1. Ingeniería

TEMAS DE
MEDICINA INTERNA
TEMAS DE
MEDICINA INTERNA
Tomo 3
DR. REINALDO ROCA GODERICH
Dr. Varan V. Smith Smith
Dr. Eduardo Paz Presilla
Dr. Jorge Losada Gómez
Dra. Bertha Serret Rodríguez
Dr. Narciso Llamos Sierra
Dr. Ernesto Toirac Lamarque
Dra. María E. Noya Chaveco
Dr. Ricardo Morales Larramendi
Dra. Dania Cardona Garbey
4ta. edición
d
La Habana, 2002
Datos CIP-Editorial Ciencias Médicas
Roca Goderich, Reinaldo
Temas de Medicina Interna / Reinaldo
Roca Goderich, Varan V. Smith Smith,
Eduardo Paz Presilla... [y otros].
La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2002.
3t. 1815p. ilus.
Incluye bibliografía al final de cada parte.
Cada tomo tiene un índice.
ISBN: 959-7132-82-6
959-7132-85-0
1. MEDICINA INTERNA 2.EDUCACIÓN MÉDICA
3. LIBROS DE TEXTO I. Smith Smith Varan V.
II. Paz Presilla Eduardo.
WB 18
EDICIÓN: Zeila Robert Lora
Guadalupe Hechavarría Rivera
DISEÑO: Orlando Hechavarría Ayllón
COMPOSICIÓN: Virginia Pacheco Lien
El trabajo editorial fue realizado por la Editorial Oriente del Instituto Cubano del libro.
Primera edición, 1967
Segunda edición, 1975
Tercera edición, 1985
© Reinaldo Roca Goderich, 2001
© Sobre la presente edición:
Editorial Ciencias Médicas, 2002
Editorial Ciencias Médicas
Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas
Calle E No. 452 e/ 19 y 21, El Vedado
Ciudad de La Habana, 10400, Cuba.
Correo electrónico: [email protected]
Fax: 333063. Télex: 0511202
Telef: 325338, 324519 y 324579
AUTORES
DR. REINALDO ROCA GODERICH
Director del libro. A cargo de las secciones de enfermedades cardiovasculares,
renales y de geriatría.
Dr. en Ciencias Médicas. Profesor de Mérito. Profesor Titular y Consultante de
Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Provincial Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora. Jefe del Departamento Docente de Ciencias
Clínicas del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Dr. Varan V. Smith Smith
A cargo de la sección de enfermedades infecciosas.
Dr. en Ciencias Médicas. Profesor de Mérito. Profesor Titular y Consultante de
Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina
No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Dr. Eduardo Paz Presilla
A cargo de las secciones de enfermedades del sistema nervioso, reumáticas y del
colágeno, e inmunológico y alergia.
Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Jorge Losada Gómez
A cargo de la sección del sistema hemolinfopoyétiico.
Profesor Titular de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas
de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Hematología y Jefe del
Servicio de Hematología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora
de Santiago de Cuba.
Dra. Bertha Serret Rodríguez
A cargo de las secciones de bioética, genética y atención primaria.
Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas
de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la
Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago
de Cuba. Profesora de la División de Estudios de Posgrado de la Facultad de Enfermería de la Universidad Autónoma de Querétaro, México.
Dr. Narciso Llamos Sierra
A cargo también de la sección de enfermedades infecciosas.
Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de
Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Ambrosio Grillo de
Santiago de Cuba.
Dr. Ernesto Toirac Lamarque
A cargo de la sección de enfermedades del sistema respiratorio.
Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. María E. Noya Chaveco
A cargo de la sección de enfermedades digestivas.
Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Ricardo Morales Larramendi
A cargo de las secciones de medio interno, de las intoxicaciones y de las
enfermedades por agentes físicos.
Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna verticalizado en Medicina Intensiva y Urgencias. Jefe de Servicio de la
Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Dania Cardona Garbey
A cargo de la sección de enfermedades del sistema endocrino y del metabolismo.
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado y Jefa del Servicio de Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
COLABORADORES
Dr. Ramón Abella Linares
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del
Servicio de Oxigenación Hiperbárica del Hospital General Santiago, Santiago
de Cuba.
Dra. Soraida Cándida Acosta Brooks
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neurología. Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora
de Santiago de Cuba.
Dr. Carlos M. Angulo Elers
Especialista de Primer Grado en Cardiología. Responsable de Ecocardiografía del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Alfredo Aput Majfud
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Oncológico Conrado Benítez, Santiago de Cuba.
Dra. Sandra Ayala Serret
Especialista de Primer Grado en Genética del Hospital Infantil Sur Docente,
Santiago de Cuba.
Dra. Mabel Blanco Granda
Profesora Auxiliar de Anatomía Patológica del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Anatomía
Patológica. Jefa del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Blasco Casanova
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Reumatología. Jefe del Servicio de Reumatología
del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Max Santiago Bordelois Abdo
Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de
Guantánamo. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna, verticalizado
en Medicina Intensiva. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital
Docente Agostinho Neto, Guantánamo.
Dr. José Orlando Bosch Castellanos
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dra. Omaida Candebat Fernández
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Nefrología. Jefa del
Servicio de Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora
de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Castellanos Tardo
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología del
Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Lilian Cordiés Jackson
Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna
del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La
Habana.
Dra. María Teresa Cordiés Jackson
Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Sixto B. Corona Mancebo
Profesor Titular de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La
Habana. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.
Dra. Eva Crespo Mengana
Asistente de Pediatría del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago
de Cuba. Especialista de Primer Grado en Pediatría. Jefa del Departamento de
Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Dr. Juan de la Cruz Fernández
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Hemodinámica del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz
Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de
Primer Grado en Nefrología del Hospital Lucía Íñiguez, Holguín.
Dr. Héctor del Cueto Espinosa
Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular–Consultante de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General. Director del Cardiocentro del Hospital
Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Oscar Cutié Bresler
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna.
Vicedirector de Epidemiología Clínica del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Humberto Díaz García
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Ernesto Díaz Trujillo
Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en
Medicina Intensiva del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo.
Dr. Carlos Felipe Domínguez Eljaiek
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del
Departamento de Especialización de la Dirección Provincial de Salud, Santiago de Cuba.
Dr. Rafael Domínguez Peña
Especialista de Primer Grado en Neurocirugía del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Guido Elías Leyva
Asistente de Cirugía de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Hospital Docente Agostinho
Neto, Guantánamo.
Dra. Nilia Victoria Escobar Yéndez
Profesora Titular de Medicina Interna y Vicerrectora de Investigaciones del
Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de
Segundo Grado en Medicina Interna. Presidenta del Consejo Científico Provincial de la Salud, Santiago de Cuba.
Dr. Antonio Felizola Rodríguez
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe del
Servicio de Cuidados Intensivos del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Reina Genellys Fernández Camps
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna.
Farmacoepidemióloga del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora
de Santiago de Cuba.
Dr. Juan José Ferrer Ramos
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital
Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Justo Filiú Ferrera
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna.
Vicedirector Clínico del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora
de Santiago de Cuba.
Dra. Juana Adela Fong Estrada
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Geriatría. Jefa del Servicio de Geriatría del
Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Francisco Gómez Álvarez
Especialista de Primer Grado en Neurología del Hospital Clinicoquirúgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Omar González de la Cruz
Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba.
Dr. Pedro O. González Corona
Profesor Auxiliar de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Laboratorio
Clínico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Orestes González Martínez
Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Docente del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio
Grillo de Santiago de Cuba.
Dra. Florángel Guasch Saint-Félix
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clínicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Xiomara Hechavarría Masabeau
Especialista de Primer Grado en Gastroenterología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Enrique Emilio Jiménez López
Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Mirtha Laguna Delisle
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Román Lannes Sansó
Especialista de Primer Grado en Anestesiología y Reanimación, verticalizado
en Medicina Intensiva, Nutríologo de la Unidad de Cuidados Intensivos e
Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. José Antonio Lamotte Castillo
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Sanatorio del SIDA,
Santiago de Cuba.
Dra. Anelis Rosalía León Columbié
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Gastroenterología. Jefa
del Servicio de Gastroenterología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Walter Lizardo León Goire
Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Jefe del Departamento Docente de Cirugía de la Facultad
de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de
Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Aniceto León Moreno
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiología. Responsable
de Ergometría y Rehabilitación del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. José Ramón Malleuve Palancar
Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe de la Unidad de Cuidados
Intensivos Coronarios del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Eduardo Márquez Capote
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina
Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Jorge Miranda Quintana
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna.
Vicedirector Clínico del Hospital General Santiago de Santiago de Cuba.
Dr. Carlos Miyares Rodríguez
Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de
Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Dr. Noel L. Moya González
Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Daysi Antonia Navarro Despaigne
Doctora en Ciencias Médicas. Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en
Endocrinología del Instituto Nacional de Endocrinología, Ciudad de La Habana.
Dr. Artemio Ortiz Sánchez
Asistente de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago
de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Cardiocentro
del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Cristina Julieta Pastó Pomar
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Máster en Atención Primaria de Salud. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas
de Santiago de Cuba.
Dra. Cecilia Teresa Peña Sisto
Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de
Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Doris Perdomo Leyva
Profesora Auxiliar de Farmacología del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Farmacología de
la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba.
Dra. Olga Lidia Pereira Despaigne
Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de
Primer Grado en Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Arístides Pérez Pérez
Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer
Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo
Duany, Santiago de Cuba.
Dr. Ernesto Piferrer Ruiz
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina
Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Luis Roberto Piña Prieto
Instructor de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago
de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Marjoris Piñera Martínez
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Carolina Plasencia Azorey
Doctora en Ciencias Médicas. Instructora de Medicina General Integral del
Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de
Primer Grado en Medicina General Integral. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior
de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Dra. Cecilia del Pozo Hessing
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizada en Medicina
Intensiva. Jefa de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Ángel Prado Legrá
Profesor Auxiliar de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Laboratorio
Clínico. Jefe del Servicio de Laboratorio Clínico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Adolis Puig Rivas
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Alberto Manuel Puig Rosell
Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. María Caridad Pujadas Figueras
Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumología del Hospital
Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Modesto Quiala Romero
Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de
Primer Grado en Endocrinología del Hospital General Santiago, Santiago de
Cuba.
Dr. Delmar Ramos Arias
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumología. Jefe del Servicio de Neumología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio
Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Agustín Jorge Ravelo Viñuela
Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Orestes Rodríguez Arias
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Endocrinología. Jefe del
Departamento Docente de Ciencias Clínicas del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba.
Dra. Zoraida Rodríguez Bell
Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Aurelio Rodríguez Fernández
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina
Intensiva. Máster en Toxicología Clínica. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de
Santiago de Cuba.
Dr. Zenén Rodríguez Fernández
Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del
Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Inés María Rodríguez Hechavarría
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna.
Vicedirectora de Asistencia Médica de la Dirección Provincial de Salud, Santiago de Cuba.
Dr. Inocente Rodríguez Reyes
Especialista de Primer Grado en Hematología del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Luis P. Rodríguez Sánchez
Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General. Jefe del
Servicio de Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Nicolás Rojas Aldana
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina
Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Luis Felipe Rosillo Correa
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del
Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr.
Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Arturo Sánchez Borges
Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología.
Jefe del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. María Teresa Santiago Sierra
Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Justo Tamayo Velázquez
Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. María Victoria de la Torre Rosés
Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefa del Departamento de
Medicina General Integral de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo.
Dr. Sergio del Valle Díaz
Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Monserrat Vázquez Sánchez
Asistente de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias
Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina
General Integral. Máster en Atención Primaria de Salud. Vicedecana de Atención Primaria de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Dr. Miguel Ernesto Verdecia Rosés
Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Geriatría.
Jefe del Servicio de Geriatría del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Luis Vergés Callard
Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de
Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna,
verticalizado en Reumatología. Reumatólogo del Hospital Clinicoquirúrgico
Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Enrique Yara Sánchez
Profesor Titular de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Angiología del Hospital
Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. René Zambrano González
Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Centro de Atención al
Diabético, Santiago de Cuba.
ÍNDICE
Primera parte. PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA
1. Introducción a la inmunología/ 25
2. Inmunoglobulinas/ 31
3. Complemento/ 35
4. Respuesta inmune/ 38
5. Alergia/ 43
6. Alergia medicamentosa/ 49
Shock anafiláctico/ 54
Enfermedad del suero/ 56
7. Aspectos inmunolólogicos del trasplante de órganos/ 58
Bibliografía/ 62
Segunda parte: ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL
COLÁGENO
8. Aspectos generales de las artropatías/ 65
9. Inflamación/ 70
Inflamación aguda/ 71
Inflamación crónica/ 74
10. Artritis reumatoidea/ 83
11. Artritis infecciosa aguda/ 95
Algunas formas etiológicas de artritis infecciosa/ 98
Artritis tuberculosa/ 98
Artritis viral/ 99
Artritis piógena crónica/ 99
12. Osteoartritis, artrosis o enfermedad degenerativa articular/ 101
13. Gota e hiperuricemia/ 107
Artritis gotosa aguda/ 109
Gota tofácea crónica/ 111
14. Artritis reactivas/ 115
Síndrome de Reiter/ 116
Otras artritis reactivas/ 119
Artritis reactivas de origen gastrointestinal/ 119
Artritis reactivas trasmitidas sexualmente/ 119
15. Aspectos generales de las colagenosis/ 122
16. Lupus eritematoso diseminado/ 127
17. Esclerodermia/ 135
18. Dermatomiositis y polimiositis/ 140
19. Síndromes vasculíticos/ 146
Poliarteritis nudosa/ 147
Arteritis temporal/ 150
Granulomatosis de Wegener/ 151
Angeítis alérgica granulomatosa o enfermedad de Churg-Strauss/ 153
Síndrome de superposición/ 154
Angeítis por hipersensibilidad/ 154
20. Púrpura trombocitopénica trombótica/ 156
21. Enfermedad mixta del tejido conectivo/ 159
Bibliografía/ 162
Tercera parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y
ALTERACIONES DEL METABOLISMO
22. Regulación neuroendocrina/ 167
23. Acromegalia/ 171
Gigantismo/ 175
24. Diabetes insípida/ 177
Diabetes insípida central o neurogénica/ 177
Diabetes insípida nefrogénica/ 178
25. Bocio eutiroideo/ 181
Bocio endémico/ 182
Bocio esporádico/ 184
26. Hipertiroidismo/ 185
Bocio tóxico difuso/ 185
Tiroiditis silente (Hashitoxicosis)/ 187
Otras formas de hipertiroidismo/ 187
Tiroiditis posparto/ 187
27. Hipotiroidismo en el adulto/ 192
28. Tiroiditis/ 197
Tiroiditis subaguda, granulomatosa o De Quervain/ 197
Tiroiditis autoinmune/ 198
29. Neoplasias del tiroides/ 200
30. Enfermedades de las paratiroides/ 204
Hipoparatiroidismo/ 204
Hiperparatiroidismo primario/ 208
31. Diabetes mellitus/ 211
Cetoacidosis diabética/ 234
Coma diabético hiperosmolar no cetósico/ 243
Acidosis láctica/ 246
Diabetes y embarazo/ 248
Diabetes y cirugía/ 251
32. Hipoglicemia/ 253
33. Hiperfunción corticosuprarrenal/ 257
Síndrome de Cushing/ 257
34. Insuficiencia corticosuprarrenal/ 264
Enfermedad de Addison/ 265
Insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Crisis adrenal/ 268
35. Enfermedades de las gónadas/ 270
Hipogonadismo masculino/ 271
Hipogonadismo masculino primario/ 272
Disgenesia de los túbulos seminíferos/ 272
Hipogonadismo masculino secundario/ 274
Hipogonadismo femenino/ 276
Hipogonadismo femenino prepuberal primario/ 277
Disgenesia gonadal/ 277
Hipogonadismo femenino pospuberal secundario/ 280
Síndrome de Sheehan/ 280
Hirsutismo y virilización/ 281
Ginecomastia/ 282
36. Obesidad/ 284
37. Trastornos del metabolismo de los lípidos. Las hiperlipoproteinemias/ 289
Lipoproteínas/ 289
Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas. Hiperlipoproteinemias/ 293
Hiperlipoproteinemias secundarias/ 294
Hiperlipoproteinemias primarias/ 294
Hiperlipoproteinemias mixtas primarias/ 295
Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipémicas/ 295
38. Esteroides corticosuprarrenales/ 303
Glucocorticoides/ 303
Mineralocorticoides/ 305
Sexosteroides/ 306
Bibliografía/ 307
Cuarta parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYÉTICO
39. Recuento anatomofisiológico del sistema hemolinfopoyético/ 315
40. Anemias/ 318
41. Anemias ferropénicas/ 321
42. Anemias megaloblásticas/ 327
Déficit de vitamina B12/ 329
Déficit de ácido fólico/ 330
43. Anemia aplástica/ 333
44. Síndrome mielodisplástico/ 338
45. Neutropenia/ 341
Agranulocitosis/ 342
46. Anemia poshemorrágica aguda/ 344
47. Anemias hemolíticas/ 346
48. Anemias hemolíticas intracorpusculares/ 351
Anemias por defecto del hematíe/ 351
Esferocitosis hereditaria/ 351
Ovalocitosis o eliptocitosis/ 353
Anemias por defecto de la hemoglobina/ 354
Anemia drepanocítica/ 355
Enfermedad por hemoglobina C/ 363
Talasemias/ 364
Talasemia alfa/ 364
Talasemia beta/ 365
Estado heterocigoto o talasemia menor/ 365
Estado homocigoto o talasemia mayor/ 365
Talasemia beta-delta/ 366
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal/ 366
Hemoglobinuria paroxística nocturna/ 366
49. Anemias hemolíticas extracorpusculares/ 369
Anemias hemolíticas isoinmunes/ 369
Enfermedad hemolítica del recién nacido/ 369
Transfusión de sangre incompatible/ 369
Anemias hemolíticas autoinmunes/ 369
AHAI por anticuerpos calientes/ 370
AHAI por anticuerpos fríos/ 372
Hemoglobinuria paroxística a frigore/ 373
AHAI inducidas por drogas/ 373
Anemia hemolítica por trauma mecánico/ 374
50. Anemias hemolíticas mixtas/ 376
Anemias hemolíticas enzimopénicas/ 376
Deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa/ 377
Deficiencia de piruvatoquinasa/ 378
51. Policitemia/ 379
Policitemia absoluta primaria/ 379
Policitemia absoluta secundaria/ 381
Policitemia relativa/ 382
Metaplasia mieloide agnogénica/ 382
52. Hemostasia/ 385
53. Diátesis hemorrágicas/ 390
Púrpura de Schönlein-Henoch/ 391
Púrpura trombocitopénica idiopática/ 392
Hemofilia/ 396
Enfermedad de von Willebrand/ 400
54. Coagulación intravascular diseminada/ 402
55. Transfusión de sangre/ 406
56. Leucemias/ 413
Leucemias agudas/ 414
Leucemia mieloblástica aguda/ 418
Leucemia promielocítica aguda (M3)/ 419
Leucemia linfoblástica aguda/ 423
Leucemia mieloide crónica/ 426
Leucemia linfoide crónica/ 429
Leucemia de células vellosas/ 433
57. Linfomas/ 435
Enfermedad de Hodgkin/ 442
Linfomas no Hodgkin/ 447
Linfomas no Hodgkin de identidad especial/ 449
Linfomas MALT/ 449
Linfomas del manto/ 449
Linfoma de Burkitt/ 449
Linfomas no Hodgkin cutáneos de células T/ 450
Micosis fungoide / síndrome de Sézary/ 450
Linfoma / leucemia de células T del adulto/ 450
Linfadenopatía angioinmunoblástica/ 451
58. Hiperesplenismo/ 453
59. Discrasia de células plasmáticas/ 455
Macroglobulinemia de Waldenström/ 456
Mieloma múltiple/ 457
Enfermedad de cadenas pesadas/ 466
Gammapatía monoclonal de significación indeterminada/ 466
Amiloidosis/ 467
60. La terapéutica de las enfermedades malignas/ 471
Bibliografía/ 478
Quinta parte: ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS
61. Mecanismos de defensa contra las infecciones/ 485
62. Síndrome febril/ 494
63. Infección nosocomial/ 503
64. Tétanos/ 514
65. Fiebre tifoidea/ 518
66. Enfermedad diarreica aguda/ 524
Shigelosis/ 524
Amebiasis intestinal/ 526
67. Brucelosis/ 533
68. Actinomicosis/ 536
69. Sepsis/ 538
70. Cólera/ 551
71. Peste bubónica/ 555
72. Un acercamiento a las enfermedades virales y su tratamiento/ 558
73. Mononucleosis infecciosa/ 561
74. Rabia o hidrofobia/ 564
75. Fiebre amarilla/ 570
76. Dengue/ 573
Fiebre por dengue/ 575
Dengue secundario/ 576
77. Infección-enfermedad por VIH/SIDA/ 579
78. Paludismo/ 596
79. Algunas enfermedades producidas por distintos tipos de gérmenes que no
existen en Cuba/ 604
Filariasis/ 604
Filariasis linfática/ 605
Oncocercosis y filariasis cutáneas/ 606
Toxoplasmosis/ 607
Leishmaniasis/ 608
Leishmaniasis visceral o kala-azar/ 608
Esquistosomiasis o bilharziasis/ 609
Pinta/ 611
Tripanosomiasis/ 611
Tripanosomiasis africana/ 611
Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas/ 613
Tracoma. Conjuntivitis granular. Oftalmía egipcia/ 614
80. Parasitismo intestinal/ 616
Ascariasis/ 616
Enterobiasis/ 617
Tricocefaliasis/ 618
Necatoriasis y anquilostomiasis/ 619
Enfermedades causadas por tenias/ 621
Teniasis/ 621
Equinococosis/ 622
Giardiasis/ 623
81. Leptospirosis/ 625
82. Micosis profundas o sistémicas/ 630
Histoplasmosis/ 632
Candidiasis (moniliasis)/ 633
Aspergilosis/ 636
Criptococosis o torulosis/ 638
83. Antibióticos/ 640
Bibliografía/ 651
Primera Parte
PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA
1
INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA
La inmunidad, concebida primitivamente como la
propiedad del animal vivo de defenderse y vencer
las infecciones, comprende hoy, además, los métodos para prevenirlas, el estudio del trasplante de órganos, el uso de la sangre y sus derivados, así como
la determinación de hormonas, medicamentos, etc.,
en los líquidos corporales.
La patología humana y la animal estudian las enfermedades que tienen un sustrato etiopatogénico en
la inmunidad alterada, bien sea por exceso (enfermedades por hipersensibilidad) o por defecto (enfermedades por inmunodeficiencias), y aún más, el
cáncer, en algunas de cuyas variedades se demuestra un factor inmunológico presente.
El cuerpo humano posee un sistema especializado
al cual corresponden las funciones inmunológicas.
Éstas permiten al organismo reconocer y responder
específicamente a las sustancias o células nocivas
(antígenos) que proceden del exterior, o que surgen
dentro de él (célula cancerosa, por ejemplo). Cuando el sistema inmunológico entra en contacto por
primera vez con un antígeno, generalmente "guarda
memoria" de éste, y en encuentros futuros con él, la
respuesta es más intensa y rápida.
La inmunidad se logra por la concatenación de
una serie de factores, celulares y humorales, que han
ido apareciendo progresivamente en el desarrollo
filogenético. Estos factores o mecanismos inmunitarios son específicos (linfocitos, células plasmáticas, inmunoglobulinas) e inespecíficos (properdina,
activación del complemento, fagocitosis y las citocinas).
Los linfocitos son las células inmunocompetentes. Se han identificado dos grandes grupos de ellos:
los B y los T. Los linfocitos B son los encargados de
la inmunidad humoral, mediante la producción de
anticuerpos directamente y mediante su transformación en células plasmáticas. Los anticuerpos son inmunoglobulinas que interaccionan con el antígeno.
Los linfocitos T son los encargados de la inmunidad
celular, e interactúan de forma directa con el antígeno o por medio de la elaboración de sustancias químicas que no son anticuerpos. Tanto los linfocitos B
como los T reaccionan específicamente con un antígeno determinado, el cual tiene regiones moleculares de configuración especial que se conocen como
epitopos, de las que depende su especificidad.
Entre los linfocitos B y T, los macrófagos, las
células dendríticas y las células de Langerhans, se
establece una cooperación funcional que se estudiará más adelante. En la figura 1.1 se resume lo que se
conoce en la actualidad acerca del origen, el desarrollo y la diferenciación de los linfocitos B y T.
Las células mayores multipotenciales se convierten
en linfocitos B o T inmaduros, y otras células hematopoyéticas. Los linfocitos T inmaduros emigran al
timo, donde maduran. Las células B inmaduras se
transforman en linfocitos B maduros en la médula
ósea. Cada célula inmunocompetente tiene programado en su génesis el antígeno contra el cual debe
reaccionar. Esta propiedad se la otorga el receptor
de antígeno, cuyo gen tiene la capacidad de reorganizarse y combinarse de manera potencialmente ilimitada.
El contacto con el antígeno trae aparejada la activación de células T o B mediadoras de la inmunidad
celular y humoral, respectivamente. Algunos linfocitos T necesitan la participación de los macrófagos
u otra célula presentadora de antígeno para su activación, mientras que algunos linfocitos B requieren
de linfocitos T como auxiliares de la respuesta inmune, o como supresores de ésta.
