desde el punto de vista de los autores de este artículo
se considera que no se puede llegar a una conclusión tan contundente mientras no se tenga una evidencia que demuestre
los beneficios reales que justifiquen aumentar la incidencia
de la enfermedad al cambiar el criterio diagnóstico. Mientras
no haya unanimidad, se seguirá observando una gran discrepancia en el modo de diagnosticar la DMG entre las grandes
asociaciones científicas mundiales.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
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Volumen 2, número 3, agosto de 2015
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Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Artículo de Revisión
Interacción de la leptina y el hueso en sujetos obesos.
Protección vs. fragilidad
Dr. Ricardo Rosero, Dra. Ariana Sierra, Dra. Adriana Medina
Faltan créditos de los autores…
Resumen
L
a osteoporois y la obesidad son dos de los desórdenes
más frecuentes e importantes actualmente en endocrinología, con una prevalencia en aumento; ambas entidades alteran la configuración y mecánica del cuerpo y comparten características genéticas, con un progenitor común. Con
el envejecimiento, la relación entre obesidad y baja densidad
ósea se afianza, produciendo predominio de la adiposidad y
osteoclastogénesis, que altera la función del osteoblasto, por
el efecto protagónico de la leptina como modulador de la diferenciación de células mesenquimales a adipocitos y no a osteoblastos, lo que lleva a la expresión de la enfermedad.
En esta revisión queremos esclarecer fisiológicamente la
estrecha relación entre estas dos condiciones (osteoporosis y
obesidad) y establecer el papel estelar de las adipocinas en la
patogenía de la osteoporosis.
Palabras claves: Leptina, Obesidad, Osteoporosis, Densidad ósea.
Introducción
Durante esta última década, la obesidad ha tenido un cambio radical, ya que dejó de ser un factor de riesgo para ser
aceptada y entendida como una enfermedad. Esta enfermedad
tiene una gran importancia a nivel sistémico, puesto que afecta, casi sin exclusión, todos los órganos de la economía corporal, generando patologías que se asocian con una alta tasa de
morbilidad y mortalidad. Lo llamativo es que a pesar de que
la obesidad, como factor etiológico, está asociada a efectos
mórbidos, el hueso parece beneficiarse de ella, como lo afirma
Iwaniec et al. en su publicación en la que se intenta demostrar
cómo el sobrepeso y la obesidad se relacionan con una mayor
densidad mineral ósea(1).
Una vez nos detenemos a estudiar la obesidad como un
gran fenómeno, en detalle, aparecen ciertos puntos claves
como la alteración en las vías de señalización intracelular, receptores, citocinas, hormonas, entre otros y tal vez el eslabón
que conecta todos estos efectos es la leptina.
En 1994, Zhang et al. en la universidad de Rockefeller, lograron aislar el producto del gen ob(2), el cual fue llamado leptina, derivado de la raíz griega Leptos, que significa delgado.
El descubrimiento de que la mayoría de los sujetos obesos humanos son resistentes o intolerantes a la leptina, hizo
considerar a la leptina como un objetivo terapéutico muy prometedor para el control de la obesidad, pero sólo probó ser
eficaz en pacientes que presentaban deficiencia congénita de
la leptina(3). Posteriormente y continuando los estudios sobre
esta hormona tan ligada a la obesidad, apareció evidencia que
relacionaba la leptina con múltiples efectos agudos y crónicos
en los estados de deficiencia energética(4). La leptina ha emergido como un posible factor responsable en gran medida de los
efectos deletéreos del tejido graso sobre diferentes órganos,
por ejemplo: la resistencia a la insulina a nivel del músculo periférico, la ateromatosis en el endotelio, el efecto anorexígeno
a nivel del hipotálamo y el metabolismo mineral en el hueso,
donde favorece la diferenciación de los precursores óseos que
se enunciarán posteriormente(5).
Leptina, la protagonista
La leptina es el prototipo de las adipocinas. Es un péptido
de 167 aminoácidos con cuatro hélices y circula en forma de
monómero(6). Es uno de los productos primarios del tejido adiposo, pero también se expresa en diferentes órganos como la
placenta, los ovarios, el epitelio mamario, la médula ósea y el
tejido linfoide(7).
Los niveles de leptina son producto de una secreción pulsátil y tienen un ritmo circadiano, con niveles altos en la madrugada; este ritmo se conserva en sujetos obesos y delgados,
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
13
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
pero con la diferencia de que en el grupo de sujetos obesos hay
mayor amplitud, lo que se traduce en mayores niveles séricos
de leptina(8).
Una vez secretada la leptina al torrente sanguíneo, circula
parcialmente adherida a proteínas plasmáticas(8). Los niveles
séricos de la leptina en personas con peso normal oscilan en
el rango de 1 a 15 ng/ml, en individuos con índice de masa
corporal mayor a 30 kg/m2 (obesidad), se pueden encontrar
valores mayores, la vida media es de 25 minutos, y tiene una
depuración rápida con eliminación renal(8).
La concentración de leptina refleja la cantidad de energía
acumulada en el compartimiento graso(9), con cambios dramáticos en periodo de ayuno y posprandial(10).
La leptina se une a su receptor (ObR) localizado en el sistema nervioso central y tejido periférico. Existen por lo menos
seis isoformas de receptores identificados (ObRa, ObRb, ObRc,
ObRd, ObRe y ObRf)(2,7). Estas isoformas presentan dominios
homólogos extracelulares pero con diferentes dominios intracelulares(7): las isoformas cortas como ObRa y ObRc tienen
un papel importante en el transporte de la leptina al sistema
nervioso central y las isoformas largas son responsables de la
señalización(11).
Figura 1. La leptina (L), al interactuar con su receptor ObRb,
establece conexiones entre la superficie celular y el núcleo, en
la que cascadas de cinasas proteínicas dan lugar a la fosforilación de factores de transcripción. JAK2 fosforila proteínas
con dominios SH2, estas proteínas pertenecen a tres familias
diferentes: STAT3, ERK (ERK: cinasa estimulada por señales
extracelulares - Vía MAPK) e IRS (principalmente el IRS–2). Las
STAT3 y ERK, una vez fosforiladas, son translocadas al núcleo
donde funcionan como reguladoras transcripcionales(14).
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
La señalización se lleva a cabo por diferentes vías. La activación de los receptores ObRb ocurre mediante una cascada
de señalización de transducción a través de la activación de
transcripción 3 (JAK2/STAT3), la cual es la más descrita. Esta
vía juega un papel importante en la homeostasis de la energía.
La activación de STAT3 por la leptina induce transcripción de
propiomelanocortina (POMC), un neuropéptido anorexígeno
ubicado en el núcleo arcuato del hipotálamo(12). Las alteraciones en STAT3 afectan la producción de sustancias orexígenas
como el péptido relacionado con agoutí y el neuropéptido Y
que resultan en hiperleptinemia, hiperfagia, ganancia moderada de peso e hiperinsulinemia(13) (figura 1).
Algunos estudios sugieren que la leptina estimula la vía
fosfatidilinositol 3 cinasa (IP3K), que se asocia al tejido adiposo, hígado, músculo y células cancerígenas en humanos(15, 16).
La activación de IP3K ocurre a través de sustratos del receptor
de insulina (IRS), particularmente IRS-2(15).
Figura 2. Al unirse la leptina a su receptor de membrana ObRb
se produce dimerización y autofosforilación del receptor, evento
que permite el anclaje de proteínas Janus-tirosina-cinasa JAK2 al
dominio intracelular del receptor. Las ERK, una vez fosforiladas,
se translocan al núcleo, fosforilando factores de transcripción
para la expresión de genes que regulan la proliferación, diferenciación y supervivencia celular en condiciones normales. Si
se altera la señalización ejercida por la leptina (como en casos
de resistencia a la leptina), al fallar la fosforilación de la ERK, se
desencadenará apoptosis celular(14,22).
L
ObRb
L
JAK2
ObRb
Ras
JAK2
Raf
STAT3
ERK
Proteínas de
unión a GTP
IRS
MEK
Quinasas MAP
IPK3
Falla en la
fosforilación de ERK
ERK
Transcripción
JAK2 fosforila a proteínas con dominios SH2. Estas
proteínas pertenecen a tres familias diferentes:
STAT3, ERK, IRS
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Apoptosis
Proliferación
Diferenciación
Supervivencia celular
Respuesta normal
Revista
colombiana
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Diabetes&Metabolismo
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La activación de IP3K en el hipotálamo contribuye a la acción anorexígena de la leptina y a la pérdida de peso. Al igual
que STAT3, la IP3K activa las neuronas POMC por la activación
de los canales de potasio dependientes de ATP y canales de
calcio(15). Igual que la insulina, el apetito suprime los efectos de
la leptina. La vía insulina-IP3K hiperosmolariza las neuronas
POMC, generando menor sensibilidad a la leptina, y eso podría
ser un mecanismo común concomitante entre la resistencia a
la leptina e insulina en la obesidad(17).
Las proteínas cinasas mitogénicas-activadoras (MAPK)
son un grupo de cinasas que controlan un gran número de
procesos celulares. La leptina es capaz de activar la cascada
MAPK en dos diferentes vías: una dependiente, a través de la
vía de fosforilación de la tirosina en los receptores asociados a
la activación de JAK2, y otra independiente de la fosforilación
de receptores. Sin embargo, en ambas vías, la señalización requiere un dominio catalítico intacto de SHP2.
Se ha reportado que alteraciones en la fosforilación causan
falla en la activación de ERK(18). La activación de la vía de señalización tiene relación con las células precursoras del linaje
de osteoblastos, en la cual se ha demostrado cómo la leptina
induce apoptosis del osteoblasto a través de la cascada MAPK,
con la activación de la vía ERK1/2, que a su vez activa la fosfolipasa citosólica A, que lleva a la liberación del citocromo C
y, finalmente, la inducción de la caspasa 3 y la caspasa 9(19-21).
(figura 2).
El papel de la leptina en el metabolismo óseo es evidente
de acuerdo con lo observado en múltiples estudios, afectándolo a través de la vía central y periférica. La leptina, a nivel
central, regula la formación cortical del hueso, mediante la activación simpática en los núcleos ventrolaterales del hipotálamo(23,24). De igual forma, existe una relación entre la leptina y la
expresión de neuromedina U, la cual, al parecer, disminuye el
hueso tanto cortical como trabecular(23,25). Otra acción a nivel
central mediada por la leptina es la inhibición y reducción de
la síntesis de neuronas serotoninérgicas, que juegan un papel
aún no aclarado sobre el metabolismo del hueso(26).
A nivel periférico, la leptina interactúa con las células estromales de la médula ósea, osteoblastos y osteoclastos para
incrementar la masa ósea. La leptina incrementa la expresión
de genes osteogénicos en las células estromales y las dirige a
la formación de hueso en vez de adipogénica(23,27), así mismo,
la leptina puede inhibir la generación de osteoclastos y la resorción ósea por mecanismos locales confinados a los linajes
hematopoyéticos, los cuales estimulan las células estromales
que incrementan la expresión de osteoprotegerina y disminuyen el ligando RANK, llevando a la disminución de osteoclastogénesis. Las perturbaciones intrínsecas y extrínsecas de la
actividad de la leptina en el hueso del paciente obeso producen un cambio en la diferenciación estromal a favor de líneas
adipocitarias, que terminan directamente en la reducción de la
formación y reducción de la resorción óseas(28).
HIPOTÁLAMO VENTROLATERAL
Núcleo arcuata
ObR
NMU
CART
Neuronas sensibles - GTG
Y-R
NPY
LEPTINA
SNS
Noradrenalina
Tejido graso
GH
B1-AR
IGF-1
LEPTINA
B2-AR
ObR
OPG
Osteoblastos
RANK/OPG
Reloj genético
BMSC
Adiposito
Proliferación de
osteoblastos
HUESO
BMM
Diferenciación de
osteoclastos
Osteoclastos
Diagrama obtenido de la
publicación de Leptina
& Bone. Minireview,
The Effect of Letpin on
Bone(29) en donde se
explican las diferentes
vías en las que la
leptina tiene acciones
indirectas, en el sistema
nervioso central y a nivel
periférico, directamente
en el hueso.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
La mayoría de los pacientes obesos presentan niveles de
leptina aumentados, por resistencia o por tolerancia(9). En estos pacientes se observa, primero, alteración en el transporte
de la leptina a través de la barrera hemato-encefálica, debido a
una saturación del transportador por hiperleptinemia, el cual
está asociado con obesidad(30). Adicionalmente a la hiperleptinemia, la hipertrigliceridemia afecta el transporte de leptina(31). También existen alteraciones en la señalización, secundarias a la hiperleptinemia, como son el efecto del supresor de
la señalización de citocinas 3 (SOCS3), que es el mayor inhibidor de la señalización de la leptina. La vía JAK2/STAT3 induce
SOCS3, el cual inhibe la fosforilación y activación de JAK2 en
el residuo de tirosina del receptor ObRb(31). La proteína tirosina fosfatasa (SHP2) también está activada por la leptina y es
otro regulador de STAT3 que está comprometido en este estado. Esta drástica modificación en la señalización periférica
también se convierte en un blanco terapéutico(32). Finalmente,
esta variación en la retroalimentación explica porqué los niveles muy elevados de leptina se comportan como la deficiencia
relativa de la misma, esta conclusión se podría complementar
con los hallazgos de Franek et at. que muestran que las concentraciones de leptina en pacientes obesos podrían, además,
ser independientes y correlacionarse negativamente con la
densidad mineral ósea (DMO) en el sexo masculino pero positivamente en el sexo femenino que presentan alelos específicos del gen de la leptina (-2548A)(33).
Relación entre obesidad y hueso
La obesidad es una enfermedad de gran impacto para la
OMS, puesto que es una de las diez primeras causas de muerte
en el mundo, con un alto número de afectados, como lo muestra en su comunicado del 2008, según el cual 1.400 millones
de adultos tenían sobrepeso y de éstos más de 200 millones de
hombres y 300 millones de mujeres eran obesas(34). En Latinoamérica, la obesidad creció en 40% entre el 2002 y el 2010, con
un gran impacto sobre la mortalidad total. En su declaración,
la OMS muestra que al menos 2,8 millones de personas adultas mueren como consecuencia de obesidad o sobrepeso(34).
No alejados de estas cifras, para el 2007, según la Encuesta
Nacional de Salud, el sobrepeso y la obesidad en Colombia
representaban el 32% y 13%, respectivamente, con diferencias entre regiones, siendo más prevalente en la Orinoquía y
el Amazonas con un 20% de prevalencia para obesidad(35). En
el 2010, la Encuestra Nacional de Demografía y Salud (ENDS)
informó que el porcentaje de sobrepeso y obesidad había aumentado, llegando a un 47% en la población general(36), lo que
refleja una tendencia creciente, tanto en la incidencia como en
la prevalencia de esta patología, que genera un gran deterioro
del estado de salud general, disminución en la expectativa de
vida y aumento de los costos en salud(37).
Es clara la literatura existente que relaciona la obesidad
con el aumento del riesgo cardiovascular, cerebrovascular, así
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
como el desarrollo de hepatopatías, nefropatías, endocrinopatías, alteraciones sexuales, alteraciones neurológicas y articulares, principalmente. Claramente, la obesidad afecta deletéreamente todo órgano y sistema en el cuerpo humano(38), pero
curiosamente existe evidencia contradictoria en cuanto a la
relación entre la obesidad y la densidad mineral ósea (DMO),
considerada por algunos benéfica para el funcionamiento del
hueso como órgano dinámico(39,40). Entre ellos, resalta Mullingan et al., quienes evidenciaron en su estudio en adultos sanos
el aumento de la masa grasa asociada con incremento de la
DMO(41), mientras que otros siguen considerándola contraproducente, puesto que el aumento de peso lleva como respuesta
a un aumento de los niveles de leptina en sangre, que inicialmente se traducen en un balance energético negativo (pérdida
de grasa), esto en pacientes previamente con peso normal. En
el paciente obeso, este mecanismo se afecta, perdiendo la capacidad anorexígena y de igual forma su respuesta metabólica,
favoreciendo un balance energético positivo(42). La concentración de leptina refleja la reserva de energía en la masa grasa
y también refleja la cantidad de grasa corporal(43). En el estudio NHANES III se evidencia la relación positiva entre IMC y
la hiperleptinemia(44) lo que fortalece esta relación bioquímica
como respuesta anormal en la obesidad.
Para entender adecuadamente la relación entre la obesidad y el hueso, debemos tocar aspectos de la fisiología del tejido adiposo como órgano endocrino, en donde los principales
protagonistas son las adipocinas, con funciones bien establecidas a nivel paracrino, autocrino y endocrino(45).
Entendiendo la obesidad a nivel celular como un estado
proinflamatorio, las citocinas más relevantes para explicar el
ambiente proinflamatorio son: leptina, adiponectina, factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleucina 6 (Il-6)(46). Cada
una de ellas tiene su función específica y con una interacción
clara en cada órgano que afectan. Por nuestro interés, es la leptina en donde fijaremos nuestra atención al ser esta adipocina
el eje central del efecto deletéreo a nivel óseo.
La leptina es considerada como una citocina proinflamatoria, pertenece a la familia de las citocinas de tipo IL-6(46,47).
Con múltiples funciones a nivel circulatorio, metabólico, reproductivo y en la regulación del balance de energía, el cual
se lleva a cabo a nivel central a través del hipotálamo, disminuyendo la ingesta de alimentos, aumentando el gasto energético y estimulando la lipólisis(39,48). Pero, además de esto, a
nivel óseo presenta un efecto netamente protector, en individuos con peso normal, interviniendo en el metabolismo óseo,
al regular la formación cortical, favoreciendo la activación de
la vía simpática(40). De igual forma, a nivel medular, favorece
la formación de osteoblastos, actuando directamente en la
diferenciación celular(6). Además, a nivel de la médula ósea
favorece la producción de osteoblastos y de IGF-1, estimulando también la proliferación de osteoblastos precursores que
favorecen la resistencia a la apoptosis. Asimismo el aumento
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de la leptina, incrementa la expresión de osteoprotegerina
(OPG), lo que disminuye la activación del receptor activador
de RANK ligando(41,43,48).
En contraposición a lo anterior, en sujetos obesos se describen acciones deletéreas como la regulación de la expresión
de neuromedina U, la cual puede disminuir la masa tanto cortical como trabecular(49). Otros mecanismos de acción de la leptina en el hueso que generan deterioro de la masa ósea, son: la
disminución en receptores de serotonina 2, la cual en estudios
con ratones knockout causó disminución de la masa trabecular en vértebras y tibia(43,50). De igual forma, se evidencia que
el incremento del neuropéptido Y (NPY) redujo la masa ósea,
al favorecer el incremento de los niveles de factor inhibidor
de osteoblastos hipotalámico, el cual reduce la habilidad de
la matriz ósea para la formación de osteoblastos, en estados
de resistencia a la leptina. Esta retroalimentación negativa de
la leptina sobre el NPY se ve afectada, favoreciendo indirectamente su efecto deletéreo sobre el hueso(29). También está
establecida la relación negativa entre leptina, testosterona y
su fracción biodisponible, que genera una disminución de la
función protectora de la testosterona sobre la DMO(44). Cao et
al., mostraron en su estudio cómo las dietas ricas en grasas,
generan un aumento de la leptina y una disminución en el
hueso trabecular(51), lo que se explica por la intervención en
el metabolismo óseo de la leptina, generando regulación negativa de los precursores mesenquimales en la diferenciación
celular, disminuyendo la osteoblastogénesis y favoreciendo la
adipogénesis a nivel medular, lo que influye negativamente en
la DMO(52).
Los datos mencionados anteriormente buscan exponer
desde un enfoque fisiopatológico la relación existente entre
la leptina y la DMO, con puntos contundentes de interrelación
bioquímica que explican el papel de cada uno de los órganos
y sus productos para mantener una homeostasis funcional. A
partir de los argumentos previamente expuestos se concluye,
desde el punto de vista bioquímico, cómo el exceso de adipocinas determina un riesgo para la salud ósea, pues genera una
alteración en la formación de los osteoblastos y además favore
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una población obesa con sarcopenia (obesidad sarcopénica),
donde la unidad funcional hueso-músculo está ya alterada, tener hiperleptinemia como marcador de seguimiento podría ser
una herramienta en la práctica clínica de gran ayuda, puesto
que cada vez se esclarece más la gran importancia de la leptina
como marcador protagónico, sobre todo en riesgo cardiovascular en línea con lo establecido por Batsis et al(54). En el Estudio
nacional de salud y evaluación nutricional III, publicado por la
Mayo Clinic en el 2015, luego de un seguimiento de más de siete años de una población obesa masculina, se logró establecer
que los niveles altos de leptina son un predictor de mortalidad
cardiovascular. Es evidente que para poder establecer esto se
requieren estudios a largo plazo donde se logre evaluar estos
dos indicadores y así validar este marcador sérico.
Debemos también mencionar que en la literatura mundial
la evidencia existente entre el IMC y DMO muestra una relación directa, que favorece la salud ósea(53), esto en población
con sobrepeso y obesidad grado I, lo que sería contradictorio
con lo enunciado anteriormente. Por tal motivo, podríamos
concluir que existe un efecto inicial dinámico en el hueso que
es promovido por las fuerzas que generan el exceso de peso
sobre el hueso, pero este estímulo es temporal y la perpetuidad en la sobrecarga del hueso lleva, a largo plazo a que se
altere el equilibrio, favoreciendo que el efecto metabólico de
las adipocinas tome el control y lleve a un gasto óseo mayor
de forma crónica.
Lo anterior debe llevar a cuestionarnos qué estrategias
podremos usar en la práctica clínica para abordar a nuestros
pacientes con problemas de peso, entendiendo que la obesidad no es un problema reflejado en una báscula sino, por el
contrario, es una red de alteraciones bioquímicas que afectan
a corto y largo plazo al ser humano, de ahí que todas las ayudas diagnósticas para prevenir los desenlaces negativos de
esta enfermedad deben ser usadas en nuestros pacientes para
ofrecer todo el arsenal terapéutico y no terapéutico para combatir este flagelo, y no optar por dieta como solución única a
todas las preguntas generadas.
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Artículo Original
¿Es necesaria la medición de la T3 para el diagnóstico
de hipotiroidismo primario?
Carlos Alfonso Builes Barrera
Endocrinólogo de Adultos-Hospital Universitario San Vicente
Fundación- Medellín.
Asesor Científico en pruebas de función tiroidea y endocrinología
Laboratorio Dinámica.
Docente de Endocrinología Universidad de Antioquia
Contacto: [email protected]
Resumen
E
l objetivo de este estudio es evaluar el papel de la T3 en
la valoración o diagnóstico de pacientes con hipotiroidismo primario.
Se evaluaron 206 registros de pacientes. El 31,6% fueron
hombres y el 68,4% mujeres. La edad promedio fue de 46,2,
para los hombres 47,8 ±16,6 (rango entre 16 y 87 años) y para
las mujeres 45,5±17,5 (rango entre 17 y 83). El valor promedio de TSH fue 75,3± 89 mUI/L (rango entre 10,5 y 490).
En los pacientes con TSH entre 10 y 19,9 mUI/L, los valores de T4 libre estuvieron por debajo del rango normal en
31,2%, con un promedio de 0,77±0,06 ng/dl y con un valor
promedio de TSH de 17,36 mUI/L. En este grupo (n=48 pacientes), todas las mediciones de T3 (libre o total) estuvieron
dentro del rango normal.
Los valores bajos de T3 se encontraron en 78 de 206 pacientes (37,8%), cuyo valor promedio de TSH fue 136±115 en
el grupo de T3 libre (46 de 124) y 124±123 mUI/L en el grupo
de T3 total (32 de 82). En cinco pacientes (6,4%) se encontró
T3 baja, con T4 libre dentro del rango normal de referencia,
con un valor promedio de TSH de 28,1±11,9 mUI/L, promedio
de T4 libre 1,07±0,02 ng/dl.
Se confirma la falta de utilidad de medir la T3 en el diagnóstico del hipotiroidismo primario. Los valores bajos de T3
se encontraron en aquellos pacientes con hipotiroidismo primario avanzado (TSH promedio de 136 mUI/L)
Palabras claves: Función tiroidea, T3, Perfil tiroideo, Hipotiroidismo
Abstract
The objective of this study is to evaluate the role of T3 in the
evaluation or diagnosis of patients with primary hypothyroidism.
Two hundred and six patients with primary hypothyroidism
were included in the study. 31.6% were male and 68.4% were
female. The mean age was 46.2 years for men 47.8 ±16.6 (range
16-87 years) and for women 45.5±17.5 (range 17-83). The mean
value of TSH was 75.3± 89 mUI/L (between 10.5 y 490).
In the group of patients with TSH level between 10 and 10.9
mUI/L the T4 was low in 31.2%, with a median of 0.77±0.06 ng/
dl, and mean TSH value of 17.36 mUI/L. In that group (n: 48) the
T3 measurements was normal in all patients.
Low T3 was found in 78 of 206 patients (37.8%), with a
mean of TSH of 136±115 in the free T3 group (46 of 124) and
mean TSH: 124±123 mUI/L in the total T3 group (32 de 82). In
5 patients (6.4%) we found low T3 with normal free T4 with a
mean TSH of 28.1±11.9 mUI/L, free T4 mean 1.07±0.02 ng/ dl.
This study confirms the lack of utility of measurement of
T3 for the diagnosis of primary hypothyroidism. Low T3 levels
were found in cases of severe hypothyroidism ( mean TSH: 136
mUI/L).
Key words: Thyroid function test, T3, thyroid test, hypothyroidism.
Introducción
Las pruebas de función tiroidea permiten al clínico hacer
un abordaje diagnóstico y terapéutico adecuado. La medición
de TSH es la prueba más importante para hacer el diagnóstico
de hipotiroidismo primario, aunque podría no estar elevada
en cerca del 5% de los casos de hipotiroidismo que son de origen central o en caso de haber recibido terapia reciente para
hipertiroidismo primario(1,2).
El organismo preserva al máximo la producción de T3,
siendo difícil encontrar bajos sus niveles bajos incluso en pacientes con hipotiroidismo clínico establecido.
Se quiere evaluar en un grupo de pacientes con niveles
elevados de TSH, que tienen una medición simultánea de la
función tiroidea: TSH, T4 y T3 cuál es la importancia de la T3
en el diagnóstico del hipotiroidismo primario.
Materiales y métodos
Estudio descriptivo, retrospectivo. Se hizo la búsqueda en
la base de datos del laboratorio Dinámica IPS, de los años 2011
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
19
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
a 2014, de sujetos que tuvieran el registro de resultados de
TSH, T4 libre y T3 (libre o total), medidos de forma simultánea
o con no más de una semana de diferencia.
Las muestras de suero fueron procesadas a través del laboratorio Dinámica, mediante la técnica de electroquimioluminiscencia con rangos de referencia normales así: TSH: 0,274,2 mUI/L, T4 libre: 0,9- 1,7 ng/ dl, T3 total 80-200 ng/dl, T3
libre: 2-4,4 pg/ml.
Se hizo una base de datos en el programa Excel y se calcularon promedios y desviaciones estándar con las funciones
estadísticas del mismo.
Resultados
Se evaluaron 206 registros de pacientes con TSH, T4 y T3
medidos en forma simultánea o con menos de una semana de
diferencia. El 68,4% correspondieron a mujeres. La edad promedio fue de 46,2 años. Para los hombres, 47,8 ±16,6 (rango
entre 16 y 87 años) y para las mujeres 45,5±17,5 (rango entre
17 y 83).
El valor promedio de TSH fue 75,3± 89 mUI/L (rango entre
10,5 y 490), ver tabla 1.
Tabla 1. Distribución de pacientes según valores de TSH
TSH mUI/L
n
Valor en mUI/L
≥ 100
49
199±103,4
50-99,9
43
68,6±15,3
20-49,9
66
30,4±8,8
10-19,9
48
16,7±2,1
En los pacientes con TSH entre 10 y 19,9 mUI/L, los valores de T4 libre estuvieron por debajo del rango normal en
31,2%, con un promedio de 0,77±0,06 ng/dl y con un valor
promedio de TSH de 17,36 mUI/L. En este grupo (n=48 pacientes), todas las mediciones de T3 (libre o total) estuvieron
dentro del rango normal.
Los valores bajos de T3 se encontraron en 78 de 206 pacientes (37,8%), cuyo valor promedio de TSH fue 136±115
mUI/L en el grupo de T3 libre (46 de 124) y 124±123 mUI/L
en el grupo de T3 total (32 de 82).
En 5 de los 78 pacientes (6,4%) se encontraron valores bajos de T3, con T4 libre dentro del rango normal de referencia,
con un valor promedio de TSH de 28,1±11,9 mUI/L, promedio
de T4 libre 1,07±0,02 ng/ dl (0,9-1,7 ng/dl).
Discusión
Pese al alto volumen de solicitudes de función tiroidea que
se procesan a diario en el laboratorio sólo se registraron 206
pacientes, en los últimos tres años, a quienes se midió conco20
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
mitantemente, TSH, T4 y T3 (libre o total) y que cumplieran
los criterios de inclusión (valor mínimo de TSH 10 mUI/L, medición simultánea o con lapso menor a una semana del perfil
tiroideo completo). Este bajo volumen comparativo de solicitudes sugiere que hay una mayor conciencia por parte del personal médico en la solicitud racional de las pruebas de función
tiroidea.
El diagnóstico de hipotiroidismo primario se realiza con la
elevación de la TSH, siendo ésta la forma primaria en el 95% de
los casos(3,4). Las diferentes guías sugieren la medición inicial
de TSH en la mayoría de los pacientes y se sugiere la medición
de la T4 libre en pacientes con TSH inapropiadamente normal,
pese a los síntomas claros de hipotiroidismo como sucede en
su forma hipofisiaria (hipotiroidismo central) y en el estudio
del paciente con perfil de hipotiroidismo subclínico(5,6,7).
