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Capítulo 396 Discinesia ciliar primaria (síndrome de cilios inmóviles) & e396-1
ULTRAESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO
CILIARES NORMALES
El aparato respiratorio superior e inferior está expuesto continuamente a patógenos inhalados, y las defensas locales han evolucionado para proteger la vía respiratoria. El epitelio respiratorio de la
nasofaringe, el oído medio, los senos paranasales y las vías respiratorias de mayor tamaño está recubierto por un epitelio columnar
pseudoestratificado ciliado que es esencial para la depuración
mucociliar (fig. 396-1). Los cilios móviles son orgánulos similares
a cabellos que mueven líquidos, moco y partículas inhaladas en
dirección vectorial desde las vías respiratorias de conducción, los
senos paranasales y las trompas de Eustaquio.
Una célula epitelial madura tiene aproximadamente 200 cilios
móviles uniformes que están orientados funcional y anatómicamente en la misma dirección, y se mueven con sincronía tanto intracelular
como intercelular. Cada uno de los cilios, que está anclado por un
cuerpo basal al citoplasma apical y se extiende desde la superficie
celular hasta el espacio extracelular, es una estructura compleja y especializada formada por aproximadamente 250 proteínas. Contiene un
cilindro de parejas de microtúbulos dispuestas alrededor de una pareja
central de microtúbulos (fig. 396-2), la característica disposición
[(Figura_1)TD$IG]
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 396-1 Micrografía electrónica de barrido del epitelio de la vía respiratoria en cultivo
primario que muestra células ciliadas y no ciliadas.
de «9 þ 2» que se observa en los cortes transversales en microscopia
electrónica. Múltiples adenosina trifosfatasas (ATPasas) diferentes,
llamadas dineínas, actúan como «motores» del cilio. Las dineínas,
que están unidas a los microtúbulos en forma de brazos internos y
externos diferenciados de dineína, extienden el ATP para favorecer
el deslizamiento de los microtúbulos, que se convierte en flexión. Los
enlaces de nexina y las espinas radiales actúan para restringir el
grado de deslizamiento entre los microtúbulos, lo que permite que
el cilio se curve.
El axonema ciliar está muy conservado en las distintas especies, y
los elementos estructurales de los sencillos flagelos de los protozoos
y de los cilios de los mamíferos son similares. El brazo de dineína
interno influye en la forma de la curva del cilio, mientras que el
brazo de dineína externo controla la fuerza y la frecuencia del
batido. La frecuencia del batido ciliar es constante en toda la vía
respiratoria, de 8 a 20 batidos/segundo, aunque se puede ver afectada negativamente por varios factores, como los anestésicos y la
deshidratación. De forma alternativa, la frecuencia del batido se
puede ver acelerada por la exposición a irritantes y a moléculas
bioactivas, como los fármacos b-adrenérgicos, la acetilcolina y la
serotonina. La frecuencia del batido ciliar también puede aumentar
por la actividad de las óxido nítrico sintasas que están localizadas en
el citoplasma apical. El patrón ondulante coordinado del movimiento ciliar tiene funciones importantes en el movimiento de
líquidos y células, y cualquier trastorno del movimiento preciso y
coordinado de los cilios puede producir enfermedad.
Al contrario de los cilios móviles, los cilios sensitivos o primarios
carecen de pareja central de microtúbulos y de brazos externos de
dineína, lo que crea una disposición de «9 þ 0» y deja estas estructuras inmóviles. Los cilios primarios tienen funciones sensitivas
especializadas y están presentes en la retina, la nefrona renal, las
vías biliares, el hipotálamo y el oído interno. Los defectos de los
cilios primarios también se han asociado a una amplia variedad de
enfermedades como retinitis pigmentada, nefropatía poliquística,
hepatopatía poliquística, nefronoptisis, síndrome de Bardet-Biedl,
síndrome de Meckel-Gruber, síndrome de Joubert, síndrome de
Alström y síndrome de Jeune.
También hay una tercera clase de cilios, aunque sólo durante el
desarrollo embrionario. Estos cilios nodales tienen una disposición
de los microtúbulos de «9 þ 0» similar a la de los cilios primarios,
aunque tienen movimiento rotacional, lo que da lugar al flujo hacia
la izquierda del líquido extracelular que establece la lateralidad
corporal. Los defectos de los cilios nodales dan lugar a alteraciones
de la orientación corporal izquierda-derecha, como la localización
visceral ambigua (situs ambiguus) (cap. 425.11).