Los mecanismos inmunológicos son fisiológicos,
y por lo tanto, protectores. Sus alteraciones producen enfermedades. La inmunología clínica se encarga
del estudio de éstas y constituye uno de los campos de
más impetuoso avance de la medicina contemporánea.
25
Célula madre
autorregeneradora
Progenitora
mieloide
Megacariocito
Eritrocito
Progenitora linfoide
Célula madre
pluripotencial
Linfocito B
Eosinófilo
Timo
Célula NK
Linfocito T
Basófilo
Granulocitomonocito
Neutrófilo
Monocitomacrófago
Fig. 1.1. Origen, desarrollo y diferenciación de los linfocitos B y T.
Todo órgano o sistema puede ser afectado por una
enfermedad o por alteración de la inmunidad.
Tolerancia y autoinmunidad
Un carácter esencial y básico del sistema inmunocompetente es el reconocimiento de las sustancias
propias del organismo y la distinción de las ajenas,
por lo cual reacciona destruyendo éstas y respetando y tolerando aquéllas. Este reconocimiento de lo
propio se desarrolla durante la vida fetal y en el
neonato, períodos en que va madurando el sistema
inmunitario paralelamente a la "presentación" de
todos los antígenos propios.
En la experimentación animal, durante la vida
fetal o al nacimiento, si a un animal se le injerta piel
de otro de la misma especie, posteriormente en la
vida de este animal aceptará y tolerará injertos de
piel del mismo donante porque su sistema inmunológico reconoce como propios los antígenos que le
fueron presentados mientras no había alcanzado la
madurez. Cuando se rompe este estado de reconocimiento de lo propio o tolerancia se desarrolla la enfermedad autoinmune.
A finales del siglo XIX y comienzos del XX, Ehrlich
expresó el concepto del "horror autotóxico", queriendo significar con ello la no producción de anticuerpos dirigidos contra los tejidos propios del
organismo, que actuarían como antígenos (autoantí-
26
genos y autoanticuerpos). Sin embargo, el estudio y
desarrollo posterior de la inmunología han permitido
demostrar la existencia de autoanticuerpos, aun en
condiciones, si no fisiológicas, al menos no relacionadas con enfermedad, hecho observado con relativa frecuencia en las edades avanzadas de la vida.
Además, la patología y en particular la etiopatogenia se han enriquecido con el conocimiento de los
mecanismos y las lesiones autoinmunes.
Las enfermedades autoinmunes se consideran
como el resultado de una perturbación de la tolerancia inmunológica, que no es más que el estado de no
respuesta específica a sustancias que normalmente
la producen. Esta tolerancia es un proceso activo fisiológico y depende de dos factores fundamentales:
la forma física y la dosis del antígeno.
Los antígenos cuya molécula es un nanómero inducen tolerancia con mayor facilidad que aquéllos
en que dicha molécula está constituida por polímeros.
Cuando las cantidades de antígeno son muy bajas o
muy grandes se produce tolerancia; a la primera se
le conoce como tolerancia de zona baja y a la segunda, tolerancia de zona alta o parálisis inmunológica.
En el hombre, la respuesta de células B necesita
de células T inductoras o auxiliares, de donde se
deduce que la producción de autoanticuerpos implica directamente un trastorno del control inmunorregulador de las células T.
Se logra tolerancia con más facilidad en el recién
nacido que en el adulto, por inmadurez y desarrollo
incompleto del sistema inmunológico. El "horror
autotóxico" se explica hoy como una tolerancia inmunológica desarrollada en el feto y en el período
posnatal, al entrar en contacto todos los antígenos
corporales con el sistema inmunitario inmaduro. En
el ratón MRL (laboratorio), que padece una enfermedad autoinmunitaria parecida al lupus eritematoso, se ha demostrado un defecto en la molécula de
superficie (fas/APO-1) de la célula T, necesaria para
la muerte en el timo de linfocitos autorreactivos, que
se "siembran" en los órganos linfoides periféricos.
Se piensa que en el ser humano pudiera ocurrir algo
similar en síndromes lupoides del niño.
Probablemente la reacción autoinmune sea reprimida por la acción de poblaciones específicas de
células T supresoras, que al fallar en sus funciones
permiten a la autoinmunidad manifestarse. Otro
mecanismo propuesto es una perturbación en la
regulación de la actividad de los anticuerpos antidiotipo (anticuerpo dirigido contra el sitio de combinación de un anticuerpo y el antígeno).
Los factores genéticos tienen importancia en la
autoinmunidad: los familiares de enfermos tienen
una alta frecuencia de enfermedades autoinmunes
con el mismo tipo de anticuerpos; las enfermedades
autoinmunes son más comunes en gemelos idénticos; las mujeres se afectan más que los hombres; la
influencia genética es de predisposición y sobre ella
deben actuar factores ambientales e inmunológicos.
Los autoanticuerpos se producen después del daño
a los tejidos (por ejemplo, anticuerpo antimúsculo
cardíaco después de un infarto, o también cuando el
sistema inmunitario entra en contacto con antígenos
corporales que fueron aislados anatómica y funcionalmente durante el desarrollo fetal, por ejemplo, la
tiroglobulina y la mielina. Todos estos antígenos
quedan expuestos en ocasión de un traumatismo, una
infección, etc.).
Los virus influyen mucho en el desarrollo de la
autoinmunidad, pues lesionan el sistema inmunológico y estimulan la producción de autoanticuerpos.
Los antígenos virales también suelen quedar expuestos en las membranas de las células infectadas y ser
el blanco de anticuerpos, que destruyen la célula.
En resumen, teóricamente la autoinmunidad se
desarrolla por cuatro mecanismos posibles.
1. Antígenos ocultos o aislados del sistema inmunitario liberados por un traumatismo, una infección u otra causa. Es el caso de la oftalmía
simpática, los anticuerpos antimúsculo cardíaco, etc.
2. Alteración física, química o biológica de lo propio que se convierte en autoantígeno. Por ejemplo, la fotosensibilidad en el desarrollo de
autoanticuerpos a una proteína cutánea alterada por los rayos ultravioleta de la luz solar.
3. Antígenos exógenos que comparten similitud
química con componentes orgánicos normales,
por ejemplo, el antígeno estreptocócico y el
corazón, en la fiebre reumática; la vacuna antirrábica y el encéfalo, en la encefalitis posvacunal.
4. Cambio estructural y funcional de células inmunocompetentes con producción de autoanticuerpos por factores conocidos como, por
ejemplo, en el lupus eritematoso, o los anticuerpos monoclonales que se observan ocasionalmente en enfermos con linfoma.
El fenómeno autoinmune es a veces un epifenómeno, y la patogenia primaria, el resultado de una
respuesta inmune a un antígeno no conocido (virus,
por ejemplo).
Las enfermedades autoinmunes pueden ser de
órganos, como la hepatitis crónica, la tiroiditis de
Hashimoto, etc.; o sistémicas, como el lupus eritematoso diseminado. No siempre la reacción autoinmune implica un daño anatómico. En ocasiones los
problemas son funcionales, como en la enfermedad
de Graves-Basedow, en la que un autoanticuerpo, el
estimulador tiroideo de acción prolongada (LATS),
contra un antígeno específico de la membrana celular, estimula la producción de hormonas tiroideas.
El antígeno sobre el que se fija el LATS es el receptor de la tirotropina.
Células inmunocompetentes
Las células inmunocompetentes se organizan en órganos específicos del tejido linfoide, como el timo,
los ganglios linfáticos y el bazo. También hay gran
acumulamiento de estas células en órganos no propiamente linfoides, como las amígdalas, las placas
de Peyer del intestino delgado y el apéndice; además, se las encuentra en los lugares de actividad inflamatoria.
27
Hay dos variedades de linfocitos, los que dependen del timo o linfocitos T y los que dependen de la
bursa de Fabricio, órgano de las aves, cercano a la
cloaca o linfocitos B.
Si a un pájaro se le extirpa el timo, las funciones
de inmunidad celular cesan y el nivel de inmunoglobulinas desciende algo; pero si se le extrae la bursa,
las funciones de la inmunidad celular se conservan
y prácticamente desaparecen las inmunoglobulinas.
Se acepta que en el ser humano la médula ósea es el
equivalente de la bursa de Fabricio de las aves.
Linfocitos B
Son las únicas células capaces de producir anticuerpos. En su membrana portan los receptores de antígeno. En el 75 % de los linfocitos B el receptor es
IgM e IgD, en el 24 % IgG, y en el 1 % IgA. Estas
inmunoglobulinas se fijan por el fragmento Fc de su
molécula y queda disponible la parte que reacciona
con el antígeno. Esta interacción del antígeno con el
receptor de membrana activa la célula B, que se desarrolla y secreta activamente anticuerpos. La forma más evolucionada de la célula B activada es la
célula plasmática, verdadera fábrica para la síntesis
y secreción de anticuerpos.
La diferenciación y multiplicación del linfocito B
forma un clono de células plasmáticas que sintetizan el anticuerpo específico para el antígeno con que
tiene programado reaccionar. El antígeno, por lo tanto, selecciona al linfocito B que puede responder a
su estímulo (teoría de la selección clonal).
Además de los receptores de membrana para el
antígeno, que son inmunoglobulinas, los linfocitos B
poseen receptores del componente 3 activado del
complemento (C3b), así como de otros componentes de éste (C4, C1g). Los receptores de membrana
no son fijos, y cuando se unen al antígeno se reorganizan en zonas de los polos celulares (capping); desde aquí son incorporados y estimulan la síntesis de
Ig y la multiplicación y diferenciación clonal.
Algunos linfocitos (T y B) estimulados por el antígeno evolucionan a células de memoria (linfocitos
de memoria), capaces de sobrevivir 20 o más años,
quizás mantenidas por una estimulación crónica de
baja intensidad por antígenos ambientales persistentes, que presentan reacción cruzada con el antígeno
original. El desarrollo de estas células es esencial
para el éxito de la vacunación como método preventivo de las infecciones.
28
Los linfocitos B constituyen el 15 % de los linfocitos circulantes en la sangre, el 75 % de la médula
ósea y el 50 % del bazo. Son las células principales
de los centros germinales de la corteza y los cordones medulares de los ganglios linfáticos. Se identifican mediante la tinción inmunofluorescente, que
permite definir los receptores y las inmunoglobulinas a ellos adheridas.
Linfocitos T
Son más pequeños que los B, y a ellos corresponden
la inmunidad celular y la regulación de la respuesta
inmune humoral por acción auxiliar facilitadora o
supresora de ésta. Son las células responsables del
rechazo de trasplantes y de la eliminación de las
células tumorales. Junto a los macrófagos, actúan
contra el bacilo de la tuberculosis, las infecciones
por hongos, los virus, los protozoarios y en general,
contra microrganismos intracelulares.
Sus receptores para antígenos son moléculas de
membrana estructuralmente relacionadas con los
anticuerpos, pero diferentes. El receptor de antígeno de la célula T (TCR) está codificado por los genes
de la superfamilia de las Ig. Este receptor reconoce
sólo antígenos peptídicos unidos a proteínas codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresan en la superficie de
otras células.
Cuando entran en contacto con el antígeno, los
linfocitos T sensibilizados elaboran sustancias químicas conocidas como citocinas, que al actuar sobre los macrófagos, neutrófilos, linfocitos B y otras
células T, regulan y amplifican la respuesta inmunitaria. Las citocinas son producidas también por los
macrófagos, los linfocitos B y otras células más.
Las principales son:
• Interferón, especialmente el gamma.
• Factor de necrosis tumoral alfa y beta (FNTα y
FNTβ).
• Interleucina (IL), de las cuales se conocen perfectamente 18 variedades.
• Factor transformador de crecimiento.
• Factores estimulantes del crecimiento de las células hematopoyéticas (son las CSF, del inglés
Colony Stimulator Factor).
• Las que actúan sobre los macrófagos:
a) Factor quimiotáctico.
b) Factor inhibidor de la migración.
c) Factor activador.
• Las que actúan sobre los granulocitos:
a) Factor quimiotáctico.
b) Factor inhibidor de la migración.
• Factor activador de los osteoclastos.
• Factor inhibidor del crecimiento de las células
diana (células sobre las que se ejerce la acción
inmunológica).
• Quemocinas: Inducen quimiotaxia y emigración
de leucocitos, de las que se conocen 4 variedades.
Los linfocitos se subdividen en poblaciones funcionalmente distintas y las mejor definidas son las
células T colaboradoras o auxiliares (TH, del inglés
helper) y las T citolíticas o citotóxicas. Las células T
supresoras no parecen ser una población distinta a
las anteriores, pues no está aclarado si la supresión
de la respuesta inmunitaria está mediada por células T,
que en disímiles situaciones funcionan como células supresoras, citolíticas o colaboradoras.
Ha sido muy importante el descubrimiento de estas células T, que al mostrar en sus membranas proteínas diversas permiten su identificación. Así, la
mayoría de las células T colaboradoras expresan la
proteína CD4, y la mayoría de las citolíticas la proteína CD8 (CD significa "agregados de diferenciación", del inglés cluster of differentiation).
De la ruptura de linfocitos T sensibilizados y del
sobrenadante del cultivo de dichos linfocitos, se
obtiene una sustancia de bajo peso molecular, llamada factor de transferencia porque cuando se administra a otro organismo le trasmite inmunidad
celular. En cultivo las células T se transforman en
células blásticas cuando se las pone en contacto con
el antígeno.
Los linfocitos T poseen receptores de membrana
para los eritrocitos de carnero. Cuando ambos se
incuban juntos se observa una roseta de hematíes
alrededor de un linfocito T.
En la superficie de la membrana de algunos de
ellos existe un receptor molecular del fragmento Fc
de la IgM; otros, tienen además un receptor de membrana para el fragmento Fc de la IgG. De estas células, que son citotóxicas o citolíticas, depende una
variedad de inmunidad celular particular mediada
por anticuerpos, que algunos atribuyen a la célula
citocida natural (célula NK, del inglés natural killer).
Los linfocitos T constituyen el 70 u 80 % de los
linfocitos circulantes en la sangre y el 90 % de los
del conducto torácico. Se sitúan en las áreas corticales profundas de los ganglios linfáticos y en las
periarteriolares de la pulpa blanca esplénica.
Células citocidas naturales
(células NK)
Estas células siempre han sido consideradas linfocitos que al carecer de marcadores de membrana B o T,
fueron llamadas células "nulas". Son linfocitos grandes, con numerosos gránulos citoplasmáticos, capaces de producir la lisis de diferentes células tumorales
y las infectadas por virus y por Salmonella tiphy.
No requieren de anticuerpos o complemento para
ejercer su acción lítica, y su receptor para el antígeno es miembro de la superfamilia de las Ig, que tienen un receptor de Fc de la IgG, identificado con el
CD16. Constituyen el 10 % de los linfocitos de la
sangre y el bazo, y son raras en los ganglios linfáticos. No necesitan expresión de productos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con la
célula diana, y si se logra que ésta exprese dichos
productos puede inhibirse la acción de la célula NK.
Células presentadoras de antígeno
Son células que reciben el antígeno, lo procesan, lo
mezclan con productos del CMH y lo exteriorizan
en su superficie donde es reconocido por el linfocito T. Las principales células presentadoras de antígeno son las siguientes:
Macrófagos
Son células que provienen de la estirpe monocítica
de la médula ósea. Los monocitos circulantes (3 a 8 %
de los leucocitos) están incompletamente desarrollados. Hay más monocitos adheridos a las superficies endoteliales que circulando (3 a 1). Cuando ellos
pasan a los tejidos se convierten en macrófagos. Aquí
reciben nombres especiales que designan localizaciones específicas. Así, son las células de la microglia
del sistema nerviosos central; las células de Kupffer
en los sinusoides hepáticos; macrófagos alveolares
en los pulmones y los osteoclastos en el hueso. Pueden activarse por una gran variedad de estímulos,
especialmente por las citocinas. Ellos a su vez producen y segregan citocinas.
29
Los macrófagos destruyen bacterias, hongos y
células tumorales. Poseen receptores de membrana
para IgG y C3b por medio de los cuales fijan e incorporan complejos inmunes. Ellos procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T y B. Se ha
observado como un puente entre ambas células por
el que pasaría ARNm del macrófago al linfocito para
"informarlo e instruirlo" sobre la molécula del antígeno.
Células dendríticas
Se identifican morfológicamente por tener proyecciones membranosas o espinosas. La variedad
interdigitante está presente en el intersticio de la
mayoría de los órganos, en las zonas donde abundan las células T en los ganglios linfáticos y el bazo,
30
y están dispersas por la epidermis, donde reciben el
nombre de células de Langerhans.
Se originan a partir de precursores en la médula
ósea de estirpe mononuclear. Son las células presentadoras a los linfocitos TCD4+ colaboradores y
a las células T inmaduras. Las células de Langerhans
captan el antígeno en la piel y lo transportan al ganglio linfático vecino.
La otra variedad de la célula dendrítica es la folicular. Se encuentra en los centros germinales de los
folículos linfoides de los ganglios linfáticos, el bazo
y el tejido linfático, asociada a mucosas. Estas células no derivan de precursores de la médula ósea y
no están emparentadas con las células interdigitantes. Atrapan antígenos unidos a anticuerpos o productos del complemento y las presentan a las células B.
2
INMUNOGLOBULINAS
Desde los trabajos de Tiselius (1937) se conoce que
cada proteína sérica tiene una carga eléctrica específica, así, si se coloca suero en un campo eléctrico,
se podrán separar unas proteínas de otras; a la albúmina corresponde la mayor movilidad y a la gammaglobulina la menor. Con este método, Tiselius
logró separar cuatro fracciones: albúmina, alfaglobulina, betaglobulina y gammaglobulina.
Posteriormente, con la introducción del papel
como medio de soporte (electroforesis de zona), este
método se popularizó. En un inicio se pensó que la
fracción gamma era más o menos homogénea, pero
con el advenimiento de la ultracentrífuga, ideada por
Svedberg (1940), fue posible el estudio del peso
molecular de estas proteínas. Se encontraron gammaglobulinas con un peso molecular de alrededor
de 1 000 000 que correspondían a una constante de
sedimentación de 19 a 20 s (unidades ultracentrífuga
Svedberg), mientras que otras, con un peso molecular distinto, también tenían diferentes constantes de
sedimentación. Por lo tanto, se comenzó a considerar que estas gammaglobulinas no eran tan homogéneas como se creía al principio.
En 1953, Grabar y Williams elaboraron un nuevo método y lo denominaron inmunoelectroforesis,
el cual permitió demostrar definitivamente la heterogeneidad de las gammaglobulinas. Al conocerse
su importancia fundamental en el funcionamiento
del sistema inmunológico humoral, se les dio el nombre de inmunoglobulinas.
Concepto
Las inmunoglobulinas constituyen un grupo complejo de proteínas con actividad de anticuerpo, que
varían en sus funciones de acuerdo con la diferencia en su estructura química.
Tipos de inmunoglobulinas
La inmunoelectroforesis ha permitido identificar hasta el momento cinco tipos de inmunoglobulinas. Al
inicio hubo una gran confusión en relación con la
nomenclatura, hasta que un comité se reunió en Praga (1964) y recomendó designar las inmunoglobulinas con el símbolo Ig seguido con una letra específica
para cada clase, así: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.
IgG. Constituye cerca del 70 % del total de inmunoglobulinas (700 a 1 500 mg %). Tiene la propiedad de atravesar la placenta, y por lo tanto, es esencial
en la defensa contra las infecciones en las primeras
semanas de la vida. Difunde bien al espacio extravascular, donde es el arma principal para neutralizar
toxinas bacterianas. La IgG es la inmunoglobulina
más importante en la respuesta inmune secundaria,
y de ella existen cuatro subtipos denominados IgG1,
IgG2, IgG3 e IgG4. No todos ellos pueden fijar complemento, pues se ha demostrado que sólo lo hacen
la IgG1 e IgG3, y débilmente, la IgG2.
IgM (macroglobulina). Representa alrededor del
7 % de las inmunoglobulinas (50 a 190 mg %). Está
compuesta por cinco subunidades que contienen diez
cadenas pesadas y diez cadenas ligeras (Fig. 2.1).
Los anticuerpos IgM son los primeros que aparecen
en el desarrollo humano, se producen precozmente
en la respuesta inmune y están en especial bien
dotados para la aglutinación y la fijación del complemento. En este grupo se encuentran las isohemaglutininas (Anti A y Anti B), las aglutininas en frío
y el factor reumatoideo. Son las inmunoglobulinas
de mayor peso molecular. Es probable que tengan
un papel de particular importancia en los casos de
bacteriemia.
IgA. (Fig. 2.2). Constituye cerca del 21 % de las
inmunoglobulinas (140 a 420 mg %). Está presente
31
IgD. Compone cerca del 0,2 % de las inmunoglobulinas (3 a 40 mg %) y tiene una vida media muy
corta en el plasma (2,8 días). El descubrimiento de
Fig. 2.1. Representación esquemática de la molécula de IgM.
Fig. 2.3. Representación esquemática de la molécula de IgA con
la pieza secretora (azul oscuro).
en el suero, principalmente en forma de monómero,
pero tiende a formar polímeros con la llamada cadena J. Existe una forma de IgA llamada secretora
con propiedades antibacterianas y antivirales, que
predomina en la mayor parte de las secreciones
corporales (saliva, lágrima, calostro, secreciones intestinales y respiratorias) y que consiste en dos moléculas de IgA (Fig. 2.3) y una estructura proteica
adicional llamada pieza secretora. La IgA se sintetiza en las células plasmáticas de la lámina propia de
la mucosa y la pieza secretora, en las células epiteliales. Los anticuerpos IgA recubren a los microrganismos e inhiben su adherencia a la superficie de las
células de la mucosa y de esta manera impiden su
entrada a los tejidos del organismo.
Los agregados de IgA pueden activar la vía alternativa del complemento. En la actualidad se describen dos subtipos, denominados IgA1 e IgA2.
Estructura de las inmunoglobulinas
Fig. 2.2. Representación esquemática de la molécula de IgA.
Hay tres categorías de variaciones estructurales de
las inmunoglobulinas que forman determinantes
antigénicos, y que son usados para clasificarlas.
Isotipos: Sirven para distinguir entre las principales clases de anticuerpos de una especie dada y
son los mismos en todos los individuos normales de
esa especie. Por lo tanto, son reconocidos por anticuerpos de una especie distinta (suero heterólogo)
pero no por anticuerpos de la misma especie (suero
homólogo). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas
(M, G, A, D y E) y dos isotipos de cadenas ligeras
(kappa y lambda).
Alotipos: Son determinantes distintos que reflejan pequeñas diferencias entre individuos de la mis-
32
IgD en la superficie de algunos linfocitos, a menudo
con IgM, ha hecho pensar que ambas moléculas actúan de manera coordinada como receptoras de antígenos y controlan la activación o supresión del
linfocito. Funciona casi exclusivamente como una
inmunoglobulina unida a las membranas y muy poca
es secretada en el plasma.
IgE. Se encuentra en tan pequeñas cantidades que
ha sido difícil su identificación. Tiene un papel importante como mediadora de una serie de reacciones alérgicas en el hombre. Se une a receptores de
superficie de los mastocitos, con desgranulación de
éstos y liberación de aminas vasoactivas. Sus niveles aumentan en la infección por ciertos parásitos,
particularmente helmintos.
ma especie, en la secuencia de aminoácidos de inmunoglobulinas similares. Estas diferencias están determinadas por genes alélicos.
Idiotipos: Son únicos para las moléculas generadas por un clono de células productoras de anticuerpos. Cada molécula de IgG (Fig. 2.4) consta de cuatro
cadenas de polipéptidos: dos son cadenas ligeras y
dos son cadenas pesadas. La unión entre estas cadenas se efectúa fundamentalmente a través de puentes disulfuro ( S – S ) y están alineadas de tal manera
que las regiones variables son adyacentes. Hay dos
tipos de cadenas ligeras en los seres humanos, que
se han designado como κ ( kappa ) y λ ( lambda ).
Ambas pueden estar presentes en todas las clases de
inmunoglobulinas, pero una molécula de inmunoglobulina intacta estará compuesta por un solo tipo
de cadena ligera, es decir, de dos cadenas kappa o de
dos cadenas lambda, pero no de una kappa y una
lambda.
Cadena ligera
CO
S
NH2
S
Cadena pesada
NH2
CO
S
S
Cadena pesada
S
S
Cadena ligera
Fig. 2.4. Representación esquemática de la molécula de IgG.
Las cadenas pesadas son específicas para cada
clase de inmunoglobulina y determinan la particularidad inmunoquímica de ésta. Su denominación es
la siguiente:
γ (gamma)
α (alfa)
µ (my)
δ (delta)
ε (épsilon)
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
A su vez, cada tipo de cadena pesada tiene varios
subtipos, como se observa a continuación:
Tipo
γ
α
µ
δ
ε
Subtipo
1; 2; 3; 4
1; 2
1; 2
1; 2
__
Cada cadena, tanto las ligeras como las pesadas,
tiene una región constante y una variable (Fig. 2.5),
especificadas por genes distintos, sintetizadas separadamente y ensambladas en una molécula intacta
de anticuerpo.
regiones variables
regiones hipervariables
cadena
ligera
cadena
pesada
Fab
regiones
hipervariables
puente disulfuro
regiones constantes
Fc
Fig. 2.5. Prototipo de IgG con sus regiones constantes y variables.