No se recomienda la medición rutinaria de T3 para el diagnóstico de hipotiroidismo(8) y tal vez su recomendación se dirige al paciente en estado crítico con la sospecha del síndrome
de eutiroideo enfermo o síndrome de T3 bajo, aunque la medición ideal para esta entidad sería la T3 reversa, la cual no
está disponible para evaluación clínica de rutina en nuestro
medio(9,10).
Es claro que los valores de TSH mayores de 20 mUI/L se
relacionan con hipotiroidismo primario clínico. De acuerdo
con los resultados obtenidos, el valor bajo de T3 se encontró
en pacientes con valores francamente elevados de TSH, en los
que ya estaba claramente definido el diagnóstico.
Los hallazgos en el subgrupo de pacientes con TSH entre
10 y 20 mUI/L, con T4 libre y T3 dentro del rango normal de
referencia para la prueba, apoyan el concepto de que cada
persona tiene su propio rango de referencia normal y que los
cambios iniciales pequeños y lineales del T4 podrían ser suficientes para la elevación exponencial de la TSH, pero que por
la actividad de desyodasas el organismo buscará la preservación de la producción periférica de T3, como se evidenció con
valores normales de todo este grupo evaluado(11,12).
De acuerdo con los resultados obtenidos, sólo en presencia de valores francamente elevados de TSH se aumentaría la
posibilidad de encontrar valores por debajo del rango normal
de referencia para la T4 libre (mayor de 17 mUI/L) o para la
T3 (mayor de 136 y 124 mUI/L para la forma libre y total, respectivamente).
En cerca del 16% de los pacientes con hipotiroidismo primario se ha descrito una alteración de la desyodasa tipo 2,
que sería la responsable de los niveles persistentemente bajos
de T3 en pacientes con hipotiroidismo primario que reciben
suplencia con levotiroxina(13). En nuestro medio no tenemos
la medición rutinaria para determinar este tipo de defecto
de conversión de T4 a T3 y esto replantea la posibilidad de
que un grupo mínimo y selecto de pacientes con hipotiroidismo primario podrían llegar a beneficiarse de la adición de T3
junto con la levotiroxina. Sin embargo, las recomendaciones
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
generales no han demostrado que dar la combinación de T4
con T3 adicione mayores beneficios clínicos en comparación
con el suministro de la levotiroxina sola(8). En forma adicional,
hay medicamentos que pueden producir cambios en la medición de los niveles circulantes de la T4 libre como sucede en
pacientes que reciben heparinas por activación de la lipoproteína lipasa, causando falsos valores normales de T4 libre(14).
Se desconoce si estas pruebas fueron solicitadas en pacientes
que estuvieran hospitalizados y si recibían medicamentos que
pudieran generar interferencias con la medición.
Se debe destacar que sólo la tercera parte de pacientes con
valores de TSH entre 10 y 20 mUI/L presentaron valores de
T4 libre por debajo del rango de referencia. Lo anterior debe
cuestionar al clínico acerca de la verdadera importancia de la
medición rutinaria de la T4 libre en pacientes con hipotiroidismo primario, especialmente en aquellos con diagnóstico ya
establecido previamente.
Adicionalmente, se debe hacer énfasis en que la medición
de T3 estuvo normal en los 48 pacientes con TSH entre 10 y
19,9 mUI/L, lo que indica la preservación de sus niveles en las
formas no tan avanzadas de hipotiroidismo primario.
La naturaleza retrospectiva del estudio y el desconocimiento del contexto clínico en el que son solicitados los perfiles de
función tiroidea son las dos principales limitantes del estudio,
especialmente sería necesario establecer la presencia de síntomas de hipofunción tiroidea y consumo de medicamentos en
aquellos pacientes con TSH elevada, T4 libre normal y T3 baja
para seguir avanzando en la posibilidad diagnóstica del déficit
de desyodasas y el beneficio clínico de la adición de T3 en su
tratamiento.
Los resultados del presente estudio ratifican las recomen-
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Volumen 2, número 3, agosto de 2015
daciones actuales, acerca de la falta de utilidad de medir T3
para el diagnóstico de hipotiroidismo primario y que su medición debe reservarse para otro tipo de situaciones de disfunción tiroidea como el hipertiroidismo primario con TSH
suprimida y T4 dentro de rangos normales (T3 toxicosis), pacientes con sospecha de síndrome de eutiroideo enfermo y de
una forma muy seleccionada en pacientes con hipotiroidismo
primario que persisten sintomáticos, pese a la suplencia adecuada de levotiroxina y que cursan con valores bajos de T3.
Conclusión
La medición de T3 total o libre no se necesita para el diagnóstico de hipotiroidismo primario. Los niveles bajos de T3 se
encontraron en pacientes con niveles francamente elevados de
TSH (136 mUI/L). Hay una baja solicitud de usar mediciones
rutinarias de T3 en pacientes con TSH elevada, siguiendo las
recomendaciones de las asociaciones de tiroides.
Conflictos de interés
No se declaran conflictos de interés para la escritura de
este artículo. El autor ha recibido honorarios como conferencista de laboratorios Lilly, Novartis, Merck, Sanofi, Abbott,
Siegfried y Roche.
Agradecimientos
Dra. Ángela María Loaiza Arango, Dra. Heidy del Valle, Dra.
Magda Liliana Cárdenas Gómez, Diana Milena Londoño Valencia, Sandra María Gallego Osorno, Sandra Marcela Osorno Cataño, por hacer posible la realización de este trabajo a través
del laboratorio Dinámica.
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
21
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Descompresión orbitaria endoscópica transnasal en
orbitopatía por enfermedad de Graves
Martín Alonso Pinzón Navarro1, Perla Villamor Rojas2
Otorrinolaringólogo, docente adscrito, coordinador de Residentes,
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital de San José. Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá, Colombia.
2
Residente de Otorrinolaringología, II año, Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud - Hospital de San José.
Bogotá, Colombia.
Correo electrónico: [email protected], pvillamayor@
fucsalud.edu.co
1
Resumen
Introducción: La orbitopatía distiroidea ocasiona un aumento del volumen orbitario, exoftalmos y síntomas oculares
severos como pérdida de la agudeza visual, diplopía y compromiso del nervio óptico. Los corticoesteroides y la radioterapia
han sido usados para su tratamiento pero con efectos secundarios indeseables. La cirugía se puede considerar una de las
mejores opciones de manejo.
Objetivo: El objetivo del estudio es describir los resultados
quirúrgicos de los pacientes con orbitopatía por enfermedad
de Graves sometidos a descompresión endoscópica transnasal
de órbita en el Hospital de San José en Bogotá, Colombia, entre
el año 2009 y 2014.
Métodos: Se realizó un estudio descriptivo longitudinal de
serie de casos. Se analizaron los datos con base en cambios
posoperatorios de agudeza visual, campimetría y exoftalmometría, así como complicaciones posoperatorias.
Resultados: Se analizaron 32 órbitas de 16 pacientes. El
83,3% de los pacientes presentaba campimetrías pre y posoperatorias normales, excepto por defectos leves secundarios a
ptosis palpebral. El 87,5% presentó agudeza visual preoperatoria peor o igual a 20/50, con mejoría de la agudeza visual en
el posoperatorio en el 100% de los casos. La exoftalmometría
preoperatoria tuvo una mediana de 24 mm (RIQ: 21,8-27) (DS:
2,77), mientras que la posquirúrgica presentó una mediana de
1,25 mm (RIQ:16-21) (DS: 2,99), la cual se considera un estudio dentro de límites normales. La única complicación reportada fue la presencia de diplopía en 4 de los 16 pacientes
(25%), de los cuales una fue transitoria y 3 persistieron durante todo el seguimiento (18,75%).
Conclusiones: Existen limitaciones en el estudio al ser
retrospectivo descriptivo; sin embargo, los datos obtenidos
22
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
muestran a la descompresión orbitaria transnasal para orbitopatía de Graves como una intervención segura y eficaz.
Abstract
Introduction: Dysthyroid orbitopathy causes an increase in
orbital volume, exophthalmos and severe ocular symptoms such
as loss of visual acuity, diplopia, and optic nerve involvement.
Corticosteroids and radiotherapy have been used for treatment
but with undesirable side effects. The surgery can be considered
one of the best treatment options.
Objective: The aim of the study was to describe the surgical outcomes of patients with Graves’ orbitopathy, treated with
transnasal endoscopic orbital decompression in Hospital de San
José in Bogotá, Colombia, between 2009 and 2014.
Methods: A descriptive longitudinal case series study was
conducted. Data were analyzed taking into account postsurgical
changes of visual acuity, exophthalmometry and campimetry,
also postoperative complications.
Results: 32 orbits of 16 patients were analyzed. 83.3% of
patients had pre and postoperative normal campimetries except
slight defects, due to palpebral ptosis. 87.5% had preoperative visual acuity worse or equal than 20/50, with improved visual acuity postoperatively in 100% of cases. The preoperative exophthalmometry 24 mm had a median (IQR 21.8-27) (SD: 2.77), while the
postoperative median was 18.25 mm (IQR 16-21) (SD: 2.99), which
is considered a normal study. The only complication reported was
the presence of diplopia in 4 of the 16 patients (25%), of which 1
was transient and 3 persisted throughout follow-up (18.75%).
Conclusions: There are limitations on the study due to its
retrospective nature, but the data showed the transnasal orbital
decompression for Graves orbitopathy as a safe and effective intervention.
Introducción
La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune,
multiorgánica, de fisiopatología compleja que afecta principalmente a la glándula tiroides y la órbita. Es una causa común de
hipertiroidismo cuando las inmunoglobulinas estimulantes de
la tiroides, producidas por los linfocitos B, se unen al receptor
de la hormona estimulante de la tiroides.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
El mecanismo exacto de la enfermedad ocular relacionada con la enfermedad tiroidea es desconocido y se cree que
los fibroblastos en los tejidos orbitales pueden expresar el
receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR).
Posteriormente se presenta una acumulación de linfocitos T
sensibilizados a antígenos tiroideos compartidos con los contenidos orbitarios, lo que conduce a anomalías inmunológicas
que causan infiltración de la grasa orbital y los músculos extraoculares con células inflamatorias y complejos inmunes.
Por último, esta infiltración grasa y muscular termina por ocasionar un aumento en el volumen orbitario extraocular y en la
presión intraocular(1).
Aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad de Graves desarrollará manifestaciones orbitarias, siendo
más común en las mujeres. Sin embargo, cuando la enfermedad está presente en los hombres es generalmente más severa
y agresiva. Los fumadores desarrollan orbitopatía distiroidea
con más frecuencia y su enfermedad es más grave en la fase
activa, con posterior fibrosis de los tejidos afectados(2,3).
La orbitopatía distiroidea es la manifestación extratiroidea
más común de la enfermedad de Graves(4,5), la cual consiste en
un proceso autoinmune que genera un incremento en el volumen del tejido orbitario. Aunque se han informado casos de
resolución espontánea, con frecuencia el dolor, la queratitis
por exposición, la diplopía, la neuropatía óptica y la estética
son indicaciones para iniciar un tratamiento.
Se consideran factores de riesgo reconocidos para desarrollar orbitopatía distiroidea: los antecedentes familiares,
la edad (20 a 50 años), el sexo femenino, el tabaquismo, un
tratamiento previo con yodo radioactivo y la disfunción tiroidea. Aunque varios de los factores de riesgo como la genética,
la edad y el sexo, no se pueden modificar, existen factores de
riesgo modificables para la disminución de la presentación y
progresión de la orbitopatía distiroidea, como el tabaquismo y
la exposición a yodo radioactivo(3).
Las manifestaciones clínicas de la orbitopatía distiroidea
van desde síntomas leves, como epífora, fotofobia e inyección
conjuntival, hasta síntomas graves, como proptosis significativa, diplopía, queratopatía por exposición, y pérdida de la visión por neuropatía óptica(6).
El curso clínico de la orbitopatía de Graves se puede dividir
en fases agudas y crónicas. La fase aguda se caracteriza por la
inflamación activa que va de 6 a 18 meses, mientras que la fase
crónica se caracteriza por fibrosis y representa la fase preferida para la intervención quirúrgica(7,8).
Imaginológicamente no es posible medir de forma exacta
el volumen completo de los músculos extraoculares. Sin embargo, el uso de tomografía computarizada o resonancia magnética permite calcular los volúmenes musculares de forma
aproximada(9).
El diagnóstico diferencial incluye enfermedades y tumores
inflamatorios, de los cuales el pseudotumor orbitario, la mio-
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
sitis ocular y el linfoma orbital son los más importantes. Los
patrones específicos: localización, participación de estructuras orbitales y los cambios de señal se pueden diferenciar por
resonancia magnética(10).
La orbitopatía distiroidea es a menudo un trastorno autolimitado y, en la mayoría de los casos, se produce la resolución
espontánea. Las medidas locales, como la lubricación, cinta en
los párpados y uso de parches para los pacientes con resequedad y diplopía representan enfoques iniciales del tratamiento
conservador. Sólo una minoría de los pacientes con enfermedad severa (3 a 5%) requieren tratamientos invasivos(11).
Los tratamientos más agresivos incluyen los corticoesteroides sistémicos y el uso de la radiación orbitaria. Los corticoesteroides sistémicos se usan con frecuencia para tratar
la orbitopatía; sin embargo, conllevan usualmente efectos secundarios. La radiación, aunque se usa actualmente, no está
respaldada por un ensayo clínico controlado aleatorio que
demuestre su seguridad y eficacia. Por lo anterior, la cirugía
sigue siendo una de las mejores opciones en el manejo de la
orbitopatía por Graves(12).
Desde principios de 1990, la descompresión orbitaria
endoscópica se ha convertido en el tratamiento quirúrgico
de elección para los pacientes con orbitopatía distiroidea. En
comparación con los enfoques externos para la descompresión orbitaria, la técnica endoscópica proporciona una mejor
visualización de las regiones anatómicas críticas, incluidas la
base del cráneo y el vértice de la órbita, evitando incisiones
faciales o intraorales(13).
La descompresión de órbita consiste en una exposición de
la totalidad de la pared medial orbitaria (lámina papirácea)
(figura 1), la cual se fractura inicialmente sin violar la capa de
periostio orbital (periórbita) que encierra el contenido orbital, posterior a la eliminación del hueso se incide la periórbita
a lo largo de toda su longitud horizontal de posterior a anterior por medio de tres incisiones paralelas aproximadamente
a 1 cm de distancia, lo cual da lugar a un prolapso de la grasa
orbitaria y la consiguiente disminución de la proptosis(14) (figura 2).
La orbitopatía por Graves estable e inactiva puede ser tratada con éxito mediante cirugía, ya sea la descompresión orbitaria con el fin de reducir la proptosis, la resección del músculo
para corregir la diplopía o, finalmente, la blefaroplastia para
corregir la ptosis secundaria(15).
Materiales y métodos
Se realizó un estudio descriptivo longitudinal de serie de
casos con pacientes con diagnóstico de orbitopatía por enfermedad de Graves, pacientes con diagnóstico establecido de
hipertiroidismo y exoftalmos, tratados con descompresión
endoscópica nasal orbitaria, método estandarizado y realizado por el mismo cirujano en todos los casos, en el servicio de
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Revista
colombiana
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 1. Anatomía orbitaria normal
A. Corte axial de tomografía computarizada (TC) de senos paranasales
con superposiciones en color que muestran la órbita dividida en sus
espacios intraoculares y extraoculares y sus relaciones con la lámina papirácea, celdillas etmoidales y cavidad nasal.
B. Corte coronal de TC de senos paranasales con superposiciones en
color que muestran la configuración de los músculos extraoculares,
y la glándula lagrimal, así como sus relaciones con la lámina papirácea y la cavidad nasal.
Figura 2. Vista endoscópica fosa nasal izquierda
A. Visión preoperatoria.
24
C. Mediante un bisturí en hoz se abre la periórbita
cuidadosamente sin lesionar el recto medio (evitando riesgo de diplopía).
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B. Una cureta es utilizada para fracturar la lámina
papirácea y comenzar la descompresión ósea.
D. Grasa orbitaria herniada hacia la cavidad nasal.
Revista
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
otorrinolaringología del Hospital de San José, entre los años
2009 y 2014. Se realizó una revisión de historias clínicas de
los pacientes tratados, de donde se obtuvieron los datos para
el estudio.
El abordaje quirúrgico se realizó en todos los pacientes, de
la siguiente forma: bajo visión endoscópica transnasal, infiltración de la pared lateral nasal y del cornete medio con lidocaína al 1% con epinefrina, medialización del cornete medio,
antrostomía maxilar, identificación del receso nasofrontal, logrando adecuada permeabilización del mismo, etmoidectomía
anterior y posterior, identificación de lámina papirácea para
su posterior resección, identificando periórbita, la cual se incide con bisturí frío, permitiendo herniación de la grasa periorbitaria hacia cavidad de etmoidectomía.
Se excluyeron pacientes que no completaron el seguimiento posoperatorio mínimo de un mes. Se hizo un seguimiento
hasta el último control posoperatorio, teniendo en cuenta las
variables sociodemográficas como edad y sexo, agudeza visual, campimetría y exoftalmometría obtenidas por un especialista en ofatlmología de forma estandarizada, tomografía
computarizada y/o ecografía orbitaria.
Las variables cuantitativas se exploraron con pruebas estadísticas para determinar su distribución y presentarlas con
medidas de tendencia central y dispersión. Las variables cualitativas se presentaron con frecuencias absolutas y relativas.
La información se analizó en Stata 12.0.
Resultados
Se analizaron 16 pacientes, de los cuales 12 eran mujeres (75%), 4 hombres (25%), la mediana de edad fue de 44
años con un (RIQ: 37-54) (DS: 11,15) al momento de la cirugía (tabla 1). Del total de los pacientes, sólo 2 (12,5%) eran
fumadores o tenían antecedente de tabaquismo, y el 100%
presentó compromiso de ambas órbitas, para un total de 32
órbitas tratadas.
Todos los pacientes se sometieron a valoración endocrinológica y oftalmológica, todos los pacientes sometidos a cirugía
contaban con la estabilización de su patología de base, verificada por pruebas de función tiroidea dentro de límites normales.
Todos los pacientes se sometieron a descompresión endoscópica transnasal de órbita como se describió en la sección
materiales y métodos.
Todos los pacientes contaron con imágenes prequirúrgicas, tomografía computarizada de órbita en el 75% y ecografía
de órbita en el 25% restante. En ambos estudios, el 100% de
los pacientes presentó cambios orbitarios dados por aumento
de grados leve a severo del contenido y grasa intraorbitaria,
aumento de los músculos rectos superiores e internos ocasionando exostosis de los globos oculares.
De las 32 órbitas, 24 contaban con campimetría preoperatoria, de las cuales 20 (83,3%) presentaron un estudio den-
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Tabla 1. Características sociodemográficas y clínicas de
los pacientes y órbitas en estudio
Sexo n (%)
Masculino
4 (25)
Femenino
12 (75)
Edad (mediana, años, (RIQ)(DS)
44 (37-54)(11,15)
Fumador n (%)
Sí
2 (12,5)
No
14 (87,5)
Imágenes radiológicas preoperatorias n (%)
Tomografía computarizada de órbita
24 (75)
Ecografía de órbita
8 (25)
Campimetría preoperatoria n (%)
Total
24 (75)
Normal
20 (83,3)
Anormal
4 (12,5)
Campimetría posoperatoria
Total
32 (100)
Normal
28 (87,5)
Anormal
4 (12,5)
Agudeza visual preoperatoria
≤20/50
28 (87,5)
<20/50
4 (12,5)
Agudeza visual posperatoria
≤20/50
2 (6,25)
<20/50
30 (93,75)
Exoftalmometría preoperatoria mediana
mm (RIQ)
Exoftalmometría posoperatoria mediana
mm (RIQ)
24 mm (21,8-27) (2,77)
18,25 (16-21)(2,99)
Neuropatía óptica preoperatoria n (%)
2 (6,25)
Neuropatía óptica posoperatoria n (%)
0 (0)
Complicaciones*
Sí
3 (18,75)
No
13 (81,25)
* La única complicación encontrada en el estudio fue diplopía.
tro de límites normales, mientras que los restantes tan solo
mostraban defectos leves correspondientes a alteración de
tipo palpebral, todos los pacientes contaron con campimetrías
posoperatorias dentro de límites normales, excepto 4 (12,5%)
que persistieron con defectos secundarios a ptosis palpebral.
En cuanto a la agudeza visual, 28 órbitas (87,5%) presentaron agudeza visual preoperatoria peor o igual a 20/50,
reduciéndose el número a tan solo 2 órbitas (6,25%) en el posoperatorio con agudeza visual peor o igual a 20/50, y no se
presentó ningún caso de empeoramiento o casos de alteración
de agudeza visual de novo en el posoperatorio.
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Revista
colombiana
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De las dos órbitas con neuropatía óptica preoperatoria, el
100% presentó resolución completa, y no se presentó ningún
caso de neuropatía óptica de novo en el posoperatorio.
La exoftalmometría prequirúrgica presentó una mediana de 24 mm (RIQ: 21,8-27) (DS: 2,77), comparada con una
exoftalmometría posquirúrgica con una mediana de 18,25 mm
(RIQ:16-21) (DS: 2.99), la cual se considera un estudio dentro
de límites normales (figura 3).
En los estudios posoperatorios se identificó como única
complicación reportada la presencia de diplopía en 4 de los 16
pacientes (25%), de los cuales una fue transitoria y tres persistieron durante todo el seguimiento (18,75%). Ningún paciente presentó estrabismo o alteración de la movilidad ocular
posoperatoria.
Figura 3. Box Plot comparativo de exoftalmometría prequirúrgica y posquirúrgica en el último control de pacientes con orbitopatía distiroidea por enfermedad de Graves
sometidos a descompresión orbitaria endoscópica.
30
Q3-Q2
Exoftalmometría (mm)
28
Q2-Q1
26
24
22
20
18
16
14
12
10
Preoperatorio
Posoperatorio
Discusión
La orbitopatía distiroidea es la manifestación extratiroidea
más común de la enfermedad de Graves(4), caracterizándose
por exoftalmos secundario a un incremento en el volumen del
tejido orbitario, lo que conlleva con frecuencia a queratitis por
exposición, diplopía, neuropatía óptica y alteración estética.
El tratamiento de esta entidad con corticoesteroides sistémicos o radioterapia conlleva usualmente efectos secundarios,
por lo cual, la cirugía sigue siendo una de las mejores opciones
en el manejo de la orbitopatía por Graves(12).
Con el creciente conocimiento de los procedimientos quirúrgicos disponibles y una mayor experiencia por parte de los
cirujanos, el tratamiento exitoso del exoftalmos se ha hecho
posible, cada día con menores tasas de complicaciones(16, 17).
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
De la serie de casos presentada se evidenciaron características sociodemográficas, como predominancia del sexo femenino, rangos de edad de los pacientes al momento de someterse
a manejo quirúrgico y lateralidad del compromiso, similares
a otras series de casos(18). A diferencia de otros estudios y de
la evidencia de la relación entre la orbitopatía distiroidea por
Graves y el tabaquismo, sólo se encontró esta relación en el
12,5% de los pacientes.
Se evidenció mejoría en la agudeza visual en 100% de los
casos, de los cuales 93,7% presentó una agudeza visual posoperatoria mejor de 20/50. Se demostró, a su vez, mejoría en la
exoftalmometría, obteniendo un valor para la mediana posoperatoria de la serie dentro de límites normales, cifras similares a las encontradas por Dubin et al., en el 2008(6).
La diplopía representa la complicación potencial más frecuente de una descompresión orbitaria por orbitopatía distiroidea y las series de casos muestran una incidencia que varía
entre 15% y 63% de los pacientes(18), encontrando que los datos en nuestra serie de casos se presentan dentro de los rangos
establecidos previamente por la literatura disponible.
Las complicaciones nasosinusales después de una descompresión de órbita vía endoscópica son infrecuentes, sin
embargo, se reportan casos de hemorragia posoperatoria, sinequias y sinusitis posoperatoria relacionadas con la obstrucción del drenaje paranasal(19).
Ya que los otorrinolaringólogos rutinariamente advierten
a los pacientes no sonarse ni realizar maniobras de Valsalva en
el posoperatorio, el enfisema subconjuntival es una complicación poco frecuente. Cuando un paciente lo presenta, el tratamiento es típicamente conservador y presenta una resolución
espontánea(20).
Conclusiones
Consideramos que existen limitaciones en nuestro estudio
al ser retrospectivo y descriptivo, ya que supone imprecisión
en los criterios de inclusión y un seguimiento irregular; sin
embargo, los datos obtenidos permiten vislumbrar el manejo
quirúrgico mediante descompresión orbitaria transnasal para
orbitopatía de Graves como una intervención segura y eficaz,
con menores tasas de complicación y efectos secundarios,
comparado con el tratamiento con corticoesteroides sistémicos o la radioterapia.
En esta serie de casos encontramos que es una intervención segura y eficaz, con una baja tasa de complicaciones y fue
eficaz según los resultados oftalmológicos, siendo una alternativa superior comparada con el tratamiento con corticoesteroides o la radioterapia.
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colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Análisis crítico de la literatura. ¿En pacientes adultos
con cáncer diferenciado de tiroides y progresión en
los últimos 14 meses, el tratamiento con sorafenib
comparado con placebo mejora la supervivencia?
Estudio DECISION
Alejandro Román-González1, Álvaro Sanabria2
Medicina Interna Hospital Universitario San Vicente Fundación.
Residente de Endocrinología. Grupo Endocrinología y Metabolismo.
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia
2
Cirujano de Cabeza y Cuello. Hospital Pablo Tobón Uribe.
Profesor Departamento de Cirugía. Universidad de Antioquia.
Medellín, Colombia
Correspondencia: Álvaro Sanabria, Departamento de Cirugía.
Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia
Email: [email protected]
1
Resumen
Introducción: El carcinoma de tiroides es el cáncer endocrino más frecuente. Las opciones terapéuticas cuando hay enfermedad progresiva, sintomática y resistente al yodo radioactivo son mínimas y poco efectivas. El sorafenib es una terapia
aprobada para estos pacientes con base en los resultados del
estudio Decision. Se hace una revisión crítica acorde con los
principios de medicina basada en la evidencia del estudio que
llevó a la aprobación de este medicamento.
Título del estudio: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid
cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet.
2014;384(9940):319-28(1)
Métodos: Ensayo clínico aleatorizado, financiado por Bayer HealthCare Pharmaceuticals y Onyx Pharmaceuticals, asignación oculta.
Pacientes y resultados: 419 pacientes mayores de 18
años con cáncer de tiroides localmente avanzado o cáncer de
tiroides diferenciado metastásico refractario a yodo (papilar,
folicular, incluyendo de células de Hürthle y pobremente diferenciado), con progresión en los últimos 14 meses de acuerdo
con los criterios de RECIST, al menos una lesión medible por
TAC o por RM, ECOG 0–2; con función renal, medular y hepática normal y TSH menor de 0,5 mIU/L. El cáncer de tiroides
28
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
refractario a yodo se definió como la presencia de al menos
una lesión sin captación de yodo o pacientes con tumores yodo
captantes y, bien sea, progresión luego de un tratamiento con
yodo radioactivo en los últimos 16 meses o progresión luego
de dos tratamientos con yodo recibidos con menos de 16 meses de diferencia (la última dosis recibida más de 16 meses
antes) o una dosis acumulada de yodo de al menos 22,3 GBq
(≥600 mCi). Se excluyeron pacientes que habían recibido previamente terapia dirigida, talidomida o quimioterapia para
cáncer de tiroides, cirugía previa o trauma en los 30 días previos al inicio del medicamento, antecedente de cáncer de piel,
cérvix o vejiga en los últimos cinco años, cáncer indiferenciado de tiroides, úlceras, infección activa o sangrado en los últimos tres meses, historia de hemorragia, infiltración traqueal,
bronquial o esofágica; cardiopatía o hipertensión arterial no
controlada, infección por VIH o hepatitis, embarazo o lactancia
y alergia al sorafenib. Se permitieron dosis bajas de quimioterapia para radiosensibilización. El desenlace primario fue
la supervivencia libre de progresión (cada ocho semanas) con
criterios RECIST y los secundarios fueron supervivencia global,
tiempo para la progresión, tasa de respuesta objetiva (parcial o
completa), tasa de control de la enfermedad (parcial, completa
o estable ≥4 semanas/6 meses) y duración de la respuesta. La
supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo de sorafenib que en el grupo de placebo (10,8 meses vs. 5,8 meses,
HR 0,59 – IC 95% 0,45-0,76 p<0,0001). El grupo de sorafenib
tuvo una mayor tasa de eventos adversos (98,6 vs. 87,6%).
Conclusión: Sorafenib mejora significativamente la supervivencia libre de progresión comparado con placebo en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado progresivo refractario a yodo radioactivo. La diferencia es pequeña. Los eventos
adversos son frecuentes. No se reporta calidad de vida o mejoría sintomática. Esta terapia debe ser usada por personas expertas y debe evaluarse individualmente cada caso, agotando
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Diabetes&Metabolismo
las opciones disponibles para el paciente antes de someterlo a
los riegos del tratamiento.
Palabras claves: inhibidores de tirosina cinasa, carcinoma
de tiroides, sorafenib, medicina basada en la evidencia.