[(Figura_2)TD$IG]
GENÉTICA DE LA DISCINESIA CILIAR PRIMARIA
Figura 396-2 Micrografía electrónica de un cilio normal que muestra la compleja estructura
y la disposición del axonema ciliar. Cada uno de los brazos internos y externos de dineína está
formado por numerosas proteínas y múltiples dineínas.
Se considera que la discinesia ciliar primaria tiene patrones recesivos autosómicos de herencia, aunque se han descrito algunos casos
de herencia dominante autosómica y ligada al X. La frecuencia
calculada de la DCP varía desde 1/12.000 hasta 1/20.000 recién
nacidos vivos, aunque es probable que estas medidas infraestimen la
incidencia de la enfermedad en la población general.
La DCP es un trastorno genéticamente heterogéneo en el que
están implicados muchos genes; teóricamente las mutaciones de
cualquiera de las más de 250 proteínas que participan en el ensamblado o la estructura de los cilios podrían producir enfermedades.
Los análisis de ligamiento han mostrado una elevada heterogeneidad de los locus, lo que dificulta el establecimiento de correlaciones
entre los defectos de los cilios y las mutaciones subyacentes.
Los estudios sobre la base genética de la DCP se han centrado en
las proteínas dineínas; los genes candidatos implicados en la DCP
son, entre otros DNAI1 (IC78) y DNAH5 (cadena pesada g).
DNAI1, un gran gen localizado en el cromosoma 9 (9p13-21) y
que se expresa a niveles elevados en la tráquea y los testículos,
codifica una cadena intermedia que se encuentra en los brazos
externos de la dineína. Se han encontrado mutaciones de DNAI1
en pacientes con DCP con defectos del brazo externo de dineína, y se
ha estimado que se producen en el 10% de los pacientes con DCP.
e396-2 & Parte XIX El aparato respiratorio
En familias con DCP también se han encontrado varias mutaciones
diferentes de otro gen, DNAH5, un gen de la cadena pesada de la
dineína axonémica localizado en el cromosoma 5p (5p14-5p15) y
que se expresa en el pulmón, el riñón, el encéfalo y los testículos.
Más de la mitad de los pacientes con DCP con defectos conocidos
del brazo externo de dineína tienen mutaciones de DNAH5. Otros
genes (DNAH11, TXNDC y DNAI2) están implicados también
en la DCP. DNAH11 es particularmente interesante porque se ha
demostrado que las mutaciones de este gen producen serotipos clínicos típicos sin defectos ultraestructurales aparentes del axonema.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DISCINESIA CILIAR
PRIMARIA (TABLA 396-1)
La mayoría de los pacientes con DCP consultan en el período neonatal, poco después del nacimiento, por dificultad respiratoria, que se
manifiesta como taquipnea, hipoxemia o incluso insuficiencia respiratoria que precisa ventilación mecánica. No se ha reconocido lo
suficiente la asociación entre la dificultad respiratoria en recién nacidos a término y la DCP. La tos crónica y la rinosinusitis persistente
han estado presentes con frecuencia desde el comienzo de la lactancia.
En relación con la afectación de la vía respiratoria superior, el lactante
puede tener problemas para alimentarse y retraso del crecimiento,
similar al efecto de la fibrosis quística (cap. 395), lo cual puede
confundir el diagnóstico. De hecho, el aparato respiratorio superior
está afectado casi siempre en la DCP. La inadecuación innata de la
depuración de moco se manifiesta como sinusitis crónica (cap. 372) y
poliposis nasal. La enfermedad del oído medio es frecuente, con
grados variables de otitis media crónica que producen pérdida auditiva de conducción y necesidad de colocación de tubos de miringotomía, lo que con frecuencia se complica por otorrea recurrente.
La alteración de la depuración mucociliar del aparato respiratorio inferior produce tos crónica secundaria a neumonía o bronquitis recurrente. Los cultivos bacterianos del esputo o de los
aspirados bronquiales con frecuencia permiten detectar Haemophilus influenzae no tipificable (cap. 186), Staphylococcus aureus
(cap. 174.1), Streptococcus pneumoniae (cap. 175) y Pseudomonas
aeruginosa (cap. 197.1). La infección y la inflamación persistente de
las vías respiratorias producen bronquiectasias, incluso en niños en
edad preescolar. Las acropaquias son un signo de afectación pulmonar crónica.