Las regiones variables forman el sitio de reconocimiento del antígeno de la molécula de anticuerpo
y su estructura única tiene un particular ordenamiento
de determinantes, o idiotipos, que son marcadores
seguros de un clono específico de células, ya que
cada anticuerpo es creado y secretado por un solo
clono celular.
Para especificar las regiones variables de las inmunoglobulinas cada clono produce un reagrupamiento génico secuencial único, cuyo resultado es
una única molécula de inmunoglobulina.
IgG como prototipo
de inmunoglobulina
En el modelo de Edelman-Gally de la molécula de
IgG, que se representa en la figura 2.6, se observa
en la parte superior la molécula completa con sus
cadenas pesadas ( H ) y ligeras ( L ). Poster demostró que la hidrólisis con papaína la divide en tres
fragmentos, dos de los cuales se denominan fragmentos Fab y el otro fragmento Fc.
Como se puede observar, el fragmento Fc está
compuesto por fragmentos de ambas cadenas pesadas, mientras que el fragmento Fab se compone de
una cadena ligera y del resto de una de las cadenas
pesadas, cuya otra porción es parte del fragmento Fc.
La reducción y alquilación del fragmento Fab lo
fracciona en sus dos componentes: por una parte,
una cadena ligera completa (que puede ser kappa o
33
lambda ) y una parte mayor de cadena pesada que se
ha denominado fragmento Fd.
H
H
L
L
fragmento
Fab
fragmento
Fc
fragmento
Fab
fragmento
Fd
L
Fig. 2.6. Modelo de Edelman-Gally de la molécula de IgG.
El fragmento Fab es el que posee el sitio de unión
con el antígeno, mientras que el fragmento Fc, es el
responsable de una serie de propiedades biológicas
de las inmunoglobulinas (interacción con el complemento, fijación a la piel y a los macrófagos, regulación del catabolismo de las inmunoglobulinas, etc.).
34
Especificidad antigénica
Hay especificidades antigénicas presentes en las
moléculas de inmunoglobulinas, diferentes entre los
individuos de una misma especie, que representan
la diversidad genética de ellas. De la misma manera
que existen varios grupos sanguíneos, con una particularidad antigénica del eritrocito de un ser humano
dado, también hay distintas especificidades antigénicas para cada inmunoglobulina.
Existen dos grandes grupos de factores antigénicos
de las inmunoglobulinas:
1. Grupo Gm, presente sólo en la cadena pesada
de la IgG.
2. Grupo Km, presente sólo en las cadenas ligeras.
Se ha descrito también un grupo adicional (Oz)
en las cadenas ligeras.
Dentro de cada grupo existen varios subgrupos,
cada uno de ellos gobernados por factores genéticos.
3
COMPLEMENTO
Concepto
El sistema del complemento comprende un grupo
de más de 30 proteínas séricas y de la superficie
celular, que interactúan entre ellas mismas y con
otras moléculas del sistema inmunitario. Poco después del descubrimiento de los anticuerpos, Bordet
demostró que si a las bacterias se les añadía un suero fresco que contenía un anticuerpo bacteriano a
37°C, se producía la lisis de éstas. Pero si el suero
se calentaba a 56°C o más, perdía su capacidad de
producir lisis. Como los anticuerpos son termoestables, Bordet concluyó que el suero debía contener
un componente termolábil que ayudaba o “complementaba” la función de producir lisis de los
anticuerpos, y a este componente lo denominó complemento.
Estas proteínas séricas interactúan de una manera altamente específica y a pesar de su baja concentración, constituyen un sistema biológico de extrema
complejidad e importancia. Su mecanismo de acción recuerda a la cascada enzimática de la coagulación, pues la activación del primer componente
C1 provoca la activación en secuencia y amplificada del resto de los componentes, de manera que la
entrada al sistema de una sola molécula de C1 origina la activación de miles de moléculas de los últimos componentes.
Como se verá más adelante, existen dos vías de
activación del complemento. La vía filogenética más
antigua de ambas se denomina vía alternativa porque fue la segunda que se descubrió. La otra vía se
denomina vía clásica y ambas convergen en una vía
final común que da lugar al llamado complejo de
ataque a la membrana.
El componente más importante es el C3, punto
de unión común para la vía clásica y la alternativa,
como se expone en el esquema siguiente:
Vía clásica
C1
C4
C2
C3
C5;6;7
C8
C9 (lisis celular)
Vía alternativa
En 1968, un comité internacional de nomenclatura definió 11 componentes del complemento, que se
designan con la letra C y un número arábigo del 1
al 9. El C1 está formado por 3 subunidades que se
denominan C1q, C1r y C1s. El número indica su posición en la secuencia de activación, con excepción
del C4, que actúa entre el C1 y el C2. Los componentes enzimáticos activos se designan con una
barra encima de los símbolos (C1s significa C1s activado).
Los fragmentos que provienen de los componentes originales se designan con una letra minúscula
(C3a, C3b, C4a, etc.) y a las formas inactivas se les
agrega la letra i (C3bi). Los componentes que intervienen en la vía alternativa han sido denominados
B, D y P (properdina).
Todos los componentes tienen bajas concentraciones séricas y entre ellas el de más alta concentración
es el C3 (1 200 mg /ml). Los genes que intervienen
en la regulación de la síntesis de los componentes
del complemento, tienen relación con los que regulan la síntesis de los antígenos del sistema mayor de
histocompatibilidad.
Activación del complemento
Los componentes del complemento están presentes
en el plasma de una forma no activada. Su activación sucesiva se efectúa por dos vías: la clásica y la
alternativa.
Vía alternativa. Se activa en ausencia de anticuerpos y es, por lo tanto, un mecanismo de la inmunidad
35
innata. Se pone en marcha cuando el C3 es
hidrolizado por el agua y se forma un complejo inestable denominado C3i. La proteína llamada factor B,
unida al C3i, se hace susceptible a la proteína factor D,
que escinde al factor B y libera un fragmento pequeño Ba y otro más grande Bb, que está asociado
al C3i. El complejo C3Bb es inestable, pero se estabiliza si se une a otra proteína, la properdina.
El C3b es generado continuamente en la circulación, a través de la fase fluida de la vía alternativa.
El complejo C3bBb es la convertasa de C5 de la
vía alternativa.
Después de esta fase, las vías clásica y alternativa convergen y ocurre la misma secuencia terminal
en la activación del complemento.
Vía clásica. Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Es activada
por la unión del C1 a la porción Fc del anticuerpo
que se ha unido al antígeno.
La IgA, IgD e IgE no pueden activar la vía clásica. Por otra parte, sólo ciertas subclases de IgG son
activadores eficaces de C1; las IgG3 e IgG1 también lo son. La IgG2 es un activador débil y la IgG4
no activa al complemento. Una sola molécula de C1
debe unirse a la vez, como mínimo, a dos porciones
de Fc de la IgG. La IgM, que es un pentámero, puede asociarse con mucha más eficacia al complemento
que la IgG, que es un monómero. Únicamente los
complejos antígeno-anticuerpo, y no los anticuerpos libres, activan al complemento.
El C1 es un complejo trimolecular formado por
las subunidades C1q, C1r y C1s, el cual necesita de
iones de calcio. El C1q es la pieza de unión de este
complejo a la inmunoglobulina; después de la cual
se activa C1r, que a su vez activa al C1s y le confiere actividad de esterasa.
Existe un grupo de moléculas, denominadas
agrupinas, que se asemejan al C1q y pueden activar
el complemento independientes del anticuerpo, o
bien se unen a receptores de C1q de los leucocitos,
plaquetas, células endoteliales, etc., y estimulan la
actividad fagocítica de los leucocitos.
El C1s activa el C4, que es escindido en C4a y
C4b; este último tiene una importancia particular,
pues se une a las superficies celulares y garantiza la
activación del complemento de una manera estable
y eficaz en el lugar donde se localiza el anticuerpo.
A continuación, C4b activa el C2 que posteriormente
es escindido en C2a y C2b. El complejo C4b2a es la
36
convertasa de C3 de la vía clásica, que actuando
sobre este último lo escinde en C3a y C3b. Esto da
lugar a un nuevo complejo, el C4b2a3b, convertasa
de C5 en la vía clásica. Ésta inicia la activación de
los componentes terminales del sistema del complemento, que culmina con la formación del complejo
de ataque de la membrana. Este proceso se inicia
por la escisión de C5 en C5a y C5b por la ya descrita convertasa de C5. El C5b activa consecutivamente a C6, C7, C8 y C9, forma el complejo C5b; 6; 7;
8; 9; con capacidad de lisis, y poros en la membrana
celular, que permiten la entrada de potasio y calcio,
y provocan un flujo de agua al interior de las células, con su lisis osmótica o muerte por las altas concentraciones de calcio.
Acciones biológicas del sistema
del complemento
Las acciones biológicas del sistema del complemento
son aspectos individuales de un sistema integrado,
que es capaz de producir inflamación y de facilitar
la localización del agente infeccioso.
Los fragmentos C3a, C4a y C5a son conocidos
como anafilotoxinas, los cuales favorecen la permeabilidad vascular, la liberación de aminas vasoactivas, tales como la histamina de las células
cebadas y de los basófilos, e inducen la liberación
de enzimas lisosomales de los granulocitos. Además, el C5a induce la migración de leucocitos en el
área de activación del complemento.
EFECTOS BIOLÓGICOS DE PRODUCTOS
DEL COMPLEMENTO
C3a, C4a, C5a Liberación celular de aminas
vasoactivas
Facilitación de la permeabilidad vascular
Contracción del músculo liso
Inducción de la liberación de enzimas
lisosomales
C5a
Quemotaxis
Agregación granulocítica
Estimulación del metabolismo oxidativo
Evidencia de la importancia biológica de este
sistema de defensa del organismo, es la marcada
susceptibilidad a las infecciones y a procesos inmunológicos, que caracterizan a las deficiencias
congénitas o adquiridas de componentes del complemento.
La activación del complemento exige una adecuada regulación en el lugar de la infección. Si sus
componentes son consumidos, no habrá activación
de éstos en otros lugares de infección y por otra parte, en un individuo normal puede haber una activación inadecuada que produzca la destrucción de las
células.
En otras ocasiones el fallo reside en el sistema
regulador. Por ejemplo, un déficit congénito del
inactivador del C1, lleva a una incontrolada activación de la vía clásica que produce el cuadro clínico
del edema angioneurótico en estos enfermos.
Deficiencias de otros componentes se observan
en el lupus eritematoso diseminado, en algunas glomerulonefritis y en pacientes con infecciones repetidas.
37
4
RESPUESTA INMUNE
Cuando una sustancia extraña penetra en el campo
de las defensas inmunológicas del organismo, el sistema inmunitario responde y produce anticuerpos
específicos, activa linfocitos T mediadores de la inmunidad celular o provoca tolerancia.
La sustancia extraña es el antígeno y reacciona
con anticuerpos o linfocitos T. Algunos compuestos químicos de peso molecular bajo (< 2 000) no
pueden inducir por sí solos una respuesta inmune,
pero su unión con una proteína transportadora les
confiere antigenicidad. Estas sustancias se conocen
como haptenos.
La respuesta inmune depende de varios factores,
como la dosis del antígeno y su vía de entrada, así
como de la respuesta del huésped. Por ejemplo, cuando se administra la vacuna antipoliomielítica por vía
oral, la respuesta inmune se origina en el intestino
mediante la producción de anticuerpos IgA, mientras que, administrada por vía parenteral, los anticuerpos creados son IgG.
La respuesta del huésped al antígeno está bajo
el control genético del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El linfocito T es incapaz de
reconocer los antígenos en su forma natural, y reconoce sólo a aquellos que se le presentan como pequeños péptidos lineales unidos a moléculas clase I
y clase II del CMH en la superficie de la célula presentadora de antígeno (CPA).
Como es lógico, esto requiere de una elaboración
conocida como procesamiento antigénico, mediante el cual las proteínas son en parte digeridas en el
interior de la CPA; se seleccionan luego los fragmentos capaces de unirse a las moléculas clase I o
clase II y se traslada el complejo así formado a la
superficie de la CPA para su posterior presentación
al linfocito T. En el organismo, como ya se expuso,
existen 3 tipos celulares que se comportan como CPA
“profesionales”, que son el monocito macrófago, las
células dendríticas y de Langerhans y el linfocito
38
B, aunque este último es fundamentalmente productor de anticuerpos. Estas células que expresan en su
superficie moléculas clase II del CMH, se encargan
del procesamiento de antígenos extracelulares y su
presentación a los linfocitos TCD4.
Por otra parte, casi todas las células nucleadas del
organismo son capaces de expresar moléculas clase
I del CMH, comportarse como CPA y participar principalmente en la presentación de antígenos intracelulares a los linfocitos TCD8. El complejo antígenoproducto clase I del CMH, en la superficie de la CPA,
es “reconocido” por el receptor (TCR) del linfocito
TCD8, que se activa convirtiéndose en célula diana
a través de citotoxicidad directa o por activación de
los mecanismos de apoptosis de dicha célula. Estos
mecanismos revisten especial importancia en la defensa antiviral y antitumoral.
En el caso de antígenos unidos a moléculas clase
II del CMH en la superficie de la CPA, el complejo
así formado será reconocido por el linfocito TCD4,
que al activarse se convertirá en célula productora
de citoninas, encargadas de activar otros grupos celulares participantes en la respuesta inmune (macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, etc.), a los linfocitos B
para su transformación en células plasmáticas productoras de Ig, y a linfocitos TCD8 (células citotóxicas), cuyo crecimiento y maduración favorecen
las interacciones producidas entre los distintos
subgrupos. Por las citocinas que segregan servirán
de autorregulación dinámica de todo el proceso. Una
subpoblación pequeña de células TCD4 puede transformarse en células citotóxicas con funciones similares a los linfocitos TCD8.
Como se expuso anteriormente, la capacidad de
diferenciar lo ajeno de lo propio es una cualidad inherente a las células T, hecho que justifica su posición determinante en la regulación y control de ambas
vertientes de la respuesta inmune (humoral y celular). Aunque el linfocito B es capaz de reconocer
antígenos a través de sus inmunoglobulinas de superficie, no podrá activarse del todo para la producción de anticuerpos sin la cooperación de la célula
TCD4; dicha cooperación se lleva a efecto mediante las interleucinas IL-4, IL-5 y otras.
Estos mecanismos de la respuesta inmune, que se
han expuesto de forma general, son muy complejos;
funcionan cohesionadamente estableciendo un sinnúmero de relaciones funcionales que escapan a los
objetivos de este libro.
En estudios recientes se ha demostrado la existencia de múltiples familias de cadenas beta en la
porción variable de la molécula del TCR, algunas
de las cuales son capaces de reaccionar con este
superantígeno. La expresión selectiva de ciertas familias de cadena beta en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Kawasaki, ha hecho
pensar que los microrganismos pudieran inducir el
desarrollo de estas enfermedades.
Variedad de respuesta inmune
La respuesta inmune, celular o humoral, representa
filogenéticamente una etapa superior en las defensas orgánicas a la respuesta inflamatoria y la fagocitosis, mecanismos defensivos primitivos cuyas bases
son la opsonización, la activación del complemento
y la desgranulación de las células cebadas. Esta respuesta debe concluir con la eliminación de la materia ajena que la originó, a través de la interacción
dinámica producida entre los elementos del sistema
inmune y las células y sustancias solubles mediadoras de la respuesta inflamatoria (fagocitos, cascada
de la coagulación, complemento, etc.).
Este mecanismo consta de cuatro etapas:
Cuando una célula inmunocompetente, B o T, se
expone por primera vez al antígeno específico, pasan varios días antes de que pueda detectarse una
respuesta inmune, humoral o celular: es la respuesta
primaria. Una vez pasada ésta, el organismo guarda
“memoria” (célula de memoria B o T). Una segunda exposición al antígeno provoca una respuesta inmune poderosa, humoral o celular, en 4 o 5 días, a
base de anticuerpos IgG o de células efectoras. Es la
respuesta anamnésica o secundaria.
Los linfocitos B que reaccionan ante su antígeno
específico, durante los primeros días de la respuesta
inmune primaria, producen IgM, que va siendo sustituida progresivamente por IgG. El título de anticuerpos alcanza su acmé entre la segunda y la cuarta
semanas, y luego desciende poco a poco; aunque se
conservan pequeños niveles por meses o años. El
cambio de IgM a IgG, IgA e IgE requiere la cooperación de linfocitos T. Si ésta no tiene lugar, el único anticuerpo que se produce es IgM.
Algunos antígenos provocan respuesta inmune
humoral sin que sea necesaria dicha cooperación.
Son polímeros lineales y se degradan con lentitud
en el organismo. Ejemplo de ellos son polisacáridos
de neumococo, antígeno polimerizado de salmonella
y lipopolisacáridos. Ellos nada más estimulan a linfocitos B productores de IgM.
Generalmente, los antígenos son capaces de activar un linfocito T por cada 10 000. Pero hay moléculas antigénicas capaces de activar a más del 20 %
de las células T periféricas: son los superantígenos.
En este grupo se incluyen las enterotoxinas estafilocócicas, productos bacterianos diversos y proteínas
de retrovirus. Este fenómeno es el responsable del
shock tóxico por estafilococos, pues provoca una liberación masiva de citocinas.
Mecanismos de daño inmunológico
a. Migración de leucocitos.
b. Reconocimiento específico y no específico del
antígeno por los linfocitos, macrófagos y complemento.
c. Amplificación de la respuesta inflamatoria por
la activación de efectores específicos e inespecíficos.
d. Destrucción del antígeno con participación de
linfocitos, macrófagos y neutrófilos, seguida de
la fagocitosis.
La disfunción de cualquiera de estas fases puede
producir daños a los tejidos del huésped. Incluso,
una respuesta normal es capaz de producir daño
hístico, como ocurre en los casos de la meningoencefalitis TB y la neumonía por Neumocistis carinii.
La llegada de los linfocitos y de las otras células
de la inflamación y la fagocitocis, está mediada por
la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales y los linfocitos.
Bajo el influjo del factor de necrosis tumoral
(FNT) y otras citocinas originadas por las células T
y los macrófagos, se producen sustancias vasodilatadoras, como la prostaciclina y el óxido nítrico; en
39
una región especializada de la vénula (llamada en
inglés high endothelial venule = HEV), se expresan
moléculas de adhesión, que unen los leucocitos al
endotelio y facilitan su retención y posterior salida
al tejido a través de éste. La célula endotelial, por
acción del FNT, produce quemocinas, favorecedoras de dicha adhesión y de la migración linfocitaria.
La inducción anormal de moléculas de adhesión
ha sido relacionada con la aparición y mantenimiento
de la inflamación en varias enfermedades inflamatorias crónicas. El tratamiento con bloqueadores de
estas moléculas ha evitado el desarrollo de diabetes
mellitus tipo I experimental, lo que abre un horizonte promisorio en esta enfermedad y otras, como la
artritis reumatoidea, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa idiopática.
El interferón gamma, la IL-1 e IL-10 son citocinas que con el FNT inducen la expresión de moléculas de adhesión.
Resolución de la respuesta inmune
La respuesta inmune necesita un control crítico, de
lo contrario la activación de los linfocitos T y B llevaría a la autodestrucción. El paso fundamental de
esta regulación es la eliminación del antígeno. Al
cesar la estimulación antigénica cesa la activación
del linfocito T (CD8 y CD4) y del linfocito B, y por
tanto, cesa también la producción de inmunoglobulinas y citocinas.
Como regulación adicional está el desarrollo de
anticuerpos antidiotipo, ya conocido por el capítulo
introductorio a la inmunología. Cada uno de ellos
tiene idiotipos generadores a su vez de anticuerpos,
que llegan a bloquear los receptores de las células
B y T.
Este fenómeno es la base de la prevención de la
enfermedad por incompatibilidad Rh del recién nacido.
Otro mecanismo, al que se le da mucha importancia, es la muerte celular programada o apoptosis, que
proliferó durante la respuesta inmune.
La apoptosis es muy común en los invertebrados
y en el embrión de animales superiores. La célula
que sufre este proceso pasa por diversos cambios
morfológicos; el primero es la condensación de la
cromatina por la activación de una endonucleasa
endógena que degrada el ADN; a esto sigue la ruptura del núcleo colapsado en pequeños fragmentos.
40
En este momento puede observarse el desarrollo de
“ampollas” en la membrana plasmática (zeiosis),
que constituye una señal para la fagocitosis por los
macrófagos. No se produce derrame del contenido
celular al exterior y por ende no hay inflamación.
La apoptosis es un proceso activo, capaz de sufrir
alteraciones y ocasionar enfermedad.
Hay una enzima, la Bcl-2, que la inhibe. Si un
linfocito expresa la enzima, no se afecta por apoptosis, no muere y persiste. Se piensa que éste sea el
mecanismo operante en el linfoma de células B.
En la apoptosis participa una molécula de unión,
que la favorece. Muchas células la expresan y se le
denomina Fas, identificada con el CD95. La combinación de moléculas de Fas la activa y es éste el
mecanismo principal por el cual el linfocito citotóxico mata la célula diana. Teóricamente, la ausencia
de Fas en el linfocito puede llevar a su persistencia
y a linfadenopatía masiva y autoinmunidad. El síndrome de Canale-Smith se presenta en seres humanos que tienen anormalidad del Fas linfocitario.
Ciertos órganos, como la retina y el testículo, expresan una densidad alta de portadores de Fas en la
superficie celular. Al linfocito que ataque estos órganos le sobrevendrá la combinación de su Fas con
estos ligandos (portadores) de Fas, y sufrirá apoptosis. Se piensa que esta facultad de “ evasión inmunológica” es utilizado en muchas células cancerosas.
Reacciones por hipersensibilidad
Los mecanismos específicos de la inmunidad amplían y activan a los inespecíficos (inflamación, fagocitosis, etc.) y de esa manera cumplen su función
de protección y defensa.
La entrada al medio interno de los antígenos es
impedida por una serie de barreras, anatómicas y
funcionales, pero cuando éstas son franqueadas, el
antígeno es destruido por los procesos inmunológicos. Sin embargo, estos procesos fisiológicos a veces se hacen patológicos por exageración de la
respuesta inmune y producen entonces daño inflamatorio en los tejidos. Se habla así de reacción
hipersensible o reacciones por hipersensibilidad.
Desde 1960 las reacciones por hipersensibilidad
se clasificaron en cuatro tipos o variedades, aunque
posteriormente se le añadió un quinto tipo, no aceptado por todos:
1. Reacción tipo I o anafiláctica.
2. Reacción tipo II citotóxica o citolítica.
3. Reacción tipo III o por complejos inmunes.
4. Reacción tipo IV o mediada por células.
5. Reacción tipo V o por interferencia de sustancias biológicas.
Las reacciones tipo I, II, III y V se denominan
reacciones de tipo inmediato, mientras que las de
tipo IV, por tener un curso más demorado, se conoce como hipersensibilidad retardada.
Las manifestaciones clínicas de las reacciones por
hipersensibilidad dependen de uno de los tipos expuestos anteriomente o de la combinación de varios.
Reacción tipo I. Este tipo de reacción es mediada
por anticuerpos IgE, producidos por el sistema inmunocompetente cuando se establece contacto con
el antígeno por primera vez, los cuales se unen a la
superficie de la célula cebada o mastocito y al
basófilo. El próximo encuentro con el antígeno provoca la desgranulación de los mastocitos y la liberación de sustancias mediadoras preformadas (triptasa,
histamina) o generadas de novo (leucotrienos, prostaglandinas), además de interleucinas 4 y 13. Estas
sustancias producen vasodilatación, permeabilidad
capilar aumentada, hipersecreción glandular, espasmo del músculo liso e infiltración hística por eosinófilos y otras células inflamatorias.
Son ejemplos de enfermedades mediadas por la
reacción tipo I, el shock anafiláctico, el edema angioneurótico, la urticaria, la rinitis alérgica, el asma
bronquial, la dermatitis atópica y otras.
Reacción tipo II. En esta variedad, el antígeno se
sitúa en la superficie de la membrana de una célula.
Puede ser un antígeno endógeno (autoantígeno) o
exógeno. De estos últimos son muy importantes los
medicamentos que adquieren categoría de hapteno.
El sistema inmunológico responde con la producción de anticuerpos IgM e IgG. Cuando el IgM
reacciona con el antígeno, se activa el complemento, lo cual conduce a la inflamación y la fagocitosis.
Cuando el anticuerpo IgG reacciona con el antígeno
puede que no se produzca activación del complemento, ya que los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) poseen receptores de membrana para la porción
Fc de la IgG, con lo cual se promueve la fagocitosis
y la muerte celular. También la citotoxicidad mediada por anticuerpos tiene importancia en esta reacción. En este último caso, la célula efectora es la
citocida natural (linfocito NK).
La célula diana puede sufrir lisis por el complejo
de ataque de la membrana (C5b-9) del complemento. Ejemplos de enfermedades mediadas por la reacción tipo II son la anemia hemolítica autoinmune,
la reacción por transfusión de sangre incompatible,
la eritroblastosis fetal, la púrpura trombocitopénica
inmunológica, el síndrome de Goodpasture y otras.