Abstract
Introduction: Thyroid carcinoma is the most frequent endocrine cancer. There are minimal therapeutic options once the
disease is metastatic, progressive, symptomatic and radioactive
iodine resistant. Sorafenib is a recent approved therapy for these
patients based on the results of the Decision trial. A critical review of this study is done according to the principles of evidencebased medicine.
Title of the study: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid
cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet.
2014;384(9940):319-28(1).
Methods: Randomized clinical trial. Financial support was
by Bayer HealthCare Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals. Blinded randomization.
Patients and results: 419 patients older tan 18 years with
locally advanced thyroid carcinoma or well differentiate or
poorly differentiate radioactive resistant metastatic thyroid
carcinoma (papillary, follicular, Hurthle´s cell carcinoma and
poorly differentiate), with progression over previous 14 months
according to RECIST, with at least on measurable target lesion
by CT or MR imaging, ECOG 0–2; normal kidney, medullar and
liver function and TSH less than 0.5 mIU/L. Resistant radioactive iodine thyroid carcinoma was defined as the presence of
at least 1 lesion without iodine uptake or patients with iodine
uptake and progression over previous 16 months or progression after two cycles of radio-active iodine with less than 16
months of difference (lass cycle should be administered more 16
months before) or an total radioactive iodine of ≥600 mCi. Patients who were treated before with target therapy, talidomide
or systemic chemotherapy were excluded. Also patients with
surgery or trauma 30 days before starting sorafenib, personal
history of skin, cervical or bladder cancer, undifferentiated thyroid carcinoma, ulcers, active infection or bleeding in previous
three months, bleeding history, tracheal, bronchial or esophageal infiltration, cardiomyopathy, uncontrolled high blood pressure, HIV infection, hepatitis, pregnancy or breast feeding and
sorafenib allergy were excluded. Small chemotherapy doses for
radio sensitization were allowed. Primary outcome was progression free survival (every 8 weeks) according to RECIST and
secondary outcomes was overall survival, time to progression,
rate of objective response (partial or complete), rate of disease
control (partial, complete or stable) and response duration. Progression free survival was larger in the sorafenib group than in
the placebo group (10.8 month vs 5.8 months, HR 0.59 – IC 95%
0.45-0.76 p<0.0001). Sorafenib group had a higher side effects
frequency (98·6 vs 87·6%).
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Conclusion: Sorafenib significantly improves progression
free survival compared with placebo in patients with radioactive iodine resistant progressive thyroid carcinoma. The difference is small. Side effects are frequent and quality of life and
symptomatic improvement are not reported. This therapy must
be used by experts and an individual assessment must be done
and all available options must be used before consider the use of
this treatment.
Key words: tyrosine kinase inhibitors, thyroid carcinoma,
sorafenib, evidence-based medicine.
Introducción
El carcinoma papilar de tiroides es una epidemia en crecimiento(2). Para el año 2020 se considera que será el tercer
cáncer en frecuencia en mujeres en edad fértil. Tan solo para
este año se estima que, en Estados Unidos, se diagnosticarán
62.500 nuevos casos de carcinoma de tiroides(3). A pesar de
que la mayoría de los casos tienen un desenlace exitoso, con
unas tasas elevadas de curación sólo con el manejo quirúrgico, un porcentaje de estos casos tendrá recurrencias loco-regionales y algunos de ellos tendrán enfermedad metastásica.
Finalmente, el 5% de los pacientes con carcinoma de tiroides
morirán por esta causa(4). El manejo de la enfermedad metastásica incluye el uso de terapias dirigidas, como el yodo radioactivo, el uso de radioterapia y el control regional con técnicas
como la ablación con etanol o con radiofrecuencia. El uso de
estas terapias está determinado por la tasa de progresión del
tumor, la capacidad del tumor para captar yodo radioactivo,
la disponibilidad de técnicas de radiología intervencionista, el
tamaño y número de las metástasis, así como de los síntomas
que presente el paciente. Un número mínimo del grupo general de pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides
va a tener enfermedad metastásica progresiva resistente a la
terapia con yodo radioactivo. Este grupo de pacientes, a pesar
de ser una minoría, no tiene opciones terapéuticas reales y el
uso de quimioterapia citotóxica sistémica (doxorubicina, taxol
y cisplatino) para el carcinoma diferenciado de tiroides sólo
produce una respuesta parcial en el 25-38% de los casos, con
remisiones completas muy infrecuentes(5-9).
El uso de inhibidores de tirosina cinasa es una terapia dirigida y aprobada recientemente para el cáncer de tiroides diferenciado y pobremente diferenciado de tiroides, resistente a
yodo radioactivo y en progresión(10). La única terapia disponible y aprobada en nuestro medio es el sorafenib(11). Durante la
realización de este manuscrito fue aprobado por la FDA el lenvatinib(12). En estudios fase II se están evaluando otras terapias
moleculares(13,14), como los inhibidores de BRAF (dabrafenib,
vemurafenib)(15-17) y los inhibidores de MEK como trametinib
y selumetinib, entre muchos otros(14,18-21) (clinicaltriasl.gov).
Previo al inicio de cualquier terapia, el clínico debe hacer
una lectura crítica de la evidencia presentada y definir si los
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Revista
colombiana
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estudios clínicos con los que se aprobó un tratamiento dado
cumplen con los criterios más estrictos de la medicina basada en la evidencia y, según esto, definir la aplicabilidad del
estudio en su práctica diaria. En este manuscrito se propone
revisar desde la óptica de la medicina basada en la evidencia
la investigación principal que llevó a la aprobación del sorafenib en cáncer de tiroides. Los criterios actuales para el uso
de estas terapias deben incluir la no elegibilidad para manejo
quirúrgico (finalmente una decisión de la capacidad del cirujano y del estadio funcional del paciente), la resistencia al yodo
radioactivo, la progresión, el tamaño de la enfermedad y en
particular la presencia de síntomas que afecten la calidad de
vida del paciente(10). En este sentido, debe tenerse en cuenta el
principio primum non nocere, evaluando e involucrando en la
decisión médica al paciente, explicándole los riesgos, a veces
fatales, de esta terapia(10). El uso inadecuado por personal no
entrenado en el manejo de estas terapias puede provocar desenlaces peores que los que se buscan en el paciente.
Síntesis de la evidencia
Título del estudio: Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet.
2014;384(9940):319-28(1).
Autores: Marcia Brose y colaboradores. Investigadores estudio DECISION. Ensayo multicéntrico internacional, 77 centros, 18 países.
Diseño: Ensayo clínico aleatorizado.
Fuentes de financiación: Bayer HealthCare Pharmaceuticals y Onyx Pharmaceuticals Asignación: Oculta.
Pacientes: 419 pacientes mayores de 18 años con cáncer
de tiroides localmente avanzado o cáncer de tiroides diferenciado metastásico refractario a yodo (papilar, folicular, incluyendo de células de Hürthle y pobremente diferenciado), con
progresión en los últimos 14 meses acorde con los criterios de
RECIST, al menos una lesión medible por TAC o por RM, ECOG
0–2; con función renal, medular y hepática normal y TSH menor de 0,5 mIU/L. El cáncer de tiroides refractario a yodo se
definió como la presencia de al menos una lesión sin captación
de yodo o pacientes con tumores yodo captantes y bien sea,
progresión luego de un tratamiento con yodo radioactivo en
los últimos 16 meses o progresión luego de dos tratamientos
con yodo recibidos con menos de 16 meses de diferencia (la
última dosis recibida más de 16 meses) o una dosis acumulada
de yodo de al menos 22,3 GBq (≥600 mCi). Se excluyeron pacientes que habían recibido previamente terapia dirigida, talidomida o quimioterapia para cáncer de tiroides, cirugía previa
o trauma en los 30 días previos al inicio del medicamento, antecedente de cáncer de piel, cérvix o vejiga en los últimos cinco años, cáncer indiferenciado de tiroides, úlceras, infección
activa o sangrado en los últimos tres meses, historia de hemo30
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
rragia, infiltración traqueal, bronquial o esofágica; cardiopatía
o hipertensión arterial no controlada, infección por VIH o hepatitis, embarazo o lactancia y alergia al sorafenib. Se permitieron dosis bajas de quimioterapia para radiosensibilización.
Intervención: Sorafenib 400 mg cada 12 h (n=209) hasta
progresión radiológica, toxicidad inaceptable o muerte, comparado con placebo (n=210).
Desenlace primario: supervivencia libre de progresión
(cada ocho semanas) con criterios RECIST: 1) Nuevas lesiones
óseas; 2) ≥20% crecimiento y 3) Necesidad de radioterapia
Desenlaces secundarios: supervivencia global, tiempo
para la progresión, tasa de respuesta objetiva (parcial o completa), tasa de control de la enfermedad (parcial, completa o
estable ≥4 semanas/6 meses) y duración de la respuesta.
Resultados principales
La supervivencia libre de progresión fue mayor en el grupo con sorafenib que en el grupo con placebo (10,8 meses vs.
5,8 meses, HR 0,59 – IC 95% 0,45-0,76 p<0,0001). El grupo
con sorafenib tuvo una mayor tasa de eventos adversos (98,6
vs. 87,6%).
Conclusión
Sorafenib mejora significativamente la supervivencia libre de progresión, comparado con placebo en pacientes con
cáncer de tiroides diferenciado progresivo refractario a yodo
radioactivo.
Análisis crítico del estudio
¿Son los resultados válidos?
¿Los grupos de intervención y control iniciaron el estudio con el
mismo pronóstico?
¿Se aleatorizaron los pacientes?
Sí. Se utilizó un sistema interactivo de voz y se estratificaron por edad (menores y mayores de 60) y región geográfica (Norteamérica vs. Europa vs. Asia).
¿Fue la aleatorización enmascarada?
Sí. Se utilizó un número único para cada paquete de tratamiento, el cual fue asignado por el sistema de voz interactivo.
¿En cada grupo, los pacientes fueron similares respecto a las variables pronósticas?
Sí, la tabla 1 muestra que no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos.
¿En cada grupo, los pacientes fueron similares respecto a las variables pronósticas?
¿Qué tipo de cegamiento se utilizó?
El estudio es doble ciego. La evaluación del desenlace de eficacia y los desenlaces secundarios fue realizada por un comité central independiente, utilizando los criterios RECIST.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
¿Los grupos se mantenían balanceados respecto a sus factores
pronósticos al terminar el estudio?
¿El seguimiento fue completo?
Sí. Sólo se identificaron cinco pérdidas y el desenlace principal se evaluó en el 100% de los pacientes.
¿Los pacientes se analizaron en el grupo en el que originalmente
se aleatorizaron?
Los autores mencionan que se realizó un análisis por intención de tratamiento.
¿Se suspendió tempranamente el ensayo?
No.
¿Cuáles fueron los resultados?
¿Qué tan grande fue el efecto del tratamiento?
Pequeño. La mejoría en la supervivencia libre de progresión fue de cinco meses.
¿Qué tan preciso fue el estimativo del efecto del tratamiento?
Se encontró un hazard ratio (HR) de 0,59 (IC 95%, 0,460,76; P < 0,001) para la supervivencia libre de progresión
(SLP), con una prolongación en la mediana estadísticamente significativa (10,8 meses con Sorafenib (IC 95% 9,112,9) vs. 5,8 meses con placebo (IC 95% 5,3-7,8). La supervivencia global no fue diferente entre los grupos (HR 0,8,
IC 95% 0,54-1,19). La frecuencia de respuesta objetiva global (todas respuestas parciales) fue mayor en el grupo con
sorafenib (12,2%), en comparación con placebo (0,5%). La
frecuencia de control de la enfermedad (respuesta parcial
más enfermedad estable) fue mayor en el grupo con sorafenib (54,1%) que en el grupo con placebo (33,8%).
¿Cómo puedo aplicar los resultados al cuidado de mis pacientes?
¿Fueron los pacientes del estudio similares a mis pacientes?
Los criterios de inclusión consideran pacientes que existen
en la práctica habitual.
¿Se consideraron todos los desenlaces importantes para el paciente?
No. Los desenlaces relacionados con calidad de vida no
fueron considerados. Tampoco se mencionan los aspectos
de uso de recursos derivados del tratamiento.
¿Los beneficios esperados superan los riesgos y los costos?
No hay evaluación al respecto en el estudio. Los eventos
adversos relacionados con la medicación fueron mayores
que en el grupo placebo.
Discusión
El estudio realizado por Brose y colaboradores(1) mostró
una mejoría clínica en la supervivencia libre de progresión
cuando se comparó sorafenib contra placebo en pacientes
con cáncer diferenciado de tiroides metastásico y localmente
avanzado en progresión, refractarios al yodo. La ganancia es
pequeña (cinco meses), pero debe tenerse en cuenta, dada la
ausencia de opciones reales para este grupo de pacientes(22).
Ahora bien, surgen varios interrogantes con el estudio y se
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
presentan en tres secciones así: relacionadas con la población,
relacionadas con el diseño y conducción del estudio y relacionadas con los resultados.
En relación con la población inicial incluida, la tabla 1 del
estudio muestra que la gran mayoría tenían enfermedad metastásica (96% para ambos grupos) y de éstos la mayoría de
las metástasis ocurrieron en los pulmones. Pero llama la atención que cerca de la mitad tenían metástasis en los ganglios
cervicales y hasta 15% tenían metástasis en cabeza y cuello.
Esto sugiere que hasta 15% de los pacientes tenían en realidad
una enfermedad locorregional avanzada y metástasis pulmonares. La pregunta es ¿por qué no se operaron estos pacientes
en vez de llevarlos a terapia sistémica? Se acepta que, en estos casos, una cirugía con disminución del volumen tumoral
cervical permite una mejor acción del yodo radioactivo sobre
las metástasis sistémicas. Si a esto se le agrega que cerca del
40% de los pacientes habían recibido radioterapia, se fortalece la hipótesis de que un grupo importante de pacientes tenían
enfermedad locorregional avanzada y que no fueron llevados
a cirugía. Para los casos de tumores locamente avanzados, se
ha demostrado que la resección local multiorgánica mejora
ostensiblemente la supervivencia(23-26). Esto indica que la población es bastante heterogénea y que asumir que el efecto del
medicamento es igual para un paciente únicamente con enfermedad metastásica sistémica y control locorregional adecuado al de uno sin control locorregional, es difícil de admitir.
También llama la atención que un número relevante de pacientes (11% en el grupo de sorafenib y 7% en el de placebo)
tuvieron tumores pobremente diferenciados. Incluir este tipo
de tumores, usualmente de comportamiento locorregional
agresivo y combinarlos con pacientes con tumores papilares o
foliculares metastásicos, dificulta aún más la extrapolación de
las conclusiones. Todas estas suposiciones acerca de las diferentes subpoblaciones parecen verse confirmadas en la parte
B de la figura 2, donde los autores informan de algunos análisis de subgrupos.
También es interesante que se hayan combinado pacientes
con menos de cinco lesiones y otros con más de 5 lesiones (confirma que hay subpoblaciones mezcladas) y con lesiones con
tamaños tan disímiles (menores de 7 cm y mayores de 7 cm).
Finalmente, en relación con la población seleccionada, el
tiempo desde el diagnóstico, aunque igual entre los grupos
(66 meses de mediana), es bastante amplio (de 4 meses a 400
meses). Esto refleja la inclusión de pacientes con enfermedad
agresiva y rápidamente progresiva, cuyo pronóstico es diferente al de la subpoblación que ha sido tratada de un tumor
tiroideo y que meses o años después presenta una recidiva regional o sistémica.
En relación con la conducción del estudio, la figura 1 permite observar varios aspectos que dejan interrogantes. El más
importante es la cantidad de sujetos que suspendieron el tratamiento (75/207, 36%) en el grupo de sorafenib en compaRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
ración con el grupo de placebo (22/209, 10%), diferencia que
es estadísticamente significativa. 40% de las suspensiones
fueron por eventos adversos en el grupo de sorafenib (31/75)
y 28% por progresión de la enfermedad en vigencia de tratamiento (21/75) en comparación con 22% y 13% en el grupo
de placebo. Incluso el número de muertes fue mayor en el grupo de sorafenib (12/207, 6%), en comparación con placebo
(6/209, 3%), aunque no estadísticamente significativo. Esto
quiere decir que una vez iniciado el medicamento, la probabilidad de que el paciente obtenga un beneficio que sobrepase
los riesgos es de sólo el 60%, en razón de la aparición de eventos adversos o progresión. Además, la cantidad de pacientes
que migraron del grupo placebo al de intervención es muy
importante (164/209, 78%) y hace muy difícil interpretar los
resultados relacionadas, con supervivencia global. Se sabe que
estas migraciones masivas, donde la razón de la migración
es indicada por el investigador, suelen estar sesgadas y tener
efectos muy sugerentes cuando el desenlace que se escoge es
la supervivencia libre de progresión(27-29).
En relación con la razón riesgo-beneficio del medicamento
pueden discutirse algunos puntos. Quizá el más relevante es
la ausencia de datos acerca de la sintomatología y la calidad
de vida de los pacientes al momento de iniciar el tratamiento.
Cerca de 60% de los pacientes fueron clasificados como ECOG
0, lo que significa que eran poco sintomáticos y su enfermedad
producía mínimo impacto en su estado funcional. Luego, la indicación del medicamento se enfocaba básicamente en evitar
el crecimiento de las lesiones, en razón de que el desenlace
primario correspondía a los criterios RECIST. Reconociendo la
lentitud con que avanza la enfermedad tiroidea metastásica,
es difícil justificar que se ofrezca un tratamiento con el fin de
disminuir el diámetro de las lesiones, cuando se observa un
número importante de eventos adversos y no se conoce el impacto que esta intervención pueda tener sobre un estado funcional adecuado(30-33).
Aunque la tabla 2 muestra que el número global de eventos adversos es idéntico entre los grupos, la discriminación de
cada uno de estos deja ver que el grupo de tratamiento tenía
mayor número de eventos de síndrome mano-pie, diarrea, alopecia, exantema cutáneo, fatiga, pérdida de peso, hipertensión,
anorexia, mucositis oral, prurito, náuseas y vómito, cefalea,
constipación, neuropatía sensitiva, dolor abdominal, dolor de
las extremidades y fiebre. En este sentido, no parece justificable el hecho de que un paciente asintomático y con buen
estado funcional sea sometido a un tratamiento que produce
alteraciones importantes en su condición sólo para evitar que
las lesiones aumenten de tamaño (diferencia del 12%). Incluso, la cantidad de pacientes que permanecen con enfermedad
estable es similar entre los grupos (74%), lo que hace pensar
que el efecto del tratamiento ocurre incluso en un grupo menor de enfermos.
Las curvas de supervivencia que están llevadas a 800 días
(un poco más de dos años), muestran que más del 80% progresó. Esto quiere decir que la mejoría en la supervivencia libre
de progresión no alcanza para prolongar de manera importante la supervivencia en términos absolutos, aunque sí mantiene
el efecto de los eventos adversos durante este tiempo.
En conclusión, el estudio ofrece una mejoría marginal en
un desenlace no relevante para el paciente sin que se haya demostrado efecto en los desenlaces importantes para él cómo el
estado funcional o la calidad de vida, pero con una probabilidad de presentar eventos adversos que pueden desmejorar su
estado funcional, aun en casos en que este es adecuado. La heterogeneidad de las poblaciones hace difícil determinar cuáles son los mejores candidatos para usarlo, aunque parecen
ser aquellos pacientes con enfermedad metastásica sistémica
únicamente que sea resistente a yodo-radioactivo, que esté en
progresión y donde la alteración del estado funcional y su potencial mejoría justifique los eventos adversos del tratamiento. La indicación para pacientes que presentan conjunción de
enfermedad locorregional y sistémica no está muy clara. La
decisión de uso del medicamento debe basarse en un análisis individual del paciente y bajo la evaluación de un equipo
multidisciplinario, en el que se consideren la presencia de síntomas y el estado funcional del paciente y se tenga un entrenamiento adecuado en el manejo de este medicamento(10,34).
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
¿Es mandatoria la tamización de disfunción tiroidea
en toda mujer en la consulta preconcepcional?:
Aportes de un estudio local
Luis Felipe Fierro Maya1, Angélica María González Clavijo2, María Fernanda Garcés3, María
Teresa Pérez4, Ariel Iván Ruiz5, José Alexander Carreño6, Jorge Caminos7
Instituto Nacional de Cancerología, Departamento de
Endocrinología, calle 1 N° 9-85 – Bogotá D.C, celular: 3006185631,
correo: [email protected]
2
Fellow Endocrinología, Universidad Nacional de Colombia.
3
Bacterióloga, Unidad de Bioquímica, Universidad Nacional de
Colombia.
4
Profesora Asociada Departamento de Medicina Interna,
Universidad Nacional de Colombia.
5
Profesor Titular Departamento de Obstetricia y Ginecología,
Universidad Nacional de Colombia.
6
Epidemiólogo, Instituto Nacional de Cancerología
7
Profesor Unidad de Bioquímica, Universidad Nacional de
Colombia.
Institución donde se realizó el trabajo: Universidad Nacional de
Colombia – Sede Bogotá
Autor para correspondencia: Luis Felipe Fierro Maya, correo: [email protected]
1
Resumen
E
l hipotiroidismo se ha relacionado con dislipidemia,
aterosclerosis, infertilidad, oligo-amenorrea y posibles
efectos durante la gestación; sin embargo, hoy no hay
consenso acerca de los criterios de tamización de disfunción
tiroidea en la población.
Objetivo: Determinar en una muestra de mujeres de Bogotá la frecuencia de disfunción tiroidea, mediante la medición
de niveles séricos de TSH y T4, para correlacionarlos con la
presencia de factores de riesgo y síntomas.
Métodos: Estudio de corte transversal que incluyó una
muestra de mujeres sanas entre los 16 y los 35 años de edad,
a quienes se les midieron los niveles plasmáticos de TSH y T4
por electroquimioluminiscencia y se indagó sobre la presencia
de síntomas y de factores de riesgo de disfunción tiroidea.
Resultados: De 186 participantes, 34 (18,3%) presentaron disfunción tiroidea (29 tuvieron hipotiroidismo subclínico
(15,60%, IC 95%: 10,7-21,6%), una presentó hipotiroidismo
franco (0,53%; IC 95%: 0,0-3,0%) y 4, hipertiroidismo subclínico (2,15%, IC 95%: 0,6-5,4%)). No se encontraron diferencias
34
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
estadísticamente significativas entre las participantes con hipotiroidismo (franco y subclínico) y aquellas con función tiroidea
normal y la presencia de síntomas clínicos. La exposición a uno
o más factores de riesgo no aumentó la probabilidad de presentar disfunción tiroidea (OR 1,03; IC: 0,465-2,297; p = 0,9).
Conclusión: En esta muestra transversal de mujeres se encontró una frecuencia de hipotiroidismo del 15% en ausencia
de factores de riesgo, lo que sugiere la necesidad de realizar un
estudio poblacional para estimar la prevalencia de disfunción
tiroidea que permita tomar una decisión de salud pública frente a la tamización universal en mujeres en edad fértil.
Palabras clave: Enfermedades de la glándula tiroides,
Pruebas de función de la tiroides, Factores de riesgo en mujeres en periodo fértil.
Introducción
El hipotiroidismo, aún en rango subclínico, se encuentra
asociado con diversas alteraciones en el sistema cardiovascular tales como dislipidemia(1), arterioesclerosis(2), y falla
cardiaca(3). También se ha relacionado con alteraciones en el
ciclo menstrual(4), e infertilidad femenina(5), así como con una
mayor morbilidad perinatal, hipertensión gestacional y desprendimiento prematuro de placenta(6,7). Por otro lado, el hipertiroidismo (franco y subclínico) se asocia con una mayor
prevalencia de arritmias cardiacas(8,9), y una menor densidad
mineral ósea(10,11).
La prevalencia de hipotiroidismo en el estudio NANHES
(12)
III en la población méxico-americana residente en los Estados Unidos fue del 4,1% (0,2% para hipotiroidismo franco
y 3,9% para hipotiroidismo subclínico) y la del hipertiroidismo del 0,7% (0,3% para el hipertiroidismo franco y 0,4% para
el hipertiroidismo subclínico). En otro estudio más reciente
también realizado con población mexicana se encontró una
prevalencia de 7,48% para hipotiroidismo y de 1,7% para hipertiroidismo subclínico y franco(13).
Las publicaciones sobre prevalencia de disfunción tiroidea
en Colombia son escasas, pero sugieren una mayor frecuencia
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
de hipotiroidismo que en otras poblaciones. Por ejemplo, en
1994 en la ciudad de Cúcuta (Norte de Santander)(14) se encontró una frecuencia de hipotiroidismo del 7,7 % (IC 95%: 5,714,4%) sin que se discriminara entre hipotiroidismo franco
y subclínico. En otro estudio, realizado en el Hospital Militar
Central de Bogotá(15), que incluyó pacientes de ambos sexos
sin diagnóstico previo de disfunción tiroidea, se encontraron
niveles de TSH entre 4 y 10 μUI/mL en el 24,41% de los pacientes y se halló TSH mayor a 10 μUI/mL en el 7,4%; el 4,95%
tuvo una TSH suprimida menor de 0,4µUI/mL y el resto de los
pacientes tuvo una TSH normal.
Con respecto a los criterios de tamización de disfunción
tiroidea en la población general y mujeres embarazadas aún
no existe consenso. La guía del Grupo de Trabajo de Servicios
Preventivos de los Estados Unidos (US Preventive Services
Task Force, USPSTF) para la tamización de disfunción tiroidea
subclínica en adultas no embarazadas(16) concluye que es incierto el beneficio de la tamización universal, en términos de
costo-efectividad. Por otro lado, la guía de práctica clínica de la
Sociedad Americana de Endocrinología (American Endocrine
Society), sobre el tratamiento de la disfunción tiroidea durante
el embarazo y el posparto(7) recomienda que el hipotiroidismo
clínico y subclínico deben ser reconocidos y corregidos antes
del inicio del embarazo, pero no se recomienda la tamización
universal, sino limitada a las embarazadas que tengan uno o
más factores de riesgo, tales como: enfermedad tiroidea previa, bocio, uso de medicamentos de acción tiroidea, antecedente de radiación cervical, antecedente de tratamientos con
yodo radioactivo, cirugía tiroidea previa o presencia de anticuerpos antitiroideos. Sin embargo, el valor predictivo de tales
factores no ha sido estudiado en ensayos prospectivos a largo
plazo y, además, la prevalencia de disfunción tiroidea parece
seguir siendo importante aun cuando se excluyen los pacientes con algunos de los factores de riesgo mencionados(12).
El objetivo de esta investigación fue determinar el diagnóstico de disfunción tiroidea mediante la medición de niveles séricos de TSH y T4 en una muestra de mujeres jóvenes,
aparentemente sanas, en diferentes instituciones de la ciudad
de Bogotá, y correlacionar los resultados con la presencia de
síntomas y factores de riesgo que tradicionalmente han sido
atribuidos a las enfermedades de la tiroides.
Materiales y métodos
El diseño del estudio fue de corte transversal. Para la inclusión de las participantes se realizó una invitación abierta a
mujeres jóvenes entre los 16 y 35 años de edad, a través del correo electrónico y anuncios en las facultades de medicina, enfermería y nutrición de la Universidad Nacional de Colombia,
el colegio Distrital Miguel Antonio Caro, la Clínica Fundadores
y el Hospital Universitario Clínica San Rafael de Bogotá, entre
el 1 de marzo y el 1 de septiembre de 2007.
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Para ser incluidas en el estudio, las mujeres deberían no
estar en embarazo o lactancia y otorgar voluntariamente consentimiento informado para participar. Se excluyeron mujeres
con enfermedad tiroidea activa o que estuvieran recibiendo tratamiento en los últimos seis meses con levotiroxina, metimazol,
propiltiouracilo, amiodarona y carbonato de litio. No se tuvieron en cuenta los antecedentes quirúrgicos.
Se diseñó una encuesta semiestructurada para indagar en
la muestra de participantes los signos y síntomas, así como los
factores de riesgo para enfermedad tiroidea (Anexo 1). Posteriormente se hizo una prueba piloto con 20 participantes y se
ajustaron las preguntas.
La recolección y análisis de las muestras de las participantes se realizó en el laboratorio del Departamento de Bioquímica de la Universidad Nacional de Colombia, las participantes
deberían cumplir con las siguientes condiciones necesarias
para la toma de la muestra: tener ayuno de 8 horas, no haber
ingerido licor o haber fumado 8 horas antes y no haberse tinturado el cabello en los 8 días previos a la toma de las muestras sanguíneas. Las muestras fueron obtenidas por punción
venosa de 5 mL de sangre, los plasmas fueron separados por
centrifugación y congelados a -20 grados centígrados de manera inmediata. Posteriormente fueron procesadas en conjunto para determinar los niveles plasmáticos de TSH y T4,
mediante electroquimioluminiscencia en el analizador automático Roche Elecsys 2010 (Roche Diagnostics GmbH), del laboratorio de Unisalud (Bogotá).
Los datos obtenidos fueron almacenados en una base de
datos, usando la hoja de cálculo de Microsoft® y analizados con
el paquete estadístico de STATA versión 8,0.
El análisis estadístico incluyó descripción de variables mediante el cálculo de medidas de frecuencia absoluta y relativa
en el caso de las variables cualitativas. Para las variables cuantitativas, se resumió la información con medidas de tendencia central (promedios o medianas) y medidas de dispersión
(desviaciones estándar o rangos), acorde con la normalidad de
la distribución. Se validó el supuesto de normalidad y se realizó un análisis bivariado para establecer la asociación entre
los factores de riesgo y el diagnóstico de disfunción tiroidea
mediante el cálculo de Odss Ratio (OR).