En la DCP se encuentran defectos de la lateralidad izquierdaderecha; el 50% de los pacientes tienen localización visceral
Tabla 396-1 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DISCINESIA CILIAR
PRIMARIA
APARATO RESPIRATORIO
Pulmón
Dificultad respiratoria neonatal
Tos crónica
Neumonía recurrente
Bronquiectasias
Oído medio
Otitis media crónica
Pérdida auditiva de conducción
Senos paranasales
Rinitis neonatal
Rinitis mucopurulenta crónica
Pansinusitis crónica
Poliposis nasal
APARATO GENITOURINARIO
Infertilidad masculina y femenina
DEFECTOS DE LA ORIENTACIÓN IZQUIERDA-DERECHA
Localización visceral invertida (situs inversus)
Heterotaxia
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Hidrocefalia
Retinitis pigmentada
invertida total (situs inversus totalis) con transposición de los
órganos torácicos y abdominales. Cuando no hay ganglios nodales
funcionales en el período embrionario la orientación toracoabdominal es aleatoria. Estos pacientes tienen la tríada de Kartagener,
que se define como localización visceral invertida total, sinusitis
crónica y bronquiectasias. Aproximadamente el 25% de los pacientes con localización visceral invertida total tienen DCP, aunque la
localización invertida total por sí sola no establece el diagnóstico de
DCP. En la DCP se han descrito otras formas de defectos de la
lateralidad, como heterotaxia, y pueden coexistir con malformaciones congénitas cardíacas, asplenia o poliesplenia.
La mayoría de los hombres con DCP tienen espermatozoides
inmóviles porque las ultraestructuras de la maquinaria central del
flagelo y del cilio móvil son similares. La infertilidad masculina es
típica, pero no se encuentra siempre en esa enfermedad. También se
han descrito problemas de fertilidad en mujeres; probablemente se
deban a disfunción ciliar de las trompas de Falopio.
Algunas descripciones de casos han relacionado la hidrocefalia
neonatal con la DCP. Los epéndimos de los ventrículos cerebrales
están tapizados por epitelio ciliado y son importantes para el flujo
del líquido cefalorraquídeo a través de los ventrículos y el acueducto
de Silvio. Se ha propuesto que el hallazgo de ventrículos cerebrales
dilatados en la ecografía, asociado a localización invertida total, es
un marcador diagnóstico prenatal de DCP.
Se ha vinculado la retinitis pigmentada con la DCP. Las proteínas
de transporte intraflagelares son esenciales para el ensamblado de los
fotorreceptores, y cuando están mutadas dan lugar a apoptosis dentro
del epitelio pigmentado de la retina (cap. 622). La retinitis pigmentada ligada al cromosoma X se ha asociado a infecciones respiratorias
recurrentes en familias con mutaciones del gen RPGR.
DIAGNÓSTICO DE DISCINESIA CILIAR PRIMARIA
Actualmente el diagnóstico de DCP precisa la presencia del fenotipo
clínico característico y de defectos ultraestructurales de los cilios.
Debe sospecharse en niños con infecciones crónicas o recurrentes
del aparato respiratorio superior e inferior. La manifestación clínica
de la DCP puede ser variable y sutil en las formas más leves de esta
enfermedad, en las que se conserva de forma parcial el funcionamiento ciliar. Incluso en niños que tienen los datos clínicos clásicos,
como rinitis crónica en la lactancia, otitis media persistente o
incluso localización visceral invertida total, el diagnóstico con frecuencia es tardío. La media de edad en el momento del diagnóstico
de DCP es >4 años; es necesario un elevado índice de sospecha.
Los estudios de imagen muestran afectación extensa de los senos
paranasales. En la radiografía de tórax con frecuencia se ve hiperinsuflación pulmonar bilateral, infiltrados peribronquiales y atelectasia lobular. La TC del tórax muchas veces muestra bronquiectasias, incluso en niños pequeños. La presencia de localización
visceral invertida total en un niño que tiene síntomas crónicos del
aparato respiratorio es prácticamente diagnóstica de DCP, aunque esta configuración se produce sólo en el 50% de los pacientes
con DCP. El estudio funcional respiratorio de niños mayores habitualmente muestra obstrucción progresiva de la vía respiratoria
intratorácica.
La microscopia electrónica de transmisión es en la actualidad el
método de referencia para evaluar los efectos ultraestructurales del
cilio. El legrado del epitelio nasal o del cepillado bronquial puede
ofrecer una muestra adecuada para su estudio. La identificación de
un defecto discreto y constante en cualquier aspecto de la estructura
ciliar, con los consiguientes rasgos fenotípicos, es suficiente para
hacer el diagnóstico. El acortamiento o la ausencia de brazos de
dineína es la alteración más frecuente que se ve en la DCP, y es
responsable del 90% de los casos que tienen defectos ultraestructurales definidos (fig. 396-3). Otros cambios axonémicos compatibles
con la DCP son transposición microtubular, defectos de las prolongaciones radiales y de los enlaces de nexina, y agenesia ciliar.