En el caso de la citotoxicidad hematológica, la
célula forme de la sangre es destruida por la fagocitosis en los órganos reticuloendoteliales. Los hematíes a su paso por el bazo u otro órgano rico en
elementos reticuloendoteliales, son atacados por los
macrófagos y pierden porciones de su membrana,
por lo cual adquieren forma esférica, que los hace
vulnerables por la disminución de la resistencia mecánica y osmótica.
El síndrome de Goodpasture se caracteriza por
vasculitis pulmonar y glomerulonefritis. Estos cambios inflamatorios del glomérulo y de los vasos
pulmonares son producidos por la reacción antígeno-anticuerpo que ocurre a nivel de la membrana
basal glomerular y los vasos pulmonares.
Reacción tipo III. La reacción antígeno-anticuerpo forma complejos inmunes que circulan en la sangre, hasta que son atrapados por el filtro renal o se
depositan en los tejidos y las paredes vasculares. Al
depositarse se activa el complemento, lo que provoca inflamación de los tejidos. Los neutrófilos fagocitan a los complejos inmunes y se liberan enzimas
lisosómicas potentes, responsables del grave daño
de los tejidos. La relación que haya entre la cantidad de antígeno y anticuerpo es decisiva. En caso
de exceso de anticuerpos el complejo inmune formado precipita en el órgano donde se localiza el
antígeno o es fagocitado por los macrófagos y no
hace daño. En presencia de exceso de antígenos el
complejo inmune es más soluble, causa reacción sistémica o se deposita y se produce inflamación.
La enfermedad del suero es el prototipo de la
reacción por hipersensibilidad tipo III. El lupus eritematoso diseminado agudo, la neumonía por hipersensibilidad y la endocarditis infecciosa subaguda,
son otros ejemplos de enfermedades con mecanismo patogénico de este tipo.
Reacción tipo IV. Esta reacción de hipersensibilidad es la mediada por células T, que cuando se
ponen en contacto con el antígeno, se activan y se
convierten en células efectoras o productoras de citocinas, que en definitiva ocasionan inflamación y
41
promueven la fagocitosis, lo que resulta en daño de
los tejidos. La capacidad de activar a los macrófagos es la base de la reacción tipo IV. Son ejemplos
de enfermedades por ella la sinovitis de la artritis
reumatoidea, la tiroiditis de Hashimoto, la dermatitis de contacto, el rechazo de trasplante renal, la enfermedad de transplante contra huésped (trasplante
de médula ósea y otras).
Este tipo de reacción de hipersensibilidad desempeña un papel fundamental en enfermedades como
la tuberculosis, lepra, histoplasmosis, linfogranuloma
venéreo, infecciones helmínticas como la esquisto-
42
somiasis y reacción a toxinas como la beriliosis;
además de las citadas más arriba.
Reacción tipo V. Esta ocurre por la formación de
anticuerpos que reaccionan con sustancias biológicamente activas que estimulan o anulan su función.
Es lo que sucede con los autoanticuerpos contra el
factor intrínseco (anemia perniciosa), contra el receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular
(miastenia grave), anticuerpos de la membrana celular (resistencia a la insulina), el estimulador prolongado tiroideo (enfermedad de Graves-Basedow),
etcétera.
5
ALERGIA
Las reacciones alérgicas son eventos orgánicos en
los cuales los tejidos normales son dañados por reacciones de hipersensibilidad, similares a los mecanismos por los que el sistema inmune defiende al
organismo. Los linfocitos y las otras células del sistema inmunocompetente, y los anticuerpos, son los
causantes de ellas, como en la transfusión sanguínea, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de órganos, etc. Cuando se usa este término, la
mayoría de los autores quiere significar reacciones
mediadas por anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E, unidos a los basófilos de la sangre y a
los mastocitos de los tejidos, que al encontrarse con
su antígeno específico (en este caso llamado alergeno), liberan sustancias químicas que lesionan los
tejidos vecinos. Un alergeno puede ser una partícula de polvo, el polen de una planta, un medicamento, un alimento, etc., que estimula una respuesta
inmune.
pués de la administración de algunos medicamentos, ser picados por una abeja o comer ciertos alimentos.
Diagnóstico
Nunca se insistirá bastante en la importancia de una
buena historia clínica en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas. Los antecedentes patológicos
personales y familiares deben investigarse exhaustivamente. La modificación de los síntomas y signos
según la estación del año, el cambio de domicilio,
etcétera, tienen una importancia excepcional. Los
medicamentos que ha usado el paciente antes de la
enfermedad alérgica y durante ésta, son de obligatorio conocimiento. Con la orientación previa recogida
en la historia clínica se realizan las pruebas diagnósticas in vivo e in vitro.
Las pruebas in vivo en las enfermedades por hipersensibilidad, comprenden:
Enfermedad atópica (atopia)
Comprende un grupo de entidades, generalmente
hereditarias, mediadas por IgE, como la rinitis y el
asma bronquial alérgicas. La enfermedad atópica es
notable por su tendencia a producir anticuerpos IgE
a inhalantes inofensivos, como pólenes, caspas de
animales, hongos, ácaros del polvo, etc. La dermatitis atópica es una enfermedad de esta clase, aunque el papel de los anticuerpos IgE en ella es menos
evidente.
Las reacciones alérgicas varían desde ligeras a
muy severas. La mayoría consiste en prurito ocular,
lagrimeo, estornudos, etc., pero otras pueden poner
en peligro la vida del enfermo por dificultad respiratoria, disfunción cardiovascular, hipotensión arterial y estado de shock. Este último tipo de reacción
es la anafilaxia, que tiene lugar en personas sensibilizadas en situaciones variables, por ejemplo, des-
A. Pruebas cutáneas.
1. Dentro de la piel.
a) Directas.
• Escarificación.
• Punción.
• Intradérmicas.
b) Indirectas.
• Prausnitz – Kustner (P-K).
2. Sobre la piel.
a) Epicutánea.
b) Parche.
B. Conteo de eosinófilos.
1. En la sangre.
2. En secreciones mucosas.
a) Conjuntival.
b) Nasal.
c) Bronquial.
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Las pruebas in vitro son:
1. Radioalergeno absorbencia (RAS).
2. Prueba de transformación blástica.
A continuación se describirán algunas de las pruebas mencionadas.
Pruebas in vivo
Pruebas dentro de la piel. Consisten en la inyección
dentro de la piel de soluciones acuosas esterilizadas
del extracto alergénico en diferentes concentraciones, las que se ponen en contacto con el tejido
reactivo del corion. Las más utilizadas en la práctica diaria son la escarificación, la punción y la prueba intradérmica.
La escarificación. Previa limpieza de la piel
con alcohol y secado con una torunda estéril, se
raspa la capa superficial de la epidermis, sin que
llegue a sangrar, con una aguja, un bisturí o una
lanceta y se hacen una serie de escarificaciones
de 3 a 5 mm de longitud con una distancia de
2,5 cm entre ellas; después se coloca el extracto
especialmente preparado para escarificación y se
realiza la lectura a los 5 o 20 minutos.
La punción (prick test) requiere enmarcar con
un bolígrafo la zona de la piel (cara interna de los
brazos) donde se hará la prueba y aplicar en ella
una gota del extracto alergénico. A continuación
se realiza la punción en el centro de la gota y se
esperan 20 minutos para hacer la lectura.
La prueba intradérmica consiste en inyectar en
la dermis 0,02 ml de un extracto alergénico diluido adecuadamente. Para ello se utiliza una serie
de jeringuillas de tuberculina y agujas número 26
de 6 a 7 mm de longitud, colocadas en un orden
riguroso de acuerdo con el extracto que contenga
cada una, en una bandeja de acero inoxidable de
diseño especial para este trabajo. Se aplican las
inyecciones sin pasar de 15 a 18 y se hace la lectura a los 20 o 30 minutos. El sitio de elección
para realizarla puede ser la espalda o la cara externa de los brazos.
Para interpretar las pruebas cutáneas se requiere
una prueba de control con el diluente de los extractos, que debe ser negativa, y otra con histamina, que debe ser positiva; su lectura arroja los
resultados siguientes:
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Tamaño del habón (la
presencia de seudópodos
aumenta la positividad
en una cruz)
Resultado
Del tamaño del
control (4 mm)
Algo mayor que el
control (4,5 mm)
Entre 4,5 y 9 mm
Entre 10 y 14 mm
De 15 mm o más
Negativo (-)
Dudoso (+-)
Positivo (+)
Positivo (++)
Positivo (+++)
Pruebas sobre la piel. La más utilizada es la de
parche, que consiste en poner la superficie de la piel
en contacto con los alergenos que rodean al individuo, o en relación directa con él cotidianamente:
perfumes, cosméticos, metales, colorantes, vegetales, medicamentos, etc.
Sobre el lado adherente de un pedazo de esparadrapo de 3 cm2, se coloca un pedazo de celofán de 1 cm2
y sobre éste una cantidad de la sustancia de prueba
(si es líquida, se aplica con una motica de algodón
en el celofán); se adhiere entonces el esparadrapo a
la piel con la que queda en contacto el alergeno. El
sitio de elección para esta prueba es la espalda, aunque también se puede aplicar cerca de la zona lesionada y su lectura se realiza a las 24; 48 y 72 horas.
Debe tenerse cuidado con las sustancias irritantes y
aplicar las diluciones apropiadas.
La lectura de esta prueba ofrece los resultados siguientes:
Magnitud del enrojecimiento
en el área de la prueba
Resultado
Igual al parche de control
Enrojecimiento débil
Enrojecimiento uniforme
Enrojecimiento y pápula
Enrojecimiento, pápula y
vesícula
Enrojecimiento, pápula y
vesícula que sobrepasan el
área de la prueba
Negativo (-)
Dudoso (+-)
Positivo (+)
Positivo (++)
Positivo (+++)
Positivo (++++)
Pruebas in vitro
Estas pruebas sólo se realizan en centros altamente
especializados.
Radioalergeno absorbencia o radioinmunovaloración. Utilizada para determinar el contenido de
IgE total y específica contra un alergeno, se hace en
el suero o en las secreciones. Su determinación per-
mite establecer una mejor correlación con los síntomas del paciente que la de IgE total. Esta técnica es
útil solamente en los casos de reacciones por hipersensibilidad inmediata.
Prueba de transformación blástica. Los linfocitos sanguíneos son portadores de información
inmunogenética que les permite reconocer al alergeno específico, y al cultivarse con éste pueden transformarse en células blásticas; esta propiedad sirve
como medio de diagnóstico para muchas enfermedades alérgicas donde las pruebas cutáneas básicas
han fallado: alergia microbiana, alimentaria y medicamentosa.
La prueba es muy fiel, sensible, específica y reproducible, y ofrece la gran ventaja de que también
se realiza in vitro, lo cual es muy valioso en alergia
medicamentosa, ya que el paciente no corre riesgos.
Es útil en los dos tipos de hipersensibilidad: inmediata y retardada.
Tratamiento
Evitar un alergeno es mejor que tratar una reacción
alérgica. Las medidas profilácticas son: suspender
un medicamento, instalar acondicionadores de aire
con filtros, prescindir de un animal doméstico, eliminar de la dieta un alimento, cambiar de centro de
trabajo y de actividad laboral, de domicilio y de lugar
de residencia, etc.
Otras medidas consisten en reducir la exposición
al alergeno, por ejemplo, eliminar en la habitación
del enfermo el mobiliario que guarda el polvo casero
con facilidad, así como cortinas y alfombras; forrar
colchones y almohadas con material plástico; limpieza de la habitación con frazadas humedecidas,
reducir la humedad en toda la casa con deshumectador, instalar filtros de aire de alta eficiencia, etc.
Debido a que no todos los alergenos son evitables, es posible bloquear la respuesta alérgica y suprimir o aliviar los síntomas mediante la inmunoterapia
y los medicamentos antihistamínicos.
Inmunoterapia o hiposensibilización específica
Cuando un individuo es hipersensible a un antígeno
dado, se ha demostrado que al administrarle dosis
pequeñas y repetidas de éste, se estimula la generación de IgG que se une a él e impide su vínculo con
la IgE de los mastocitos y basófilos; así se evita la
aparición de una reacción anafiláctica o la disminu-
ción de la sensibilidad de forma transitoria o duradera. A esta IgG se le denomina anticuerpo bloqueador.
La hiposensibilización específica está indicada
cuando el agente causal de la enfermedad resulta
imposible de eliminar del medio donde se desenvuelve el paciente, por varios motivos: ubicuidad
del agente (perenne o estacional), razones de índole
profesional, o de índole terapéutica. Este método tiene las contraindicaciones siguientes:
1. Procesos inflamatorios de causa infecciosa.
2. Embarazo.
3. Tuberculosis, particularmente ocular, pues puede desencadenar fenómenos inespecíficos de
tipo Swartzman-Sanarelli.
4. Algunas enfermedades internas, sobre todo las
asociadas a mecanismos autoinmunes que afectan hígado, riñón, tiroides o encéfalo, por el
mismo motivo que en la tuberculosis.
El tratamiento difiere en cuanto a las vías de administración, concentración del alergeno que se utiliza, intervalo entre las dosis y duración de éstas.
Generalmente se aplican de 4 a 6 concentraciones
del extracto alergénico: se comienza por la más diluida, hasta llegar a la máxima concentración tolerada por el paciente, la cual se utiliza como dosis de
mantenimiento por un período no menor de 2 años.
Se inicia con 0,1 ml y se aumenta 0,1 ml cada vez, a
razón de 1 o 2 inyecciones semanales hasta 0,9 ml,
en que se recomienza de la misma forma con la concentración siguiente.
La dosis de mantenimiento dependerá de si el alergeno es perenne o estacional. Algunos autores recomiendan que sea igual o algo más pequeña que la
máxima tolerada, y se administra a intervalos variables, cada 2 a 6 semanas. La vía subcutánea es la
más utilizada.
Debido a la posibilidad de reacciones adversas,
el paciente permanecerá en la consulta por lo menos 20 min después de la inyección. Pueden aparecer estornudos, tos, flushing (rubor), sensación de
pinchazos, prurito, opresión torácica, sibilancias y
ronchas. Las reacciones ligeras se tratan con antihistamínicos; las más severas, con adrenalina.
Antihistamínicos. Se emplean en todas las ocasiones en que esté presente una reacción de tipo I.
45
Son efectivos en el alivio del prurito y se pueden
utilizar por vía oral o parenteral.
Todos los antihistamínicos realizan la misma acción terapéutica, pero difieren en sus efectos colaterales adversos, por ejemplo: algunos producen mayor
sedación que otros, aunque en este caso es importante la susceptibilidad individual; los llamados efectos anticolinérgicos, especialmente la sequedad de
las mucosas, se aprovechan para suprimir o aliviar
la rinorrea serosa del catarro común; casi todos tienden a causar somnolencia, confusión, sensación de
“cabeza ligera”, boca seca, constipación, trastornos
miccionales y visión borrosa, sobre todo en el adulto mayor. Estos efectos colaterales suelen ser minimizados si se inicia la terapéutica con pequeñas
dosis, y se aumentan progresivamente hasta controlar los síntomas. La industria farmacéutica ha desarrollado antihistamínicos de acción prolongada, que
facilitan la aceptación del tratamiento por el paciente. Los principales y sus dosis se exponen a continuación.
• Difenhidramina: vía oral, 25 a 50 mg cada 6 u 8 h;
vía parenteral, 10 a 50 mg cada 3 o 4 h.
• Clorfeniramina: vía oral, 2 a 4 mg cada 4 o 6 h.
• Dexclorfeniramina: vía oral, 2 mg cada 6 u 8 h.
• Triprolidine: vía oral, 2,5 mg cada 4 o 6 h.
• Bromofeniramina: vía oral, 4 a 8 mg cada 4
o 6 h; vía parenteral (IM o EV), 5 a 20 mg
cada 6 a 12 h.
• Clemastine: vía oral, 1,34 a 2,68 mg cada 8 o 12 h.
• Tripelenamina: vía oral, 25 a 50 mg cada 4 o 6 h.
• Hidroxicina: vía oral, 25 a 100 mg cada 6 u 8 h;
vía parenteral, 25 a 100 mg cada 4 o 6 h.
• Prometazina: vía oral, 12,5 a 25 mg cada 6 h;
vía rectal, 12,5 a 25 mg cada 4 o 6 h; parenteral, 12,5 a 25 mg cada 6 h.
• Metilhidilazina: vía oral, 8 mg cada 6 a 12 h.
• Trimeprazina: vía oral, 25 mg cada 6 h.
• Ciproheptadina: vía oral, 4 mg cada 6 u 8 h.
• Difenilpiralina: vía oral, 5 mg cada 12 h.
• Azatadina: vía oral, 1 a 2 mg cada 12 h.
• Astemizola: vía oral, 10 mg cada 24 h.
• Terfenadina: vía oral, 60 mg cada 12 h.
• Soratidina: vía oral, 10 mg cada 24 h.
• Fexofenadina: vía oral, 60 mg cada 12 h.
• Cetirizina: vía oral, 5 a 10 mg cada 24 h.
• Ketotifeno: vía oral, 1 mg cada 12 h.
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Algunos de los antihistamínicos citados deben ser
administrados con precaución y en menor dosis, si
el enfermo padece de insuficiencia hepática o renal
(soratidina, astemizola, cetirizina).
Otros medicamentos
Los corticosteroides son muy útiles por sus propiedades antinflamatoria e inmunodepresora en las reacciones por hipersensibilidad de tipo II, III y IV;
en las de tipo I acortan el tiempo de duración de los
síntomas; no obstante, su uso se limitará a situaciones de respuesta nula a los otros medicamentos y
cuadro clínico que presagie gravedad y peligro para
la vida del enfermo.
Los broncodilatadores (aminofilina, salbutamol y
similares, etc.) deben utilizarse según la necesidad.
En cuanto a la terapéutica analgésica y antinflamatoria, hay que tomar todas las precauciones necesarias cuando se vayan a utilizar, debido a la
relativa frecuencia con que estos enfermos reaccionan de manera adversa a estos medicamentos.
Enfermedades causadas
por reacciones alérgicas
• Rinitis alérgica estacional.
• Rinitis alérgica perenne.
• Conjuntivitis alérgica.
• Alergia alimentaria.
• Anafilaxia.
• Urticaria.
• Edema angioneurótico o angioedema.
• Asma bronquial alérgica.
• Dermatitis atópica.
Otras enfermedades que tienen como base patogénica la desgranulación de los mastocitos y basófilos, con la liberación de histamina y otras sustancias
vasoactivas, pero no por reacción antígeno-anticuerpo IgE, son las siguientes:
• Angioedema hereditario.
• Mastocitosis.
• “Alergia física”.
• Reacciones “alérgicas” inducidas por el ejercicio.
• Intolerancia alimentaria.
A continuación se describirán someramente las
alergias por intolerancia alimentaria, la física y la
inducida por el ejercicio. Las demás entidades
alérgicas, verdaderas y falsas, se estudian en otros
capítulos de este libro y en diferentes asignaturas de
la carrera.
Intolerancia y alergia alimentaria
Una alergia alimentaria es una reacción de hipersensibilidad a un alimento en particular. La intolerancia alimentaria, mucho más común, es un efecto
indeseable que se produce al consumir un alimento
dado.
Los enfermos con intolerancia suelen carecer de
una enzima necesaria para la digestión del alimento
en cuestión, y experimentan sensación de malestar,
gases intestinales o gástricos, náuseas, diarreas, etc.
En general la reacciones alérgicas no producen estos síntomas. La alergia alimentaria con frecuencia
comienza en la infancia y es frecuente la alergia
atópica en los familiares. La primera sospecha de
una predisposición alérgica es un rash cutáneo que
se acompaña o no de síntomas digestivos. Con frecuencia, el rash consiste en una dermatitis atópica y
para el primer año de vida la situación ha mejorado
mucho, pero ciertos niños a medida que crecen desarrollan otras enfermedades atópicas (asma, rinitis
alérgica estacional). Los mayores de 10 años y los
adultos excepcionalmente desarrollan síntomas respiratorios; sin embargo, las pruebas cutáneas continúan siendo positivas.
Algunos pacientes tienen una severa reacción ante
alimentos con alergenos específicos potentes (como
nueces, legumbres, semillas y mariscos) capaz de
llegar al shock anafiláctico, aun ante la ingestión de
cantidades mínimas.
Las sustancias que se adicionan a los productos
para conservarlos, a veces provocan reacción alérgica
o intolerancia; determinados alimentos contienen
toxinas o sustancias, como la histamina, que son responsables de reacciones adversas no alérgicas. Compuestos como el monoglutamato de sodio no causa
alergia; en cambio, el metabisulfito y la tartrazina
han desencadenado crisis de asma y urticaria en personas sensibles. Otros desarrollan crisis de migraña
cuando ingieren ciertos alimentos.
La digestión aparentemente previene respuestas
alérgicas a muchos alergenos ingeridos, sobre todo
en adultos; ejemplo de esto es el “asma del panadero”, que provoca crisis de asma al inhalar el polvo
de harina de la panadería, en cambio, no sufre mo-
lestia cuando come el pan u otro alimento elaborado
a base de harina.
Diagnóstico. Las pruebas cutáneas a veces son
útiles; un resultado negativo prácticamente niega la
hipersensibilidad a ese alimento en particular, pero
un resultado positivo no significa de necesidad que
el enfermo sea alérgico a dicha sustancia. Después
de tal resultado debe realizarse una prueba oral para
el diagnóstico definitivo; si luego de ella no se desarrollan los síntomas, el paciente no es alérgico al
alimento en cuestión.
Una dieta de eliminación ayuda a identificar la
causa de la alergia. El paciente detiene la ingestión
de los posibles alimentos causantes de los síntomas.
Luego éstos son reintroducidos, uno cada vez. La
dieta inicial debe ser estrictamente a base de alimentos puros naturales, durante 5 a 7 días. Los alimentos más alergizantes son mariscos, pescado, huevos,
chocolate, tomate, frutas cítricas, leche, maíz, trigo,
plátanos, maní y nueces.
Tratamiento. No hay otro tratamiento posible para
la alergia alimentaria que dejar de comer el producto alergénico. Desensibilizar al paciente exponiéndolo a pequeñas cantidades del alimento o extractos
de éste no ha dado resultados satisfactorios.
Los antihistamínicos no son útiles como preventivos, pero sí lo son en caso de urticaria, angioedema, prurito, etc.
Alergia física
Es una reacción en la que los síntomas se presentan
en respuesta a un estímulo físico, como el frío, la
luz solar, el calor o un pequeño traumatismo. Los
más frecuentes son prurito, ronchas y manchas cutáneas. El árbol bronquial puede tener espasmos y
se auscultan estertores secos. Una reacción intensa
a la luz solar produce signos de fotosensibilidad, a
veces favorecida por el uso de ciertas sustancias y
medicamentos aplicados a la piel.
La sensibilidad al calor desarrolla en ocasiones
lo que se conoce como urticaria colinérgica, que
consiste en la aparición de pequeñas ronchas individuales, muy pruriginosas, rodeadas por un halo eritematoso. Esta urticaria surge por el ejercicio, el
stress emocional o cualquier actividad que provoque sudoración.
Los síntomas de sensibilidad al frío son ronchas,
induración edematosa de la piel, asma, rinorrea
serosa y obstrucción nasal, que aparecen después de
exposición al frío.
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Tratamiento. No se deben usar cosméticos, cremas, lociones y aceite, y observar si algunos de éstos están agravando la alergia. Puede tomarse un
antihistamínico para alivio de los síntomas. La
ciproheptadina se recomienda para las ronchas causadas por el frío, y la hidroxicina es efectiva para
aquéllas provocadas por el stress. Pero la mejor manera de suprimir o aliviar la alergia física es evitar
el agente que la causa.
Reacciones alérgicas inducidas por el ejercicio
El ejercicio causa a veces en algunas personas un
episodio de asma o una reacción anafiláctica.
El asma inducida por él ocurre en enfermos que
padecen la afección, pero nada más la sufren cuando hacen ejercicios. La crisis se presenta 5 o 10 minutos después de concluidos éstos, y ocurre con más
facilidad cuando el aire es frío y seco.
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La anafilaxia inducida por la ejercitación es mucho más rara; en ciertos casos ocurre solamente después de comer un alimento específico antes de
realizarla.
Tratamiento. En los asmáticos, el control de su
enfermedad casi siempre previene la crisis inducida
por el ejercicio.
La inhalación de un medicamento beta adrenérgico 15 min antes de comenzar, por lo general previene el asma. El cromoglicato de sodio es efectivo
en algunos pacientes.
El enfermo con anafilaxia provocada por el ejercicio debe evitar éste y el alimento que la induce.
Algunos recomiendan la realización de ellos con
intensidad lentamente creciente, con resultados beneficiosos.
Quien padezca esta reacción anafiláctica debe llevar consigo una jeringuilla con epinefrina para autoadministración, como tratamiento de emergencia.
6
ALERGIA MEDICAMENTOSA
Los medicamentos son sustancias biológicamente
activas, preparadas mediante técnicas farmacológicas adecuadas para su utilización con fines profilácticos o curativos. En la actualidad la mayoría de
las enfermedades se tratan con ellos.