Resultados
Se incluyeron 186 participantes que cumplieron los criterios de inclusión. Dentro de las características de la población estudiada se encontró que el promedio de edad fue de
22,6 años ± 4,9. El 81,2% había tenido relaciones sexuales y el
30,1% había tenido al menos un embarazo. Diez participantes
manifestaron haber presentado al menos un aborto espontáneo (10,2%). El 27% de las mujeres sexualmente activas (41
de 151) manifestaron que llevaban al menos un año de infertilidad. La frecuencia de uso de anticonceptivos hormonales fue
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 1. Características de las 155 mujeres en edad fértil de acuerdo con las determinaciones
de TSH y T4 libre
Interpretación valores TSH y T4
Normal
Anormal
hipertiroidismo
subclínico
Anormal
hipotiroidismo
subclínico
Anormal
hipotiroidismo
Total
155 (83,3%)
1 (0,5%)
29 (15,6%)
1 (0,5%)
186
22,4
26
23,5
23
---
Enfermedad tiroidea previa
2 (1,1%)
0
2 (1,1%)
0
4
Enfermedad autoinmune
3 (1,6%)
0
0
0
3
Antecedentes familiares
13 (7%)
0
5 (2,7%)
0
18
38 (20,4%)
0
3 (1,6%)
0
41
12,5
13
13,2
12
---
15 (8,1%)
1 (0,5%)
3 (1,6%)
0
19
Caída de cabello
60 (32,3%)
1 (0,5%)
14 (7,5%)
0
75
Casancio inexplicado
64 (34,4%)
1 (0,5%)
10 (5,4%)
0
75
Cambios de peso
42 (22,6%)
1 (0,5%)
9 (4,8%)
0
52
Irregularidad menstrual
107 (57,5%)
0
20 (10,8%)
0
127
26 (14%)
1 (0,5%)
4 (2,2%)
0
31
Intolerancia a la temperatura
55 (29,6%)
1 (0,5%)
8 (4,3%)
0
64
Palpitaciones
35 (18,8%)
1 (0,5%)
4 (2,2%)
0
40
Frecuencia
Promedio de edad
Antecedentes
Historia de infertilidad
Inicio menarquia
Antecedentes de aborto
Signos y síntomas
Estreñimiento
del 22,5%, pero no hubo diferencias en la frecuencia de alteraciones de los valores de TSH entre las usuarias de anticonceptivos frente a las no usuarias. Con relación a los síntomas
de disfunción tiroidea, los más frecuentes fueron la caída del
cabello (75 mujeres, 40,3%) y el cansancio fácil, (75 mujeres,
40,3%). El 31,7% de las encuestadas manifestó tener ciclos
menstruales irregulares (menores a 25 días o mayores a 35).
Sólo el 30% de las participantes reportó estar libre de los síntomas investigados (tabla 1).
Usando un punto de corte de TSH mayor de 4,2 para definir hipotiroidismo y menor de 0,2 uUI/mL para definir hipertiroidismo, el 18,28% de las mujeres estudiadas presentaron anormalidades en la función tiroidea, distribuidas de
la siguiente manera: 29 tuvieron hipotiroidismo subclínico
(15,60%; IC95%: 10,7-21,6%), una tuvo hipotiroidismo franco
(0,53%; IC 95%: 0,0-,0%) y 4 mujeres hipertiroidismo subclínico (2,15%, IC 95%: 0,6-5,4%). Entre las mujeres con TSH en
el rango normal, el percentil 50 de TSH fue de 1,86 µUI/mL,
con un promedio de 2,0 µUI/mL ±0,85. El percentil 50 de TSH
36
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Tabla 2. Resultados de TSH en las 155 mujeres en edad
fértil, agrupados en rangos de supresión (<0,2 µUI/mL),
normalidad (0,2 a 4,2 µUI/mL) e hipotiroidismo (mayor a
4,2 µUI/mL y mayor o igual a 10 µUI/mL)
TSH
Frecuencia
Porcentaje
4
2,20%
0,2 a 4,2 µUI/mL
152
81,70%
4,21 a 9,99 µUI/mL
27
14,50%
3
1,61%
< 0,2 µUI/mL
≥ 10,00 µUI/mL
Total
186
en los casos de hipotiroidismo subclínico fue de 5,26 µUI/mL,
con un rango entre 4,26 y 17,94 µUI/mL.
La distribución de los valores de tiroxina sérica (T4) fue: el
percentil 50 fue de 7,65 µg/dL, con un valor promedio de 7,89
µg/dL ± 1,4 DE. Sólo una paciente tuvo un valor por fuera del
rango normal (tabla 3).
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Tabla 3. Resultados de T4 total en las 155 mujeres en
edad fértil, agrupados según los rangos de referencia del
laboratorio: baja (<5,13 µg/dL), normal (5,13 a 14 µg/
dL) y alta (mayor a 14,06 µg/dL)
T4 µg/dL
< 5,13
5,13 a 14,6
>14,06
Frecuencia
Porcentaje
1
0,54%
185
99,46%
0
0%
Tabla 4. Ausencia de asociación entre los factores de
riesgo y la presencia de disfunción tiroidea
Antecedentes
Frecuencia
OR (IC 95%)
p
Enfermedad tiroidea previa
4 (2,1%)
5,35 (0,725-39,6)
0,25
Enfermedad autoinmune
3 (1,6%)
0,7 (0,035-13,9)
0,66
Antecedentes familiares
18 (9,7%)
2,13 (0,7-1,46)
0,3
Historia de infertilidad
41 (22%)
0,33 (0,09-1,16)
0,11
19 (10,2%)
1,015 (0,275-3,78)
0,75
Antecedentes de abortos
Tabla 5. OR para TSH elevada o suprimida en relación con
la presencia de signos y síntomas
Frecuencia
OR (IC 95%)
p
Caída de cabello
Signos y síntomas
75 (40,7%)
1,21 (0,57-2,56)
0,61
Cansancio inexplicado
75 (40,7%)
0,77 (0,35-1,67)
0,5
Cambios de peso
52 (27,9%)
1,09 (0,48-2,47)
0,83
Irregularidad menstrual
126 (67,7%)
0,52% (0,21-1,29)
0,16
Estreñimiento
31 (16,6%)
0,83 (0,29-2,36)
0,73
Respecto a los factores de riesgo reportados, un total de 90
(45,6%) participantes reportaron tener al menos una condición considerada como factor de riesgo de disfunción tiroidea,
no obstante, la exposición a uno o más factores de riesgo no
aumentó la probabilidad de presentar disfunción tiroidea (OR
1,03; IC: 0,465-2,297; p = 0,9) y se encontró hipotiroidismo
(franco y subclínico) en el 12,5% (12 de 96) de las mujeres sin
ningún factor de riesgo (tabla 4).
La presencia de síntomas tradicionalmente atribuidos a
disfunción tiroidea y específicamente a hipotiroidismo fue
frecuente entre las participantes, sobre todo la irregularidad
menstrual (67,7%), caída de cabello (40,7%) y cansancio fácil
(40,7%) pero no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre las participantes con TSH elevada y aquellas con TSH en rango normal (tabla 5).
Discusión
En este trabajo se incluyeron mujeres entre los 16 y los 35
años, rango que comprende la edad promedio a la cual las mujeres colombianas tienen su primer hijo (21,6 años)(17) confirién-
dole relevancia desde los puntos de vista clínico, epidemiológico y de salud pública por cuanto los efectos del hipotiroidismo
aún en el rango subclínico, pueden ser más deletéreos que en
otros grupos poblacionales.
La frecuencia de hipotiroidismo subclínico en esta muestra
fue mucho mayor que la reportada en el estudio NANHES III(12)
para las mujeres méxico-americanas aparentemente sanas, no
embarazadas, a pesar de usar el mismo punto de corte (>4,5
µUI/mL) para TSH (5,3% vs. 13,4%). La prevalencia de TSH
>5,0 µUI/mL encontrada en esta muestra también fue más
alta que la reportada en el estudio de la ciudad de Cúcuta(14)
(7,7 vs. 10,2%), a pesar de que el promedio de edad en esta
investigación fue menor (46,3 vs. 22,6 años). Se desconoce la
existencia de otros factores regionales que justifiquen esta diferencia, pues en otro estudio en la ciudad de Bogotá también
se reportó una frecuencia mayor de hipotiroidismo(15). Aunque
al comparar los resultados que obtuvimos con los de este último estudio, la prevalencia de TSH entre 4,0 y 10 μUI/mL fue
más baja (15,0% vs. 24,9%). Sin embargo, la diferencia podría
explicarse porque nuestra población fue más joven (promedio
de edad 22,6 vs. 52 años) y también porque en ese estudio el
12,52% de la población de mujeres estuvo entre 18 y 30 años.
Con respecto a la importancia de los factores de riesgo de
disfunción tiroidea como criterio para seleccionar a las pacientes que deben ser tamizadas para detectar tal alteración,
nuestros resultados fueron concordantes con los reportados
por Vaidya y colaboradores(18), en el sentido de que la presencia de factores de riesgo no fue estadísticamente diferente entre las participantes con hipotiroidismo (franco y subclínico)
y aquellas con función tiroidea normal. A diferencia de dicho
estudio, la frecuencia de hipotiroidismo en mujeres sin factores de riesgo encontrada por nosotros fue más baja (12,5% vs.
30%). Esta diferencia puede ser causada porque la población
incluida por Vaidya fue de mujeres embarazadas.
En contraste, nuestros hallazgos fueron bastante diferentes a los publicados en el estudio NAHNES III(12), en el cual la
prevalencia de TSH> 4,5 uUI/mL en el subgrupo de mujeres
méxico-Americanas no embarazas y sin factores de riesgo de
disfunción tiroidea, fue de sólo el 2,2% ± 0,5.
En los resultados que obtuvimos no se encontraron diferencias estadísticas entre la presencia de síntomas en las
mujeres con hipotiroidismo y aquellas con TSH normal. Esto
sugiere que el tamizaje guiado por síntomas debería ser reevaluado, al menos en mujeres jóvenes, dado que tales síntomas
no son específicos, son muy frecuentes en la población y no
predicen disfunción tiroidea.
Dado que las diferentes guías sobre control prenatal(7,19)
mencionan la importancia de reconocer y corregir el hipotiroidismo clínico y subclínico antes del inicio del embarazo, debido a sus posibles efectos sobre el desarrollo neuropsicológico
y supervivencia del feto, y su asociación con toxemia e hipertensión, nuestros resultados apuntan hacia la promoción de
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
37
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
la tamización universal de mujeres en edad fértil que tengan
planes de embarazarse en un futuro inmediato, en contra de
la recomendación actual de tamización limitada a las mujeres
con factores de riesgo. Para esto se requieren estudios controlados y con poblacionales más grandes que permitan análisis
ampliados que conlleven a la toma de decisiones al respecto.
Finalmente, reconocemos las limitaciones de esta investigación, como el hecho de tratarse de una medición puntual que,
teniendo en cuenta la variabilidad en las mediciones de TSH y
T4 total, podrían alterar la prevalencia de hipotiroidismo franco y subclínico. Tampoco tuvimos en cuenta la determinación
de los títulos de anticuerpos antitiroideos que contribuirían a
estratificar mejor a las mujeres en riesgo de disfunción tiroidea durante el embarazo. Recomendamos que estos resultados
sean interpretados en el contexto local o regional y no pueden
ser extrapolados a otros grupos poblacionales.
Conclusiones
En esta muestra transversal de mujeres se encontró una
prevalencia de disfunción tiroidea del 18,28%, siendo el hipotiroidismo subclínico la alteración más frecuente (15,6%).
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Esta frecuencia es tres veces mayor a la prevalencia encontrada en mujeres méxico-americanas no embarazadas del
estudio NANHES III. No encontramos una asociación entre la
presencia de factores de riesgo y los resultados de las pruebas
de función tiroidea y tampoco hubo asociación con la presencia de los síntomas indagados, por lo cual consideramos que
nuestros resultados apuntan hacia la tamización universal de
las mujeres en edad fértil con planes de embarazo como parte
de la evaluación preconcepción, dadas las implicaciones del
hipotiroidismo en la gestación; no obstante reconocemos que
es necesario realizar un estudio poblacional a mayor escala
que permita tomar una decisión de salud pública frente a este
tema.
Declaración de interés
Los autores declaran que no existen conflictos de interés
que pudieran ser percibidos como perjudiciales para la imparcialidad del artículo.
Financiación
No se recibió ninguna fuente externa de financiación diferente a los recursos propios aportados por los investigadores.
Anexo 1
Encuesta de tamizaje de disfunción tiroidea
La información aquí solicitada es requerida como parte del trabajo de investigación de la Universidad Nacional de Colombia §, cuyo
objetivo general es determinar la frecuencia de alteraciones de la función de la glándula tiroides en mujeres jóvenes, no embarazadas.
Por favor, conteste las siguientes preguntas de acuerdo con su situación personal. Se garantiza total reserva de la información aquí
registrada.
1. Datos de identificación:
Fecha:______________ Edad: ____ Identificación:________________
2. Antecedentes personales:
¿Sufre o ha sufrido alguna de las siguientes enfermedades? (Escriba Sí o No en el espacio en blanco)
• Hipotiroidismo ___ ¿Está en tratamiento actualmente o en los últimos 6 meses? ____
• Hipertiroidismo ___ ¿Está en tratamiento actualmente o en los últimos 6 meses? ____
• Tiroiditis (inflamación de la glándula tiroides) ____
• Bocio (tiroides aumentada de tamaño) ____
• Diabetes mellitus tipo 1 (requiere insulina) ____
• Diabetes insípida (déficit de hormona antidiurética) ____
• Vitiligo ____
• Miastenia Gravis ____
• Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide u otras enfermedades del colágeno ____
• Enfermedad celíaca o esprue (diarrea crónica – malabsorción intestinal) ____
• Hepatitis autoinmune (no causada por los virus de la hepatitis) ____
• Insuficiencia adrenal o suprarrenal (requiere tomar corticoesteroides) ____
• Hipoparatiroidismo (alteración en el calcio sanguíneo, por falta de la hormona PTH o paratohormona) ____
• Anemia crónica (con excepción de anemia por sangrado o déficit de hierro) ____
• Colesterol total mayor de 200 mg/dl o recibe tratamiento para disminuirlo ____
§
38
Responsable: Angélica González C, Médico. U. Nacional (Cel: 300 211 74 63), Dr. Felipe Fierro M, Médico U. Nacional (Cel: 300 618 56 31)
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
3. Antecedentes ginecológicos:
• Edad de primera menstruación: _____ años
• ¿Ha tenido relaciones sexuales? Sí ___ No___. Si la respuesta es No, pase a la pregunta 8 de éste punto
• ¿Ha estado en embarazo alguna vez? Sí___ No___. Si la respuesta es no, pase a la pregunta 7 de éste punto
• ¿Cuántas veces ha estado en embarazo? 1___ 2___ más de 2 ___.
• ¿Ha tenido abortos espontáneos (pérdidas de la gestación antes de la semana 20 de gestación)? Sí___ No ___
• ¿Ha tenido pérdidas de embarazos después de la semana 20 de gestación? Sí ___ No___
• ¿Ha tenido relaciones sexuales sin métodos anticonceptivos (preservativo, píldoras, inyectables, dispositivos, implantes)
durante más de un año sin quedar en embarazo? Sí___ No ___
• ¿En el último año sus periodos menstruales han sido regulares (el intervalo entre 2 menstruaciones va entre 25 y 35 días):
Sí___ No ___
• ¿Está recibiendo anticonceptivos orales o inyectables actualmente (últimos 3 meses)? Sí___ No___
4. Antecedentes quirúrgicos:
• ¿Le han realizado alguna cirugía en la tiroides? Sí ___ No ___ ¿Cuál cirugía? _________________________
• ¿Le han realizado cirugía de la glándula hipófisis (cerebro)? Sí ___ No ___ ¿Cual cirugía? ____________________
• ¿Le han realizado radioterapia en cuello, parte superior del tórax o la cabeza? Sí___ No ___
• ¿Ha recibido tratamiento con yodo radioactivo? Sí___ No ___
• ¿Fuma habitualmente? Sí ___ No ___
5. ¿Presenta alguno de los siguientes síntomas, que haya comenzado y estén presentes EN LOS ÚLTIMOS 6 MESES?
• Caída abundante del cabello (no explicada por otras enfermedades o tratamientos). Sí___ No___
• Intolerancia o sensación de frío o calor no proporcional a la temperatura del ambiente. Sí___ No___
• Cansancio crónico no explicado por alteraciones en el sueño, exceso de actividad física o estrés. Sí___ No___
• Estreñimiento (menos de 3 deposiciones a la semana) de inicio reciente. Sí___ No___
• Ganancia o pérdida de peso no explicada por dieta o ejercicio. Sí___ No___
• Palpitaciones (sentir los latidos cardiacos más fuertes o rápidos de lo usual). Sí___ No___
6. Antecedentes familiares:
• ¿Algún familiar en primer grado (papá, mamá o hermanos) sufre o ha sufrido de enfermedades de la tiroides? Sí ___ No ___
Cuál enfermedad: _______________________________________
Referencias
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
39
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Niveles de vitamina D en pacientes con osteoporosis
en la ciudad de Neiva, Huila, Colombia
Alejandro Pinzón Tovar1, Nelson Vásquez2, Carlos Celemin3
Médico Internista, Universidad Surcolombiana, Neiva.
Endocrinólogo Universidad Militar Nueva Granada. Médico
Internista y Endocrinólogo del Hospital Universitario Hernando
Moncaleano Perdomo Neiva. Médico Internista y Endocrinólogo de
ENDHO Colombia, Neiva. Miembro número ACE.
2
Médico Internista, Universidad Surcolombiana, Neiva. Médico
Internista del Hospital San Vicente de Paul, Garzón, Huila.
3
Médico General, Universidad del Tolima. Médico general, Clínica
Uros Neiva. Médico general de ENDHO Colombia, Neiva.
Correspondencia: Alejandro Pinzón Tovar
1
[email protected]
Conflicto de interés: El presente artículo no contó con fuentes de financiación externa.
1
El autor ha sido conferencista para Sanofi, Novartis, Novo Nordisk
y Glaxo en temas de diabetes y trastornos tiroideos.
Resumen
Objetivos: Determinar la prevalencia de los niveles bajos de vitamina D en pacientes con diagnóstico de osteoporosis por densitometría ósea en la ciudad de Neiva, Huila,
Colombia.
Materiales y métodos: Se incluyeron pacientes mayores
de 50 años, durante el periodo comprendido entre el 01 de enero de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2011, con diagnóstico
de osteoporosis por densitometría y reporte de 25 OH hidroxivitamina D medida por quimioluminiscencia que consultaron
al hospital universitario de la ciudad de Neiva. Se establecieron
medidas de posible asociación entre variables cuantitativas
(Odds Ratio) y se planteó un modelo de regresión lineal en el
cual se determinó la variable independiente que mejor predice
el resultado de la variable dependiente, para así poder observar la correlación existente. El análisis estadístico se realizó
bajo el paquete SPSS versión 19.
Resultados: La hipovitaminosis D es un trastorno muy
frecuente en la población estudiada (89%) y en el 55% de
los casos se acompaña de hiperparatiroidismo secundario.
Se encontró una prevalencia de niveles de deficiencia del
35,5% (n= 20), de insuficiencia del 53,5% (n= 30) y óptimos del 11% (n= 6). Al realizar un análisis bivariado de la
densidad mineral ósea (DMO) y los niveles de vitamina D, se
observó que la DMO descendía simultáneamente con la caí40
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
da en los niveles séricos de vitamina D. Esta asociación fue
estadísticamente significativa a nivel de la columna lumbar
p= 0,0063. Conclusiones: La insuficiencia y la deficiencia de vitamina D son muy frecuentes aun en zonas donde la exposición solar es diaria durante todo el año, lo que hace necesario realizar su determinación en todos los pacientes con
osteoporosis.
Palabras clave: Vitamina D, osteoporosis, 25-hidroxivitamina D, calcio, hormona paratiroidea.
Abstract
Objective: Determine the prevalence of vitamin D levels in
patients diagnosed by bone densitometry for osteoporosis in
Neiva, Huila, Colombia.
Material and methods: Patients older than 50 years were
included during the period from January 1, 2011 until December 31, 2011 , with a diagnosis of osteoporosis by densitometry
and reporting of 25 -OH vitamin D by chemiluminescence, who
attended the university hospital Neiva. Measures possible association between qualitative variables (Odds Ratio) is established
and a linear regression model in which the independent variable
that best predicts the outcome of the dependent variable, and
observe the correlation was determined. Statistical analysis was
performed on SPSS version 19 package.
Results: Hypovitaminosis D is a very common disorder in the
study population (89%) and in 55% of cases is associated with
secondary hyperparathyroidism. Prevalence of deficiency levels
of 35.5% (n = 20), insufficiency of 53.5% (n = 30) and optimal
11% ( n = 6 ) were found. When performing a bivariate analysis
of the levels of bone mineral density (BMD) and vitamin D levels,
we found that bone mineral density down simultaneously with
the fall in serum levels of vitamin D. This association was statistically significant at the level of lumbar spine p = 0.0063.
Conclusion: Insufficiency and deficiency of vitamin D is very
common even in areas where sun exposure is daily throughout
the year, making it necessary to perform testing in all patients
with osteoporosis.
Key words: Vitamin D, osteoporosis, 25-Hydroxyvitamin D,
calcium, parathyroid hormone.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Introducción
En los últimos años se ha incrementado el interés por la
vitamina D, debido al descubrimiento de nuevas funciones
biológicas diferentes a las ya conocidas sobre el metabolismo
óseo(1,2,3). Niveles menores de 20 ng/ml han sido relacionados
con infecciones, cáncer, enfermedades autoinmunes, metabólicas y cardiovasculares(4,5). Sin embargo, hasta el momento no
hay una aplicación clínica con un soporte basado en la evidencia
respecto a este nuevo conocimiento(6). La importancia sobre la
salud ósea está dada por la relación entre niveles inadecuados
de vitamina D y osteoporosis, ya sea como factor causal directo
o afectando su recuperación(7). La osteoporosis y la hipovitaminosis D se consideran un problema de salud pública a nivel mundial(8,9), se calcula que 10 millones de estadounidenses padecen
de osteoporosis(10). En Bogotá, Colombia, un estudio realizado
por el Instituto Nacional de Salud reveló que aproximadamente
57% de la población mayor a 60 años sufre la condición(11).
El impacto negativo sobre la salud está relacionado con el
riesgo de padecer fracturas por fragilidad(12), que generan gran
morbilidad, mortalidad y altos costos al sistema de salud(13). La
morbilidad representada por trastornos restrictivos pulmonares, dolor lumbar crónico e incapacidad motora(14), llevan
a una gran discapacidad funcional, donde solamente 40% de
las personas logran una condición de independencia igual al
estado previo de la fractura(15). El estudio LAVOS realizado en 5
países latinoamericanos en búsqueda de fracturas vertebrales
asintomáticas en mujeres, halló una prevalencia del 11,18% y
para Colombia del 10,72%(16). La incidencia de fracturas por
fragilidad se estima en general en 175,7 por 100.000 personas
mayores de 50 años, distribuidas en mujeres 234,9 y hombres
de 116,6 por 100.000 personas(17).
Diferentes estudios han demostrado el impacto positivo
del consumo de vitamina D con respecto a la reducción de fracturas, suministrada como suplemento o asociada al calcio(18,19),
bien sea porque incrementan la densidad ósea y/o disminuyen el riesgo de caídas(20,21). Existen datos de que el riesgo de
fracturas por fragilidad de la cadera se disminuye en 26% y en
cualquier otro sitio en 23%(22).
En general, se considera que 50% de la población mundial
está en riesgo de padecer hipovitaminosis D(23); sin embargo,
en ciudades como Delhi, en India, se reportan niveles subóptimos en sujetos aparentemente sanos hasta en un 90%(24).
Hay dificultad para encontrar la prevalencia exacta, debido a
la falta de uniformidad en los estudios para definir los valores inadecuados de vitamina D. Actualmente, la Sociedad de
Endocrinología de Norteamérica sugiere los siguientes valores
para definir los niveles de vitamina D: el nivel de deficiencia
es definido como un valor de 25 hidroxivitamina D (25(OH)
D) menor a 20 ng/ml, insuficiencia con un valor de 25(OH)D
entre 20 y 29,9 ng/ml y niveles óptimos entre 30 y 100 ng/ml
de 25(OH)D(6).
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Un estudio realizado en mujeres norteamericanas posmenopáusicas con osteoporosis que recibían tratamiento con
vitamina D reportó que 55% tenía un nivel menor a 30 ng/
ml de 25(OH)D y 18% tenía valores menores a 20 ng/ml(25).
En Colombia, existen dos estudios que valoraron los niveles de
vitamina D; el primero, realizado en Bogotá indicó que 69% de
los pacientes presentaba algún grado de insuficiencia de vitamina D (valores menores a 32 ng/ml), 45,7% tenían valores
entre 20 y 32 ng/ml; y 23,8% valores entre 8 y 19,9 ng/ml(26).
El segundo estudio, en Medellín, reportó una prevalencia de
niveles insuficientes de vitamina D en pacientes con osteoporosis del 55,1% y deficientes del 16,6%(27).
La vitamina D proviene en el humano de la ingesta de alimentos, pero la mayor parte (90%) se adquiere gracias a la
fotosíntesis cutánea posterior a la exposición a rayos ultravioleta(28,29,30,31). La fotobiología de la vitamina D es afectada
por múltiples condiciones como la latitud, la pigmentación
cutánea, la edad y el envejecimiento(32,33,34,35). La ropa hecha
en algodón, lana o poliéster, sin importar el color, impide la
fotoproducción de vitamina D en la piel(36). El uso de bloqueadores solares puede evitar en un 100% la producción cutánea
de vitamina D(37).
Materiales y métodos
El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia
de los niveles de vitamina D en pacientes con diagnóstico densitométrico de osteoporosis y describir algunos factores que
podrían influenciarlos. Los pacientes debían vivir durante el
último año en la ciudad de Neiva, Colombia, ubicada a una latitud Norte 2° 55’ 21” con una altura sobre el nivel del mar
de 442 m y una temperatura media de 30°C.38 Se incluyeron
pacientes mayores de 50 años, durante el periodo comprendido entre el 01 de enero de 2011 hasta el 31 de diciembre de
2011. El diseño del estudio es descriptivo, de prevalencia. Se
tomaron datos de las historias clínicas y se realizó entrevista
presencial o telefónica a todos. Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con edad igual o mayor a 50 años, con diagnóstico
confirmado por densitometría de osteoporosis y reporte de 25
hidroxivitamina D.
La información recolectada fue tabulada mediante el
programa de Microsoft EXCEL. Se analizaron las variables de
forma individual, expresándolas en porcentajes y frecuencias.
Para el análisis de posible asociación causal, se realizaron estadísticas descriptivas y análisis bivariados. Con las variables
numéricas, se calcularon estadísticas descriptivas de tendencia central y de dispersión, además, se realizó una regresión
lineal múltiple. Se establecieron medidas de posible asociación entre variables cuantitativas (Odds Ratio) y se planteó un
modelo de regresión lineal en el cual se determinó la variable
independiente que mejor predice el resultado de la variable dependiente, para así poder observar la correlación existente. El
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
41
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
análisis estadístico se realizó mediante el paquete SPSS versión 19.
Tabla 1. Características y distribución por sexo de pacientes con
diagnóstico de osteoporosis en la población estudiada (n= 56)
Resultados
42
Total
(n=56)
Hombre
(n=4)
Mujer
(n=52)
Edad (años)
62,5 ± 9,26
58,7 ± 13,6
65,2 ± 8,8
Peso (Kg)
60,8 ± 12,9
74,2 ± 11,7
59,8 ± 11,7
Talla (m)
1,56 ± 0,06
1,7 ± 0,05
1,55 ± 0,06
Índice de masa corporal (kg/m )
24,6 ± 4,2
25,5 ± 4,5
24,5 ± 4,24
T-score columna
-3,14 ± 0,7
-2,65 ± 0,9
-3,1 ± 0,66
T-score fémur
-2,04 ± 1,04
3,05 ± 0,5
-2 ± 1
Z-score columna
-1,43 ± 0,86
-2,1 ± 0,87
-1,4 ± 0,85
Z-score fémur
-0,62 ± 0,88
-1,46 ± 0,83
-0,57 ± 0,87
0,69 ± 0,1
0,77 ± 0,11
0,68 ± 0,09
Densidad mineral ósea fémur (g/cm )
0,63 ± 0,1
0,66 ± 0,04
0,62 ± 0,12
Valor de vitamina D (mg/dl)
22,6 ± 6,38
21,2 ± 4,11
22,7 ± 6,5
Valor de calcio (mg/dl)
9,08 ± 0,76
9 ± 0,75
9,09 ± 0,77
Valor de PTH (pg/ml)
55,8 ± 23,25
74 ± 21
55,7 ± 23,1
2
Densidad mineral ósea lumbar (g/cm2)
2
PTH = Hormona paratiroidea
Figura 1. Distribución de los niveles de vitamina D por grupos
y sexo en la población estudio (n=56)
60
Mujeres
Hombres
50
50
40
36,5
30
10
27
25
25
19
20
11,5
6
0
0
Óptimo
0
< 30 ng/ml
< 25 ng/ml
< 20 ng/ml
< 15 ng/ml
Figura 2. Distribución por sexo de niveles medios de vitamina D y niveles
medios de hormona paratiroidea en la población en estudio (n=44)
90
Niveles séricos de Hormona
Paratiroidea (pg/ml)
Un total de 56 registros de historias clínicas (52 mujeres y 4 hombres) fueron incluidos
en el estudio, la tabla 1 muestra las características generales de la población. El 92,8% correspondía a mujeres y el 7,2% a hombres. Los
rangos de edad oscilaban entre 50 y 87 años.