Lamentablemente, el estudio ultraestructural de los cilios como
prueba diagnóstica para detectar DCP tiene inconvenientes significativos. Es necesaria una interpretación cuidadosa de los hallazgos
Capítulo 396 Discinesia ciliar primaria (síndrome de cilios inmóviles) & e396-3
[(Figura_3)TD$IG]
TRATAMIENTO
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 396-3 Micrografía electrónica de cilios obtenidos de un paciente con discinesia ciliar
primaria (síndrome de Kartagener). Aunque el axonema ciliar tiene la conformación normal de
«9 þ 2», los brazos interno y externo de dineína están ausentes en todos los cilios.
ultraestructurales porque se pueden ver cambios secundarios
inespecíficos por la exposición a contaminantes ambientales e infecciones. Los defectos ciliares pueden ser adquiridos. La infección y la
inflamación agudas de la vía respiratoria pueden producir cambios
ultraestructurales (fusión de cilios y cilios con aspecto vesicular).
También se ha propuesto la alteración de la orientación de los cilios
como una forma de discinesia ciliar primaria, aunque este fenómeno
puede ser la consecuencia de una lesión de la vía respiratoria. Con
frecuencia el diagnóstico de DCP se puede diferir o pasar por alto
porque se obtiene una muestra de tejido inadecuada o se procesa de
manera errónea, además de la ausencia de un anatomopatólogo con
experiencia que pueda distinguir entre los defectos ciliares primarios y
los adquiridos. En varias revisiones se ha propuesto el cultivo de las
células epiteliales de la vía respiratoria para permitir que se resuelvan
los cambios secundarios. Sin embargo, la presencia de una ultraestructura normal del axonema no excluye la DCP.
Se han utilizado pruebas cualitativas para evaluar el funcionamiento ciliar como técnicas de cribado de la DCP. La prueba de la
sacarina se ha aplicado para valorar cualitativamente el funcionamiento mucociliar. Este abordaje tiene varias limitaciones. No está
estandarizado, no distingue entre las formas primarias y secundarias
de discinesia ciliar y no se puede utilizar en niños pequeños. También
se han utilizado como pruebas de cribado mediciones de la frecuencia
del batido ciliar que utilizan técnicas microscópicas convencionales.
Este método por sí solo pasará por alto algunos casos de DCP,
como la transposición ciliar, porque estos defectos pueden tener
una frecuencia de batido normal. La visualización digital de elevada
resolución y a alta velocidad del movimiento ciliar en múltiples planos
ha permitido un análisis más completo de los patrones de batido ciliar
anormal. También se ha utilizado la visualización con inmunofluorescencia para mostrar la localización errónea de las proteínas de los
datos de dineína. Estas técnicas son herramientas de investigación y no
están disponibles de forma generalizada.
Otro abordaje aprovecha la observación de que la concentración
nasal de óxido nítrico (NO) está reducida en pacientes con DCP.
Como la medición del NO nasal es relativamente fácil de realizar y
no es invasora, este método es una prueba prometedora para el cribado de DCP en pacientes >5 años, siempre que se haya excluido la
fibrosis quística (cap. 395). Se han descrito pocos estudios en niños
pequeños, y no se ha establecido la exactitud de la medición del NO
nasal en lactantes.
Se dispone de estudio genético para la DCP, y los laboratorios
comerciales ofrecen el estudio de mutaciones específicas de DNAI1
y DNAH5.
No se ha estudiado adecuadamente ningún tratamiento de modo que
se pueda demostrar su eficacia en la DCP. Muchos de los tratamientos aplicados a pacientes con DCP son similares a los que se utilizan
en otras neumopatías supurativas caracterizadas por alteración de la
depuración de las vías respiratorias y bronquiectasias, como la fibrosis quística. No se ha demostrado que ningún tratamiento corrija la
disfunción ciliar en la DCP.
Las estrategias para mejorar la depuración mucociliar son fundamentales para el tratamiento de la DCP, y la limpieza frecuente de la
vía respiratoria con drenaje postural, chalecos de percusión, dispositivos de presión positiva espiratoria y otras técnicas se debe aplicar
a diario. Como hay un deterioro del funcionamiento ciliar, la tos se
convierte en un mecanismo fundamental para la eliminación del
moco, y no se debe suprimir. El ejercicio puede mejorar la limpieza
de la vía respiratoria en pacientes con DCP, y se debe fomentar. Con
frecuencia se utilizan mucolíticos inhalados para el tratamiento de
la fibrosis quística, y algunas descripciones de casos han mostrado
mejoría del funcionamiento pulmonar en pacientes con DCP después de este tratamiento. Deben realizarse estudios más extensos
que respalden estos hallazgos antes de que se puedan utilizar habitualmente estos fármacos como tratamiento de mantenimiento en
la DCP.