Las reacciones medicamentosas indeseables se
producen por interacciones de los medicamentos,
sus metabolitos y sus productos de conservación,
con los enfermos a quienes se les administran. Éstas, tanto por sus efectos adversos como por las modificaciones que producen en los cuadros clínicos
de las enfermedades, conducen a errores diagnósticos y terapéuticos; contribuyen a la aparición de
dichas reacciones el surgimiento de fármacos nuevos cada día más potentes y la gran diversidad de
éstos, que dificulta su conocimiento en detalle por
el médico, así como la automedicación y el uso profiláctico de ellos.
Las reacciones medicamentosas alérgicas comenzaron a diferenciarse de otras reacciones medicamentosas a principios del pasado siglo, con la
aparición de la llamada enfermedad del suero en los
individuos a los cuales se les administraba suero antidiftérico heterólogo equino. Actualmente la posibilidad de estas reacciones en la población general
es del 3 % y en pacientes hospitalizados, alrededor
del 6 %.
Clasificación
La clasificación más aceptada de las reacciones
medicamentosas es la que tiene en cuenta si la reacción depende del medicamento o del enfermo.
1. Reacción que depende del medicamento.
a) Por efecto farmacológico.
• Principal
• Colateral
b) Por efecto tóxico.
2. Reacción que depende del enfermo.
a) Por idiosincrasia.
b) Por mecanismo inmunológico o alérgico.
• Tipo I
• Tipo II
• Tipo III
• Tipo IV
Reacción que depende del medicamento
Por efecto farmacológico. Es el efecto relacionado
con la actividad biológica del medicamento en dosis
terapéuticas para el promedio de la población. El
efecto principal es el buscado y el colateral el no
deseable, como la somnolencia causada por los antihistamínicos.
Por efecto tóxico. En general hay dosis por encima de las cuales los medicamentos son tóxicos. La
dosis terapéutica máxima es variable en cada enfermo o para un medicamento dado y depende de una
serie de circunstancias, entre ellas, la propia enfermedad, otros fármacos usados, etc. Por ejemplo, la
terapéutica anticoagulante produce efectos tóxicos
cuando hay afectación hepática o renal, o cuando se
administra con antiagregantes plaquetarios.
Reacción que depende del enfermo
Por idiosincrasia. Es una interacción no deseable
entre un medicamento y algunos individuos que
constituyen una pequeña parte de la población con
características diferentes, manifestada por una susceptibilidad exagerada y alterada para el medicamento, el cual resulta inocuo cuando se administra en
iguales cantidades y condiciones a la población general. La idiosincrasia está determinada en general
genéticamente. Otras veces la causa es desconocida.
A continuación se mencionan ejemplos de esta característica particular de algunos individuos.
La succinilcolina es hidrolizada con rapidez por
la seudocolinesterasa del suero, y su efecto bloqueador neuromuscular dura pocos minutos, pero existen
49
enfermos con una variante de esta enzima determinada por un gen autosómico recesivo, que hidroliza
con lentitud el medicamento, por lo cual los efectos
de éste se prolongan durante horas.
La hidralacina, la isoniacida y la procainamida
son metabolizadas por acetilación. La enzima acetiladora depende de un gen autosómico dominante,
pero hay enfermos con una enzima inactiva determinada por un gen recesivo, que padecen reacciones
de idiosincrasia (hepatopatías, neuropatías, síndrome lupoide).
Los enfermos con déficit de glucosa -6- fosfato
deshidrogenasa, padecen de crisis hemolíticas cuando se les administran medicamentos como la quinina y sus derivados, sulfonamidas, nitrofurantoína,
cloranfenicol, aspirina y azul de metileno, entre
otros.
Por mecanismo inmunológico. Se trata de reacciones no deseables producidas por la interacción
entre un medicamento y los individuos de un pequeño grupo de población con características inmunológicas específicas, que se manifiestan por una
respuesta alterada de éstos al medicamento, inocuo
en iguales cantidades y condiciones para la población general. Se diferencia de la idiosincrasia por la
necesidad de una exposición previa al medicamento,
y porque el mecanismo de producción de la reacción
es de tipo inmunológico. La alergia medicamentosa
puede adoptar cualquiera de las variedades de la clasificación de Yell y Coombs de las reacciones de
hipersensibilidad.
Factores de riesgo en la alergia
medicamentosa
Los factores de riesgo son de dos tipos: los que dependen del enfermo y los que dependen del medicamento.
Factores de riesgo que dependen del enfermo
Edad. La alergia por medicamentos ocurre en todas
las edades, aunque se observa con mayor frecuencia
en los niños y en los adultos entre 40 y 50 años.
Sexo. Ambos sexos son afectados, sin embargo,
se ha encontrado un predominio en el femenino, lo
que se ha relacionado con factores hormonales.
Antecedentes atópicos personales y familiares.
Las personas con antecedentes personales o familiares de rinitis, asma bronquial o dermatitis atópica,
50
son más susceptibles al desarrollo de alergia medicamentosa de tipo I.
Estados morbosos. Las infecciones y las hipogammaglobulinemias (por la frecuencia con que predisponen a las infecciones) han sido señaladas como
responsables de la alergia a los agentes antimicrobianos. Lo contrario ocurre con la sarcoidosis, en la
que la susceptibilidad a la alergia tipo IV está disminuida.
Factores de riesgo que dependen del medicamento
Estructura química. Los medicamentos, sus metabolitos o las impurezas derivadas de su preparación,
son sustancias generalmente de bajo peso molecular, que para producir sensibilización necesitan unirse
a una macromolécula (proteína y tal vez polisacáridos o polinucleótidos) mediante enlaces covalentes
estables e irreversibles, dentro o fuera del organismo. Los enlaces reversibles, como los que se producen en la sangre entre los medicamentos y la
seroalbúmina que les sirve de transporte, no inducen sensibilización.
Alergenicidad cruzada. Es la que se produce entre sustancias químicas diferentes, pero con grupos
químicos idénticos. Estas reacciones pueden ocurrir
entre sustancias medicamentosas y no medicamentosas, y el ejemplo más típico lo constituye la alergia al grupo “para”, de grupos aminos en el anillo
bencénico como las sulfonamidas, tolbutamida, PAS,
PABA, parafenienodinamina, algunos colorantes
para el cabello, colorantes sintéticos, reveladores fotográficos y anestésicos locales derivados del ácido
paraaminobenzoico (benzocaína, procaína, novocaína
y pantocaína). Otros ejemplos de sensibilizaciones
importantes son las que ocurren entre la penicilina y
las cefalosporinas; entre la neomicina, kanamicina,
framicetina, paromomicina y la bacitracina; o entre
la neomicina y la estreptomicina, así como entre los
derivados de la fenotiacina (cloropromacina) y compuestos análogos. La amplitud de una sensibilidad
cruzada no se puede predecir en un individuo determinado. Se llama alergeno primario a la sustancia
que originalmente crea la sensibilización, y secundario, al que reacciona posteriormente. Cuanto más
intensa es la sensibilización al alergeno primario,
mayor será la posibilidad de ésta a uno o varios de
los alergenos secundarios.
Dosificación. La posibilidad de sensibilización a
un fármaco es mayor cuanto más elevada sea la dosis y más prolongada la administración.
Vía de administración. No suele tener importancia, a menos que sea la cutánea en caso de una dermatitis de contacto medicamentosa.
Vehículos de depósito. Sensibilizan por las características de sus estructuras químicas; por ejemplo,
la protamina, proteína de pescado usada como depósito en los preparados de insulina.
Hormonas. En este caso, los riesgos de sensibilización, y por lo tanto de resistencia al medicamento, pueden deberse a factores como la especie, el
tamaño y la estructura. Las hormonas procedentes
de especies animales difieren en sus estructuras químicas, lo que favorece la antigenicidad, y por tanto,
las reacciones alérgicas a ellas. La insulina porcina,
con una constitución de aminoácidos muy parecida
a la humana, es menos antigénica que la de carnero.
La insulina humana obtenida por nudos de ingeniería genética no es alergénica, pero su costo es alto.
Las hormonas de bajo peso molecular (ACTH, insulina, glucagón), suelen ser menos alergénicas que
las de mayor peso, como la de crecimiento. No se
ha encontrado sensibilización a la gonadotropina
coriónica, tal vez porque la exposición a ésta durante la vida fetal desarrolla un estado de tolerancia
etiológica.
Etiología
Todos los medicamentos son capaces de provocar
una alergia medicamentosa, pero aquellos que con
mayor frecuencia la producen en la práctica diaria
son: penicilina, sulfas, tetraciclinas y otros antimicrobianos; fenilbutazona, sales de oro, aspirina, difenilhidantoína, fenobarbital, cloroquina, quinacrina,
quinidina, alfametildopa, hidralacina, procainamida, propiltiouracilo, heparina, insulina, yoduros, antitoxina tetánica y suero antirrábico. También la
bromosulftaleína.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas de la alergia medicamentosa son variadas, y en la práctica todos los órganos y sistemas del organismo humano ocasionan
síntomas y signos. Las manifestaciones clínicas más
frecuentes por sistemas, junto a la reacción de hipersensibilidad más probable, y los medicamentos
causales más frecuentes, se resumen en la página
siguiente.
Hay medicamentos como la aspirina, la indometacina y los otros AINE, la morfina y la codeína,
que al actuar en enfermos predispuestos (idiosincrasia), producen una respuesta de tipo I (shock, asma,
urticaria, rinitis, conjuntivitis) que no está mediada
por reacción antígeno-anticuerpo en los mastocitos
y basófilos. Los medicamentos citados y los contrastes yodados provocan la liberación de histamina
y otros mediadores que actúan directamente sobre
la membrana mastocitaria.
La aspirina es probable que actúe influyendo en
el metabolismo de las prostaglandinas. Además, todo
parece indicar que es capaz de activar directamente
el sistema del complemento, con la generación de
fragmentos de éste (anafilotoxinas) que provocan liberación de histamina.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico se basa en un alto índice de
sospecha por parte del médico, es decir, siempre,
ante cualquier manifestación clínica inesperada o
poco usual en un paciente con enfermedad definida,
y al que se le están administrando medicamentos, se
debe pensar que puede ser expresión de una alergia
medicamentosa.
Una vez surgida la sospecha diagnóstica se tratará de confirmar con pruebas de laboratorio in vivo e
in vitro.
La reacción alérgica medicamentosa ocurre sólo
en un escaso número de pacientes que usan el medicamento, cuyas manifestaciones no son las propias
de su acción farmacológica, generalmente hay una
exposición previa a éste o se ha usado durante 7
a 10 días previos a la aparición del cuadro clínico;
debe desaparecer de manera más o menos rápida
después de suspender el fármaco.
Pruebas in vivo. Se realizan para confirmar reacciones alérgicas medicamentosas de tipo I y III (pruebas dentro de la piel: escarificación, punción e
intradérmica) y de tipo IV (sobre la piel: epicutánea
y de parche), pero con el inconveniente de que pueden poner en peligro la vida del paciente.
Las pruebas dentro de la piel se hacen con los
medicamentos en una dilución, por lo general al 1/10
o mayor, si los antecedentes de la reacción han sido
graves. Los más frecuentemente probados son penicilina, anestésicos locales y contrastes radiográficos
yodados. En relación con los anestésicos locales, la
hipersensibilidad es rara a pesar de la frecuencia con
que se envían estos casos al alergista. Lo habitual
51
Sistema
Tipo
Mecanismo
probable
Ejemplos
Multisistémico
Anafilaxia
I
Penicilina
Enf. del suero
III, I (?)
Antitoxinas, Gal1
Fiebre
III (?), IV (?)
Penicilina, barbitúricos, Convulsín2
Vasculitis
III, IV (?)
Penicilina, sulfa-alopurinol
III (?)
Hidralacina, procainamida, isoniacida,
Convulsín
Anemia hemolítica
Coombs +
II
Penicilina, metildopa, quinidina,
fenacetina
Trombocitopenia
II
Quinina, quinidina, sulfas, heparina
Neutropenia
II (?)
Butacifona, penicilina, antitiroideos
Linfadenitis
?
Convulsín
LED
Hemolinfopoyético
Pulmonar
Hepático
Renal
Neurológico
Dermatológica
1
(3)
Asma
IV (?)
Nitrofurantoína
Infiltrados por eosinófilos
?
Penicilina, sulfas, cromoglicato
Hepatitis
IV (?)
Halotano, isoniacida, metildopa
Colestasis
?
Fenotiacinas
Nefritis intersticial aguda
II (?), IV (?)
Penicilina, meticilina
Nefritis intersticial crónica
?
Fenacetina, aspirina
Síndrome nefrótico
IV
Parametadiona, tridiona, sales de oro
Encefalomielitis
IV
Meningitis
?
Polineuropatía
IV (?)
Reacciones psicóticas
?
Urticaria, angioedema
I, II (?)
Penicilina, sulfas
Maculopapular, morbiliforme
?
Ampicillín, barbitúricos, sulfas
Sensibilidad de contacto
IV
Neomicina, antihistamínicos
Erupción fija medicamentosa
IV (?)
Fenolftaleína, barbitúricos, tetraciclina
Eritema multiforme
?
Sulfas, penicilina, barbitúricos, AINE4
Necrólisis epidérmica tóxica
?
Sulfas, butacifona
Eritema nudoso
?
Anticonceptivos orales, yoduros
Dermatitis exfoliativa
?
Metales pesados, sulfas
Erupciones por
fotosensibilidad
IV
Sulfas
Globulina antilinfocítica
Difenilhidantoína
3
Lupus eritematoso diseminado
4
Analgésico antinflamatorio no esteroideo
2
52
Vacunas de virus vivos
son las reacciones farmacológicas a los simpaticomiméticos mezclados con los anestésicos.
Los contrastes radiográficos yodados provocan
reacciones “seudoalérgicas” de cierto grado en todas
las personas, y se manifiestan cuando la cantidad
del contraste es grande o el ritmo de administración
rápido, o la persona receptora es intensamente vasorreactiva a los mediadores.
Las pruebas cutáneas con los medicamentos presentan al médico un doble problema al tratar de establecer cuándo una sustancia en particular está
causando una reacción alérgica o no; primero, porque la inyección en la piel no garantiza que el medicamento se unirá a una proteína para poder actuar
como antígeno, en este caso, hapteno. En segundo
lugar, el medicamento que se prueba quizás no sea
el responsable antigénico, sino uno o varios de sus
metabolitos que actúan como haptenos e inducen la
respuesta.
Pruebas in vitro. En las reacciones por hipersensibilidad de tipo I se ha utilizado la radioalergeno
absorbencia (RAS), aunque sus resultados no han
sido superiores al de las pruebas cutáneas; en las de
tipo II se emplean las pruebas de aglutinación para
detectar grupos sanguíneos; en caso de anemias hemolíticas se recomienda la prueba anticomplemento
de Coombs y en las granulocitopenias, la determinación de leucoaglutininas séricas, y como método
más fidedigno, la opsonización de neutrófilos normales por el suero de pacientes neutropénicos.
En todos los tipos de hipersensibilidad medicamentosa se realiza la prueba de transformación
blástica, la cual es útil cuando faltan las pruebas
cutáneas, pues tiene un alto grado de confiabilidad,
es específica y ofrece la ventaja de que no hace correr
riesgo a los pacientes.
También como pruebas in vitro se utilizan las de
rosetas espontáneas y de la inhibición de la migración del basófilo, así como la determinación de IgE
y las otras inmunoglobulinas, linfocinas y otras citocinas, conteo de eosinófilos, etc.
Tratamiento
Tratamiento profiláctico
Comprende las medidas siguientes:
2. Extremar las medidas de precaución cada vez
que se utilicen medicamentos con capacidad potencial de producir shock anafiláctico.
3. Usar fármacos que tienen menos posibilidades
de producir alergia medicamentosa (sueros
hiperinmunes humanos, hormonas peptídicas
sintéticas, insulina humana o monocomponente).
4. Utilizar con reserva los medicamentos que por
la amplitud de su uso o la posibilidad de antigenicidad cruzada, puedan producir sensibilizaciones inadvertidas para el paciente o el
médico.
5. Si fuera necesario, aplicar las inyecciones preferentemente en las regiones distales, por la posibilidad de usar torniquetes.
6. En caso de antecedentes de alergia medicamentosa, sustituir la medicina que se va a utilizar
por otra de estructura química diferente, pero
con el mismo efecto farmacológico. Cuando el
medicamento alergizante es de procedencia
animal se debe sustituir por uno obtenido de
otra especie.
7. Usar profilácticamente los antihistamínicos en
caso de síntomas sospechosos de alergia medicamentosa.
8. Explicar a todo paciente afecto de una hipersensibilidad medicamentosa, el pronóstico de
su padecimiento y entregar una certificación
acreditativa del tipo de enfermedad, fármacos
que la producen y posibilidad de reacciones
cruzadas con otros.
9. Realizar hemogramas periódicos cuando se
administren drogas que acostumbran producir
reacciones alérgicas hematológicas.
Tratamiento de la enfermedad
Comprende tres tipos de medidas:
1. Suspensión del o los medicamentos causales.
2. Tratamiento sintomático de urgencia inmediato, como se especifica a continuación en el epígrafe “Shock anafiláctico”.
3. Hiposensibilización.
1. Prescribir los medicamentos guiándose sólo por
un criterio científico.
53
SHOCK
ANAFILÁCTICO
Concepto
El shock anafiláctico es una manifestación clínica
de anafilaxis, y constituye una emergencia médica
que puede llevar al enfermo a la muerte en pocos
minutos. Los mediadores químicos liberados por
súbita desgranulación de los basófilos y las células
cebadas (mastocitos) en la circulación de los tejidos, provocan vasodilatación periférica difusa, aumento de la permeabilidad capilar y espasmo de la
musculatura lisa. La vasodilatación y la disminución
del volumen sanguíneo eficaz por escape de líquido
hacia los tejidos, junto a la hipoxemia y la disfunción
cardíaca primaria, llevan al colapso cardiovascular o shock anafiláctico, generalmente secundario a
la administración parenteral de fármacos y a reacción a tóxicos inoculados por picaduras de insectos.
Etiología
Los agentes causales más frecuentes son los medicamentos, sustancias de bajo peso molecular que no
son antigénicas por sí mismas pero que actúan como
haptenos y se tornan antigénicas cuando reaccionan
con proteínas del huésped. Se incluyen los antibióticos, anestésicos locales, vitaminas y reactivos para
diagnóstico. Aunque el shock anafiláctico por lo
general se debe a la administración parenteral de
medicamentos en personas muy sensibles, ocurre
también por un fármaco suministrado por vía oral o
por la ingestión de algún alimento. Dentro de los
antibióticos están las penicilinas, sulfonamidas, cefalosporinas, tetraciclinas, anfotericín B y los aminoglucósidos.
Las proteínas constituyen un grupo muy diverso
de alergenos causales de shock anafiláctico e incluyen sueros heterólogos, hormonas (insulina, ACTH,
vasopresina y paratormona), enzimas y venenos de
insectos del orden de los himenópteros. En fecha
más reciente se ha observado reacción anafiláctica
al látex de guantes quirúrgicos en el personal de la
salud o pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas frecuentes.
54
Patogenia
La concentración de células cebadas en la piel,
pulmones y tracto gastrointestinal oscila entre 10 000
y 20 000 por mm3 de tejido; estas células y sus similares en la circulación, los basófilos, pueden ser
inducidas a liberar los mediadores químicos de anafilaxia por la interacción de algunos agentes con sus
receptores de membrana. En individuos genéticamente programados, ciertas proteínas y antígenos
glicoproteícos (alergenos) estimulan la producción
de anticuerpos IgE, que se fijan a los receptores de
alta afinidad en las células cebadas y los basófilos.
En una nueva exposición al alergeno, éste se une al
anticuerpo IgE en la membrana de dichas células y
desencadena la desgranulación y la liberación de
diversas sustancias vasoactivas. Se trata sobre todo
de la histamina, prostaglandinas D2, leucotrienos C4,
B4, D4 y E4, y el factor activador de las plaquetas.
Estas sustancias vasoactivas o mediadores químicos de anafilaxia, causan vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular, con escape de líquido
hacia los tejidos, que, junto a la hipoxemia y la disfunción cardíaca, llevan al colapso cardiovascular.
La histamina tiene acción inotrópica y cronotrópica
directa sobre el músculo cardíaco; además, estas
sustancias provocan contracción del músculo liso de
las vías respiratorias y gastrointestinal, con la aparición de laringospasmo, broncospasmo y síntomas
digestivos.
También activan los sistemas del complemento,
de la coagulación y de las cininas. La bradicinina es
un péptido que también contribuye al shock anafiláctico y se genera por la segmentación del cininógeno por enzimas llamadas calicreínas contenidas
en los basófilos y las células cebadas.
Las cininas son vasodilatadores periféricos, causan hipotensión sistémica y contracción de los vasos coronarios.
Cuadro clínico
Se inicia segundos o minutos después de administrarse el fármaco; los cuadros más graves comienzan por lo común en el transcurso de 5 a 10 minutos.
Los primeros síntomas suelen ser cutáneos, en
forma de eritema difuso y calor, urticaria generalizada y dificultad respiratoria progresiva por edema
laríngeo, broncospasmo o ambos. Se presentan náuseas, vómitos, cólicos y la manifestación clínica fun-
damental la constituye el colapso cardiovascular, que
a veces concomita con isquemia del miocardio y
arritmias ventriculares por efecto de la hipotensión
arterial severa.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
El diagnóstico del shock anafiláctico resulta evidente
cuando hay antecedentes de exposición al material
antigénico extraño, se conoce la hipersensibilidad a
dicha droga o sustancia y se presenta una secuencia
de síntomas y signos compatibles con el síndrome.
Para confirmarlo es necesario demostrar el anticuerpo IgE contra la sustancia, mediante pruebas cutáneas o por prueba de radioabsorbencia (RAS).
Diagnóstico diferencial
Deben considerarse como posibilidades el infarto del
miocardio, la embolia pulmonar o una reacción
vasovagal. En esta última hay bradicardia, hipotensión, piel fría y ausencia de urticaria.
Evolución
El paciente evoluciona de forma muy rápida y si no
se actúa precozmente, la muerte sobreviene en poco
tiempo.
Tratamiento
Tratamiento preventivo
Los pacientes que han presentado episodios anafilácticos deben usar siempre un brazalete de alerta
médica e informar los detalles referentes a sus reacciones a fármacos antes de recibir cualquier droga.
Cuando existen antecedentes o sospecha de alergia
a un medicamento, conviene sustituirlo por otro que
no tenga reacción cruzada, siempre que sea posible.
El médico debe conocer los fármacos con antígenos de reacción cruzada. Por ejemplo, en los pacientes con alergia a las sulfas hay que evitar otras
sustancias que las contengan, como los diuréticos
tiazídicos, furosemida, sulfonilureas y dapsone. Hay
riesgo de reacción a las cefalosporinas en pacientes
alérgicos a las penicilinas, incluso las de segunda y
tercera generación, con excepción del aztreonán.
En pacientes que han tenido reacción anafiláctica
al contraste yodado y requieren su uso, el tratamiento
previo con antihistamínicos H1 y corticosteroides
bloquea una futura reacción. Como la alergia a dro-
gas ocurre con más frecuencia y gravedad con la
administración parenteral, siempre que sea posible
se darán por vía oral. Los enfermos por picadura de
insectos serán enviados a un alergista para inmunoterapia alergena.
Los individuos con alto riesgo de reacción anafiláctica deben llevar consigo un equipo para su tratamiento, con varias dosis de epinefrina y antihistamínicos
masticables.
Toda reacción a drogas, alimentos o agentes biológicos es de notificación obligatoria a las autoridades sanitarias.
Tratamiento del shock
Ante una reacción anafiláctica, la utilización temprana de adrenalina resuelve pronto casi todas las
manifestaciones. Una vez establecida la permeabilidad respiratoria, se administra adrenalina en dilución al 1:1 000 en dosis de 0,01 ml/kg de peso, por
vía subcutánea (máximo de 0,5 ml) que se repetirá
cada 20 min según sea necesario. Debe suspenderse
la exposición a la sustancia agresora. Cuando la reacción anafiláctica se inicia por una inyección en el
brazo o en la pierna, se aplica un torniquete en el
sitio proximal al inyectado, que se afloja cada 10 o
15 min, para limitar la absorción del antígeno. En
el shock hipovolémico se administrará rápidamente
líquido EV, con preferencia la solución de lactato
Ringer o una similar. Puede darse 0,5 mg (5 ml)
de adrenalina en dilución al 1: 10 000 EV, despacio
y repetirse cada 5 o 10 min. Hay que vigilar el pulso,
la presión arterial, la frecuencia respiratoria y si es
posible se conectará al paciente un monitor cardíaco.
Si la hipotensión sigue, se debe continuar con líquidos EV y se instalará un catéter para determinar
la presión venosa central, o mejor, la presión en cuña
de la arteria pulmonar. Si la presión venosa central o
la presión en cuña en la arteria pulmonar son menores de 5 cm de H2O o de 6 mm Hg, respectivamente,
se administrará líquido EV. Si en el mismo orden
son mayores de 15 cm de H2O o de 18 mm Hg, se
emplearán agentes inotrópicos del tipo de la dopamina, de 2 a 20 µg/kg/min. La dopamina en dosis
baja aumenta el gasto cardíaco y mejora el flujo sanguíneo visceral, y en dosis alta estimula los receptores alfa y causa vasoconstricción y aumento de la
presión arterial. Si la hipotensión persiste, estaría
55
indicada la inserción de una bomba de balón
intraórtica.