Los datos de T-score de cuello de fémur y de columna lumbar, evidenciaron que las 52 mujeres tenían rangos de osteoporosis en columna
lumbar y una de cada tres (31%) presentaron
simultáneamente osteoporosis de cuello de fémur (T - score ≤ - 2,5). En el grupo de hombres
esta relación fue mayor, los cuatro hombres
estudiados tenían osteoporosis de columna
lumbar y 75% presentaron simultáneamente
osteoporosis en columna y cuello de fémur.
Para el análisis de nuestro estudio se tomaron los siguientes niveles de corte para vitamina
D sérica: 25 hidroxivitamina D (25(OH)D) con
un nivel óptimo igual o superior a 30 ng/ml, y
para mayor detalle se establecieron rangos de
niveles séricos menor a 15 ng/ml, menor a 20
ng/ml, menor a 25 ng/ml y menor a 30 ng/ml.
No hubo concentraciones séricas inferiores a 9
ng/ml. En ambas poblaciones se observa una
mayor concentración de pacientes en los rangos
de menor a 30 ng/ml y mayor de 15 ng/ml. El
89% (N= 50) estaba por debajo de los niveles
óptimos y ningún hombre estuvo por encima de
este rango (figura 1).
Para los niveles medios de hormona paratiroidea intacta (PTHi) se obtuvieron datos
de 44 pacientes y se tomó un punto de corte
de normalidad de 55 pg/ml. La relación por
subgrupos de niveles séricos de vitamina D
25(OH)D encontró que el hiperparatiroidismo se presentó en 58% de los pacientes con
niveles subóptimos de vitamina D. Las concentraciones medias de PTH intacta en suero
comenzaron a aumentar cuando los niveles
en suero de 25(OH)D cayeron por debajo de
30 ng/mL. En los hombres este hallazgo fue
superior y con tendencia a ser mayor a niveles
más bajos de 25(OH)D que en el grupo de las
mujeres (figura 2).
Se realizó un análisis bivariado de los niveles de densidad mineral ósea (DMO) y ni-
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
79
80
71,5
70
60
50
40
67,2
52,3
49,4
63
52,3
30
20
Mujeres
Hombres
10
0
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Óptimo
< 30 ng/ml
< 25 ng/ml
< 20 ng/ml
Niveles séricos de vitamina D (ng/ml)
< 15 ng/ml
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Tabla 2. Distribución de frecuencia de antecedentes en las mujeres y los
niveles de vitamina D (n= 52)
taron niveles óptimos de vitamina D. Los análisis de regresión logística mostraron que el
ejercicio y la caminata parecen jugar un papel
Deficiencia* Insuficiencia**
Óptimo
protector para tener niveles óptimos de vita(n=17)
(n=29)
(n=6)
mina D (caminata OR 0,51 (0,06-4,4) p=0,46)
Antecedentes
y ejercicio OR 0,27 (0,02-2,16) p= 0,16). Los
Artritis reumatoide
1
5,9%
3
10,3%
0
0
pacientes que usaban bloqueador solar presentaron una frecuencia alta de deficiencia e
Osteoporosis
9
52,9% 20
69,0%
2
33,3%
insuficiencia de vitamina D (35% y 34%, resTabaquismo
3
17,6%
3
10,3%
1
16,7%
pectivamente). El riesgo de presentar niveles
Cardiopatía
0
0,0%
1
3,4%
0
0,0%
de deficiencia y de insuficiencia de vitamina D
DM 2
2
11,8%
5
17,2%
1
16,7%
fue de 3 (0,32-73) p=0,29; sin embargo, estos
Enfermedad arterial periférica oclusiva 0
0,0%
0
0,0%
1
16,7%
datos no fueron estadísticamente significatiEnfermedad renal crónica
3
17,6%
5
17,2%
3
50,0%
vos (tabla 3).
Fibrilación auricular
1
5,9%
2
6,9%
1
16,7%
El 70,6% de los pacientes que presentaron
HTA
10 58,8% 11
37,9%
3
50,0%
deficiencia de vitamina D y 72,4% de los que
estaban en rango de insuficiencia, tenían un
*Vit D (<20 ng/dl); **Vit D (20-30 ng/dl); ***Vit D (> 30 ng/dl)
tiempo de exposición al sol menor de 7 minuveles de vitamina D. En cada subgrupo de niveles séricos de
tos. Al realizar la regresión lineal múltiple, tomando como vavitamina D 25(OH)D se promedió el valor de la DMO (g/cm2).
riable dependiente los rangos de vitamina D de deficiencia, inSe observó que la DMO descendía simultáneamente con los nisuficiencia y óptimo; y como variable independiente el tiempo
veles séricos de vitamina D en cada uno de los subgrupos. Esta
de exposición menor de 7 minutos y mayor o igual a 7 minutos,
asociación fue estadísticamente significativa entre los valores
el modelo sugiere que los resultados presentados en este valor
séricos de vitamina D y la DMO de columna lumbar p= 0,0063.
se explican en un OR de 2,54 (IC 0,35-18,8) p = 0,27, indicando
Por ser el sexo femenino la mayor muestra en este estudio,
el riesgo de tener insuficiencia o deficiencia de vitamina D es
se realizó un análisis de esta población. La prevalencia de demás de dos veces cuando se expone al sol menos de 7 minutos.
ficiencia de vitamina D fue 32,7% (niveles menores de 20 ng/
Este modelo no fue estadísticamente significativo (figura 3).
ml), de insuficiencia 55,8% (entre 20 a 29,9 ng/ml) y óptimos
De 31 mujeres con antecedente de osteoporosis, 26 pa11,5% (30 ng/ml o más). De las 52 mujeres, 24 (46,2%) precientes recibían suplemento farmacológico de vitamina D, a
sentaban hipertensión (HTA) y 8 (15,4%) diabetes mellitus 2
18 se les administraban menos de 400 UI día y a 8, 400 UI al
(DM2). Se encontró además que 59,6% (n=31) de las paciendía. El valor máximo encontrado de suplencia en el estudio fue
tes reportaron el antecedente de osteoporosis. La enfermedad
de 400 U/día. En el grupo de deficiencia, 57% (n= 4/7) recirenal crónica estaba presente en 21,2%, en estadio 2 estaba el
bieron menos de 400 UI al día y en el grupo de insuficiencia
63,6% (n= 7) y en estadio 3 el 36,4% (n= 4). El 87,5% (n=21)
82,3% (14/17) consumían menos de 400 UI al día (figura 4).
de hipertensas registraron niveles de insuficiencia y deficienEn el análisis de regresión logística, la probabilidad de presencia, siendo su frecuencia en cada grupo 37,9% (n=11) y 58,8%
tar deficiencia de vitamina D en las mujeres con osteoporosis
(n=10), respectivamente (tabla 2).
fue casi de seis veces cuando el consumo de suplemento de
De las pacientes que realizaban actividades relacionadas
vitamina D era menor de 400 UI al día OR 5,8 (IC 0,72-56) p=
con exposición directa al sol, se observó que la mitad realiza0,10. (P no significativa).
ban caminatas y 50% de las que realizaban ejercicio presenTabla 3. Niveles de vitamina D y actividades relacionadas con exposición al sol
Deficiencia*
(n=17)
Insuficiencia**
(n=29)
Óptimo
(n=6)
Deficiencia
Deficiencia +
insuficiencia
N
%
N
%
N
%
OR (IC 0,95) p valor
OR (IC 0,95) p valor
Caminata
5
29
12
41
3
50
0,51 (0,06-4,4) p 0,46
0,69 (0,11-4,46) p 0,64
Ejercicio
3
18
9
31
3
50
0,27 (0,02-2,16) p 0,16
0,52 (0,08-3,42) p 0,42
Uso de sombrilla
3
18
2
7
0
0
---
---
Uso de manga larga
0
0
1
3
0
0
---
---
Uso de bloqueador solar
6
35
10
34
1
17
3,00 (0,23-82) p 0,34
3 (0,32-73) p 0,29
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
43
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Figura 3. Distribución de frecuencia de niveles de vitamina D en mujeres
y tiempo de exposición al sol
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
tuvo por encima de este rango, pero infortunadamente el número de hombres incluidos fue
muy bajo (n=4).
En estudios de Norteamérica la prevalencia
Menor de 7 minutos
7 minutos y más
de hipovitaminosis D fue mayor en las mujeres
100%
y superaba el 52%(1,25); un estudio realizado en
90%
Perú encontró una prevalencia del 92,5% de
80%
niveles inadecuados en posmenopáusicas con
3
70%
12
21
osteoporosis40. En Neiva, por ser una ciudad de
60%
clima cálido tropical, se esperaría que la preva50%
lencia de insuficiencia de vitamina D fuese me40%
nor en relación con los demás lugares en donde
30%
se han realizado estudios de este tipo. Sin em3
20%
5
8
bargo, existe la tendencia de no exponerse al
10%
sol, sin que se esté en contacto directo con la luz
0%
solar; bien sea, evitando la exposición directa,
Deficiencia
Insuficiencia
Óptimo
(n=17)
(n=29)
(n=6)
o usando bloqueadores, ropa y accesorios para
protegerse.
Niveles de vitamina D; Deficiencia Vit D (< 20 ng/dl); Insuficiencia Vit D (20-30 ng/dl);
Óptimo Vit D (> 30 ng/dl)
No hubo concentraciones séricas inferiores a 9 ng/ml de 25(OH)D. Anteriores estudios
Figura 4. Consumo de suplemento de vitamina D en mujeres con anteceepidemiológicos han mostrado una gran variadente de osteoporosis y niveles de deficiencia, insuficiencia y óptimos
ción en la prevalencia de concentraciones bajas
de vitamina D (n=26)
de 25(OH)D, pero las comparaciones entre los
≥ 400 UI
< 400 UI
estudios han sido difíciles, debido a las dife100%
rencias en los puntos de corte utilizados(41). Se
90%
3
ha reportado que 57% de los pacientes hospi80%
talizados tienen niveles inferiores a 15 ng/ml,
70%
3
y tasas de mayor deficiencia en personas ma60%
yores e inactivas(25,42). Aunque el actual estudio
50%
2
se enfocó en una población específica mayor de
40%
14
50 años, otros han mostrado concentraciones
30%
bajas de 25(OH)D (< 20 ng/ml) incluso en po4
20%
blación adolescente sana(43). La prevalencia de
10%
niveles subóptimos de vitamina D en nuestra
0%
población fue consistente con los resultados reDeficiencia
Insuficiencia
Óptimo
feridos en otros estudios multicéntricos(8,25,42).
(n=7)
(n=17)
(n=2)
Llama la atención que no se encontraron valores de deficiencia críticos, como los consideraDiscusión
dos
menores
a
10
ng/ml; posiblemente relacionado con el heEn este estudio, en el que fueron incluidos 56 pacientes,
cho
de
vivir
en
una
ciudad en verano durante todo el año, donde
entre hombres y mujeres con osteoporosis que asistieron a
el
contacto
con
la
radiación
ultravioleta B siempre está presenla consulta de endocrinología y reumatología en el Hospital
te, a pesar de los intentos de evitarla.
de Neiva, se encontró una alta prevalencia de insuficiencia y
La deficiencia de vitamina D ha sido reconocida como un
deficiencia de vitamina D. Los resultados son similares a los
factor causal de raquitismo en niños y osteomalacia en los
encontrados en otros estudios(11,17,26,39). Nuestro estudio es el
adultos. Los niveles de insuficiencia se han encontrado relacioprimero en Colombia que describe una población donde se
nados con un incremento del recambio óseo, predisponiendo
analizan múltiples variables, como consumo de suplemeno empeorando la desmineralización ósea que puede favorecer
tos de vitamina D y actividades cotidianas al aire libre que
la presentación de fracturas patológicas. Varios estudios han
influyen en la aparición de alteraciones en los niveles séricos
evidenciado la asociación de niveles séricos bajos de vitamivitamina D.
na D con fracturas, tanto vertebrales como no axiales(18,22,25,44).
Los niveles promedio de vitamina D encontrados en la poNuestro estudio no fue ajeno a estos resultados, ya que la deblación estudiada fueron de 22,6 ± 6,38 ng/mL y 89% (n=50)
ficiencia/insuficiencia de vitamina D fue muy frecuente y se
estaban por debajo de los niveles óptimos. Ningún hombre es44
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
observó que la densidad mineral ósea disminuía a medida que
los niveles séricos de vitamina D iban descendiendo en cada
uno de los grupos. Esta asociación fue estadísticamente significativa p= 0,0063.
Otros factores de riesgo para osteoporosis son: la inactividad física, la ausencia de alimentos ricos en vitamina D o la falta
de suplementos de vitamina D; también, factores de riesgo para
niveles bajos de 25(OH)D(12,45). La literatura refiere que los adultos mayores de 50 años requieren al menos entre 800 y 1000
UI al día para mantener una concentración sérica adecuada de
vitamina D, y así evitar el recambio óseo acelerado(6,25). Aunque
en nuestro estudio no fue un hallazgo estadísticamente significativo, la presencia de los niveles subóptimos de vitamina D se
presentó seis veces más cuando el consumo de suplemento de
vitamina D fue inferior a 400 UI al día.
Como medida de control para mantener la salud ósea íntegra se debe conservar un nivel de vitamina D óptimo, incluso
con el uso de suplementos en pacientes en riesgo de hipovitaminosis D(6,46). Nosotros detectamos que 69,2% de mujeres recibían en su prescripción médica dosis bajas de vitamina D; y
16%, no recibían ningún aporte adicional.
Se presentaron niveles elevados de PTH en 55% de los
pacientes con valores subóptimos de vitamina D. Las concentraciones medias de PTH comenzaron a aumentar cuando las
concentraciones en suero de 25(OH)D cayeron por debajo de
30 ng/ml. Nuestros resultados son consistentes con los reportados en la literatura(25,47,48,49). Y como se ha descrito en otros estudios,(50) el hiperparatiroidismo no se encontró en 100% de los
pacientes con niveles subóptimos de vitamina D.
Entre los pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus 2, 87,5% presentaron niveles subóptimos de vitamina D.
Otros estudios, en su mayoría observacionales, han reportado
pacientes hipertensos con niveles subóptimos de vitamina D,
con concentraciones más elevadas de angiotensina/aldosterona y con menor producción de insulina por parte de la célula
beta pancreática(3,51).
Respecto a las actividades cotidianas al aire libre, los resultados del análisis de regresión logística evidencian que la
caminata y el ejercicio juegan un papel protector para obtener
niveles adecuados de vitamina D. El tiempo soleado hace que
los sujetos que ejecutan actividades al aire libre, estén en menor
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
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Volumen 2, número 3, agosto de 2015
riesgo de presentar niveles bajos de 25(OH)D. En países donde
se presentan las cuatro estaciones del año, los niveles de vitamina D están disminuidos en las estaciones de invierno y otoño(52).
Sin embargo, en países con abundante exposición a la luz solar
también se detecta la insuficiencia de vitamina D (20,46,53,54).
Existen varias limitaciones en nuestro estudio. En primer
lugar, se realizó en una población pequeña, limitada a una sola
institución; sin embargo, algunas variables estudiadas orientan a mejorar conductas concernientes al manejo de la osteoporosis, del déficit de Vitamina D y su prevención. En segundo
lugar, a pesar de que se encontraron casos de osteoporosis en
cuatro hombres, los datos son más significativos para la población de mujeres.
Conclusiones
La hipovitaminosis D es un trastorno muy frecuente en
la población estudiada, encontrándose una cifra de 89% de
insuficiencia/deficiencia en general, acompañada en 55% de
los casos de hiperparatiroidismo secundario. Se encontró una
prevalencia de niveles de deficiencia del 35,5% (n= 20), de insuficiencia 53,5% (n= 30) y óptimos 11% (n= 6). Esto sugiere
que se debe realizar medición sérica de 25(OH)D y PTH en todos los pacientes con osteoporosis, a pesar de que vivan en
una zona ubicada en el trópico en donde se creería que esta
deficiencia es baja.
El uso de suplementos de vitamina D con dosis de 400 IU día
mostró beneficio en nuestra población, con resultados similares a
los observados en publicaciones internacionales55. Por el contrario, el uso complementario de vitamina D por debajo de 400 UI/
día, la exposición solar menor a 7 minutos y el uso de bloqueadores solares fueron factores de riesgo independientes que aumentan la posibilidad de tener insuficiencia o deficiencia de vitamina D.
Los antecedentes más frecuentes y de mayor relevancia
encontrados en los pacientes con niveles bajos de vitamina D
fueron la hipertensión arterial y la diabetes mellitus 2, aunque
no hay evidencia fuerte para recomendar suplementos farmacológicos, sí se debe analizar el aconsejar cambios en el estilo
de vida con actividades que impliquen mayor exposición solar
en estos pacientes.
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Historia de la Endocrinología
Claude Bernard y la medicina experimental
Enrique Ardila
Médico Internista-Endocrinólogo
Miembro de Número de la Asociación Colombiana de
Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Editor Revista ACE
D
esde 1843 y sobretodo de 1855
a 1859, la gran
cantidad de trabajos que
nutrieron los célebres
cursos del famoso Collège
de France en París, especialmente a la muerte de
Magendie, ocurrida el 7
de octubre de 1855, estuvieron muy centrados en
los dictados por Claude
Bernard después de que
fue nombrado en propiedad en la cátedra de fisiología experimental.
Claude Bernard (Saint-Julien en
Dentro de éstos hace Beaujolais 1813- París 1878)
especial énfasis en múltiples investigaciones sobre la digestión, sistema nervioso, acción de los venenos y los líquidos del organismo, entre otros.
En estos cursos se opone radicalmente a los dictados en las
facultades de medicina, donde se transmiten los conocimientos más clásicos de la fisiología tradicional, evitando así las
generalizaciones y las sistematizaciones, estudiando en forma
experimental las variaciones existentes entre los diferentes
sujetos, estando siempre muy atento a los errores y a la dificultad que existe para poder entender lo que está pasando dentro
de los seres biológicos.
Claude Bernard, creador de
la medicina experimental, nació
en el año de 1813
en Saint-Julien en
Beaujolais (Francia), región vinícola en donde se
Casa donde nació Claude Bernard
produce el famoso vino Beaujolais, muy cerca de la ciudad
de Lyon. Su padre se desempeñaba como mayordomo de una
gran hacienda dedicada al cultivo de la uva, y falleció en París
en 1878. En la escuela local aprendió latín, griego, geometría
y aritmética.
Luego de graduarse como médico, un poco más tarde que
sus contemporáneos, a la edad de 30 años, pues su interés
era el de ser escritor de teatro, intentó entrar como profesor
a la facultad de medicina, reprobando el concurso. François
Magendie (1783-1855) lo contrató primero como asistente y
más tarde como preparador de laboratorio, donde se destacó
por sus grandes cualidades como investigador, y fue allí donde
realmente inició su carrera científica. Anteriormente, Claude
Bernard se desempeñaba como interno en el Hospital HotelDieu de París, en el servicio
dirigido por Magendie(1).
Magendie era un hombre autoritario, hombre de
acción y de rigor, y Claude
Bernard era dulce, tímido y
soñador. Estos dos hombres
diferían por sus concepciones intelectuales. Magendie
trabajaba recolectando observaciones sin plantearse
una hipótesis, por lo que
su obra científica fue de di- François Magendie (1783-1855)
mensiones muy modestas,
mientras que Claude Bernard realizó en solo algunos años una
serie de descubrimientos que le ubicaron en una posición de
vanguardia dentro de la investigación científica.
Sus diferencias de temperamento y de carácter les ocasionaron muchos problemas, especialmente a nivel de envidias,
lo que obligó a Claude Bernard a dejar el laboratorio del Collège de France, por lo cual se encontró, de la noche a la mañana, desprovisto de cualquier ingreso económico. Acudió a
sus amigos que le aconsejaron presentarse al concurso en la
Facultad de Medicina para anatomía y fisiología, siendo reprobado en el concurso, a pesar de la intención que tuvo el jurado
de aceptarlo. Después de otro fracaso que tuvo al tratar de organizar un curso privado de fisiología con su amigo Lasègne,
Claude Bernard, deprimido y decepcionado, decide abandonar
París y regresar a su pueblo natal, Saint-Julien.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
47
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Esta decisión alarma a sus amigos, quienes se esfuerzan
por hacer todo lo posible para retenerlo en París. En estas
circunstancias tuvieron la idea de sugerirle que buscara una
mujer con recursos económicos que le permitiera dedicarse
de lleno a la investigación. Claude Bernard acepta la propuesta y es Pelouze, su amigo químico, quien descubre una joven,
Marie-Françoise Martin, de 26 años, hija del doctor Henri Martin, que ejerce como médico en París. Esta joven era seria y
distinguida, pero mal preparada para realizar una unión espiritual con un hombre superior, absorbido completamente por
el pensamiento y la reflexión.
Ella anhelaba una vida burguesa junto a un marido que
ejercía una profesión honorable, en el seno de una familia numerosa y feliz. Cuatro hijos nacieron de esta unión: dos niñas
y dos niños, de los dos niños uno murió a la edad de 3 meses y
el otro a los 15 meses.
Pero no todo funcionó, debido a las características opuestas de personalidad: Claude Bernard tímido, soñador, dedicado a la reflexión, apasionado por su trabajo. Su esposa nunca
participó de sus intereses, se molestaba por su indiferencia religiosa, ella demostraba un gran amor por los perros, mientras
que, según sus palabras, su marido “los torturaba”.
Claude Bernard rápidamente se vio obligado a renunciar
a su compromiso matrimonial; su esposa denunciaba delante
de sus hijas que él era un hombre cruel, que pasaba su tiempo maltratando a los animales, comunicando este odio, lo que
hizo que sus hijas se pusieran de parte de ella. Un día cualquiera, después de esas escenas familiares, se separaron, quedando las niñas al cuidado de su madre(2).
Esta tragedia familiar afectó mucho a Claude Bernard,
sentimiento de inmensa melancolía que no pudo ocultar en
su discurso de ingreso a la Academia Francesa, lo que sucedió ese mismo año. Solitario de carácter, desafortunado en su
vida familiar, con un sentimiento que le aminoraba su estado
físico y moral, solamente sus triunfos científicos le ayudaban
a soportar su pena.
Son los trabajos sobre el glucógeno hepático los que le
condujeron a escribir su tesis doctoral en ciencias, presentada en 1853, titulada “Recherches sur une nouvelle fonction de
foie consideré comme organe producteur de matière sucrée chez
l’homme et les animaux”(4). En este trabajo, Claude Bernard establece que…“los animales, como también los vegetales poseen
la facultad de producir azúcar”, función desconocida en el momento y que pensaba debería localizarse en el hígado.
Este descubrimiento le abrió las puertas de la Academia
de Ciencias y le valió la creación de una cátedra de fisiología
general en la Facultad de Ciencias de París, en 1854.
En menos de dos años, el 6 de enero de 1855, expuso sus
trabajos sobre la glucogénesis en su curso del Collège de France, y publicó en 1856, bajo el título de “Lecons de physiologie
expérimentale appliquée a la medicine”(5), tratando más en detalle el metabolismo de los hidratos de carbono “esta función
modificada del hígado, constituye una verdadera secreción
análoga a otras de la economía, a la de la bilis por ejemplo, por
lo que resulta que el hígado no es un órgano simple, sino que
posee múltiples funciones, pues secreta de una parte azúcar y
de otra bilis”.
En esta publicación, aparece el concepto de la liberación
de azúcar y de la secreción interna. La generalización de este
concepto y, sobre todo, su transformación, son tratados en el
curso de 1858 y publicados en 1859 bajo el título de “Leçons
sur les proprietés physiologiques et les altérations pathologiques des liquides de l’organisme”.
Claude Bernard tenía una concepción dualista de la fisiología… “la sangre es un medio distinto del organismo y de las
propiedades fisicoquímicas a las cuales se encuentra asociado”. No le interesó llevar a cabo el estudio sistemático de las
glándulas de secreción interna, dándole más importancia al
enfoque fisiológico que al anatómico: ¿Para qué sirve este órgano? ¿Cómo se lleva a cabo su función?
Época con Magendie
Estudio de
la medicina
experimental
Es al lado de Magendie que Claude Bernard empiezó a
estudiar el problema de la nutrición y de lo que llamó “glándulas”. Su tesis en medicina fue presentada en 1843 bajo el
título “Du suc gastrique et de son role dans la nutrition”(3). Sus
publicaciones entre 1843 y 1847 versaron sobre estos temas:
fenómenos químicos de la digestión, secreción salival, influencia de los nervios craneanos en la digestión, eliminación de la
urea después de la extirpación del riñón, etc.
Todas estas publicaciones lo indujeron, de una parte, a
estudiar las funciones del jugo pancreático, descubriendo su
papel en la digestión de las grasas y, de otra parte, el metabolismo de los hidratos de carbono en el organismo animal
(1848).
En 1865 publica su famoso estudio L’introduction
à létude de la médecine expérimentale(6) que abre las
puertas a este nuevo enfoque científico de lo que es
la fisiología experimental.
Esta obra sirvió a un conjunto más grande de publicaciones que él mismo
no pudo publicar y muchas
de ellas solamente se pudieron conocer en 1947,
48
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
debido a problemas de salud que lo obligaron a dejar París y
su laboratorio para refugiarse en su pueblo natal, St. Julien,
en donde se dedicó al reposo y a meditar sobre sus diferentes
teorías.
Antes de Claude Bernard, el mundo de los seres vivos se
dividía en dos grande grupos, de un lado los vegetales que elaboran el azúcar y de otro lado los animales que se nutren de
ellos y producen energía. Los inferiores almacenan lo que los
superiores desperdician, admitiendo que sólo el reino vegetal
tiene el poder de crear los principios inmediatos que el reino
animal debe destruir. A partir de esta teoría, los químicos de la
época sostenían que los animales eran incapaces de producir
azúcar en el organismo. En este orden de ideas, la diabetes era
un poco el modelo, enfermedad asociada a un hambre importante y pérdida de peso progresivo.
Partiendo de la hipótesis de que ésta respondía a un problema nutricional, Claude Bernard descubre azúcar en la sangre en perros alimentados solamente con carne, infiriendo
que los hidratos de carbono no provienen exclusivamente de
sustancias ingeridas. Poco a poco, identifica en el hígado este
extraordinario fenómeno bioquímico: entre lo exterior (lo
que comemos) y el interior (la sangre que circula) se interpone no solamente una barrera protectora, el hígado, sino un
laboratorio que forma algunos elementos. Esta hipótesis contribuye a cambiar el viejo concepto de separar el reino vegetal
y el animal, además de la falsa distinción entre herbívoros y
carnívoros.
El descubrimiento del glucógeno hepático llevó a Claude
Bernard a demostrar que los animales, al igual que los vegetales, son capaces de producir “principios inmediatos”, tales
como el azúcar y a considerar el hígado como órgano de “funciones múltiples”, debido a que secreta de una parte azúcar y
de otra bilis. El conjunto
de todas las glándulas, en
particular las desprovistas de canales excretores,
es susceptible de ser el
origen de las secreciones
internas, es decir, secreciones cuyo producto, en
lugar de ser expulsado
al exterior, es excretado
directamente a la sangre.
La glucogénesis es
algo así como la independencia de los seres vivos.
Las ciencias biológicas
dependen fundamentalLitografía del páncreas por
mente del exterior. En
Borromée y Lackerbauer,
realidad, los seres vivos
Claude Bernard 1859. Función
construyen su propio
del páncreas y del jugo
mundo. El hígado, sobre
pancreático en la digestión
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
todo, asegura el equilibrio de los diferentes “humores”, razón
por la cual la vena suprahepática contiene siempre glucosa,
mientras que, según Claude Bernard, la vena porta no contiene
esta sustancia. La célula hepática nos protege delante de ciertas agresiones y es capaz de almacenar después de una comida
copiosa (transformando el azúcar en grasa) y, en el caso de una
alta ingestión de proteínas, convertirlas en azúcar. El exceso o
la ausencia de ciertas sustancias logra su equilibrio dentro del
famoso “medio interno” que no es más que “un mar cerrado y
uniforme en donde evolucionan los principios de la vida”.
Esta definición revolucionaria evitaría dos errores en los
cuales habían persistido los filósofos más audaces: el mecanicismo y el vitalismo. El ser vivo crea las condiciones propias
de su existencia y su propio determinismo. Además, la función
glucogénica del hígado lograría explicar en parte todo el mecanismo fisiológico de la diabetes, destacándose la hiperfagia
encontrada en los animales pancrectomizados o el hallazgo de
un páncreas anormal en los pacientes que fallecían de dicha
enfermedad, lo mismo que el papel ejercido por el sistema
nervioso, lo que él llamó la picure diabétique (la inyección diabética), que no era más que el aumento de la glucemia a los
animales a los cuales se les puncionaba el cuarto ventrículo(7).
“El fisiólogo y el médico deben procurar referir las propiedades vitales a propiedades físico-químicas y no éstas a aquellas”, además Bernard escribe:…“considero al hospital solo como
el vestíbulo de la medicina científica, como el primer campo de
observación en que debe entrar el médico, pero el verdadero
santuario de la medicina científica es el laboratorio. Solamente
de esta manera se podrán buscar explicaciones sobre los estados
normales y patológicos a través del análisis experimental”(8).