Cuando los niños que tienen DCP presentan síntomas respiratorios cada vez más intensos compatibles con infección, se debe iniciar
el tratamiento antimicrobiano de acuerdo con los resultados del
cultivo respiratorio y la sensibilidad bacteriana. No se han estudiado
estrategias de erradicación temprana para eliminar las bacterias del
pulmón con DCP. Se puede utilizar con precaución el tratamiento de
mantenimiento con antibióticos inhalados u orales en pacientes con
DCP que tienen bronquiectasias o agudizaciones frecuentes, aunque
en la literatura médica actual no hay datos que respalden el tratamiento antimicrobiano a largo plazo. La vacunación contra la tos ferina, la gripe y el neumococo es un pilar del tratamiento. Otras
medidas preventivas adicionales son evitar el humo de tabaco y otros
irritantes de las vías respiratorias.
Aunque se ha demostrado que los agonistas b-adrenérgicos
mejoran la frecuencia del batido ciliar en modelos de células epiteliales, no hay datos que muestren que mejoran el funcionamiento de
los cilios discinéticos. Además, estos fármacos no producen necesariamente broncodilatación en pacientes con DCP y enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias.
En pacientes con DCP se ha realizado la resección quirúrgica del
pulmón bronquiectásico, habitualmente en casos de enfermedad
localizada con hemoptisis grave o infecciones febriles recurrentes.
No está claro que las intervenciones quirúrgicas produzcan ninguna
mejoría a largo plazo ni ninguna prolongación de la supervivencia.
En pacientes con DCP se ha descrito progresión hasta neumopatía
terminal. En pacientes adultos se ha realizado con éxito el trasplante
cardiopulmonar, bipulmonar o lobular de donante vivo. La localización visceral invertida total complica la intervención debido a
las consideraciones anatómicas. Por lo demás, la supervivencia es
similar a la de otros receptores de trasplante.
Hay controversia sobre el tratamiento de la otitis media y los
derrames del oído medio en pacientes con DCP. En niños con DCP
se utilizan con frecuencia tubos de miringotomía, aunque no carecen de complicaciones porque pueden producir otorrea mucoide
crónica, perforación permanente de la membrana y timpanoesclerosis. Los tubos de miringotomía no han producido mejorías mensurables de la agudeza auditiva. Aunque la audición tiende a
mejorar con el tiempo, se debe realizar un cribado sistemático, y
se deben utilizar audífonos cuando sea necesario.
La rinitis y la sinusitis crónicas son manifestaciones clínicas
frecuentes de la DCP. No se ha demostrado que ningún tratamiento
sea eficaz, aunque con frecuencia se trata a los pacientes con lavado
sinusal y antibióticos sistémicos cuando tienen síntomas. Como con
cualquier otra sobreutilización de antimicrobianos, es preocupante
la aparición de microorganismos resistentes. Cuando los síntomas
iniciales son intensos o refractarios al tratamiento médico se puede
e396-4 & Parte XIX El aparato respiratorio
realizar cirugía sinusal endoscópica para favorecer el drenaje o la
aplicación local de medicamentos.
PRONÓSTICO
Aunque en las primeras fases de la DCP predominan los síntomas y
signos relacionados con la enfermedad del aparato respiratorio
superior, las manifestaciones clínicas de la enfermedad de las vías
respiratorias inferiores tienden a aumentar con la edad y se convierte en la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes
con DCP. Se piensa que se puede retrasar la progresión y la extensión de la neumopatía con un diagnóstico y un tratamiento tempranos. Por tanto, los estudios de seguimiento sistemático recomendaron que la asistencia de los niños con DCP incluya espirometría
para monitorizar el funcionamiento pulmonar, radiografías de
tórax y cultivos de esputo o de secreciones orofaríngeas para evaluar la flora de las vías respiratorias.
Los pacientes con DCP habitualmente tienen un deterioro más
lento del funcionamiento pulmonar que los que tienen fibrosis
quística; el pronóstico y la supervivencia a largo plazo son mejores.
De hecho, la mayoría de los pacientes con DCP tienen una esperanza de vida normal o casi normal, aunque algunos tienen bronquiectasias progresivas e insuficiencia respiratoria.
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