Si el paciente usaba beta-bloqueadores adrenérgicos previo a la reacción anafiláctica, está indicado
el glucagón, de 1 a 5 mg EV lentamente (puede causar vómitos).
Hay que administrar oxígeno para reducir la hipoxemia. Si existe cianosis por obstrucción de las
vías aéreas superiores, se requerirá la intubación
endotraqueal o la traqueotomía de urgencia para restablecer la permeabilidad respiratoria. Si aparece
broncospasmo, se tratará con simpaticomiméticos B2
por vía inhalatoria (aerosoles o nebulizadores) y
aminofilina EV en dosis de 6 mg/kg en 20 o 30 min,
seguida de 0,5 a 1 mg/kg/h.
La administración de antihistamínicos por vía EV
al inicio del episodio agudo, suele aliviar el prurito,
la urticaria y el angioedema. Se suministrará difenhidramina (Benadrilina), de 50 a 100 mg en 5
o 10 min.
ENFERMEDAD
DEL SUERO
Concepto
La enfermedad del suero (ES) es un síndrome que
se caracteriza por la presencia de fiebre, rash, linfadenopatía, artralgias o artritis, que aparece de 6 a 14
días después de la inyección de suero heterólogo o
la exposición a diversas drogas. El rash puede ser
urticariano (limitado al sitio de inyección o generalizado) y a veces un eritema semejante al de la escarlatina. Estos síntomas duran de unos días a 2 o 3
semanas.
Etiopatogenia
La ES es causada por la inyección de suero heterólogo (suero hiperinmune antirrábico, antídotos contra veneno de serpientes, antitoxina diftérica, etc.) o
por la reacción a diversas drogas como penicilinas,
cefalosporinas, sulfamidados, carbamazepina, hierrodextrán, etc. Esta afección es el prototipo de la reacción por hipersensibilidad tipo III o de los complejos
inmunes, cuando una gran cantidad de antígenos y
anticuerpos en forma de inmunocomplejos solubles,
se fijan a los receptores en el endotelio vascular de
56
los tejidos y es activado el sistema del complemento. Fragmentos del complemento activados inducen
la inflamación, la que se limita a la piel o es sistémica.
Cuadro clínico
Primero aparecen algunas manifestaciones prodrómicas (prurito y rubicundez en el sitio de la inyección,
malestar vago y signos de deficiencia circulatoria)
tras las cuales se presenta un aparatoso síndrome,
rara vez completo, pues generalmente se agrupan
algunos síntomas con intensidad y topografía dispares, según sea la especial disposición reactiva de los
tejidos.
Síntomas generales. Astenia y fiebre, que en ocasiones alcanza hasta 40º C.
Manifestaciones cutáneas. Urticaria, angioedema
y rash escarlatiniforme.
Manifestaciones mucosas. Tumefacción de la lengua y faringe, con disfagia.
Manifestaciones cardiovasculares. Taquicardia e
hipotensión arterial.
Manifestaciones artromioarticulares. Mialgia,
artralgia y artritis.
Manifestaciones digestivas. Náuseas, vómitos y
diarrea.
Tejido linfático. Las adenopatías, limitadas comúnmente a las regiones más próximas al sitio de la
inyección, son bastante frecuentes. A veces se produce infarto esplénico.
Manifestaciones renales. Oliguria y albuminuria.
Manifestaciones nerviosas. Cefalalgias, raquialgias, meningismo y polineuritis.
Otras. Pueden aparecer orquitis e ictericia.
Evolución pronóstico
La ES suele durar alrededor de 8 días. Cuando su
curso es prolongado, lo que casi nunca ocurre, evoluciona por brotes. Por lo general tiene buen pronóstico, sólo ensombrecido cuando después de una
segunda exposición al agente etiológico se produce
la reacción inmediata con cuadro de shock semejante al anafiláctico y capaz de llevar a la muerte.
Tratamiento
Tratamiento profiláctico
Es necesario tener en cuenta los factores de riesgo
que dependen del medicamento y del enfermo, y realizar las pruebas diagnósticas de sensibilidad in vivo
tomando siempre las precauciones necesarias con el
enfermo. Si el agente causal de la reacción está siendo administrado al inicio de los síntomas, debe ser
suspendido.
Tratamiento de la enfermedad
Se recomiendan los antihistamínicos; en la actualidad los más usados son los bloqueadores de receptores H1 de larga acción, como la hidroxyzine,
cetivizine (Zyvtec), lonatadine (Claritín) y astemi-
zole (Hismanal). Éstos se pueden consumir solos,
pero se prefiere la combinación con la prednisona
en dosis de 1 mg por kg por día, o dosis equivalente
de otros corticosteroides. La mejoría usualmente ocurre dentro de las 72 horas de iniciado el tratamiento;
entonces los corticosteroides se retiran en un período de 2 o 3 semanas. El antihistamínico se continúa
por un tiempo más largo y se suspenderá poco a poco.
Los dolores osteomioarticulares se tratan con paracetamol, indometacina o ácido acetilsalicílico.
57
7
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS
DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS
El trasplante de órganos constituye uno de los mayores logros en la historia de la medicina. Esta apasionante aventura científica desarrollada a lo largo
del siglo XX, fue posible gracias al avance alcanzado en las distintas disciplinas de la medicina, la cirugía y la biología. Hoy en día el trasplante es una
opción terapéutica que permite mantener con vida a
muchos pacientes.
Las posibilidades de éxito de un trasplante guardan relación directa con el tipo de injerto del que se
trate. Cuando un órgano es cambiado de posición
dentro de un mismo individuo, se dice que se ha
realizado un autoinjerto. Si el trasplante se realiza
entre individuos genéticamente iguales (gemelos
univitelinos, cepas puras), se dice que se trata de un
isoinjerto.
Cuando la operación se efectúa entre individuos
de la misma especie pero con diferente constitución
genética, se le denomina aloinjerto, mientras que si
se realiza entre individuos de diferentes especies,
se le llama xenoinjerto.
Si se hace un autoinjerto o un isoinjerto, éste resulta bien tolerado por el receptor; esto no ocurre
con el aloinjerto, que en la mayoría de los casos es
rechazado, y mucho menos con el xenoinjerto, que
siempre lo es.
De los diferentes tipos de injertos, el que más
importancia tiene por su mayor utilización, es el
aloinjerto, y a él se hará referencia cada vez que se
emplee el término injerto en el resto de este capítulo.
Rechazo de un aloinjerto
El trasplante de órganos y tejidos entre individuos
de una misma especie o de especies diferentes, constituye una violación de las leyes biológicas, pues a
excepción de los gemelos homocigotos, cada individuo posee características antigénicas diferentes.
58
Tal proceder desencadena una serie de mecanismos
específicos e inespecíficos encaminados a eliminar
ese cuerpo extraño que para el organismo del receptor es el injerto.
Como se ha expresado en capítulos anteriores, es
el sistema inmunológico el responsable de reconocer lo ajeno en el contexto de lo propio y esta función, tan beneficiosa cuando se trata de luchar contra
las bacterias y otros agentes patógenos, resulta el
principal obstáculo en la realización de aloinjertos
exitosos.
Numerosos estudios experimentales ponen en
evidencia la participación fundamental del sistema
inmunológico en la reacción de rechazo; y en el humano, el estudio del trasplante renal ha permitido
verificar los trabajos experimentales realizados en
ratas.
Sobre la base de estas investigaciones se han identificado los denominados antígenos de trasplante,
responsables de la estimulación de la respuesta inmune.
Antígenos de trasplante
El sistema ABO constituye el sistema menor de compatibilidad. Existen anticuerpos naturales contra los
antígenos de este sistema, responsables de que las
transfusiones de sangre incompatibles sean rechazadas rápida y bruscamente, al igual que pueden serlo
los trasplantes de órganos ABO incompatibles.
Los antígenos de trasplante, llamados fuertes o
dominantes, constituyen el sistema principal de histocompatibilidad y por haberse estudiado en los leucocitos se le denomina HLA (human leucocyte
antigens). Este sistema dota a cada individuo de una
personalidad antigénica propia.
Estos antígenos están codificados por genes que
se localizan en el brazo corto del 6to par de cromosomas y están repartidos en regiones cromosomales o
loci (plural del latín locus). A éstos se les denomina
locus A, B y C (antígenos de clase I, expresados en
la superficie de todas las células nucleadas del organismo) y DR, DP y DQ (antígenos clase II, se encuentran restringidos a las células del sistema inmune,
como son los linfocitos B y los monocitos). Los antígenos codificados por el locus C no tienen importancia para el trasplante, mientras que los de los locus
DR y B (y algo menos A) son los más importantes.
Los genes que codifican a estos antígenos se heredan en bloque o haplotipos. De los dos haplotipos
de que consta un individuo, uno es heredado de la
madre y otro del padre. De esta manera, entre los
hijos de los mismos padres existe un 25 % de probabilidades de que dos sean iguales para estos antígenos (HLA idénticos), un 25 % de que sean
completamente distintos y un 50 % de haplotipos
idénticos, es decir, iguales para la mitad de estos
antígenos.
En el trasplante de órganos en general se pueden
postular tres leyes:
1. Compatibilidad ABO.
2. Compatibilidad entre donante y receptor para
los antígenos HLA (A, B y DR).
3. Ausencia de anticuerpos anti HLA preformados
en el suero del paciente, dirigidos contra antígenos del donante.
Mecanismos y tipos de rechazo
El futuro de los tejidos y órganos trasplantados depende de numerosos factores, pero la respuesta del
receptor a los antígenos del tejido trasplantado constituye el factor central.
El estudio de la reacción de rechazo del injerto
renal ha completado las investigaciones experimentales llevadas a cabo con los injertos de piel y de
tumores sólidos. El rechazo es una reacción inmunológica y está mediada por mecanismos celulares
y humorales, es decir, que en la reacción de rechazo
participan la inmunidad celular y la mediada por
anticuerpos. La participación mayor o menor de cada
una de ellas depende de la existencia o no de la sensibilización previa y el tiempo de evolución del injerto.
Durante toda la evolución del trasplante han existido diferentes clasificaciones del rechazo. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, como
por ejemplo la ciclosporina, con propiedades nefrotóxicas cuando se utiliza en altas dosis, han complicado la interpretación histológica de éste.
El diagnóstico exacto de rechazo es esencial, no
sólo para mantener la función del injerto con un tratamiento adecuado, sino también para comparar los
resultados clínicos de las distintas modalidades de
tratamiento; esto ha hecho que los criterios histológicos utilizados por diferentes centros se hayan estandarizados.
En 1993 en Banff, Canadá, se reunieron nefrólogos, patólogos y cirujanos, y surgió una nueva clasificación: clasificación de Banff:
grado I: Histología normal.
grado II: Rechazo hiperagudo.
grado III: Cambios limítrofes.
grado IV: Rechazo agudo.
grado V: Nefropatía crónica del injerto.
grado VI: Otros cambios.
El rechazo hiperagudo ocurre dentro de las primeras 72 horas que siguen al trasplante y se debe a
la existencia de anticuerpos preformados contra el
órgano injertado. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por la presencia de microtrombos
en las arteriolas y glomérulos, así como por la infiltración por polinucleares.
Para el rechazo agudo el esquema de Banff enfatiza la existencia de tubulitis y arteritis de la íntima
como criterios principales. La diferencia entre cambios limítrofes y rechazo agudo está basada fundamentalmente en el número de linfocitos por sección
tubular y la extensión del infiltrado intersticial; la
arteritis de la íntima no está presente.
Las lesiones vasculares y glomerulares ayudan a
definir el tipo de nefropatía crónica y la presencia
de fibrosis arterial oclusiva orienta hacia el diagnóstico de rechazo crónico.
Supervivencia de los aloinjertos
Los factores que influyen en la supervivencia de un
injerto son:
• Experiencia del centro o grupo de trasplante.
• Tipaje HLA.
• Tratamiento inmunosupresor.
59
• Diagnóstico y tratamiento precoz del rechazo.
• Uso de antibióticos potentes.
Está demostrado que una mayor identidad de los
antígenos del sistema HLA entre donante y receptor, se acompaña de una mayor supervivencia del
injerto a largo plazo. Los antígenos más importantes, como ya se expresó, son los de los locus B y DR.
El efecto de las transfusiones sanguíneas previas
al injerto ha sido un tema muy discutido durante
muchos años y se ha señalado que el no administrarlas ejerce un efecto negativo sobre la vida del
injerto; sin embargo, con el surgimiento de potentes
drogas inmunosupresoras, su beneficio ha sido revalorado, aunque su uso ha disminuido por temor a
la trasmisión de enfermedades virales, como hepatitis, SIDA, etc.
Un elevado porcentaje de pacientes transfundidos
desarrollan anticuerpos anti HLA; esto ha hecho que
las transfusiones de sangre sean consideradas como
un procedimiento evaluativo a la hora de seleccionar a los receptores, que pone en evidencia la existencia o no en éstos de una determinada capacidad
de respuesta inmune, es decir, es un proceso de selección que le permitió a Terasaki dividir a los receptores en dos grupos:
a) Grupo I o respondedores: constituido por personas que producen títulos muy altos de anticuerpos citotóxicos y por tanto, rechazan el
injerto.
b) Grupo II o no respondedores, el cual incluye a
personas que a pesar de ser politransfundidas
producen anticuerpos en cuantía inferior; la
mayor parte de ellos se denominan de “facilitación”, pues bloquean las determinantes
antigénicas, no permiten la acción de los anticuerpos citotóxicos y toleran bien el injerto.
La azatioprina y los esteroides constituyeron los
pilares sobre los cuales descansó el tratamiento inmunosupresor del trasplante. En la actualidad se
cuenta con un gran número de medicamentos capaces de bloquear la respuesta inmune en algunos de
sus escalones, y de prolongar la supervivencia del
injerto; entre ellos tenemos: la ciclosporina, rapamicina, micofenolato mofetil, anticuerpos monoclonales, globulina antilinfocítica, etc.
60
Los diferentes centros de trasplante de órganos
han escogido sus propias combinaciones y se han
creado así diferentes esquemas de tratamiento.
Aspectos clínicos del trasplante
de órganos
La dificultad en la obtención de los donantes constituye sin lugar a dudas una de las limitantes clínicas
no inmunológicas del trasplante de órganos. Los de
donante cadáver son los más utilizados, aunque en
el caso del trasplante renal la posibilidad de emplear
donantes vivos (familiares del receptor) aumenta la
supervivencia del injerto.
Actualmente la demanda de órganos para trasplantes crece por año, sin embargo, el número de órganos donados se ha estabilizado y en algunos lugares,
incluso ha disminuido; esto ha obligado a los científicos a investigar sobre la utilización de órganos procedentes de animales para trasplantar a humanos
(xenotrasplante). Sin embargo, el trasplante de órganos vascularizados entre animales que son genéticamente diferentes produce un rechazo hiperagudo.
Esta agresiva y fulminante forma de rechazo no puede ser modificada por los medicamentos inmunosupresores disponibles, por lo que se requiere de
técnicas más complejas.
Existen aloinjertos que por tener características
especiales son poco rechazados, aun sin inmunosupresión ; tal es el caso de los trasplantes de córnea y
de cartílago.
El renal es el más común, decenas de miles de
pacientes han recibido un injerto renal en el mundo.
La posibilidad de utilizar un solo riñón para cada
receptor, el hecho de que la insuficiencia renal crónica produce cierta inmunodeficiencia y la posibilidad de los donantes vivos, así como la de sustituir la
función del órgano durante una crisis de rechazo, ha
hecho posible que el trasplante de riñón se convierta prácticamente en el tratamiento de elección de la
insuficiencia renal crónica.
Los injertos de corazón, hígado, pulmón y páncreas han recibido un gran impulso en la actualidad.
Los de médula ósea requieren de una marcada compatibilidad del sistema HLA, por lo que se prefiere
a los hermanos del paciente como donantes. La posibilidad de una reacción del injerto contra el receptor es un hecho que hay que tener en consideración
cuando se realiza este tipo de trasplante.
Otros aspectos biológicos
importantes del sistema principal
de histocompatibilidad
El sistema principal de histocompatibilidad se ha
utilizado también como marcador genético en el estudio de poblaciones y como prueba de identificación en casos de paternidad dudosa. Por otro lado,
se ha demostrado que un gran número de enferme-
dades se encuentran relacionadas con antígenos del
sistema HLA.
En resumen, este sistema no sólo es indispensable para la realización de los injertos, sino que cada
día parece ganar más relevancia en el estudio e interpretación de las distintas enfermedades que tienen como denominador común una alteración de la
respuesta inmune.
61
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Segunda Parte
ENFERMEDADES
DE LAS ARTICULACIONES
Y DEL COLÁGENO
8
ASPECTOS GENERALES
DE LAS ARTROPATÍAS
Las articulaciones tienen dos funciones básicas: promover el movimiento y estabilizar el cuerpo para
que aquél sea eficiente y económico. Los músculos
realizan el movimiento y la cápsula articular, los ligamentos, los tendones y los músculos fijadores o
tonígenos, hacen estable el resto del cuerpo humano. Algunas articulaciones (tobillos, rodillas, caderas, sacroilíacas, etc.) soportan el peso del cuerpo,
lo que representa una sobrecarga funcional más para
ellas.
Se conocen tres tipos de articulaciones:
1. Diartrosis o articulaciones verdaderas: son muy
móviles, como el codo, la rodilla y las interfalángicas.
2. Sinartrosis: son inmóviles, como la de los huesos del cráneo.
3. Anfiartrosis: son semimóviles; algunas no tienen cartílago articular, como la articulación
tibioperonea, pero otras sí, como la sínfisis
pubiana y los discos intervertebrales.
Recordemos sucintamente la anatomía y la fisiología de las diartrosis, por ser las más importantes
según los objetivos de este libro.
Las articulaciones verdaderas o diartrosis están
formadas por dos o más huesos, con un cartílago
articular más o menos importante íntimamente ligado a los extremos de éstos, los que se mantienen
unidos por una cápsula articular reforzada en determinados lugares por ligamentos, según la articulación de que se trate. La superficie interna de la
cápsula está recubierta por la membrana sinovial,
serosa, que secreta un líquido viscoso llamado
sinovia. En algunas articulaciones existen unas formaciones denominadas bursas (o bolsas), que en
forma de cojinetes se interponen entre las estructuras capsuloligamentosas y los tendones que atraviesan la articulación. Las bursas están tapizadas por
una membrana serosa y contienen un líquido idéntico al sinovial.
El cartílago articular es elástico y amortigua los
impactos que reciben las superficies articulares. No
contiene vasos nutricios ni nervios y alcanza su máximo espesor en los puntos de más presión. En la periferia se continúa con la membrana sinovial y en el
interior, con el hueso. Histológicamente está constituido por células (condrocitos) inmersas en la sustancia fundamental, a la que atraviesan una serie de
fibrillas que tienen dirección perpendicular a la superficie al insertarse en el hueso, pero paralela a ella
en el seno de la sustancia fundamental. Esta sustancia es un condromucoide de proteínas y ácido condrointinsulfúrico; este último es el resultado de la
combinación de dos moléculas de galactosamina y
una de ácido glucurónico.
El cartílago funciona como un cojinete amortiguador y a medida que envejece pierde agua y se vuelve
menos elástico y, por lo tanto, más frágil. Su estrecha relación con el hueso lo hace participar en los
procesos patológicos de éste. Se nutre de la diáfisis
ósea y sobre todo de la sinovia articular.
La cápsula articular está formada por tejido conectivo rico en colágeno. En ciertos lugares se
refuerza con ligamentos resistentes pero poco elásticos, por lo cual puede romperse. Su cara interna
está tapizada por la membrana sinovial, que se refleja a nivel de la inserción de la cápsula en el hueso y
tapiza los cartílagos; así se forman los fondos de sacos sinoviales. Esta membrana reviste también los
tendones intrarticulares.
La membrana sinovial forma vellosidades en su
superficie, las cuales en estado patológico constituyen la base del pannus articular. Es rica en vasos
sanguíneos y linfáticos y en nervios, y tiene capacidad reparadora, por lo cual puede recuperarse de las
lesiones, y de manera importante, en la artritis. Las
células sinoviales tienen aspecto epitelioide, pero son
65
células diferenciadas del tejido conjuntivo. A través
del lecho sinovial se difunde el líquido sinovial, que
es un dializado de plasma con gran cantidad de mucina, la que le confiere viscosidad y a lo que se debe
su función lubricante.
Síntomas y signos de las artropatías
Dolor: Es un síntoma muy frecuente que se localiza
con relativa facilidad y suele irradiarse a lo largo de
uno de los miembros que componen la articulación.
El dolor articular es de dos tipos, mecánico e inflamatorio.
El primero se desencadena al entrar en función
la articulación y desaparece con el reposo, como en
la artropatía traumática. El segundo persiste aun con
el reposo, se intensifica durante la noche o al despertar por la mañana y se atenúa con el movimiento.
Impotencia funcional. Síntoma importante y frecuente, generalmente acompañante del dolor, pero
que puede producirse por déficit muscular (trastornos tróficos reflejos, miositis de vecindad), obstáculo mecánico (osteofitos marginales), etc.
Signos inflamatorios. Al igual que en otras estructuras, la inflamación articular se identifica por
los síntomas y signos cardinales: dolor, calor, rubor
y tumefacción.
Las características del dolor ya fueron explicadas. La rubicundez regional se debe a dilatación
vascular. Este mismo mecanismo explica el calor o
aumento de la temperatura. La tumefacción es el
aumento de volumen circunscrito, producido por
edema inflamatorio y derrame sinovial.
Deformidades. Son muy frecuentes en la patología articular. Son agudas y pasajeras (hemartrosis,
derrame sinovial) o crónicas y permanentes (engrosamiento e hipertrofias sinoviales, subluxaciones).
Las deformaciones dependen de retracciones ligamentosas o tendinosas, que crean una actitud viciosa permanente (pie varoequino).
Limitaciones de los movimientos. Los movimientos deben ser explorados y comparados con los de la
articulación simétrica. Siempre se explorará el movimiento activo y el pasivo. Ambos tienen generalmente la misma limitación, excepto en los casos de
dolor y de ruptura, en los que la motilidad activa
está más reducida.
Trastornos tróficos: Los músculos vecinos a una
articulación enferma tienen tendencia a atrofiarse,
66
sea por desuso o por afección muscular inflamatoria
de vecindad.
Todas las articulaciones deben ser sistemática y
cuidadosamente exploradas. Cuando se hace, cada
una se coloca en la postura que menos dolor y espasmo provoque. La deformidad que se observe puede
ser causada por inflamación, subluxación, contractura o anquilosis. El contorno articular se examina
teniendo en mente el conocimiento previo de la localización de la cápsula articular. Es muy importante el color de la piel y el estado de ésta sobre la
articulación. La palpación debe ser muy delicada
para determinar el dolor en la piel, músculos, bursas,
tendones, ligamentos, almohadillas adiposas y cápsula articular. Normalmente la membrana sinovial
no es palpable; cuando está engrosada se siente “pastosa”, con la consistencia del fango blando en las
partes blandas articulares. En caso de derrame sinovial, hermatrosis o cualquier acumulación líquida,
se busca la fluctuación comprimiendo con una mano
un lado de la articulación para percibir con la otra,
colocada en el lado opuesto, la onda que se genera.
Es necesario precisar el grado de limitación del
movimiento articular y tratar de determinar si es por
espasmo muscular, fibrosis (por cuerpos sólidos
extraños en la cavidad) o anquilosis ósea. Debe buscarse la presencia o ausencia de crepitaciones articulares.
Clasificación de las artropatías
Este aspecto de las enfermedades articulares es muy
difícil, por la diversidad de enfoques que existen
según los autores. A continuación se expone un bosquejo que sirve como orientación clínica al momento de abordar un enfermo con síntomas articulares.