Estas bases, sin contradecir lo anterior, dieron origen más
tarde a que dos investigadores en 1902, uno de los cuales WM
Bayliss, trabajando en el laboratorio dirigido por Schaefer y
el otro, SH Starling quien fuera el sucesor del mismo Schaefer, se lanzaran a estudiar las variaciones locales de la tensión
arterial y el control de la secreción pancreática, confirmando
la acción ejercida por el paso del quimo ácido del estómago al
duodeno, lo cual producía una liberación de jugo pancreático,
sin influencia del sistema nervioso. Ellos denominan secretina
a esta sustancia activa, que es liberada en la sangre por ciertas células del duodeno(9). En 1905 Starling correlaciona ésta
con diferentes funciones en el organismo y le da el nombre de
HORMONA.
Metodología científica
El concepto Bernardino ha jugado un papel integrador en
la acumulación de descubrimientos relacionados con la patología de las glándulas desprovistas de canales excretores,
lo que constituyó una metodología desarrollada entre 1890
y 1910, como también la evolución del concepto de endocrinología.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Pero la mayor contribución de Claude Bernard a toda la
medicina experimental es el hecho de haber podido relacionar la experimentación en función de la hipótesis, lo que
permitió crear una metodología científica, la cual debería ser
reproducible, siempre y cuando se dieran las mismas condiciones y éstas por supuesto serían válidas en biología humana, pasando de la observación a la experimentación, a la
reproducción y, por ende, a la aplicación. Demostrando que
la verdad científica es objetiva y demostrable, no revelada ni
impuesta, además de que los fenómenos deberían ser analizados siempre con la pregunta ¿cómo? y no ¿por que?, basando
su método en tres principios cardinales: observación, experimentación y razonamiento deductible. Algunos filósofos de la
ciencia opinan que se adelantó en sus conceptos a Popper, que
ha sido una de las figuras más importantes en metodología de
la investigación(10).
Relación con Louis Pasteur
Louis Pasteur y Claude Bernard compartieron una época de grandes descubrimientos científicos en Francia, pero
siendo mucho más conocido Pasteur, llama la atención que su
nombre lo llevan más de 10.000 calles en el mundo. Pertenecieron juntos a núcleos científicos similares, pero su popularidad supera en forma importante a la de Bernard, habiendo
los dos modificado los conceptos científicos de su época, posiblemente los conceptos de Pasteur tuvieron una aplicación
práctica inmediata, además de que tuvo un manejo importante
de la prensa y dejó una serie de discípulos que continuaron
con sus investigaciones, lo que no tuvo Bernard, que fue un
hombre solitario y muy dedicado a su laboratorio(11).
Últimos años de Claude Bernard
Después de su separación matrimonial, época en la que se
hallaba sumido en una gran tristeza, Claude Bernard tuvo la
oportunidad de encontrarse con Marie Sarah Raffalovich en
uno de sus famosos cursos del Collège de France. Llamándole
la atención dentro de los asistentes una joven de una gran belleza, muy bien arreglada y decorada con magníficas piedras
preciosas, lo que le causó además de gran admiración una gran
confusión dentro de su conferencia “confundió la aorta con la
carótida”, siendo tal la confusión que olvidó la mitad de lo que
tenía preparado. Unos días más tarde Bernard recibió una
nota de esta dama solicitándole una cita médica0.
Esta comunicación le causó aún más confusión, pues él no
había vuelto a ejercer medicina clínica desde su internado en
el Hospital Hotel-Dieu.. Claude Bernard le respondió diciéndole que no hacía medicina práctica, pero que si sus conocimientos científicos la pudieran ayudar estaría complacido en
recibirla. Es así como se inicia una gran amistad entre Claude
Bernard y Madame Raffalovich que perduró por espacio de
nueve años, tiempo en el cual se escribieron 488 cartas.
50
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Ella era una persona de mucho dinero, de familia de banqueros, que contrajo matrimonio a la edad de 16 años con uno
de sus primos, Gricha Raffalovich, con quien tuvo tres hijos. Dotada de una inteligencia brillante, gran lectora y muy informada de todo lo que estaba pasando a su alrededor, se interesaba
en el arte, la literatura, la ciencia, la historia y las matemáticas,
además hablaba fluidamente varios idiomas, y era corresponsal en temas de arte de algunos periódicos internacionales.
Claude Bernard, en su soledad, recibió de Madame Raffalovich el cariño y la comprensión que nunca tuvo de sus hijas. Se
reunía frecuentemente a conversar con ella sobre diferentes
temas y a tomar el té, lo que lo hacía sentirse querido y muy
apreciado.
En 1877, las cartas a Madame Raffalovich fueron cada vez
menos numerosas, más cortas y todas dirigidas a París. Claude
Bernard se queja frecuentemente de su mala salud física y moral:
“Querida señora, continúo viviendo, mejor dicho sufriendo. Trabajo sin embargo para probar que la moral domina lo físico”, “hace
quince días que sufro de una enfermedad que me ha obligado a permanecer en mi domicilio, no creo que antes de 3 o 4 semanas podré
reanudar mis actividades científico académicas, no existe ningún
remedio que pueda impedir mejorar mis dolencias. Mis jefes creen
que son un castigo de Dios por haber trabajado los domingos. No
tengo tranquilidad ni de día ni de noche, soportando mis dolores
con mucha energía”. (Última carta a Madame Raffalovich).
El 5 de enero de 1878 intenta corregir las pruebas de sus
últimas clases que deberán ser publicadas en la Revue Scientifique, pero su mano no responde. El 6 de enero recibe la visita
de Madame Raffalovich y de su hija Sophie y de sus discípulos
preferidos, A. Dastre, A. d’Arsonval, P. Bert, quienes le brindaron afecto en estos últimos momentos a quien fue el más dedicado de todos sus maestros.
Claude Bernard padecía de una pielonefritis y estaba siendo tratado por uno de los más importantes urólogos del momento, el doctor L. Gosselin, pero además padecía de tiempo
atrás de coriza, se decía que era “el más resfriado del planeta”,
lo que le causaba unas cefaleas que en ocasiones le obligaban
a suspender su trabajo. Padecía trastornos digestivos y algunos de sus biógrafos indican que fue víctima de la epidemia
de cólera que afectó a París en 1865 y que le había dejado una
enterocolitis a repetición, además de neuralgias ciáticas, especialmente en épocas húmedas.
El 9 de febrero en la mañana, recibió la visita de su cuñado
en representación de la familia de su esposa y de Tony Bernard, su hija mayor, a quien nadie vio entrar durante esos tres
días a la habitación de su padre.
Claude Bernard falleció el domingo 10 de febrero de 1878 a
la edad de 65 años, rodeado de sus tres fieles discípulos, quienes lo acompañaron muy de cerca en sus últimos momentos.
A. Bardoux, Ministro de la Instrucción Pública, manifiesta
su sentimiento a la muerte de Claude Bernard, proponiendo
que el Estado se encargue de pagar los gastos de su funeral, en
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colombiana
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Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
una nota dirigida a la Cámara de Diputados, en la cual manifiesta: “Francia y la ciencia acaban de tener la más cruel de sus
pérdidas, Claude Bernard ha muerto, él no fue solamente el más
grande fisiólogo del siglo, fue además un ejemplo desinteresado,
pasó su vida buscando la verdad e investigando con gran profundidad, su obra es una de nuestras glorias, toda Europa formó
parte de sus investigaciones y se une a este gran duelo”.
Sus funerales tuvieron lugar el sábado 16 a las 11 de la mañana, en la iglesia de Saint-Séverin, parroquia del lugar, pero
resultó muy pequeña para albergar a las 4.000 personas que
asistieron, razón por la cual lo trasladaron a la famosa iglesia
de Saint-Sulpice. La iglesia estaba prácticamente repleta de
flores y banderas. Sus funerales revistieron la categoría de Jefe
de Estado. Claude Bernard fue enterrado en el cementerio de
Père-Lachaise en la tumba en donde reposaban los restos de
sus hijos Louis-Henri y Claude-Henri(13).
Su casa museo deberá ser un lugar de visita obligada de todos los interesados en la endocrinología y en la investigación,
está localizada a pocos kilómetros de la ciudad de Lyon y actualmente es administrada por la Fundación Marcel Mérieux.
Referencias
1.
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Paris Baillere 1855:2 .VIII. 520pp. VIII. 510pp.
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pp.177-182. Fondation Mérieux 1974.
Halpern B. Claude Bernard. Les années difficiles. En: Lettres a Madame R.
pp.168-173. Fondation Mérieux 1974.
Mención de premios de la Asociación Colombiana de
Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, ace
Premio a la Excelencia Académica Award 2015
La ACE, con el ánimo de estimular a los endocrinólogos del país, creó en el año 2014 el PREMIO A LA EXCELENCIA
ACADÉMICA. Premio que se otorga a los profesionales que se hayan destacado por sus logros académicos e investigativos
en el año anterior y que se entrega en el congreso anual de nuestra asociación.
Para este año, en el marco del 13 Congreso Colombiano de Endocrinología,
se hicieron acreedores los siguientes colegas:
1. Investigador Senior: Dr. Hernando Vargas Uricoechea
2. Investigador Junior: Dra. Ana María Gómez Medina
3. Mención de Honor en Segundo Lugar: Dr. Luis Felipe Fierro Maya
Premios a los trabajos de investigación presentados en el
13 Congreso Colombiano de Endocrinología, 2015
Mejor Trabajo de Investigación Clínica
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, HISTOPATOLÓGICAS Y TERAPÉUTICAS
DEL CÁNCER DE TIROIDES EN COLOMBIA: REGISTRO NACIONAL ESPECÍFICO
Autor principal: Grupo de Investigación Colombia Tiroides,
liderado por el Dr. Edwin Antonio Wandurraga Sánchez y colaboradores.
Mejor Poster Presentado
DIABETES MELLITUS EN COLOMBIA EN EL ÚLTIMO QUINQUENIO:
TASAS DE REPORTE EN LAS FUENTES OFICIALES DE INFORMACIÓN
Autor principal: Dra. Diana Carolina Tamayo
Coautor: Dr. Noel Barengo
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51
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Página de Residentes
Diagnóstico y manejo de la hiponatremia en adultos.
Énfasis en síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética
William Rojas1, Henry Tovar2, Alejandra Alvarado3, Miguel Tejeda4, Alejandra Rivera5
Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud
Hospital de San José. Servicio de Endocrinología
1
Médico Internista, Endocrinólogo, Profesor y Jefe Departamento de
Endocrinología Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud
2
Médico Internista, Endocrinólogo, Profesor Fundación
Universitaria De Ciencias De La Salud
3
Fellow de Endocrinología, Fundación Universitaria de Ciencias de
la Salud
4
Residente de Medicina Interna, Fundación Universitaria de
Ciencias de la Salud
5
Residente de Medicina Interna, Fundación Universitaria de
Ciencias de la Salud
Caso clínico
P
aciente de 60 años de edad quien ingresa al servicio de
urgencias por cuadro de 5 días de evolución caracterizado por sensación de dolor abdominal, náuseas, vómito y
dolor muscular generalizado; refiere en la última semana presencia de síntomas respiratorios caracterizados por tos seca
asociada a disnea.
Antecedentes personales: leucemia linfocítica crónica,
riesgo intermedio con último ciclo de quimioterapia en agosto
140
Figura 1. Valores sodio plasmático del caso clínico
del 2014. Actualmente se encuentra en estudio por hipereosinofilia. Desde su ingreso se encuentran paraclínicos con valores de sodio plasmáticos disminuidos por lo que se solicita
concepto al servicio de endocrinología.
Al interrogatorio el paciente refiere cefalea generalizada
pero niega alteraciones cognitivas, convulsiones o pérdida del
estado de conciencia. Al realizar el examen físico se encontraron signos vitales estables, alerta, hidratado, presencia de
dolor abdominal generalizado a la palpación superficial, no
presenta signos de irritación peritoneal, adecuada perfusión
distal sin déficit neurológico. Se evaluaron paraclínicos de ingreso (figura 1, tabla 1).
Posterior a la observación de los paraclínicos se calculó la
osmolaridad plasmática en 256 mOsm/kg, sodio en orina de
155 mmol/l, con elevación de los niveles de cortisol sin insuficiencia adrenal (recordar que es un paciente en condición de
estrés, sin manejo corticoide, cursado con hipereosinofilia),
niveles de función tiroidea dentro de límites normales, euvolémico en el momento del ingreso y durante hospitalización.
En el momento de analizar los paraclínicos de este paciente, se realiza el diagnóstico de SIADH determinando como
causa desencadenante su proceso neoplásico, dado que no
Tabla 1. Valores paraclínicos caso clínico
SODIO
Creatinina
1,1 mg/dl
Calcio
9,2 mg/dl
Sodio en orina de 24 horas
228 mmol/24 hrs
TSH
4,66 µUI/ml
T4 libre
16,7 pmol/l
Cortisol 8 AM
725,90 nmol/l
FENA
2,1%
Osmolaridad plasmática
256 mOsm
Na (meq/L)
135
130
125
120
115
52
27/04/15 28/04/15 29/04/15 30/04/15 1/05/15
2/05/15
3/05/15
4/05/15
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5/05/15
6/05/15
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colombiana
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Diabetes&Metabolismo
presentaba deterioro neurológico con la hiponatremia documentada y clasificada como moderada pero mayor a 48 horas,
se indicó inicio de manejo con restricción hídrica < 800 ml/
día asociado a aporte de sal y de solutos en la dieta con medición cada 6 horas de niveles de sodio. Pese a este manejo el
paciente presenta descenso progresivo en los niveles de sodio
manifestado como somnolencia, letargia, dado esto se indica
inicio de solución hipertónica al 3% calculada con el fin de aumentar 0,5 mEq/L/h lo que se vigiló estrictamente para no pasar de 10 meq/l en 24 horas, con mejoría de la sintomatología
en las primeras 14 horas de iniciada la solución hipertónica y
recuperación progresiva de valores de sodio hasta valores de
normalidad al tercer día de manejo (desde el día 2 mayo 2015
ver figura 1), con posterior retiro de éste sin complicaciones
manteniendo posteriormente restricción hídrica instaurada al
inicio con control hidroelectrolítico hasta el día de su egreso.
Decidimos emplear este caso clínico para enfatizar la importancia que tiene la hiponatremia y su manejo en la práctica
clínica habitual, motivo de esta revisión.
Introducción
Las irregularidades en el equilibrio de sodio y agua a menudo ocurren simultáneamente y son las anomalías de los
electrolitos más comúnmente encontradas en el servicio de
urgencias. Aproximadamente el 10% de todos los pacientes en
este servicio sufren de hiponatremia y 2% de hipernatremia(1),
siendo el trastorno hidroelectrolítico más frecuente en la práctica clínica y se clasifica de acuerdo con el estado del volumen
corporal (hipovolemia, hipervolemia o euvolemia), lo que refleja las proporciones relativas de agua y de sodio en el cuerpo(2). El diagnóstico temprano, así como el tratamiento dirigido según la causa y la adecuada corrección son importantes
para disminuir la morbilidad y mortalidad de este desorden,
así como los días de estancia hospitalaria, dado que frecuentemente es subdiagnosticado y subtratado.
Este artículo aporta una visión general de la epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la hiponatremia con un mayor énfasis en una de sus principales etiologías,
el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) presentado en nuestro caso clínico.
Palabras clave: Disnatremia, Hiponatremia, desórdenes
de agua y electrolitos, sodio
Definición y Epidemiología
La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más común en la práctica clínica, se define como una concentración
sérica de sodio menor a 135 mEq/L y se divide en hiponatremia leve con una concentración sérica de 130 a 135 mEq/L la
cual se ha estimado que puede ocurrir en el 30% de pacientes hospitalizados, hiponatremia moderada con sodio sérico
entre 129 y 125 mEq/L hasta en el 7% de los hospitalizados
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
e hiponatremia severa con un nivel de sodio inferior a 125
mEq/L(2).
La incidencia de la hiponatremia varía según el hospital
y el departamento, la hiponatremia adquirida en el hospital
se encuentra entre el 20% y el 25%, en la unidad de cuidado
intensivo está alrededor del 30% y en salas de cirugía en el
4,4% de los pacientes en posoperatorio incluso a la semana
de la cirugía(3).
La mortalidad por hiponatremia aguda sintomática (menos de 48 horas de instauración) se encuentra alrededor de
55%(3,4).
La prevalencia de hiponatremia en pacientes hospitalizados con falla cardiaca se encuentra entre el 18% y el 25%, el
promedio de pacientes con cirrosis oscila entre el 18% y el
49% y en pacientes hospitalizados por neumonía adquirida en
la comunidad se estima entre el 8% y el 28%(5).
Causas
Hay muchos enfoques para la evaluación de la hiponatremia; sin embargo, uno de los más usados está en relación con
la tonicidad y estado de volumen del líquido extracelular(6). La
podemos clasificar así:
Según el tiempo de evolución
• Aguda: Desarrollo de hiponatremia en menos de 48
horas.
• Crónica: Desarrollo por más de 48 horas.
• Si no se conoce el tiempo de evolución se considera hiponatremia crónica.
Dependiendo de la tonicidad:
• Hiponatremia hipertónica: Se presenta cuando otro
osmol, como la glucosa, lleva el agua hacia el espacio
intravascular, diluyendo de esta manera el contenido
de sodio en suero, por ejemplo en pacientes con hiperglucemia o después de la administración de manitol o
medios de contraste.
• Hiponatremia isotónica (Pseudohiponatremia), se presenta por un efecto dilucional haciendo que el sodio,
que se encuentra en niveles normales, parezca disminuido con respecto al plasma que puede estar isotónico
o hipertónico en relación al líquido intracelular, es el
más raro.
• Hiponatremia hipotónica Es el trastorno más común,
con osmolaridad media menor de 275 mOsm/kg y se
presenta cuando el paciente tiene exceso de agua libre
con relación a los niveles de sodio en suero, se puede
presentar dependiendo del estado del volumen.
Dependiendo del volumen intravascular:
• Hiponatremia normovolémica
• Hiponatremia hipervolémica
• Hiponatremia hipovolémica
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Fisiopatología
El volumen celular se ve afectado por la concentración
plasmática de sodio y el efecto del plasma en las células es determinado por la tonicidad(4). La hiponatremia suele denotar
hipotonicidad causando síntomas de edema celular, sin embargo la hiponatremia también puede estar asociada a una
tonicidad normal o alta(9).
La osmolaridad es la concentración de todos los solutos en
un peso determinado. La osmolaridad total tiene en cuenta los
osmoles así no puedan moverse por las membranas biológicas
y la osmolaridad efectiva o tonicidad sólo tiene en cuenta los
osmoles que contribuyen al movimiento del agua intra y extracelular ya que únicamente los solutos efectivos crean diferencias o gradientes de presión osmótica(8,9).
Hay 2 estímulos primarios para la secreción de la hormona antidiurética (ADH) también llamada arginina vasopresina
(AVP), el primero son los osmorreceptores en el hipotálamo
que actúan según la osmolaridad del plasma. Cuando aumenta
de 1 a 2%, se secreta AVP y cuando disminuye la osmolaridad
plasmática se disminuye la secreción de AVP. Por otro lado, se
encuentra el estímulo de los barorreceptores en todo el cuerpo. Cuando se detecta disminución del volumen intravascular
estimula la activación del sistema renina– angiotensina – aldosterona (SRAA) así como el sistema nervioso simpático que
estimula la secreción de AVP(7).
Tabla 2. Causas de hiponatremia
Causas de Hiponatremia - hipotónica
Normovolémica
Hipervolémica
Hipovolémica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
SIADH
Diabetes insípida
Desórdenes de SNC
Inducida por drogas
Insuficiencia adrenal
Enfermedad pulmonar
Hipotiroidismo
Polidipsia primaria
Dieta baja en proteínas
Potomanía
Falla cardiaca
Síndrome nefrótico
Falla renal
Síndrome de Cushing
Infusiones Salinas
Pérdidas gastrointestinales como vómito,
diarrea o succión gastrointestinal
Pérdidas renales por terapia con diuréticos
Cerebro perdedor de sal o deficiencia de
mineralocorticoides
Terceros espacios por quemaduras,
obstrucción intestinal o pancreatitis
Sudor
SIADH: Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Lee JJY, Kilonzo K, Nistico A, Yeates K. Management of hyponatremia. CMAJ
2014;186(8):E281–6.
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Ante dichos estímulos la AVP se libera desde la hipófisis
posterior y actúa sobre los receptores de vasopresina V2 en el
riñón, en donde se reabsorbe el agua y por ende se altera la capacidad de excretar orina diluida; sin embargo, el mecanismo
por el que se altera el sodio varía de acuerdo a la enfermedad
que lo produce(4,10).
Una vez la AVP se une al receptor (V2R), provoca acoplamiento de la proteína G estimula aún más al receptor de proteína G (GPCR) cinasa y adenilciclasa, además está involucrado en
la síntesis del segundo mensajero AMPc quien activa la proteína cinasa A (PKA) que fosforila al sistema acuaporina (AQP) a
través de AQP2. Las vesículas de transporte citosólicas de AQP2
se fusionan con la membrana apical y en menor grado con la
membrana basolateral abriendo canales de agua para permitir
el influjo de agua. También estimula la actividad de los canales
epiteliales de sodio y conduce a un aumento del transporte de
sodio en la rama gruesa ascendente y conducto colector(11).
En el SIADH se elevan inadecuadamente los niveles de AVP
manteniendo abiertos los canales de aquaporina 2 realizándose la reabsorción de agua libre produciendo hipoosmolaridad
plasmática e hiperosmolaridad urinaria.
Las causas más frecuentes de SIADH son las medicamentosas, neoplásicas, las relacionadas con patología cerebral y con
patología miscelánea pulmonar(10,11).
Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas dependen tanto del tiempo de
evolución como de la gravedad de la misma. Desde el punto
de vista temporal la hiponatremia ha sido dividida en aguda
y crónica, dependiendo de si lleva menos o más de 48 horas
respectivamente(12). En la tabla 3 se resumen las principales
manifestaciones.
Aunque generalmente las manifestaciones en los casos de
hiponatremia aguda se presentan con niveles de sodio menores de 120 mEq/L, éstas pueden ocurrir con valores mayores(13). Los síntomas en hiponatremia crónica son usualmente
más leves, debido a que se producen cambios adaptativos que
ocurren a nivel cerebral(14).
Tabla 3. Manifestaciones clínicas de la hiponatremia
Aguda (<48 horas)
Crónica (> 48 horas)
Náusea y vómito
Fatiga
Cefalea
Confusión
Convulsiones
Somnolencia
Coma
Déficit de la marcha
Paro Cardiorrespiratorio
Déficit de Atención
Muerte
Caídas
Kengne FG, Decaux G. Hyponatremia. 2013; Available from: http://link.springer.
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Tabla 4. Manifestaciones Neurológicas de MPC
Motoras y Sensoriales
Psiquiátricas y
neurosicológicas
Convulsiones y coma
Demencia
Disartria, anartria y disfagia
Depresión
Dismetría, ataxia y distonia
Alteración en la concentración
Síndrome Akineto-rígido
Alteración en la memoria
Tremor
Catatonia
Paraplejia y síndrome de
enclaustramiento
Desordenes oculares motores
Ceguera cortical
Sterns RH, Cappuccio JD, Silver SM, Cohen EP; J Am Soc Nephrol. 1994;4(8):1522–30
Además se deben considerar las manifestaciones clínicas
asociadas al tratamiento entre ellas la mielinolisis póntica
central (MPC), los síntomas de esta complicación ocurren tan
temprano como 12 horas después de la corrección aunque
más frecuentemente entre 2 y 3 días después, algunos pacientes muestran un patrón bifásico en el que mejoran los síntomas que estaban relacionados con la hiponatremia para luego
presentar los síntomas propios de la mielinolisis. Debido a las
múltiples áreas cerebrales comprometidas en esta entidad se
presentan déficit mentales variables, sensoriales y motores los
cuales se resumen en la tabla 4(15). Su asociación con la corrección rápida de la hiponatremia se describió en 1981 y desde
entonces se ha demostrado en múltiples estudios clínicos(16).
Otros factores de riesgo que se han encontrado asociados a
la mielinolisis son: alcoholismo, malnutrición, hipocaliemia,
falla hepática, malignidad y el trasplante de órganos sólidos,
especialmente aquellos en tratamiento con ciclosporina(17).
Los estudios retrospectivos iniciales encontraron que los pacientes con correcciones superiores de 12 mEq/l/24 h (0,5
mEq/l/h/24h) tenían el mayor riesgo de desarrollar esta complicación(18,19).
La historia clínica debe incluir preguntas sobre el uso de
medicamentos como diuréticos o inhibidores de recaptación
de serotonina(20).
Con respecto a la evaluación de laboratorio se debe considerar que una concentración baja de sodio en suero o plasma indica un exceso de agua relativo al sodio corporal total,
luego la hiponatremia es una medida de la falta de balance
del agua(21). Como se describió previamente la concentración
plasmática de sodio puede no ser confiable en presencia de hiperlipidemia o hiperproteinemia (pseudohiponatremia). Además, cuando existen grandes cantidades de solutos orgánicos
osmóticamente activos (ejemplo: glucosa o manitol), puede
ocurrir hiponatremia verdadera incluso con un plasma hipertónico. Por consiguiente, en la presencia de hiponatremia, la
hipotonicidad puede ser confirmada con la osmolalidad medida en el plasma(22).
Los exámenes de laboratorio además incluyen un panel
metabólico completo y niveles de creatinina y sodio urinario.
Algunos pacientes seleccionados pueden requerir la medición
de hormona estimulante de la tiroides, ácido úrico urinario,
adrenocorticotropina, cortisol y péptido natriurético cerebral
(BNP)(23).
Cabe mencionar un aparte adicional sobre la medición
de la osmolalidad, definida como el número de partículas osmóticamente activas (osmoles) por kilogramo de agua. Dicha
osmolalidad en el plasma es altamente regulada y es en promedio mantenida entre 280 y 295 mosmol/kg H20. Una diferencia entre la osmolalidad medida y calculada que exceda los
5 mosmol/kg H20 es comúnmente referida como “gap osmolal” guiando así el diagnóstico clínico y la terapéutica(24).
La fórmula más comúnmente utilizada para el cálculo es
mencionada y explicada en la figura 2(25).
Figura 2. Fórmula de osmolaridad plasmática
Osmolaridad plasmática=2 x Na ( meq/l) + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl)
18
2,8
Osmolaridad efectiva=
2 x Na ( meq/l) + Glucosa (mg/dl)
18
280-295 mosml/kg
Osmolaridad normal=
Worthley LI, Guerin M, Pain RW. Anaesth Intensive Care. 1987 May;15(2):199–202.
Al determinarse la osmolalidad es posible clasificar la hiponatremia en hiponatremia hipertónica, isotónica e hipotónica; ya se han descrito las posibles causas en cada uno de los
casos. Luego de identificar una hiponatremia hipotónica el siguiente paso es la aproximación al estado de volumen plasmático, el cual se puede determinar de acuerdo a los hallazgos clínicos y de laboratorio; en la tabla 5 se resumen los principales
hallazgos y sus causas de acuerdo al tipo de hiponatremia(26).
Se ha sugerido que la bioimpedancia espectroscópica podría ser un método confiable en la estimación de volumen
corporal, de hecho en un estudio de 30 pacientes en donde se
evaluó el examen físico en comparación con la bioimpedancia,
esta última mostró una mayor correlación con el diagnóstico
clínico definitivo(27); Otra herramienta que se encuentra en estudio sobre todo para pacientes críticos en los que la aproximación clínica al volumen efectivo es difícil, es la medición de
la porción C terminal de la pro-arginina-vasopresina (CT-proAVP) la cual en un estudio de 131 mostró correlacionarse con
el volumen intravascular(28).
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Tabla 5. Tipos de hiponatremias
Tipo de Hiponatremia
Pseudohiponatremia
Hipertónica
Hipotónica
Hipovolémica
Osmolalidad
plasmática
Hipo-volémica
Alta
Baja
Baja
Baja
Baja
Hiperlipidemia,
mieloma
múltiple
Hiper-glicemia
Manitol
Pérdida de sal
(GI, piel, urinaria,
insuficiencia
suprarrenal,
diuréticos)
SIADH,
Insuficiencia
adrenal
secundaria,
hipotiroidismo
grave
Polidipsia
primaria, baja
ingesta de
soluto
Cirrosis hepática,
falla cardiaca
NA
NA
Taquicardia,
hipotensión,
mucosas secas
Osmolalidad Urinaria
mOsm/kg
>100
>100
>100
>100
<100
>100
Sodio Urinario mEq/L
≥ 30
≥ 30
<30
≥ 30
Varía
<30
Causas
Examen físico
Normal
Euvolémica
Euvolemia en el exámen físico
Edema, signos
de enfermedad
subyacente
Garc LF, Ru F, Paula A, Mart M. Artículo de revisión Actualidades en el estudio y manejo de la hiponatremia. 2007;138–50.
Si realizamos un enfoque diagnóstico hacia nuestro caso
clínico tratándose de un paciente con una hiponatremia moderada mayor de 48 horas y con un estado euvolémico, con estos
datos la evaluación de un síndrome de secreción inadecuada
de hormona antidiurética se simplifica, pero es necesario tomar en cuenta los siguientes criterios para su confirmación: la
disminución de la osmolalidad efectiva del líquido extracelular,
concentración urinaria inadecuada en presencia de hipoosmolaridad, elevación de la excreción urinaria de sodio con un aporte hidrosalino normal, ausencia de otras causas de hipoosmolaridad euvolémica (insuficiencia suprarrenal o hipotiroidismo),
si esto se cumple se confirma el diagnóstico y no se requieren
estudios adicionales(29). En la literatura se encuentran criterios
adicionales como la prueba de sobrecarga hídrica la cual no se
debe realizar en pacientes con sodio menor de <125 mmol/l o
una osmolaridad plasmática <275 mOsm/kg dado el riesgo de
empeoramiento del cuadro clínico, se trata de realizar un aporte de 1 l de suero salino isotónico IV en 24 horas o pasando 500
ml en tres a cuatro horas, en pacientes con SIADH esta prueba
no varía la concentración de sodio sérico o la aumenta menos
de 5 meq/l, los niveles de AVP plasmáticos se encuentran muy
elevados y los niveles de BUN < 10 mg/dl, uricemia < 4 mg/dl,
FENa >1% estos criterios también los podemos utilizar como
herramientas diagnósticas(29).