1. Trastornos del tejido conectivo de base inmunológica (enfermedades del colágeno).
a. Fiebre reumática
b. Artritis reumatoidea
c. Lupus eritematoso diseminado
d. Esclerodermia
e. Dermatomiositis
f. Poliarteritis nudosa
g. Púrpura trombocitopénica trombótica
h. Síndrome de Sjögren
i. Enfermedad mixta del tejido conectivo
2. Artritis asociadas a espondilitis.
a. Espondilitis anquilopoyética
b. Síndrome de Reiter
c. Artritis psoriásica
d. Artritis asociada a enfermedad crónica inflamatoria intestinal
e. Enfermedad de Whipple
f. Espondiloartropatía seronegativa asociada al
SIDA
3. Artritis infecciosas.
a. Gonocócica
b. Estafilocócica
c. Salmonelósica
d. Tuberculosa
e. Brucelósica
f. Posrubéola
g. Hepatitis viral (por virus B)
4. Enfermedad degenerativa articular o artrosis.
5. Artropatías traumáticas.
6. Artropatías endocrinometabólicas.
a. Gota
b. Seudogota
c. Ocronosis
d. Acropaquia
e. Acromegalia
f. Hiperparatiroidismo
g. Enfermedad de Wilson
h. Hemocromatosis
7. Artropatías neurógenas (articulación de Charcot).
a. Neuropatía diabética
b. Tabes dorsal
c. Siringomielia
d. Mielomeningocele
8. Artropatías asociadas a enfermedades del sistema hemolinfopoyético.
a. Hemoglobinopatías
b. Hemofilia
c. Agammaglobulinemia
9. Artropatías asociadas a reacciones alérgicas.
a. Enfermedad del suero
b. Púrpura de Schönlein-Henoch
10. Otras.
a. Reumatismo palindrómico
b. Eritema nudoso
c. Eritema multiforme
d. Osteoartropatía pulmonar hipertrófica
e. Sinovitis vellosa pigmentada
f. Síndrome hombro-mano
11. Tumores articulares.
a. Sinoviomas
b. Tumores óseos yuxtarticulares
c. Metástasis
d. Mieloma múltiple
e. Leucemias y linfomas
f. Osteocondromatosis
Consideraciones diagnósticas
en las artropatías
Al establecerse el diagnóstico de una afección articular, es útil considerar dos grandes variedades
atendiendo a la base histopatológica de las artropatías: las inflamatorias y las no inflamatorias, pues
tienen traducción clínica y del líquido sinovial totalmente distintas.
Las artropatías inflamatorias son las artritis, de
muy frecuente observación en la práctica y de causa
múltiple. Pueden ser agudas o crónicas. En las artritis agudas son muy intensos los signos inflamatorios y frecuente el derrame articular; este último se
instala en el curso de pocas horas o días. Las que
más se presentan en la práctica diaria son la fiebre
reumática, la artritis infecciosa y la artritis gotosa.
Es posible que a la artritis aguda sigan las crónicas y a su vez, la evolución de éstas produzca un
brote inflamatorio agudo. La más frecuente de ellas
es la poliartritis crónica progresiva o artritis reumatoidea, que por lo general afecta, al comienzo, a las
pequeñas articulaciones de manera simétrica; otra
variedad es la tuberculosa, de observación infrecuente en nuestros días. La deformidad o tumefacción
articular de las artritis crónicas obedece más a proliferación sinovial, subluxaciones, formaciones patológicas, etc., que a edema inflamatorio o derrame
sinovial.
El diagnóstico de una artritis se enfoca también
considerando ésta desde el punto de vista de la magnitud de la articulación dañada, pues las diartrosis
pueden ser grandes, como la rodilla, el tobillo, la
cadera, el hombro, etc., y pequeñas, como las articulaciones interfalángicas, metacarpofalángicas, etc.
El reumatismo articular agudo o fiebre reumática, la hemartrosis hemofílica, la artritis infecciosa
piógena y otras artropatías, afectan generalmente a
las grandes articulaciones, al menos al inicio de la
enfermedad.
La forma de afectación de las articulaciones de la
mano posee valor diagnóstico importante; así, las
articulaciones metacarpofalángicas son respetadas
67
por la artrosis, las articulaciones interfalángicas
distales se afectan característicamente por la artrosis
y la artritis psoriásica, mientras que la artritis reumotoidea ataca a las articulaciones interfalángicas
proximales. En el síndrome de Reiter se producen
cambios sinoviales, periarticulares y periósticos en
algunas articulaciones interfalángicas distales, proximales y metacarpofalángicas de manera asimétrica.
La gota también toma las articulaciones interfalángicas distales de forma asimétrica, y ocurren depósitos periarticulares tofáceos, algunos de los cuales
pueden ser vistos debajo de la piel como manchas
de color carmelita pálido. La osteoartropatía pulmonar hipertrófica incluye los dedos en palillo de tambor y el dolor a la presión en la porción distal del
radio y del cúbito por la periostitis de éstos.
El comienzo hiperagudo de una artritis monoarticular es propio de la gota, la seudogota y el
reumatismo palindrómico. Además de la artritis, también producen dolor y aumento de volumen de las
articulaciones, la hemartrosis, hemofílica o no, la
hidrartrosis, las fracturas óseas y la rasgadura o ruptura del cartílago articular.
Algunas artritis agudas son principalmente monoarticulares, por ejemplo, la artritis infecciosa
supurada, la gota (en estadios tempranos) y la seudogota. También ciertas artritis crónicas tienden a
ser monoarticulares, tales son la artritis tuberculosa
y la artritis de la sífilis terciaria (gomosa).
Existen variedades de artritis migratorias y es la
fiebre reumática el prototipo de ellas. También la
artritis gonocócica en sus primeros días o semanas
es muy semejante a la fiebre reumática, por su carácter migratorio. Otras veces, el cuadro clínico es
semejante al de la artritis reumatoidea. Cuando es
supurada, generalmente afecta a una sola articulación y el líquido sinovial debe cultivarse en medios
especiales para detectar el gonococo. La tenosinovitis
de las manos, muñecas y pies es más común en la
artritis gonocócica que en cualquier artropatía.
Estudios diagnósticos
Los exámenes de laboratorio son útiles para el diagnóstico de cada tipo específico de artropatía. La aceleración de la eritrosedimentación y el aumento de
la proteína C reactiva, son típicos de las artropatías
inflamatorias. Los niveles sanguíneos de ácido úrico
están elevados en la gota y en la terapéutica con dosis
bajas de aspirina, diuréticos y alcohol. La prueba
68
del látex es positiva en un alto porcentaje de los enfermos de artritis reumatoidea, pero suele ser positiva igualmente en la cirrosis, sarcoidosis, endocarditis
infecciosa subaguda, tuberculosis y algunas colagenosis. Los anticuerpos antinucleares son a veces positivos en la artritis reumatoidea, síndrome de
Sjögren, esclerodermia, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades. Si la sospecha de lupus
es muy fuerte, la determinación de anticuerpos anti
ADN de doble cadena, anti Sm, antirribonucleoproteína y los niveles de complemento sérico, serán muy
útiles para el diagnóstico. La creatinfosfoquinasa
sérica y la transaminasa glutámico oxalacética se
elevan en la miositis.
Los exámenes radiológicos son muy útiles para
el estudio de síntomas localizados mal definidos,
pues detectan tumores primitivos, metastásicos,
osteomielitis, infartos óseos, calcificaciones periarticulares y otros cambios de tejidos profundos. El
estrechamiento del espacio articular, erosiones y
quistes son típicos de la artritis reumatoidea crónica, pero pueden observarse en la gota y en la artrosis.
La TAC y la RMN se usan para aclarar imágenes
complejas no bien definidas en los rayos X.
Otros estudios útiles en pacientes seleccionados
son la biopsia sinovial quirúrgica o por aspiración
con aguja, el ultrasonido, la artroscopia, el gammagrama o scanning óseo y de médula ósea, la electromiografía, la velocidad de la conducción nerviosa,
la termografía y la biopsia de músculo y hueso.
El estudio del líquido sinovial brinda importantes
datos de orientación diagnóstica: el líquido normal
es de color claro, transparente y de una viscosidad
alta; tiene una cifra de leucocitos inferior a 200 por
mm3 con menos de 25 % de neutrófilos y su contenido en glucosa es similar al de la sangre extraída al
mismo tiempo que el líquido sinovial. El líquido de
las artropatías no inflamatorias tiene un color amarillo transparente y una viscosidad alta. El número
de celulas es inferior a 2 000 por mm3 con menos de
un 25 % de neutrófilos y la cantidad de glucosa es
similar a la de la sangre extraída al mismo tiempo
que el líquido sinovial. En las artropatías inflamatorias el líquido tiene un color amarillo translúcido y
una viscosidad baja. La cifra de leucocitos oscila
entre 2 000 y 100 000 por mm3 con más de 50 % de
neutrófilos. Su contenido en glucosa es inferior
en 25 mg o menos al de la sangre obtenida al mismo
tiempo que el líquido sinovial. El color del líquido
de la artritis piógena varía según el germen y el tiempo de evolución de la enfermedad; es opaco y por lo
general poco viscoso. La cifra de leucocitos sobrepasa los 100 000 por mm3, con una proporción de
neutrófilos superior a 75 %, y la de glucosa es inferior a la de la sangre extraída al mismo tiempo, en
más de 25 mg. El cultivo microbiológico frecuentemente es positivo.
En los capítulos que siguen se describen la artritis reumatoidea (aunque es una colagenosis, predominan en ella y tienen características propias las
manifestaciones articulares), la artritis infecciosa, la
enfermedad degenerativa articular, la gota, las artropatías reaccionales y las enfermedades del
colágeno. En otras partes de esta obra se describen
la fiebre reumática, la colitis ulcerativa, etc., y se
exponen las características esenciales de la afección.
69
9
INFLAMACIÓN
El médico clínico se enfrenta diariamente a numerosos ejemplos de inflamación en sus pacientes y
que tienen muy diversas causas. Esto se pone de
manifiesto, unas veces a través de la constatación
directa de los signos clásicos inflamatorios, como
sucede en la afectación de estructuras superficiales,
tales como articulaciones y piel, y en otras ocasiones, mediante síntomas indirectos que traducen inflamación de órganos y tejidos profundos, como
hígado, pulmón, etc.
Una definición exacta de la respuesta inflamatoria que abarque los muchos fenómenos que la causan, sería extensa y controvertida. Teniendo en
cuenta esta característica y siguiendo conceptos básicos, se puede decir que la inflamación es una reacción del tejido conjuntivo vivo y vascularizado
ante una agresión.
Existen otros mecanismos de defensa aislados que
están presentes en los organismos vivos carentes de
sistema vascular y que se conservan en el humano,
como son: la fagocitosis del agente nocivo, el
englobamiento de irritantes por células especializadas y otros, pero éstos no constituyen, como tal, el
fenómeno inflamatorio. Tampoco se enmarcan en
este concepto las respuestas de los epitelios y parénquimas, que se limitan a dos formas principales:
la degeneración y la hiperplasia. Por último, vale la
pena resaltar, que para que se produzca la respuesta
inflamatoria es imprescindible la presencia de los
vasos sanguíneos, por lo que las estructuras normalmente no vascularizadas, tales como el cartílago
interarticular y la córnea, no pueden inflamarse sin
vascularización previa.
La inflamación está en íntima relación con el
mecanismo de reparación. Es una realidad que, mediante el proceso inflamatorio, el organismo humano se defiende de las agresiones, pues se produce
una verdadera batalla no exenta de causar daños a
las propias estructuras del huésped, por lo que des-
70
de el comienzo de ésta y, sobre todo una vez terminada la respuesta aguda, se ponen en marcha una
serie de complejos procesos que, en lo posible, tratarán de restituir el tejido dañado.
Debe entonces quedar perfectamente aclarado que
la inflamación es, primero y en esencia, una reacción de defensa. Habría que preguntarse entonces
por qué ante estas circunstancias nos empeñamos en
combatirla con una amplia gama terapéutica y a través de diversos procedimientos.
La respuesta es, como ya se dijo, que el propio
mecanismo inflamatorio es capaz de dañar al huésped y convertirse en una reacción peligrosa. Por
ejemplo, el exudado presente en la zona inflamada
es un elemento de extraordinaria importancia para
combatir una infección bacteriana, pero se convertiría a su vez, en un factor agresor muy peligroso en
algunas estructuras anatómicas como la laringe, y
por otra parte, en enfermedades como la artritis reumatoidea, carece de función útil. Otro ejemplo que
debe tenerse en cuenta lo constituyen las respuestas
inflamatorias autoinmunes, que pueden llevar a una
severa agresión de los tejidos afectados y donde los
mecanismos de reparación originan cicatrices y
fibrosis deformantes que limitan la movilidad de diversas estructuras o dificultan la función de diferentes órganos, como ocurre en las colagenopatías y otras
enfermedades autoinmunes. Por último, las reacciones inflamatorias agudas son la base de la respuesta
anafiláctica ante las picaduras de insectos y algunos
fármacos.
Hunter, en 1793, estableció que la inflamación no
era una enfermedad sino una reacción inespecífica
ante una agresión. Por lo tanto, es posible considerarla, con algunas particularidades distintas en cada
caso, como una respuesta estereotipada desde el punto de vista morfológico, con características muy similares para cualquier agente etiológico.
En los momentos inmediatos a la acción de un
agente agresor, se produce una respuesta vascular
con salida de células y líquido del espacio intravascular hacia la zona lesionada. Este acontecimiento
es denominado inflamación aguda y continuará hasta
que el agente agresor sea eliminado y los mecanismos de reparación actúen y resuelvan los daños ocasionados.
Si el agente causal de la agresión no es suprimido, se perpetúa el mecanismo inflamatorio y adopta
características más definidas, según la causa y el tejido dañado. Este proceso, prolongado en el tiempo,
donde concomitan la respuesta inflamatoria y los mecanismos de reparación, se conoce con el nombre
de inflamación crónica, y en algunos casos aparece
desde el principio con características distintivas.
Causas de la inflamación
La inflamación se produce como respuesta a los
agentes agresivos que se conocen y de hecho es
posible afirmar que, todo agente que sea capaz de
producir lesión celular puede desencadenar el mecanismo inflamatorio.
Agentes desencadenantes clásicos son:
I. Exógenos.
a. Físicos (traumatismos, heridas, cambios térmicos, etc.).
b. Químicos (ácidos, alcoholes, fenoles, etc.).
c. Radiaciones (luz ultravioleta y radiaciones
ionizantes).
d. Microrganismos (bacterias, virus, hongos,
etcétera).
II. Endógenos.
a. Reacciones inmunológicas alteradas (reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad).
b. Privación del aporte sanguíneo (isquemia,
tejido infartado, etc.).
c. Líquidos orgánicos escapados de su lugar de
origen (bilis, orina, sangre y líquido sinovial).
d. Neoplasias.
INFLAMACIÓN AGUDA
Como se explicó antes, la presencia de una agresión
con independencia de su causa, originará un mecanismo de defensa conocido como inflamación aguda. Este proceso es de duración relativamente corta,
se mantiene desde algunos minutos hasta pocos días
y se caracteriza, en sentido general, por la producción de edema debido a la exudación de líquidos y
proteínas plasmáticas y la emigración de leucocitos,
sobre todo, neutrófilos.
La forma clínica de la respuesta inflamatoria aguda pasa por dos fases consecutivas:
1. Respuesta vascular.
2. Respuesta leucocitaria.
a. Respuesta leucocitaria primaria.
b. Respuesta leucocitaria tardía.
Respuesta vascular
Los fenómenos que sucesivamente acontecen en el
tejido conjuntivo vascularizado ante la presencia de
un agente lesional inflamatorio, se basan en la interacción entre diferentes agentes químicos, tanto procedentes del propio foco inflamatorio, como presentes
en el plasma, y de la expresión de diversas moléculas de membrana. Los mecanismos neurogénicos
parecen mediar sólo en las fases muy iniciales de la
inflamación (vasoconstricción).
La primera respuesta vascular durante el mecanismo inflamatorio se caracteriza por una vasoconstricción pasajera de arteriolas. De inmediato se
produce vasodilatación (Fig 9.1), que afecta inicialmente a las arteriolas, seguida de una apertura de
los esfínteres precapilares, lo que propicia un incremento del flujo sanguíneo a través de los sistemas
antes establecidos y de la apertura de nuevos lechos
capilares, que ocasiona la hiperemia.
La hiperemia condicionará un aumento de la presión hidrostática, responsable de la trasudación inicial de líquido pobre en proteínas hacia el espacio
extravascular. Este fenómeno se asocia a un aumento de la permeabilidad capilar y de las vénulas, ocasionado por las sustancias que participan en la
respuesta inflamatoria y se produce un exudado rico
en proteínas, característico de esta fase de la inflamación.
La capa endotelial, normalmente impermeable, es
afectada durante el proceso inflamatorio y es entonces atravesada por líquido y proteínas. Este proceso
se ha tratado de explicar a través de los siguientes
mecanismos.
1. Contracción de las células endoteliales, que
amplían las hendiduras intercelulares.
2. Retracción de las uniones intercelulares endoteliales.
71
Normal
Flujo de líquidos
Arteria. Esfínter
precapilar
Vénula
Lecho capilar
Inflamación
Dilatación
arterial
Apertura
del esfínter
precapilar
Salida de líquidos y
proteínas al espacio
extravascular
Dilatación de las
vénulas
Expansión del
lecho capilar
Fig. 9.1. Fase vascular de la inflamación aguda.
3. Lesión endotelial directa, que produce escurrimiento vascular.
4. Lesión endotelial dependiente de leucocitos activados.
5. Incremento de la transcitosis a través de una
vía vesículo-vacuolar intracelular.
La salida de proteínas y líquido condiciona un
aumento de la viscosidad sanguínea, con enlentecimiento del flujo vascular (estasis) y alteración de la
relación espacial de las células sanguíneas al situarse los eritrocitos en una posición central en el vaso
sanguíneo y disponerse los leucocitos en la periferia
de éste.
Respuesta leucocitaria
En la respuesta leucocitaria primaria o inicial, los
leucocitos, fundamentalmente neutrófilos y monocitos, son empujados hacia la periferia del vaso sanguíneo, se adhieren a las paredes de éste y se deslizan
a lo largo de la supeficie endotelial, fenómeno que
se conoce como marginación y rodamiento leucocitario (como se verá más adelante, en este paso de la
respuesta inflamatoria desempeñan un importante
papel las moléculas de adhesión).
A continuación, estos leucocitos abandonarán el
vaso sanguíneo a través de un mecanismo activo que
los llevará a atravesar las uniones intercelulares
72
endoteliales, proceso que se denomina migración
(Fig. 9.2).
El fenómeno de quimiotaxis lleva a los polimorfonucleares y macrófagos hacia el lugar de la lesión,
los que se mueven a través de un gradiente de concentración de sustancias con participación de una
serie de elementos que tienen capacidad para inducir la migración leucocitaria al interactuar con los
receptores específicos en las membranas de estas
células.
La llegada de leucocitos al sitio de la lesión iniciará uno de los procesos más importantes de la respuesta inflamatoria, la fagocitosis. Este fenómeno
implica la adhesión de los leucocitos al agente patógeno y presenta varias formas de interacción:
1. Reconocimiento de algunos elementos característicos de los agentes patógenos, como por
ejemplo, componentes de la pared bacteriana.
2. Reconocimiento de determinadas proteínas del
huésped, como son inmunoglobulinas, fracciones del sistema de complemento, etc., proceso
que se denomina opsonización y que favorece
la identificación del agente inflamatorio.
3. Ingestión inespecífica del agente causal por los
polimorfonucleares.
Una vez fagocitado el agente agresor, la membrana limitante de la vacuola fagocitaria se fusiona
Moléculas de adhesión leucocitaria
Polimorfonuclear VLA-4
Monocito
MAC-1
LFA-1
Selectina (SL)
Glicoproteína
Sialil-Lewis
(GSL)
CD-34
GL y CAM-1
(GC)
Selectina P (SP)
PECAM-1
Selectina E (SE)
(ELAM-1)
ICAM-1 VCAM-1
Célula endotelial
1
2
3
(SL)
(GC)
CD-34
(GSL)
SP SE
LFA-1
MAC-1
ICAM-1
VLA-4
PECAM-1
VCAM-1
Fig. 9.2. Migración leucocitaria: 1. adhesión laxa de leucocitos con participación de moléculas de selectinas, 2. adhesión firme y
rodamiento leucocitario sobre la superficie endotelial con la participación de integrinas y moléculas de la superfamilia de las
inmunoglubinas, 3. diapédisis con participación de PECAM-1, molécula de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
con la membrana limitante del gránulo lisosómico;
se forma así el fagolisosoma, donde se vierten
enzimas lisosómicas encargadas de destruir al elemento inflamatorio. Este sistema se considera como
independiente de oxígeno y no está exento de riesgo
para el huésped, pues algunas de estas enzimas pueden escapar del leucocito fagocitario hacia el medio
externo, ocasionar daño hístico y amplificar la respuesta inflamatoria.
Otro mecanismo importante que se produce en el
seno de la vacuola de fagocitosis, es la activación
del complejo enzimático generador de radicales de
oxígeno. Estos procesos unidos van encaminados a
la destrucción total de la agresión.
En una etapa más tardía de la respuesta leucocitaria, se producirá un estímulo inmunológico. Si bien
los neutrófilos mueren durante el enfrentamiento con
el agente agresor, no sucede así con los macrófagos.
Estos últimos fragmentarán al agente inflamatorio y
lo expresan en su superficie como epítopos, que se
ponen en contacto con los antígenos de histocompatibilidad de clase II; se comportan entonces los
macrófagos como células presentadoras de antígenos.
El reconocimiento de estos epítopos por los linfocitos T, unido a todo un sistema estimulador producido por el propio macrófago, pone en marcha la
respuesta inmunológica con producción de inmunoglobulinas específicas y células activadas dirigidas
a neutralizar y destruir totalmente al agente lesivo.
Como se planteó antes, en el proceso de marginación, rodamiemto, adhesión y transmigración de los
leucocitos a través de las células endoteliales en la
zona inflamada, las moléculas de adhesión leucocitaria (cuadro 9.1) ejercen un papel fundamental. Se
han identificado tres grandes familias de estas moléculas: selectinas, integrinas y superfamilia de las
inmunoglobulinas.
Las selectinas son glucoproteínas transmembranales constituidas por una sola cadena polipeptídica. Estas moléculas desempeñan un rol principal en
las primeras etapas de la adhesión de leucocitos
73
CUADRO 9.1
PRINCIPALES MOLÉCULAS DE ADHESIÓN PARTICIPANTES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA
Molécula
1. Selectina L
Familia
Selectina
Expresión
Leucocitos
2. Selectina P
Selectina
Endotelio activado
3. Selectina E
(ELAM-1)
4. LFA-1
5. MAC-1
6. VLA-4
7. ICAM-1
Selectina
Endotelio activado
Integrina
Integrina
Integrina
Superfamilia de las
inmunoglobulinas
Superfamilia de las
inmunoglobulinas
Superfamilia de las
inmunoglobulinas
Leucocitos
Leucocitos
Leucocitos
Células endotelias
y otras
Células endotelias
y otras
Células endotelias
y otras
8. VCAM-1
9. PECAM-1
polimorfonucleares, monocitos y linfocitos al endotelio y plaquetas y en el proceso de rodamiento de
estas células sobre la superficie endotelial. El reconocimiento de sus respectivos ligandos (receptores)
se produce a través del dominio tipo lectina presente en su extremo aminoterminal (de ahí su nombre
de selectina), y es dependiente de calcio. Esta familia de moléculas es responsable de la adhesión laxa
y transitoria entre los leucocitos y las células endoteliales.
Las principales selectinas son: selectina L, que se
expresa en linfocitos, neutrófilos y monocitos e interacciona con las adhesinas GL y CAM-1 y CD-34,
expresadas por las células endoteliales; la selectina E
(también conocida por ELAM-1), limitada al endotelio activado por citoquinas y sus ligandos en las
células sanguíneas, manifiesta oligosacáridos del
grupo Lewis y Sialil-Lewis, y por último, la selectina
P, presente sobre el endotelio y plaquetas, y se comporta de forma similar a la selectina E.
Las selectinas, en condiciones normales, se encuentran en concentraciones muy bajas o están ausentes, y se evidencian solamente ante estímulos
relacionados con el proceso inflamatorio, por lo que
su acción está limitada a las zonas lesionadas del
organismo.
El proceso de adhesión firme y diapédesis de los
polimorfonucleares y monocitos sobre las células
endoteliales, se produce a través de la participación
de moléculas endoteliales de adhesión de la superficie de las células leucocitarias.
74
Ligando
GL y CAM-1
CD-34
Mol.SialilLewis
Mol.SialilLewis
ICAM-1
ICAM-1
VCAM-1
LFA-1
MAC-1
VLA-4
Función
Migración de leucocitos, adhesión
laxa y transitoria. Rodamiento.
Reclutamiento de leucocitos.
Rodamiento.
Reclutamiento de leucocitos.
Rodamiento.
Adhesión firme de leucocitos.
Adhesión firme de leucocitos.
Adhesión firme de leucocitos.
Adhesión firme de leucocitos.
PECAM-1
Diapédesis de leucocitos al espacio
extravascular.
Adhesión firme de leucocitos.
Las moléculas endoteliales de adhesión, incluidas en el grupo de la superfamilia de las inmunoglobulinas más importantes en el proceso inflamatorio,
son: ICAM-1 (molécula 1 de adhesión intercelular)
y VCAM-1 (molécula 1 de adhesión de las células
vasculares).
Las integrinas expresadas en la superficie leucocitaria, que funcionan como receptores para las moléculas endoteliales, son: para ICAM-1, la LFA-1 y
MAC-1, mientras que VCAM-1 se une a la VLA-4.
A través de la acción de estas moléculas, los leucocitos se adhieren de forma estable a la superficie
endotelial del vaso sanguíneo en la zona lesionada y
atraviesan ésta hacia el espacio extravascular (diapédesis). Este último paso se piensa que esté mediado por PECAM-1 (molécula 1 para la adhesión de
células endoteliales a las plaquetas, también conocido por CD-31), molécula perteneciente a la
superfamilia de las inmunoglobulinas.