Tratamiento
Los determinantes más importantes para definir el manejo
de una hiponatremia son: la severidad, la presencia de síntomas, la expansión del volumen extracelular y la identificación
56
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de la patología subyacente que está causando la alteración metabólica. (Neoplasias, trastornos del sistema nervioso central,
infecciones, etc)(30).
El tratamiento debe determinarse según el cálculo realizado de osmolaridad sérica, según los niveles de sodio y el
tiempo de instauración, de si se trata de una hiponatremia
aguda (<48 horas) o crónica >48 horas y la identificación de
síntomas que indiquen severidad del cuadro(30), en caso tal se
debe realizar una rápida corrección y en este contexto se sugiere infusión de 150 ml de solución salina al 3 % durante 20
minutos, con controles de sodio después de la misma. La meta
en este caso es el aumento de 5 mmol/l de sodio, no más de 10
mmol/l en 24 horas(31).
En caso de mejoría se detiene la solución salina hipertónica y se inicia solución salina al 0,9% mientras se detecta la
causa de la hiponatremia. Se recomienda un incremento no superior a 10 mmol/l en 24 horas, con metas de niveles de sodio
por encima de 130 mmol/l y se debe monitorizar el sodio cada
6 a 12 horas(18).
Se sugiere realizar el cálculo aproximado de la infusión
mediante la fórmula de Adrogué
Fórmula de Adrogue
Na de infusión - Na sérico
––––––––––––––––––––––
Agua corporal total + 1
Solución salina al 3%: 513 mmol/l
Solución salina al 0,9%: 154 mmol/l
*Agua corporal = 0,6 x peso adulto hombre 60% del peso,
mujeres 50%, adultos mayores hombres 50% y mujeres 45%.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Si el paciente no mejora clínicamente a pesar de un incremento de 5 mmol/L, se debe continuar solución salina hipertónica con la meta de incremento de 1 mmol/l/hora, hasta mejorar los síntomas o alcanzar niveles por encima de 130
mmol/l(31).
En hiponatremia aguda sin síntomas, se deberían repetir los niveles de sodio para confirmar y en caso de presencia de hiponatremia se recomienda detener la infusión de
los líquidos que no son esenciales e identificar los medicamentos u otras condiciones que puedan ser causales de
hiponatremia.
La medición de la osmolaridad urinaria es una guía diagnóstica efectiva para el tratamiento cuando ésta se encuentra
elevada (>200 mOsm/kg) se debe evaluar el uso de diuréticos y
considerar la suspensión de éstos, pero si nos encontramos con
una osmolaridad urinaria disminuida (< 100 mOsm/kg) debemos determinar la volemia, si estamos frente a una hipovolemia
nuestro diagnóstico debe dirigirse hacia un cerebro perdedor
de sal en el que el tratamiento adecuado es el remplazo de líquidos y sodio. Si estamos frente a un paciente euvolémico nos enfrentamos como se mencionó anteriormente con un síndrome
inadecuado de hormona antidiurética donde nuestra primera
opción de tratamiento es la restricción hídrica(32).
Si el paciente se encuentra en estado hipervolémico se recomienda la restricción hídrica e identificar la causa de base
y se desaconseja el uso de antagonistas del receptor de vasopresina y demeclociclina(32,33), si el paciente presenta síntomas
de hipovolemia se debe restaurar el volumen plasmático extracelular con solución salina al 0,9% de 0,5 a 1 ml/kg/hora;
sin embargo, en caso de que el paciente presente inestabilidad
hemodinámica, la necesidad de una restauración rápida de
volumen supera el riesgo de la corrección rápida de sodio(33).
En los pacientes con criterios diagnósticos para SIADH se
deben tener en cuenta diferentes factores previamente discutidos como evidencia de los síntomas, rapidez de inicio de la
hiponatremia y presencia de factores de riesgo de aparición
de complicaciones a causa de la corrección de la hiponatremia
(pacientes alcohólicos, desnutridos, quemados)(33).
La base del tratamiento en pacientes con SIADH con hiponatremia de instauración aguda asintomática es elevar el
sodio sérico a un ritmo de < 0,5 (mEq/l/h), recomendándose
la administración de solución salina hipertónica (NaCl a 3%)
a una velocidad de 1-2 ml/kg. La adición de un diurético de
asa mejora la corrección de la hiponatremia al aumentar la
excreción de agua libre, con un control estricto neurológico y
electrolítico(29,33).
La restricción hídrica será la base del tratamiento en casos
leves y en hiponatremia crónica con una restricción entre 5001000 ml/día, se deben incluir todos los líquidos aportados,
sueros con los que se diluyen los medicamentos, líquidos con
los que se toma la medicación oral, asociado al incremento en
el aporte de cloruro de sodio dado que aumenta la natremia y
aumentará la natriuresis, por lo que se recomienda una ingesta de sal con aportes desde 12 a 18 g al día, como alternativa
al aporte de sal se encuentra urea oral entre 15 a 30 mg 1 a 2
veces al día(33); pero su uso cada vez es menos frecuente dados
los eventos adversos gastrointestinales que puede generar.
El uso de demeclociclina, un derivado de la tetraciclina
(1200 mg/día inicialmente seguidos de 300-900 mg/día) y litio (900-1200 mg/día), es controvertido dada su estrecha ventana terapéutica, toxicidad y en el caso de la demeclociclina un
lento inicio de acción (3 a 6 días)(31–33).
En la actualidad los acuaréticos que actúan bloqueando la
unión de la AVP a su receptor V2 en la membrana basolateral
del túbulo contorneado renal son denominados los vaptanes,
fármacos no peptídicos que inducen eliminación de agua libre
sin afectar la eliminación de electrolitos(33).
Actualmente se dispone de varios vaptanes utilizados para
el tratamiento de la hiponatremia hipervolémica y euvolémica
de ellos el más utilizado es el tolvaptan, sin embargo, no se
recomienda su uso por más de 30 días ni en pacientes con disfunción hepática(34).
Los resultados clínicos del uso de los vaptanes en el tratamiento de SIADH son múltiples; se ha valorado una respuesta
superior con su uso en hiponatremias euvolémicas, el más utilizado y autorizado por EMA, tolvaptan, ha reportado en estudios multicéntricos su utilidad aumentando de forma significativa la natremia comparado con placebo y con una mejoría
significativa en el componente físico y mental, disminuyendo
la estancia hospitalaria de estos pacientes. Sus efectos secundarios más relevantes mencionados en los estudios son: la sed,
poliuria, anorexia, astenia. El tratamiento debe iniciarse con
el paciente hospitalizado para su adecuada monitorización y
evaluación de sodio sérico y volemia(35).
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Casos Clínicos
Nuevos casos de feocromocitoma en el hospital
universitario de Neiva
Alejandro Pinzon Tovar1 Eduard Mauricio Díaz2 Orfa Yaneth Motta3 Marcela Castro4
Médico Internista, Universidad Surcolombiana, Neiva.
Endocrinólogo Universidad Militar Nueva Granada. Médico
Internista y Endocrinólogo del Hospital Universitario Hernando
Moncaleano Perdomo Neiva.
2,3,4
Médico residente de III año Medicina Interna, Universidad
Surcolombiana Neiva.
Correspondencia: Alejandro Pinzón Tovar. [email protected]
1
Resumen
E
l feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas con una prevalencia de 2 a 8 por millón de personas,
que deriva en 85% de los casos de las células cromafines
de la médula suprarrenal. La presente revisión, ilustrada con
una serie de casos, brinda una actualización del tema mostrando situaciones de la vida real que se presentan en nuestra
institución. Las dificultades para el estudio y diagnóstico por
la pobre disponibilidad de las pruebas para determinar el exceso de catecolaminas o sus metabolitos y lo infrecuente de
la condición, pueden retardar la sospecha de esta patología
como una posibilidad diagnóstica y diferir la interconsulta a
endocrinología necesaria para aportar en el tratamiento de los
casos de feocromocitoma. Con este documento describimos lo
que ocurre en nuestra población y realizamos una revisión
práctica del estudio, diagnóstico y manejo actual de este tipo
de tumores.
Palabras claves: Feocromocitoma, incidentaloma adrenal,
neurofibromatosis, hipertensión, catecolaminas.
Abstract
Pheochromocytoma is a catecholamine producing tumor
with a prevalence of 2 to 8 per million people, 85% arise from
chromaffin cells of the adrenal medulla. The present review, illustrated with a case series, gives an update on the issue showing real life situations that occur in our institution. The difficulties in the study and diagnosis by the poor availability of tests
for excess catecholamines or their metabolites and uncommon
condition, can slow the suspicion of this disease as a diagnostic
possibility and defer interconsultation to endocrinology, necessary for contribute to treat pheochromocytoma cases. In this
paper we describe what happens in our community and realize
a practical review in the study, diagnosis and current management of these tumors.
Key words: Pheochromocytoma, adrenal incidentaloma,
neurofibromatoses, hypertension, catecholamines.
Introducción
La primera descripción de un feocromocitoma fue en 1886
por F. Frankel, cuando una joven con ataques episódicos de
cefalea, palpitaciones y ansiedad muere repentinamente; la
necropsia reveló tumores de médula adrenal bilaterales. El
85% de los feocromocitomas son benignos y el 15% malignos; éstos, generalmente son extradrenales (24% vs 7%)(1).
Cerca del 10% de los feocromocitomas son heredados y un
25% de los esporádicos sin antecedentes familiares albergan
una mutación germinal heredada(2). El objetivo de este artículo es presentar una serie de casos y realizar una revisión de
la literatura sobre una patología descrita desde hace más de
100 años que no es muy común pero que se presenta con una
alta morbilidad y mortalidad. La presentación incidental, las
dificultades en el estudio y el abordaje inicial por grupos quirúrgicos son temas comunes en nuestro hospital. Debido a la
ausencia de publicaciones locales, esperamos que este texto
sirva de referencia regional, con recomendaciones acordes a
nuestros recursos.
Casos clínicos
Caso clínico 1
Adolescente masculino de 15 años, sin antecedentes de
importancia que consulta por dolor abdominal en hipocondrio
izquierdo, síntomas generales y fiebre. Manejado como infección de vías urinarias sin mejoría. Se estudia con TAC de abdomen que reporta lesiones sólidas bilaterales dependientes de
las adrenales; la mayor, del lado izquierdo de 7 cm de diámetro
mayor. Le realizaron Resonancia Magnética (RM) (figura 1) y
biopsia de masa adrenal izquierda. El estudio histopatológico
reporta feocromocitoma. Con este informe se interconsulta a
Endocrinología que solicita perfil bioquímico (tabla 1). Los
resultados apoyan el diagnóstico de feocromocitoma, el calcio
sérico es normal, la ecografía de cuello reporta una lesión nodular de 2 cm localizada en región submaxilar derecha. Se soliRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
59
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Figura 1. Lesiones sólidas dependientes de las glándulas
adrenales. Nótese el mayor tamaño de la masa izquierda.
CASO 1
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 2. Gamagrafía con Metayodobencilguanidina
Tabla 1. Estudio bioquímico CASO 1
Resultado
Valor de
referencia
430 pg/ml
0-100
Noradrenalina en plasma
491,3 pg/ml
0-600
Metanefrinas totales orina
41239 μg/24 horas
Menor de 900
Normetanefrina orina
15019 μg/24 horas
Menor de 600
35 μg/24 horas
Menor de 300
155.20 μg/24 horas
20 – 130
Laboratorio
Adrenalina en plasma
Metanefrina orina
Cortisol libre en orina
Patrón gamagráfico compatible con la presencia de tumores neuroectodérmicos tipo feocromocitoma de localización suprarrenal y sin evidencia de lesiones
metastásicas.
(figura 3). Los hallazgos histológicos corresponden a feocromocitoma bilateral. La inmunohistoquímica fue positiva para
cromogranina, Ki67 del 2% y ausencia en múltiples áreas de
células sustentaculares con la marcación S100.
Caso Clínico 2
Paciente masculino de 48 años procedente del Caquetá, ingresa a urgencias por dolor abdominal tipo cólico localizado
en hipocondrio derecho irradiado a región lumbar con náuseas, hiporexia e historia de pérdida de 7 Kg de peso. En TAC
de abdomen se detecta masa hipodensa en polo superior del
cita gammagrafía con metayodobencilguanidina que evidencia
hipercaptación patológica a nivel adrenal de forma bilateral
sin lesiones metastásicas o de tumores sincrónicos (figura 2).
Iniciamos alfa bloqueo hasta lograr hipotenFigura 3. Masa suprarrenales derecha e izquierda. CASO 1
sión ortostática y luego se adiciona bloqueo
beta. En junta médico-quirúrgica se decide
llevar a adrenalectomía laparoscópica bilateral. Durante la resección del tumor derecho
presenta descarga catecolaminérgica alcanzando tensión arterial media de 183 mmHg.
La evolución posquirúrgica fue adecuada. La
patología describe una masa adrenal derecha
de 5 x 3 x 2,5 cm e izquierda de 7 x 4,5 x 4
cm con múltiples adherencias. Áreas de necrosis confluente y múltiples focos de trombos neoplásicos en vasos e invasión capsular
sin extensión al tejido adiposo periglandular
60
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 4. Masa heterogénea en el polo superior del riñón
derecho. CASO 2
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Caso Clínico N 3
Hombre de 62 años, procedente de Neiva, con historia de
neurofibromas (figura 6) e hipertensión arterial (HTA), ingresa por emergencia hipertensiva con órgano blanco cerebro.
Durante la evolución, su HTA es de difícil control y requiere
varios fármacos antihipertensivos a dosis máximas. El servicio
tratante solicita tomografía (TAC) de abdomen que muestra
una lesión adrenal derecha heterogénea (figura 7). Con este
Figura 6. Lesiones múltiples en tórax compatibles con
neurofibromas. CASO 3
Figura 5. Riñón derecho y tumor adrenal con extensa
necrosis isquémica
Figura 7. Lesión expansiva suprarrenal derecha. CASO 3.
riñón derecho. La lesión es dependiente de la glándula adrenal
derecha, de 9 x 7,5 cm y muestra discreto realce central y periférico (figura 4). El servicio de Urología realiza resección de
masa adrenal, nefrectomía derecha y linfadenectomía retroperitoneal; el informe de patología reporta un tumor adrenal
con necrosis isquémica del 80% (figura 5). La inmunohistoquímica es positiva para cromogranina, sinaptofisina, inhibina, vimentina y S100 con índice de proliferación Ki67 del 10%
y marcación focal para coctel de queratinas AE1/AE3; siendo
negativa para Malan-A; CD10 y RCC. Patología considera que
es un feocromocitoma.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
61
Revista
colombiana
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Tabla 2. Estudio bioquímico CASO 2
Laboratorio
Resultado
Valor de referencia
Adrenalina en plasma
13,9 pg/ml
0-100
Noradrenalina en plasma
699,3 pg/ml
0-600
Metanefrinas libres en plasma
12,1 pg/ml
Menor de 90 pg/ml
Metanefrinas totales orina
3678 μg/24 horas
Menor de 900
Normetanefrina orina
3643 μg/24 horas
Menor de 600
35 μg/24 horas
Menor de 300
3034 μg/g de creatinina
Menor de 600
18,6ng/ml
0-100
0,8 mg/24 horas
13 a 17 años 1,4-7,2 mg/24 horas
Metanefrina orina
Metanefrina/creatinina orina
Cromogranina A
Ácido homovanílico
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
gunas localizaciones extradrenales
son: intrapericárdicas, del tabique
interauricular, próstata y vejiga(5).
La prevalencia de estos tumores es
de 2 a 8 casos por millón de personas, con mayor incidencia en la tercera y cuarta década de la vida(6).
Los casos esporádicos se presentan entre los 40 y 50 años; los heredados generalmente antes de los
40 años(7) . La incidencia estimada
en población general es de 0,005%
a 0,1% y de 0,1% a 0,2% en la población hipertensa adulta(8).
Síndromes genéticos asociados
al feocromocitoma
Ácido vanilmandélico
10,9 μg/mg creatinina
10-15 años 0-10 μg/mg creatinina
Nueve genes han sido asociados
a feocromocitomas(9). Muchos tienen penetrancia incompleta
hallazgo se solicita valoración por Endocrinología. Los estudios
y/o expresión variable. La historia familiar positiva, un síndrohormonales apoyan el diagnóstico de feocromocitoma (tabla
me específico, múltiples tumores primarios, edad temprana al
2). Se realiza preparación prequirúrgica con prazocin y prodiagnóstico, malignidad o ubicación extradrenal, son todos facpranolol. Urología programa adrenalectomía laparoscópica, entores a considerar para la presencia de una mutación(10).
contrando masa de 9 x 6 cm adherida al hilio renal derecho, se
realiza adrenalectomía más nefrectomía ipsilateral (figura 8).
Síndrome De Von Hippel-Lindau (Vhl)
La patología confirma el diagnóstico de feocromocitoma.
Es un trastorno autosómico dominante con penetrancia
del 97% a los 60 años, posee expresión variable inter e inFigura 8 Masa adrenal derecha. CASO 3
trafamiliar(11); con mutaciones puntuales del gen supresor de
tumores VHL, lo que produce diferentes tumores: del sistema
nervioso central, de retina, de células claras renales, tumores
de islotes pancreáticos y feocromocitoma(12). El 40% de los feocromocitomas familiares o bilaterales se asocian a mutaciones
del gen VHL(13). Este gen se localiza en el cromosoma 3 p25-26
e interviene en el ciclo celular, la estabilidad del ARNm y la
regulación en la expresión de genes inducibles por hipoxia(14).
Una función es la degradación por proteosomas del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1a) el cual está implicado en
la formación de vasos sanguíneos(15). Los tumores asociados al
síndrome VHL producen norepinefrina, pero no epinefrina, la
edad media del diagnóstico es 28 años y la mitad son bilaterales o multicéntricos, pero rara vez malignos (5%)(5,9).
Revision del tema
El feocromocitoma es un tumor productor de catecolaminas de origen neuroectodérmico derivado de células cromafines(3). En 2004, la OMS define al feocromocitoma como un
paraganglioma intraadrenal, mientras que los extra adrenales
simpático o parasimpático se clasifican como paragangliomas(4). Se producen en 80 a 85% de los casos a partir de las células cromafines de la médula suprarrenal y 15 a 20% son extradrenales(5). Estos, se hallan en las cadenas simpáticas o en el
órgano de Zuckerkandl; menos de 1% son intratorácicos(3). Al62
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Neurofibromatosis Tipo 1
La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno autosómico
dominante que afecta a uno de cada 2.500 a 3.000 personas
en el mundo; es causado por mutaciones de inactivación en el
gen NF1; un gen que se encuentra en el cromosoma 17 q11.2
el cual codifica para la neurofibromina, una GTPasa que regula
de forma negativa el RAS e inhibe la vía de señalización MAPK
controlando el crecimiento y la diferenciación celular(13). La
predisposición a desarrollar tumores multisistémicos produce un riesgo cuatro veces mayor comparado con la población
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colombiana
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general, y del 0,1 al 5,7% desarrollan feocromocitomas(16,17).
En el grupo de hipertensos pueden estar en 20 a 50% de los
casos(18) y en autopsias se encuentra en 3,3 a 13%(19). Dos estudios independientes(20,21) han revelado que el gen de NF1 es el
blanco más frecuente de mutaciones (41 y 42%) en los feocromocitomas esporádicos(22). El diagnóstico de la NF1 se realiza
con criterios clínicos, los pacientes deben tener al menos dos
de las siguientes características: seis o más manchas café con
leche, dos o más neurofibromas cutáneos o un solo neurofibroma plexiforme; pecas inguinales o axilares; dos o más hamartomas del iris; glioma del nervio óptico; displasia de huesos largos; y un pariente de primer grado con NF1(17). La edad
media al diagnóstico del feocromocitoma en estos pacientes
es en promedio de 41 años(10), son productores de epinefrina y
norepinefrina, y cerca del 9,6% en la NF1 son bilaterales, 6%
son extradrenales(13) y 3 a 12% son malignos(15).
Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 (MEN 2)
El MEN 2 es un síndrome autosómico dominante caracterizado por la presencia de carcinoma medular de tiroides y
feocromocitoma. Su incidencia es de 1:35.000 personas y se
presenta en dos subtipos: MEN2A, que se caracteriza por carcinoma medular de tiroides (95%), feocromocitoma (50%) e
hiperparatiroidismo primario (15% a 30%); y MEN2B: carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma en la mitad de
los casos, hábito marfanoide y neuromas de mucosa(13). Es producido por mutaciones en el proto oncogen RET (10 q11.2).
RET codifica un receptor tirosina cinasa que regula la proliferación y la apoptosis celular(5). Las mutaciones se hallan en
los codones 634, exón 11; y los codones 620, 618, 611, y 609;
exón 10. La mutación del codón 634 está presente en el 90%
de los MEN 2A que desarrollan feocromocitoma(5). La mitad
de los MEN 2A y MEN 2B tienen riesgo de desarrollar feocromocitoma, puede ser la forma de presentación en el 10 a 30%
de los casos, la edad promedio de presentación es de 36 años;
y el 50 a 80% son sincrónicos o metacrónicos, multifocales o
bilaterales. Casi nunca son extradrenales y menos de 5% son
malignos(4).
Genética del feocromocitoma no sindromático
Varias alteraciones genéticas están asociadas a predisposición de presentar feocromocitomas. La succinato deshidrogenasa (SDH) es una enzima hetero tetramérica con subunidades
(A, B, C y D). Este complejo se encuentra anclado a la pared interna de la mitocondria a través de SDHC y SDHD y tiene un
papel clave en la producción de energía celular(10). La pérdida de su función se asocia al desarrollo de feocromocitomas,
principalmente por alteración de SDHD y SDHB. La alteración
puede imitar a la hipoxia crónica y aumentar la actividad de
HIF-1a que conduce a proliferación celular(15). La mutación en
SDHD que se ubica en el cromosoma 11, es responsable del síndrome autosómico dominante de paragangliomas (PGL) tipo 1,
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
se caracteriza por tumores familiares extradrenales simpáticos
y parasimpáticos de cabeza y cuello, y de feocromocitomas
benignos(9). El riesgo de desarrollar un PGL extradrenal es del
29% y se asocia a un riesgo de malignidad menor al 5% (6). El
síndrome PGL 4 se produce por una mutación de inactivación
en SDHB; está asociado con feocromocitomas extradrenales
y un riesgo de malignidad en la mitad de los casos. Estas mutaciones son la causa más común de feocromocitomas malignos(13). La edad media al diagnóstico es de 29 a 37 años(6).
Otros genes que aumentan la susceptibilidad son: el gen
KIF1Bβ, TMEM127 y MAX. Todos son genes supresores de
tumor, que al perder su función aumentan el riesgo para desarrollar neoplasias(11). El solicitar pruebas genéticas depende
de cada caso; pacientes menores de 45 años, tumores múltiples, extradrenales, malignos o la presencia de historia familiar, son indicaciones para realizarlas(5).
Feocromocitomas esporádicos
La mayoría de los feocromocitomas son esporádicos; los
pacientes son mayores y tienen una menor tasa de tumores
múltiples que aquellos con enfermedad familiar. La tasa de mutaciones heredadas con historia familiar negativa es del 11 al
24%(4,23,24). Entre 340 pacientes, el 73% eran feocromocitomas
esporádicos, el compromiso bilateral se presentó en 6%, la edad
media de presentación fue de 48 años y el 9% tenían enfermedad maligna(25). De forma peculiar, los feocromocitomas esporádicos poseen representación en los síndromes hereditarios(26,27).
Síntesis de catecolaminas y sus metabolitos
El diagnóstico de feocromocitoma se basa en la evidencia
bioquímica de la producción elevada de catecolaminas por el
tumor(4). El proceso comienza con la conversión de la tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) por la enzima tirosina
hidroxilasa. DOPA se convierte en dopamina que desde el
citoplasma se almacena en vesículas de catecolaminas en las
células cromafines de la médula adrenal, los nervios simpáticos y los paraganglios. La presencia de la enzima dopamina-b
hidroxilasa dentro de las vesículas es responsable de la conversión de dopamina en noradrenalina. La noradrenalina se
convierte en adrenalina por la feniletanolamina-N-metiltransferasa que está presente exclusivamente dentro de la médula
adrenal. La noradrenalina deriva de las neuronas noradrenérgicas y del sistema nervioso simpático. El metabolismo de las
catecolaminas resulta en varios metabolitos. La desaminación
neuronal de noradrenalina a 3,4-dihidroxifenilglicol (DHPG)
se produce por la monoaminoxidasa (MAO) neuronal, también
se metaboliza en los tejidos extraneuronales y adrenal donde
se convierte en normetanefrina por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La adrenalina se metaboliza principalmente por
la COMT a su metabolito O-metilado(28).
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Diagnóstico de feocromocitoma
El tamizaje se realiza a pacientes con incidentalomas adrenales, con predisposiciones genéticas y aquellos con manifestaciones sugestivas de feocromocitoma: cefalea paroxística,
sudoración, taquicardia, palidez, náuseas, enrojecimiento,
hipertensión, variabilidad inexplicable de la presión arterial,
respuesta paradójica de la presión arterial a la anestesia, cirugía o medicamentos; e hipotensión ortostática en hipertensos(4,29). La medición de metanefrinas en plasma u orina son las
pruebas que tienen mayor precisión diagnóstica(4,30). Las mediciones de catecolaminas plasmáticas y urinarias son insuficientes debido a que la secreción de catecolaminas es episódica o insignificante en pacientes asintomáticos. La precisión
diagnóstica superior de las metanefrinas se atribuye a su continua producción y secreción a la circulación independiente a
la de las catecolaminas(28). Las metanefrina libres en plasma
tiene una sensibilidad del 96 al 99% y una especificidad del
80 al 100% (tabla 3)(28). Aunque el ácido vanilmandélico urinario ofrece una alta especificidad, posee baja sensibilidad(30).
Resultados falsos positivos se deben tener en cuenta para la
correcta interpretación de las pruebas, el aumento de la actividad simpática se puede presentar en relación con la postura,
el ejercicio, la comida, el estrés, la hipoglucemia y el uso de
algunos medicamentos(4). Una muestra de sangre ideal para
medir metanefrinas se debe tomar después de un descanso
de 20 minutos, en posición supina, en un ambiente tranquilo; todo, importante para el análisis de la normetanefrina, el
metabolito más sensible a la activación simpática(28). Productos alimenticios como plátano y piña, frutos secos y cereales,
contienen cantidades sustanciales de aminas biógenas que
pueden producir resultados falsos positivos, particularmente si se va a medir 3 metoxitiramina(31). Los fármacos pueden
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
interferir de manera analítica o farmacodinámica con las mediciones de catecolaminas y sus metabolitos; por ejemplo, el
acetaminofén puede afectar los ensayos de cromatografía de
fase líquida (HPLC) de metanefrinas libres en plasma(32). Numerosos productos aumentan las catecolaminas y sus metabolitos, dentro de estos figuran: la efedrina, las anfetaminas, la
cocaína, la cafeína y la nicotina, que aumentan la liberación de
noradrenalina y adrenalina(33). Los medicamentos que inhiben
la recaptación de serotonina y noradrenalina (por ejemplo:
venlafaxina), y antidepresivos tricíclicos (ATC), puede aumentar las concentraciones de noradrenalina y normetanefrina; al
igual que los inhibidores de MAO que bloquean la conversión
de noradrenalina y adrenalina a DHPG(28). Los bloqueadores
de canales de calcio dihidropiridínicos y los bloqueadores de
receptores adrenérgicos a-1 selectivos también pueden dar
resultados falsos positivos debido a la activación simpática
refleja(30).
La elevación en plasma de las metanefrinas más de 4 veces
por encima del límite de referencia superior se asocia a una
probabilidad del 100% de presentar un feocromocitoma(34).
Este resultado debe ser utilizado para determinar la necesidad de estudios de localización de tumores frente a investigaciones bioquímicas adicionales(4). Pruebas bioquímicas adicionales son necesarias en resultados falsos positivos o por
muestreos inadecuados. La prueba de supresión con clonidina
combinada con mediciones de catecolaminas plasmáticas puede resultar útil(30).
Estudio imaginológico del feocromocitoma
La tomografía computarizada o la resonancia magnética se
recomiendan para la localización inicial del tumor(35). Los feocromocitomas tienen imágenes variables en la TAC, las lesiones pequeñas son homogéneas con densidad
de tejidos blandos pero las masas grandes son
Tabla 3. Sensibilidad y especificidad de las pruebas bioquímicas para la
a menudo heterogéneas, algunas quísticas, sódetección de feocromocitoma y paraganglioma
lidas, con calcificaciones y áreas de necrosis
o hemorragia(36). En la RM, los feocromocitoPrueba
Sensibilidad Especificidad
mas han sido descritos como marcadamente
bioquímica
hiperintensos en las imágenes T2; sin embarNIÑOS
ADULTOS
NIÑOS
ADULTOS
go, algunas series han mostrado que también
Normetanefrina y
pueden ser hipointensos(37). En T1 son hipoin100 %
99 %
94 %
89 %
metanefrina en plasma
tensos y suelen mostrar realce después de adNorepinefrina y epinefrina
ministrar el contraste, no hay características
92 %
84 %
91 %
81 %
en plasma
radiológicas específicas para el diagnóstico de
malignidad diferente a la invasión de estrucNormetanefrina y
100 %
97%
95 %
69 %
metanefrina urinaria
turas locales o las metástasis a distancia(36).
Las imágenes funcionales en feocromoNorepinefrina y epinefrina
100 %
86 %
83 %
88%
urinaria
citoma se pueden dividir en dos categorías:
las específicas, que utilizan la síntesis de caÁcido vanilmandélico
64%
95%
tecolaminas como metayodobencilguanidina
urinario
(MIBG), y las inespecíficas que incluyen reAdaptado de The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guideline for the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors. Páncreas 2010 .
ceptores de somatostatina (octreotide) y la
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fluoro-2-desoxi D glucosa (18F-FDG). Estos tipos de agentes
se pueden visualizar con gammagrafía convencional o por
tomografía por emisión de positrones (PET)(38). La MIBG se
ha utilizado para el diagnóstico debido a su parecido con la
norepinefrina y su absorción por el trasportador de membrana de catecolaminas; este estudio posee una sensibilidad de
77 a 90% y una especificidad de 95 a 100%(39). Aunque el octreoscan tiene un rendimiento inferior a la MIBG, es de mayor
rendimiento en lesiones metastásicas(38). La PET con 18F-FDG
refleja la absorción excesiva de glucosa principalmente a través de GLUT-1 en tumores metabólicamente hiperactivos y posee mayor rendimiento comparada con MIGB especialmente
en tumores malignos(35). La literatura recomienda una imagen
funcional en todos los feocromocitomas, excepto en los casos
no familiares con un diagnóstico bioquímico claro y una masa
adrenal unilateral(39). Sin embargo, aquellos con fenotipo bioquímico noradrenérgico pueden tener una lesión adrenal, extradrenal, o ambas y también necesitan imagen funcional(39).
Diagnóstico de feocromocitoma maligno
El diagnóstico clínico e histopatológico de malignidad es
difícil y controvertido, algunas características histológicas asociadas a malignidad son: tamaño tumoral mayor de 5 cm, necrosis tumoral, Ki67 mayor de 4% y ausencia de PS100. Los
métodos más conocidos de puntuación histopatológica para
predecir metástasis poseen pobre concordancia(40). El diagnóstico se basa en documentar la invasión de los órganos adyacentes o la presencia de metástasis(3,13). Los sitios más frecuentes de
metástasis son: el hígado, el pulmón y las vértebras, el cráneo o
las costillas(3).
Tratamiento del feocromocitoma
Los riesgos intraoperatorios deben minimizarse con un tratamiento preoperatorio para bloquear los efectos de las catecolaminas durante 10 a 14 días antes de cirugía. Un adecuado
bloqueo alfa reduce las complicaciones a menos del 3%(41). La
fenoxibenzamina, un bloqueador alfa adrenérgico, es el medicamento más recomendado en la literatura para el control preoperatorio de la presión arterial(42). En Colombia este medicamento
no se encuentra disponible, por lo que utilizamos bloqueadores
competitivos de los receptores alfa 1 (doxazosin, terazosin y
prazocin) y bloqueadores de los canales de calcio. Bloqueadores beta se usan para prevenir taquiarritmias o angina; el más
recomendado es el propranolol, un bloqueador no selectivo con
vida media mayor de 4 horas. Generalmente se requieren de 80
a 120 mg/día, aunque en feocromocitomas secretores de epinefrina se pueden necesitar dosis de hasta 480 mg al día(43). La
pérdida de la vasodilatación mediada por el receptor beta en un
paciente sin oposición a la vasoconstricción inducida por catecolaminas, puede dar lugar a aumentos peligrosos de la presión
arterial, por lo que es esencial el adecuado bloqueo alfa antes
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
del inicio del bloqueo beta.4 La contracción de volumen asociada
con la vasoconstricción crónica es vista en pacientes con feocromocitoma, por ello se recomienda la expansión de volumen
preoperatorio mediante infusión de solución salina o el aumento en la ingesta de agua para reducir la hipotensión posoperatoria(42). La hipertensión y los cambios repentinos de tensión arterial durante la cirugía se pueden manejar de forma agresiva con
el uso de medicamentos intravenosos potentes, de acción corta,
como nitroprusiato de sodio y nitroglicerina(44).
La cirugía es el tratamiento primario del feocromocitoma y
la técnica laparoscópica es la primera opción para la resección
de tumores adrenales y extradrenales. Esta intervención reduce la morbilidad posoperatoria, la estancia hospitalaria y los
gastos en comparación con la técnica transabdominal convencional; sin embargo, los enfoques quirúrgicos abiertos podrían
seguir siendo necesarios en casos de enfermedad localmente
invasiva o maligna(45). Debido a la alta incidencia de enfermedad adrenal bilateral en el feocromocitoma hereditario, la
adrenalectomía parcial se recomienda para evitar la morbilidad asociada con el remplazo médico adrenal permanente(4).
Manejo de la enfermedad avanzada
La cirugía paliativa se realiza para liberar la presión del
tumor sobre los tejidos circundantes o para disminuir la masa
tumoral. La disminución de la carga tumoral puede conducir a
una disminución significativa en la secreción de catecolaminas
y facilita la posterior radio o quimioterapia, a pesar de que no
está probada una mayor supervivencia luego de citorreducción quirúrgica(45). En algunas lesiones metastásicas la ablación por radiofrecuencia y crioablación son opciones actuales.
El uso de yodo 131 en MIBG se utiliza para pacientes en los
que la gammagrafía MIBG es positiva(4,45). En pacientes con tumores de rápido crecimiento y gammagrafía MIBG negativa la
quimioterapia es una opción de tratamiento. Estos esquemas
pueden proporcionar regresión del tumor y alivio de síntomas
en la mitad de los casos, pero las respuestas son de corta duración(4,46).
Discusión
Los tres casos ilustrados en esta revisión son los presentados en el último año en nuestro hospital de una patología
rara que posee diferentes cuadros clínicos. Aunque no se encuentra una clara predisposición por sexo, los tres pacientes
son hombres, con un amplio rango de edad al momento del
diagnóstico y con lesiones adrenales que por tamaño tenían
indicación de manejo quirúrgico. El paciente del caso 1 es
llevado a biopsia y el paciente del caso 2 es llevado a cirugía
sin estudios bioquímicos previos exponiéndolos a los riesgos
relacionados a descargas catecolaminérgicas o a inadecuada
preparación quirúrgica. De ello, la importancia en la valoración por Endocrinólogia de toda lesión adrenal para realizar
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colombiana
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de Endocrinología
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el adecuado estudio bioquímico previo a la toma de conductas
intervencionistas; como se realizó en el caso número tres. El
manejo preoperatorio se realiza con bloqueo adrenérgico alfa
usando fenoxibenzamina la cual no se encuentra disponible en
nuestra región, por lo que usamos alternativas como el prazocin, un fármaco disponible, económico y efectivo, previo al
bloqueo beta adrenérgico.
Actualmente no existe una forma efectiva para la diferenciación prequirúrgica entre feocromocitoma benigno y maligno; el
diagnóstico clínico e histopatológico de malignidad es difícil y
controvertido. Si se tiene en cuenta la definición de la Organización Mundial de la Salud en donde se establece como tumor
maligno el que presenta invasión local o el que se asocia a lesiones metástasicas a distancia; toman importancia definitiva los
estudios funcionales con MIBG y el PET o la fusión PET – TAC;
métodos de referencia para descartar compromiso metastásico.
La resección laparoscópica fue usada en los tres casos sin
complicaciones y buena respuesta final. En nuestro medio
mantenemos la limitante de realizar estudios genéticos para
confirmar las mutaciones descritas en la literatura mundial.
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Casos Clínicos
Tiroiditis por trauma en cuello luego de intento de
suicidio. Reporte de caso y revisión de la literatura
Carlos Alfonso Builes Barrera1, Juan David Gomez1, Alejandro Román González1
Médico Internista, Endocrinólogo. Grupo Endocrinología y
Metabolismo, Universidad de Antioquia (U de A), Hospital
Universitario San Vicente Fundación. Medellín, Colombia.
Correspondencia.
Carlos Alfonso Builes Barrera, MD
Correo electrónico: [email protected]
Conflicto de interés: ninguno
Resumen
La tiroiditis es un fenómeno inflamatorio de la tiroides, de
causas diversas, incluyendo raramente traumas de la región
anterior del cuello. Se presenta el caso de un paciente con
depresión mayor de curso crónico, con síntomas sicóticos y
fármacodependencia quien intenta suicidarse mediante ahorcamiento. Ingresa con un Glasgow de 3/15 requiriendo intubación orotraqueal inmediata, posterior traslado a unidad de
cuidados intensivos y ventilación mecánica por diez días. Durante este periodo desarrolla taquicardia persistente, diaforesis y alteraciones del sensorio, se encontró TSH en 0,00 (0,4-4
mUI/ml); una T3 total en 2,42, (0,8-2,0 ng/ml) y T4 libre >6
(0,93-1,70 ng/dL), la gammagrafía de tiroides con tecnecio 99
mostró bloqueo de la captación. Se sospechó tormenta tiroidea y recibió propanolol 80 mg vía oral cada 8 horas en forma continua e hidrocortisona 50 mg intravenosa cada 8 horas
por 5 días. Los controles 2 semanas después muestran TSH
en 0,00 (0,4-4 uUI/ml) y una T4 libre de 1,78 (0,93-1,70 ng/
dl) y 4 días después normalización de la T4 libre (1,45 ng/dl),
acompañado de mejoría clínica de los síntomas adrenérgicos.
Se presenta el caso de un paciente con tiroiditis postrauma, entidad que debe ser sospechada en pacientes con trauma
en el cuello que presenten síntomas de tirotoxicosis.
Palabras clave: Tiroiditis, estrangulación, trauma, suicidio, gammagrafía
Abstract
Thyroiditis is an inflammatory disorder of the thyroid, which
stems from a variety of causes including in some rare cases trauma
to the neck. We present the case of a male patient with chronic
depression associated with psychotic symptoms and drug abuse
that tried to commit suicide through hanging. The patient had a
Glasgow Coma Scale 3/15 requiring orotracheal intubation, a stay
in the intensive care unit and mechanical ventilation for 10 days.
While in the ICU the patient developed persistent tachycardia,
diaphoresis and changes in mental status. A suppressed TSH was
found with a level of 0,00 (0,4-4 uUI/ml) and high thyroid hormone
level (total T3 2,42, (normal value 0,8-2,0 ng/ml) and free T4 >6
(normal value 0,93-1,70 ng/dL). A technetium-99 thyroid scintygraphy showed blocked uptake. With those findings, a thyroid storm
was suspected and management was begun with propranolol 80
mg per mouth every 8 hours and IV hydrocortisone 50 mg every
8 hours for 5 days. Two weeks later, the TSH was 0,00 (0,4-4 uUI/
ml) and the free T4 was 1,78 (normal value 0,93-1,70 ng/dl). Four
days later, the free T4 concentration was normal (1,45 ng/dl) with
a clinical improvement of the adrenergic symptoms.
In conclusion, thyroiditis should be suspected in patients
with neck trauma with compatible clinical manifestations.
Key words: Thyroiditis, strangulation, trauma, suicide, thyroid scan.
Introducción
La glándula tiroides almacena en su interior hormonas tiroideas preformadas, cuya liberación masiva durante procesos
inflamatorios genera síntomas de tirotoxicosis(1). La tiroiditis
subaguda tiene múltiples etiologías, incluyendo irradiación,
consumo de litio, amiodarona, fenómenos autoinmunes contra la tiroides, consumo de carne contaminada con glándula
tiroides, ingestión intencionada o accidental de hormona tiroidea y trauma(1). Diversas formas de trauma se han descrito como causales de tiroiditis, incluyendo trauma por artes
marciales(2), manipulación en procedimientos quirúrgicos(3-6),
trauma con cinturón de seguridad de vehículo(7), biopsia de
tiroides(8,9), examen físico vigoroso(10) e incluso casos de tormenta tiroidea por estrangulación(11).
En el presente artículo se reporta el caso de un paciente
que desarrolla una tiroiditis subaguda luego de intento de suicidio mediante ahorcamiento.
Reporte de caso
Hombre de 24 años de edad llevado e ingresado al servicio
de urgencias luego de intento de ahorcamiento con un lazo.
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colombiana
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Como antecedente patológico tenía síntomas depresivos de 6
años de evolución, un intento de suicidio previo y abuso de
alcohol y marihuana.
Al examen físico de ingreso se encontró un Glasgow 3/15
con pupilas isocóricas, normoreactivas a la luz, frecuencia cardiaca (FC) de 100 latidos por minuto (lpm), 20 respiraciones
por minuto (rpm), presión arterial (PA) de 89/69 mmHg. Con
laceración superficial de la piel del cuello, en tercio superior
del lado izquierdo. Se realizó intubación orotraqueal para protección de la vía aérea, se descartó luxación de vértebras cervicales, compresión medular y lesión cerebral mediante TAC
de cráneo.
El paciente requirió ventilación mecánica en UCI durante 10 días, allí presentó fiebre y se documentó neumonía por
aspiración con aislamiento de Staphylococcus aureus sensible
a meticilina y Burkholderia cepacia, para lo cual recibió tratamiento antibiótico.
El décimo día de hospitalización presentó taquicardia en
reposo FC de 128 lpm, PA 120/60 mm/Hg, una FR de 25 rpm,
diaforesis, palidez mucocutánea, ansiedad, agitación psicomotora y aumento generalizado y simétrico de los reflejos osteotendinosos con clonus aquiliano. En su evaluación por una
sospecha de delirium (día 13 de hospitalización) se encontró
TSH suprimida: 0,00, (Valor de referencia VR: 0,4-4 mUI/ml);
T3 total elevada: 2,42, (VR: 0,8-2,0 ng/ml) y una T4 libre elevada: > 6, (VR: 0,93-1,70 ng/dL). Ante la sospecha de tormenta
tiroidea se ordenó iniciar metimazol, (pero no lo recibió), hidrocortisona intravenosa y propranolol.
Es evaluado por endocrinología, encontrando un paciente, tranquilo, hipoactivo, con FC de 96 lpm, PA 116/50 mmHg,
FR de 28 rpm, temperatura corporal 37,2, peso 55 kilogramos,
mirada fija, bradicinético, bradipsíquico, sin respuesta verbal
espontánea, ni con estímulo táctil. Obedeciendo órdenes motoras sencillas, movilizando las cuatro extremidades y con hiperreflexia generalizada. No presentaba exoftalmos, con tiroides
palpable, de tamaño normal y con una laceración semicircular
en la cara lateral izquierda del cuello (figura 1) y sin dermopatía pretibial. Se continúa solo manejo con propanolol 80 mg
cada 8 horas e hidrocortisona 50 mg cada 8 horas por 5 días y
se realiza una gammagrafía con 3 mCI IV de 99mTC, con captación del radio fármaco severamente disminuida con tendencia
al bloqueo y de distribución irregular (figura 2), apoyando el
diagnóstico de tiroiditis. No se realizó ecografía de tiroides.
Durante el tiempo de la hospitalización hubo disminución progresiva del nivel de T4 libre, solo con uso de beta bloqueador
oral (tabla 1). Posteriormente el paciente fue remitido a otra
institución para continuar el manejo de su patología psiquiátrica de base. En resumen se presenta el caso de un paciente
con depresión mayor de curso crónico, con síntomas sicóticos,
con fármacodependencia quien intenta suicidarse mediante
ahorcamiento, desarrollando como complicaciones neumonía
por aspiración y tiroiditis por ahorcamiento.
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Figura 1. Laceración en cuello. Laceración superficial de
piel sobre el borde lateral izquierdo del cuello.
Figura 2. Gammagrafía de tiroides. Nótese el severo
bloqueo de la captación del radiofármaco
Tabla 1. Pruebas de función tiroidea durante la
hospitalización
Examen
Día 13
Día 27
TSH
0.00
0.00
T3 total
2.42
T4 libre
>6
Día 31
Valor de Referencia
0,4 -4 mUI/ml
0,8 -2 ng/ml
1,78
1,45
0,93-1,7 ng/dl
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Discusión
La tirotoxicosis no asociada a hipertiroidismo primario,
desencadenada por tiroiditis subaguda, produce signos y síntomas variables que pueden ir desde una forma solo detectable
en el laboratorio, hasta la forma grave de tormenta tiroidea. En
el presente caso no se tiene evidencia de manifestaciones clínicas de la tríada clásica de la enfermedad de Graves-Basedow,
ni de otras causas de tirotoxicosis. Las características clínicas,
de laboratorio y de imaginología con bloqueo de la captación
en la gammagrafía con 99mTc soportan la evidencia de una tiroiditis postrauma del cuello causado por un lazo.
La consideración inicial de tormenta tiroidea se realizó por
la presencia de fiebre, delirium y taquicardia en presencia de
niveles aumentados de hormona tiroidea, con un puntaje de
50 en la escala de predicción clínica de tormenta tiroidea según Burch and Wartofsky(12) (altamente probable si es mayor
de 45). Se postula que no solo es el valor de la hormona tiroidea, sino también el ascenso rápido del nivel circulante de hormona tiroidea luego del trauma el responsable del desarrollo
de una tormenta tiroidea. El paciente recibió beta bloqueador
en dosis alta y esteroides para disminuir la conversión periférica de T4 a T3.
Ante la presencia del predominio de T4 más que T3, la rápida reducción de los niveles de T4 con solo beta bloqueadores y el bloqueo de la captación del 99mTc se soportó el diagnóstico de tiroiditis por trauma, motivo por el cual era innecesario
el uso de metimazol, pues no hay un exceso de la síntesis de
hormona tiroidea, sino una liberación masiva de hormona preformada, con una naturaleza transitoria. Aunque la ecografía
tiroidea en patología difusa ha ganado terreno, no se tiene de
rutina personal entrenado que permita diferenciar entre hipertiroidismo primario y tirotoxicosis transitoria por tiroiditis
subaguda con base en el patrón de flujo Doppler y se prefiere
la realización de la gammagrafía de tiroides para aclarar de
una forma objetiva el porcentaje de captación o atrapamiento
y así definir tiroiditis subaguda ante la presencia de una marcada reducción de la captación (I 131 ) o atrapamiento (99m Tc).
La mayor parte de la información de tiroiditis postraumática proviene de series pequeñas de casos (tabla 2), en las que
se reporta supresión de la TSH y aumento en los niveles de
las hormonas tiroideas circulantes, con síntomas leves de tirotoxicosis, en pacientes a quienes se realiza paratiroidectomía
por hiperparatiroidismo primario/secundario o laringectomía por cáncer de laringe(3-5, 13-15), esta elevación de las hormonas tiroideas circulantes tiene una naturaleza transitoria, con
aumento de los niveles en la primera semana y normalización
de los niveles de T4 y T3 entre 14 y 21 días como se notó en
nuestro paciente. En este contexto, el estudio más grande publicado con 199 pacientes(3), informa niveles de TSH por debajo del límite normal en 29% de los casos. De estos, en 126
pacientes con muestras de TSH pre y posparatiroidectomía, se
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encontró una TSH suprimida sin sintomatología en 15% de estos pacientes, TSH suprimida y síntomas leves como insomnio
o un cambio en el nivel de energía en 11% de los casos y tan
solo el 3% de los pacientes desarrolló una tiroiditis franca con
requerimiento de tratamiento farmacológico.
Existen también reportes de casos de tiroiditis debido a
lesiones penetrantes e infecciosas de la tiroides. Nishihara et
al(8) reportó el caso de tiroiditis debido a una complicación infecciosa secundaria a biopsia con aguja fina de tiroides en una
mujer de 39 años, Kobayashi et al(9) ya habían reportado este
tipo de complicación, luego de aspiración de quistes tiroideos,
enfermedad que denominaron tiroiditis posaspiración. También se ha documentado la presencia de tiroiditis en pacientes
sometidos a cirugía tiroidea o que involucre la manipulación
de la misma(16).
Se han reportado casos de tiroiditis secundarios a traumas
no penetrantes a cuello como en el caso de golpes contusos
durante peleas o asaltos. Yoshida et al(17) reportó el caso de una
mujer de 21 años de edad que desarrolló una tiroiditis luego
de ser asaltada y golpeada en la cara y porción anterior del
Tabla 2. Casos de tiroiditis postrauma
Clase de tiroiditis
Pacientes
Autor
HPT Terciario
2 casos
Lederer(4)
HPTP
4 casos
Bergenfelz(13)
HPTP
11 casos
Lindblom(14)
HPTP
1 caso
Musi(15)
Laringectomía
44 casos
Salazar(5)
HPTP
40 casos
Stang(3)
Laringofaringoesofagectomía
1 caso
Calle(16)
Laringectomía
1 caso
Blenke(21)
Laringectomía
1 caso
McDermott(22)
Posaspiración
6 casos
Kobayashi(9)
Tridente de pesca
1 caso
Delikoukos(23)
Trauma contuso
2 casos
Delikoukos(23)
Artes Marciales
1 caso
Blum(2)
Estrangulación
1 caso
Ramirez(11)
Trauma
1 caso
Kanbay(24)
Accidente de tránsito
1 caso
Hagiwara(25)
Cinturón de seguridad
1 caso
Leckie(7)
Tirotoxicosis posquirúrgica
Trauma
HPTP: hiperparatiroidismo primario. HPT: hiperparatiroidismo
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cuello. Ramírez et al(11) también reportaron el caso de una mujer de 37 años de edad que desarrolló una tormenta tiroidea
luego de ser asaltada realizándole un torniquete en el cuello.
Leckie et al(7) reportaron el caso de una mujer de 64 años de
edad que presentaba un bloqueo en la captación de 99mTc en el
lóbulo izquierdo de la tiroides posterior a un trauma crónico
en el cuello con el cinturón de seguridad de su carro. Blum et
al(2) reportaron el caso de un practicante de Aikido que desarrolló dos episodios de tiroiditis secundaria a trauma contuso
directo al cuello anterior durante la práctica de artes marciales, en quien no se encontraron hallazgos de laboratorio sugestivos de otras patologías tiroideas. Los dos episodios que
tuvo fueron cortos y 3 años después del seguimiento estaba
clínicamente asintomático y eutiroideo.
Carney et al(10) reportaron una serie de estudios con perros
a quienes se realizaban palpaciones vigorosas de la tiroides
desarrollando características histopatológicas de una foliculitis granulomatosa multifocal, lesión que ellos encontraron
en tiroides extraídas quirúrgicamente, bien sea por cáncer tiroideo o por cáncer laríngeo. La importancia de este hallazgo
como se sugiere, es pobre en términos de relevancia clínica.
Hwang et al(18) aportaron al entendimiento patológico de este
hallazgo sugiriendo que la tiroiditis por palpación no es solamente secundaria a una daño mecánico de los folículos tiroideos sino también a una alteración fisiopatológica en las membranas basales de los mismos. Ante la escasez de información
no se tienen reportes del comportamiento de los títulos de
anticuerpos contra la tiroides que pudieran generarse en el
proceso de liberación masiva del contenido glandular tiroideo.
También hay varios reportes de casos de pacientes politraumatizados o que consultan por otros traumas no direc-
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de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
tamente relacionados con el cuello anterior o la tiroides en
quienes se descubrió bien sea por síntomas asociados o por
exámenes rutinarios la presencia de una tiroiditis. Jacobs et
al(19) reportó el caso de una adolescente que tuvo una fractura de fémur y síntomas leves de tirotoxicosis, encontrándose
hallazgos de laboratorio compatibles con tiroiditis. Doussin et
al(20) reportaron el caso de una niña de 15 años de edad severamente politraumatizada en un accidente automovilístico,
desarrollando un síndrome de dificultad respiratoria del adulto y coagulación intravascular diseminada. La paciente estuvo
en una unidad de cuidados intensivos durante 5 semanas, sin
embargo persistía taquicardica sin otros signos de infección.
El examen clínico y de laboratorio fue compatible con una tirotoxicosis por trauma.
En conclusión, se reporta un caso de tiroiditis postrauma,
esta vez secundario a un intento de suicidio mediante ahorcamiento, engrosando la pequeña lista de reportes de casos
de tiroiditis postrauma y contribuyendo con una revisión de
los casos reportados en la literatura. Debe sospecharse esta
entidad en pacientes con antecedente de trauma en el cuello
por cualquier causa que curse con síntomas sugestivos de tirotoxicosis como taquicardia, temblor, diaforesis, intolerancia
al calor e incluso fiebre o hallazgos sugestivos de tormenta tiroidea.
Agradecimientos
Al grupo de Psiquiatría, Neurología Clínica, Neurocirugía,
Medicina Interna, Medicina Nuclear y Cuidados Intensivos del
Hospital Universitario San Vicente Fundación por el cuidado
brindado al paciente durante su estadía. A la doctora Paula
Granda y al doctor Guillermo Latorre Sierra.
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colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 2, número 3, agosto de 2015
Obituario
Álvaro Duque García (1926 – 2015)
Eric Hernandez Triana Médico Internista, Endocrinólogo. Miembro Honorario y Ex
Presidente de la Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo.
Precursor de la Endocrinología en Norte
de Santander
Y
a no contaremos más con la presencia del Dr. Álvaro Duque García.
Tuve el privilegio de conocer al Dr.
Alvarito en las reuniones de la entonces
“Sociedad Colombiana de Endocrinología”,
estando inicialmente separados por la distancia geográfica y por más de cuatro generaciones, pues yo vivía en Bogotá y él en
Cúcuta.
Recién graduado hizo su medicatura
rural, en Ulloa, Valle del Cauca, en una época plagada de violencia. Contaba que “Se enfrentó entonces a los
bandos diciendo que él no podía participar con uno u otro porque
él era médico y su deber era con la vida, independientemente del
color del trapo que estuviera luciendo el gamonal de turno”.
Hizo su especialización en el Hospital San José de Bogotá como
discípulo del Dr. Antonio Ucrós Cuellar graduado 1976 de la Universidad del Rosario. Colaboró como varias de las investigaciones
sobre Bocio en Mariquita, en la época donde también asistieron
Julio Gómez, Rafael Almanzar y Luis Callejas (qedp). Junto con los
Doctores Gustavo Sánchez y Antonio Ucrós realizaron un original
estudio radiológico de la microangiopatía diabética en el pabellón
de la oreja en 91 pacientes con descripciones detalladas.
Viajó a Cúcuta donde trascurrió la mayor parte de su vida profesional, allí principalmente desarrolló la especialidad, como el
primer endocrinólogo de la región, llevando los últimos avances
en diagnóstico y tratamiento de las enfermedades endocrinas, dando a conocer la especialidad entre el gremio médico y la sociedad
norte-santandereana, es así como, participó activamente en la organización de las actividades académicas de la Sociedad de Endocrinología y en 1980 realizó el primer estudio sobre prevalencia de
Diabetes Mellitus en población rural en el Departamento de Norte
de Santander (desafortunadamente no publicado), en la vereda Blonay, corregimiento El Diamante, municipio de Chinacota(1).
Algunos lo recuerdan en los últimos años como “aquel viejo de
cuerpo encorvado y de alma recta”. A pesar de la distancia y una diferencia generacional, nos unía la feliz coincidencia de haber tenido
el privilegio de ser discípulos del Dr. Antonio Ucrós Cuellar, en el
hospital de San José de Bogotá, lo que nos hacía afines no solo en
la disciplina de las hormonas y el metabolismo sino también en el
humanismo y la consideración al paciente por encima de otras circunstancias. Esa última característica fue la que con más frecuencia
dirigió las intervenciones del Dr. Duque en todas las oportunidades
dentro de la arena académica de la Asociación de Endocrinología.
Con intervenciones que podrían a veces ser sorprendentes porque
no se dejaba fácilmente hipnotizar por los avatares de la ciencia moderna, sino primero resaltaba la necesidad de una conexión directa
con el sufrimiento humano. De su vida personal debo dar fe de la ternura y entrega a su
familia y sus amigos, supe que era minucioso para muchas cosas.
Sus dibujos, por ejemplo, que son hermosos y detallados. En su consultorio su biblioteca o su escritorio siempre estuvo el busto de Hipócrates y su frase famosa: «Que la medicina sea tu alimento y que
tu alimento sea la medicina». Sus temas favoritos se enmarcaban
frecuentemente sobre los estilos de vida saludable.
Desde que lo conocí, no faltó su ingrediente de buen humor y
alegría con las que hacia siempre más amable el ambiente. Como
dijo su hijo Álvaro E. en su entierro “su jovialidad y su optimismo
permanente, en los que sólo cabían lágrimas de alegría¨.
Con esa sensación de amistad que siempre lo caracterizó, siempre entusiasta y bien acompañado por su Amor, la Señora Mery de
Duque. En esa época en que la Asociación era una familia extendida.
Bonitos ejemplos de ciencia y humanidad, nos vas a hacer mucha falta mientras el destino inexorable nos vuelva a unir en donde
estás ya en compañía de Antonio Ucrós, Efraín Otero Ruíz, Gustavo
Villavona, Mario Sánchez, Vladimir Peña, solo por mencionar algunos los más recientes fallecidos. Ahora en el paraíso debes estar ya, cantando y copleando con
tu estribillo favorito:
“Este es el amor, amor el amor que me divierte cuando estoy de parranda no me acuerdo de la muerte.”
1. García H. La Endocrinología en el Norte de Santander. En: Ucrós A, Hernandez E., Acosta AS. Historia de la Endocrinología en Colombia, Primera
Edición. Colombia: Editado bajo el auspicio de laboratorios Metlen Pharma
S.A.; 2000. P. 155 – 156.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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