INFLAMACIÓN
CRÓNICA
Ante determinadas circunstancias el proceso inflamatorio persiste semanas, meses o años, como ocurre
con algunas infecciones y reacciones inmunológicas
que se perpetúan. En este caso se constituye la llamada inflamación crónica, con características propias que la identifican; puede ser consecutiva a una
inflamación aguda que se prolonga o en algunos
casos, comenzar con los elementos clásicos de la cronicidad. En cualquier situación, la inflamación activa con sus particularidades concomita con el proceso
de reparación.
Los mecanismos fundamentales para explicar la
aparición de la inflamación crónica son los siguientes:
1. Inflamación aguda que se prolonga por persistencia del estímulo desencadenante o ataques
repetidos de ésta, como ocurre en las colecistitis y pielonefritis recurrentes.
2. Comienzo insidioso de un proceso inflamatorio de baja intensidad que nunca llega a presentar los elementos típicos de la inflamación
aguda, como ocurre en las infecciones persistentes por organismos intercelulares, en la tuberculosis, en la exposición prolongada a
sustancias no degradables, en la silicosis, y por
último, en las reacciones inmunes contra los
tejidos propios, como se observa en las enfermedades autoinmunes.
A diferencia de la inflamación aguda, donde la
respuesta es estereotipada con predominio de polimorfonucleares y un típico carácter exudativo, en la
inflamación crónica las características son más definidas según el agente etiológico, su intensidad y
las propiedades del huésped. Las células que predominan en esta fase son los monocitos, macrófagos,
linfocitos y células plasmáticas. Acompaña a este
infiltrado celular la proliferación de fibroblastos,
pequeños vasos sanguíneos y aumento del tejido
conectivo, procesos morfológicos que conducen a
la producción de fibrosis.
Como consecuencia de la activa participación de
macrófagos y linfocitos en la inflamación crónica,
en este proceso cobra una mayor importancia la respuesta leucocitaria tardía explicada en la inflamación
aguda, que consolida una respuesta inmunológica
encaminada a enfrentar al agente etiológico y que
en esta fase será, lógicamente, más prolongada.
Esta interacción macrófago-linfocito está regulada por la acción de un importante número de elementos donde predominan la interleuquina 1 (IL-1)
y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), secretados por macrófagos y que son estimuladores de
los linfocitos y, por otra parte, el interferón gamma
(INF-γ), liberado por los linfocitos activados, que
es un estimulador de macrófagos.
Las células plasmáticas son las responsables de
la producción de anticuerpos contra antígenos presentes en el foco inflamatorio o contra componentes
hísticos alterados. Los eosinófilos participan en el
proceso de inflamación crónica en relación con infecciones parasitarias, ya que los gránulos de estas
células contienen una proteína básica mayor con
carga catiónica elevada de alta toxicidad para los
parásitos, o en reacciones inmunológicas mediadas
por IgE, como ocurre en los procesos alérgicos.
Un elemento distintivo dentro de la inflamación
crónica lo constituye la inflamación granulomatosa,
producida por una agregación de macrófagos activados que han adquirido un aspecto de células
escamosas agrandadas llamadas epitelioides. Las
causas de su formación son variadas, y es la tuberculosis la más distintiva de la enfermedad granulomatosa, aunque también se ve como respuesta a otras
infecciones bacterianas como la lepra, cuerpos extraños, parásitos, o de causa desconocida, como en
la sarcoidosis.
El sistema linfático en la inflamación
Los vasos y ganglios linfáticos desempeñan un papel limpiador del espacio extravascular donde se ha
producido un proceso inflamatorio. A través del flujo
linfático aumentado en estos casos, drena el líquido
acumulado por el edema que se forma consecutivo a
los distintos fenómenos acontecidos durante la inflamación, y arrastra, además, leucocitos extravasados y desperdicios celulares.
Los linfáticos también suministran antígenos y linfocitos T y B hacia los ganglios de este sistema, donde la reunión de dichos elementos provoca el inicio
de una respuesta inmunológica. Así se convierten,
junto al sistema mononuclear, en una línea secundaria de defensa que actúa cuando ha fallado la reacción inflamatoria local.
Sin embargo, el drenaje linfático también puede
tener un papel negativo al facilitar, en algunos casos, la diseminación del agente nocivo, por lo que
se desarrolla una reacción inflamatoria capaz de abarcar tanto los vasos como los ganglios linfáticos.
Cuando estas líneas defensivas se vuelven ineficaces para neutralizar al agente agresor, y por lo tanto, son rebasadas por éste, los organismos infecciosos
pueden alcanzar el torrente circulatorio, provocar una
bacteriemia y sistematizar el proceso inflamatorio.
75
Mediadores de la reacción
inflamatoria
Según los postulados de sir Henry Dale, en 1929,
las sustancias consideradas como mediadoras de la
inflamación deben reunir los siguientes requisitos:
1. Inducción de algún signo inflamatorio.
2. Liberación durante el proceso inflamatorio.
3. Reducción de su actividad con antinflamatorios conocidos.
Siguiendo esta idea, los principales mediadores
de la reacción inflamatoria conocidos en la actualidad, son:
1. Aminas vasoactivas.
2. Proteasas plasmáticas.
3. Lípidos bioactivos.
4. Citocinas.
5. Enzimas lisosómicas.
6. Radicales libres.
La histamina se produce fundamentalmente en las
células cebadas (que predominan en las áreas perivasculares) y basófilos, mientras que la serotonina
se encuentra en mayores cantidades en las plaquetas. Ambas aminas se almacenan en los gránulos
citoplasmáticos y se liberan ante diferentes estímulos como son: agentes físicos (traumatismos y calor), anafilotoxinas (C5a y C3a), reacciones de
hipersensibilidad (participación de IgE), citocinas
(IL-1 e IL-8) y neuropéptidos (sustancia P).
El papel de las aminas vasoactivas en las distintas fases de la inflamación es variado, y depende de
los receptores celulares específicos sobre los que
actúen en cada caso, de su concentración plasmática
y del grado de integridad del endotelio.
En sentido general, se puede decir que estas sustancias ejercen su acción al provocar la vasodilatación inicial de la respuesta inflamatoria y favorecer,
por tanto, el aumento de la permeabilidad capilar al
causar contracción del endotelio y ampliación de las
uniones celulares interendoteliales.
Proteasas plasmáticas
Aminas vasoactivas
Las dos principales aminas vasoactivas liberadas
durante la respuesta inflamatoria son: la histamina y
la serotonina (5-hidroxitriptamina).
Este sistema (Fig. 9.3) incluye tres factores estrechamente interrelacionados y vinculados todos con
la activación inicial del factor Hageman (factor XII
de la cascada intrínseca de la coagulación):
Factor XII
Factor XIIa
Sistema plasmático de las cininas
Precalicreína
Bradicina
Factor XI
Sistema de la coagulación
Calicreína hística
Trombina
Protrombina
Fibrina
Fibrinógeno
Cininógeno de bajo PM
Sistema hístico de las cininas
Plasminógeno
Plasmina
C3a
Sistema del
complemento sérico
C3
C3b
C3a
Complemento de
ataque de membrana
Fig. 9.3. Sistema de las proteasas plasmáticas.
76
Factor XI a
Cininógeno
de alto PM
Procalicreína
Kalidina
Calicreína plasmática
C5
C5b
C6
C7
C8
C9
Desdoblamiento
de la fibrina
Fibrinopéptidos
a. Sistema de la coagulación sanguínea.
b. Sistema de las cininas.
c. Sistema del complemento sérico.
Sistema de la coagulación sanguínea
El factor Hageman es una proteína plasmática sintetizada en el hígado que, en estado natural, circula en
el torrente sanguíneo en su forma inactiva. Es activado de manera no específica por un gran número
de agentes que se encuentran, frecuentemente, en
los lugares donde se ha producido una lesión endotelial.
SUSTANCIAS ACTIVADORAS DEL FACTOR
HAGEMAN EN LA INFLAMACIÓN
1. Endotoxinas.
2. Colágena.
3. Elementos de la membrana basal y plaquetas activadas.
4. Cristales de ácido úrico.
5. Cristales de pirofosfato de calcio.
6. Componentes degradados del cartílago articular.
7. Otras sustancias contenidas en el líquido sinovial.
La activación del factor XII desencadena una cascada proteolítica que a su vez activa a la trombina
(factor II a), que por un lado desdobla al fibrinógeno para generar un coágulo de fibrina, mientras que
por otro incrementa la adhesividad de los leucocitos
al endotelio. Los fibrinopéptidos resultantes del desdoblamiento del fibrinógeno, aumentan la permeabilidad capilar y son quimiotácticos para los leucocitos;
estas acciones son parte del proceso inflamatorio.
Al unísono y como un mecanismo regulador, el
propio factor XIIa activa al sistema fibrinolítico para
evitar una coagulación masiva del torrente sanguíneo. En el contexto de la inflamación, el proceso de
fibrinólisis también participa como un mecanismo
facilitador de ésta a través del desdoblamiento del
plasminógeno (proteína unida al coágulo de fibrina)
en plasmina, proteasa que además de descomponer
la fibrina, incrementa la permeabilidad vascular y
desdobla el componente C3 del complemento para
producir C3a (ver más adelante).
En resumen, el sistema de la coagulación sanguínea participa directamente en el proceso inflamatorio a través del factor Hageman mediante los
mecanismos siguientes:
1. Aumento de la permeabilidad vascular.
2. Incremento de la adhesividad del leucocito al
endotelio.
3. Quimiotaxis de los leucocitos.
4. Desdoblamiento del componente C3 del complemento sérico.
Sistema de las cininas
El sistema de las cininas está formado por dos componentes fundamentales que actúan de forma conjunta:
1. Sistema plasmático: está integrado por el cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína, dos precursores que circulan juntos en el
plasma. Ante la acción del factor XIIa de la
coagulación, la precalicreína se convierte en
calicreína, enzima que a su vez actúa sobre el
cininógeno y lo convierte en bradicinina, que
es una sustancia activa.
2. Sistema hístico: está formado por el cininógeno de bajo peso molecular y la procalicreína.
Su activación se produce ante la acción de la
calicreína plasmática sobre la procalicreína y
la convierte en calicreína hística. Esta enzima
actúa sobre el cininógeno de bajo peso molecular y origina la lisilbradicinina, también conocida con el nombre de kalidina, que es la otra
sustancia activa de este sistema.
Los efectos fundamentales de las cininas en el
proceso inflamatorio se producen debido a su acción sobre los receptores B2, lo que ocasiona resultados similares a los de las aminas vasoactivas que
incluyen:
a. Vasodilatación.
b. Aumento de la permeabilidad vascular.
c. Irritación neuronal responsable del dolor.
Sistema del complemento sérico
El sistema del complemento consta de una serie de
proteínas presentes en el plasma de forma inactiva,
que son activadas por estímulos diversos, tales como
inmunocomplejos, endotoxinas, productos bacterianos, etc.
Este proceso implica la activación del factor C3,
elemento común a las vías clásica y alternativa del
complemento, lo que produce el desdoblamiento de
77
esta molécula en dos fragmentos: C3b, que permanece unido al agente que originó su activación y C3a,
que es liberado al plasma.
Un gran número de células, pero fundamentalmente las fagocíticas, poseen receptores para C3b, por
lo que este factor actúa como opsonina favoreciendo la fagocitosis de agentes inflamatorios. Por otro
lado, esta molécula continúa la activación del complemento a través de la vía común y produce la liberación de otros factores colaterales, como el C5a y
forma el complejo de ataque C5-Ca, capaz de producir la lisis de la célula extraña que inició la respuesta inflamatoria.
Por su parte, los fragmentos C3a y C5a poseen
capacidad anafilotóxica y degradan los mastocitos
y, por ende, favorecen la liberación de aminas vasoactivas. Además, estas moléculas aumentan la
adhesividad de los neutrófilos y de las células mononucleares al endotelio, actúan como quimioatractantes para dichas células y activan la vía de la
hipoxigenasa del ácido araquinódico (AA) (ver más
adelante). Los factores C3a y C5a también son activados por enzimas proteolíticas (hidrolasas lisosómicas y plasmina) presentes en el exudado inflamatorio
y autoperpetúan la respuesta inflamatoria; la parti-
cipación del sistema del complemento como amplificador de esta respuesta, se puede resumir a través
de las siguientes acciones:
1. Favorecer la fagocitosis de agentes inflamatorios (opsonización).
2. Lisis directa de células extrañas mediante el
complejo de ataque.
3. Favorecer la liberación de aminas vasoactivas.
4. Aumento de la adhesividad de leucocitos al endotelio.
5. Quimiotaxis de los leucocitos.
6. Activación de la vía hipoxigenasa del AA.
Lípidos bioactivos
En este grupo de mediadores se destacan, en primer
lugar, los productos derivados del metabolismo del
AA (Fig. 9.4) conocidos como eicosanoides, los
cuales desempeñan un papel muy activo en el mecanismo de la respuesta inflamatoria. El AA es un
ácido graso polinsaturado componente de los fosfolípidos de la membrana celular y es liberado debido
a la acción de fosfolipasas celulares activadas por
distintos factores, entre los que se destacan los estímulos mecánicos, físicos o químicos, o por mediadores inflamatorios, como el C5a.
Fosfolipasa A2
Ácido araquidónico
Cicloxigenasa
Lipoxigenasa
PGG2
5 HPETE
5 HETE
LTA4
PGH2
Prostaglandina
sintetasa
Tromboxano
sintetasa
Prostaciclina
sintetasa
PGE2
PGI2
TXA2
LTE4
TXB2
Fig. 9.4. Metabolismo del ácido araquidónico.
78
LTC4
LTD4
PGD2
PGF2α
LTB4
El metabolismo del AA incluye dos vías diferentes:
1. Vía de la cicloxigenasa.
2. Vía de la lipoxigenasa.
La vía de la cicloxigenasa incluye una serie de
prostaglandinas como son: PGE2, PGD2, PGF2α,
PGI2 (prostaciclina) y tromboxano, derivadas cada
una de ellas de la acción de enzimas específicas que
predominan en distintas células y tejidos del organismo.
En sentido general, estas prostaglandinas inflamatorias tienen una potente acción vasodilatadora
(a excepción del tromboxano, que produce vasoconstricción), potencian la formación de edema al aumentar la permeabilidad vascular y son capaces de
ocasionar fiebre y dolor por irritación neuronal.
Los estudios recientes sobre la cicloxigenasa revelaron dos tipos de esta enzima: COX1 y COX2.
(Ver antinflamatorios no esteroideos en “Artritis
reumatoidea”.)
En la vía de la lipoxigenasa, la 5-lipoxigenasa es
la enzima predominante en los neutrófilos. A través
de la acción de esta enzima sobre el AA se forma 5HPETE (5-hidroperoxi de AA), que dará lugar a dos
grupos de derivados: el 5-HETE, que tiene acción
quimiotáctica sobre los neutrófilos, y una familia de
compuestos llamados leucotrienos (LT).
El primer LT formado es el LTA4, que por un lado
da lugar al LTB4, potente agente quimiotáctico de
neutrófilos (la síntesis de LTB4 es inhibida por la
colchicina), y por otra parte, al LTC4 y sus metabolitos subsecuentes LTD4 y LTE4, causantes de vasoconstricción, espasmo bronquial e incremento de la
permeabilidad vascular.
El otro biolípido importante en el proceso inflamatorio es el factor activador de plaquetas (PAF),
que es un conjunto de, al menos, 16 especies moleculares que comparten un mismo esquema estructural.
Durante la inflamación, el PAF puede ser sintetizado y liberado por todos los tipos de leucocitos polimorfonucleares y por las células del sistema
mononuclear fagocítico.
La participación del PAF en la respuesta inflamatoria comprende las siguientes acciones:
1. Estimula la liberación de neuropéptidos (sustancia P).
2. Aumenta la quimiotaxis de los leucocitos.
3. Aumenta la generación de radicales libres.
4. Modula la síntesis de eicosanoides.
5. Estimula la secreción de citocinas proinflamatorias.
6. Induce la retracción de las células endoteliales,
lo que aumenta la permeabilidad vascular.
7. Incrementa la adhesión de los leucocitos a través de la integrina por cambios morfológicos.
8. Estimula la desgranulación del leucocito.
Citocinas
Las citocinas son polipéptidos segregados por diferentes tipos de células (endotelio, células del tejido
conectivo, etc.), pero fundamentalmente relacionados con la inmunidad a través de los linfocitos y
macrófagos. Tienen como característica común que
actúan modulando la función de otros tipos de células e incluyen las clásicas interleucinas, interferones,
factor de necrosis tumoral alfa y los factores estimulantes de colonias. Este grupo de moléculas contempla una amplia variedad de elementos muy
relacionados entre sí, pero en particular se consideran citocinas inflamatorias la IL-1, el FNT-α, la IL6, la IL-12 y las intercrinas. La secreción de estos
mediadores es estimulada por endotoxinas, complejos inmunes, toxinas, lesión física y numerosos moduladores de la respuesta inflamatoria.
La IL-1 y el FNT-α son capaces de estimular la
expresión de moléculas de adhesión, secreción de
otras citocinas (sobre todo IL-6 e IL-8) y producción de eicosanoides y de óxido nítrico. Por otra
parte, también favorecen la aparición de respuestas
sistémicas como fiebre, pérdidas metabólicas que
pueden llevar a la caquexia, hipotensión arterial, alteraciones del ritmo sueño-vigilia y producción de
reactantes de fase aguda.
Específicamente, el FNT-α a altas concentraciones produce una intensa vasodilatación con alteración de la permeabilidad vascular, tanto por acción
directa como a través de la inducción de factores
endoteliales vasodilatadores, como prostaciclina y
óxido nítrico.
La IL-6 participa en la activación de linfocitos T
y B, estimula el crecimiento de queratinocitos (por
lo que se ha vinculado a la patogenia de la psoriasis)
y produce proliferación de células mesangiales (puede provocar el desarrollo de una glomerulonefritis
mesangial). De forma similar a IL-1 y FNT-α, también produce respuesta sistémica y es el principal
79
inductor de los reactantes de fase aguda. En cuanto
a este último efecto, las citocinas antes mencionadas (IL-1, IL-6 y FNT-α), actúan sobre los hepatocitos vigilando la producción de varias proteínas
plasmáticas, entre las que se destacan la proteína C
reactiva, α1- antitripsina, α2 globulinas y otras).
Las intercrinas, atendiendo a su estructura, se dividen en dos grupos: α y β. Las principales intercrinas α son: IL-8, factor 4 plaquetario y la βtromboglobulina, que ejercen su efecto induciendo
quimiotaxis y expresión de receptores de membrana en los neutrófilos. Por otro lado, las intercrinas β
incluyen a las proteínas inflamatorias macrofágicas
(MIP-1 y MIP-2) y la molécula RANTES (regulated
on activation normal T expressed and secreted), que
estimulan el sistema mononuclear fagocítico e inducen quimiotaxis, proliferación de macrófagos
hísticos y secreción de otras citocinas macrofágicas.
Enzimas lisosómicas
La fagocitosis macrofágica y la destrucción de los
neutrófilos polimorfonucleares en el foco inflamatorio, generan la liberación de gran número de
enzimas lisosómicas (proteasas).
Las proteasas ácidas por lo general sólo son activas dentro de los fagolisosomas, pero las proteasas
neutras (elastasa, colagenasa y catepsina) son activas también en la matriz extracelular y provocan
lesiones hísticas por descomposición de la elastina,
colágena, membrana basal y otras proteínas; además, tienen la propiedad de activar otros sistemas
que participan en la reacción inflamatoria, como son:
1. Activación enzimática del complemento (desdoblamiento de C3 y C5 en C3a y C5a ).
2. Estimulación de péptidos similares a la bradicinina a partir del cininógeno, al mediar en el
paso de precalicreína a calicreína.
Estos efectos son controlados por una serie de
antiproteasas presentes en el suero y la matriz extracelular, que incluyen a la macroglobulina α2 y la
α1 antitripsina. El déficit de estos inhibidores en el
pulmón, por ejemplo, condiciona una activación sostenida de las proteasas de leucocitos, lo que provoca
enfisema pulmonar.
Radicales libres
Se considera radical libre (RL) a aquellas moléculas
que en su estructura atómica presentan un electrón
80
desapareado o impar en la órbita externa, lo que les
confiere una configuración espacial que genera una
alta inestabilidad. La investigadora argentina Rebeca Gerschman sugirió por primera vez que los RL
eran agentes tóxicos y planteó que, el desequilibrio
entre oxidantes y antioxidantes era capaz de generar afecciones.
Entre las especies reactivas relacionadas con el
oxígeno se reconocen las siguientes: anión superóxido,
peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y oxígeno
singulete. De éstas, la más potente es el hidroxilo y
el menos reactivo es el peróxido de hidrógeno.
Los polimorfonucleares constituyen una fuente
importante de RL cuando se activan por diversos
mecanismos (complemento, interleukina, etc.,) como
ocurre en la inflamación. Estos leucocitos poseen
en su membrana la enzima NADPH oxidasa generadora de oxígeno, que produce radical superóxido
en las membranas plasmáticas y en las vacuolas de
los fagocitos. La interacción de dos moléculas de
superóxido-dismutasa, genera peróxido de hidrógeno que, aunque no es un verdadero radical libre, es
capaz de provocar lesión celular por su capacidad
de formar hidroxilo en presencia de metales, como
el hierro.
Los RL pueden ejercer efectos tóxicos sobre las
membranas celulares a través de los siguientes mecanismos:
1. Daño endotelial (trombosis y aumento de la
permeabilidad).
2. Activación de proteasas e inactivación de antiproteasas.
3. Lesión directa a otros tipos celulares.
Como es común en los mediadores de la respuesta inflamatoria, la generación de RL es un fenómeno fisiológico relacionado fundamentalmente con la
defensa antibacteriana. Sin embargo, al ser vertidos
en el medio extracelular son capaces de lesionar las
estructuras próximas, por lo que el organismo dispone de sistemas antioxidantes como catalasa, superóxido dismutasa (SOD) y glutatión, así como de
sustancias exógenas, como las vitaminas E y C.
Hace poco se ha demostrado que algunas células
que participan en la inflamación, en particular las
del sistema mononuclear fagocítico, producen especies reactivas que incluyen nitrógeno en su estructura. La mejor estudiada es el óxido nítrico, que es
un gas soluble en forma de radical libre de acción
fugaz, liberado en lo fundamental por el endotelio
vascular.
El óxido nítrico desempeña múltiples papeles en
la inflamación, entre los que se destacan:
1. Relajación del músculo liso vascular (vasodilatación).
2. Antagonismo de todas las etapas de activación
de plaquetas.
3. Agente microbicida en los macrófagos activados.
Resumen de los mediadores químicos
de la inflamación
Como se ha visto anteriormente, los mediadores
químicos que participan en la inflamación son diversos y actúan en distintas etapas de ésta. Por otra
parte, muchos de ellos interaccionan entre sí y facilitan o retardan diferentes procesos, de manera tal
que elementos estimulantes de algún paso del fenómeno inflamatorio, a su vez pueden servir de mecanismos de control en otros.
A continuación se ofrece un resumen de los principales mediadores químicos y su acción según las
distintas etapas de la inflamación.
I. Vasodilatación
1. Aminas vasoactivas.
2. Prostaglandinas.
3. Óxido nítrico.
4. Cininas.
5. IL-1 y FNT-α
II. Aumento de la
permeabilidad
1. Aminas vasoactivas.
2. Prostaglandinas.
3. IL-1 y FNT-α.
4. Leucotrienos.
5. PAF.
6. Cininas.
III. Aumento de la
adhesión
leucocitaria
1. Factor Hageman.
2. Complemento sérico.
3. PAF.
4. IL-1 y FNT-α
IV. Quimiotaxia de
leucocitos
1. Complemento sérico.
2. Leucotrienos.
3. PAF.
4. Factor Hageman.
5. IL-8.
V. Destrucción
celular
1. Complemento.
2. Enzimas lisosómicas.
3. Radicales libres.
4. Óxido nítrico.
VI. Activación de
leucocitos
1. IL-1.
2. IL-6.
3. FNT-α.
4. PAF.
Manifestaciones clinicobiológicas
de la inflamación
La naturaleza inflamatoria de una lesión es reconocida por el sufijo itis (hepatitis, artritis, meningitis, etc.),
y sus signos clínicos cardinales fueron descritos
por Celso desde épocas tan tempranas como el año
30 a.n.e. Estas manifestaciones clínicas son: calor,
rubor, tumor y dolor, a las que posteriormente se
agregó la impotencia funcional.
1. Calor. El aumento de calor en la zona inflamada es provocado por la acumulación de sangre
y el incremento de la actividad metabólica.
2. Rubor. Esta manifestación se atribuye, fundamentalmente, a la dilatación de pequeñas arterias y venas, arteriolas, vénulas y capilares, así
como al estasis sanguíneo característico del área
de inflamación.
3. Tumor. La tumefacción se explica por el edema localizado en la zona inflamada debido al
aumento de la permeabilidad vascular. También
participa en el desarrollo de este importante
signo el aumento de células inflamatorias en la
región afectada.
4. Dolor. El dolor se produce por irritación de las
fibras nerviosas del área de lesión, bien sea por
el aumento de tensión de los tejidos distendidos
por el edema, como por la acción de algunos
mediadores del proceso inflamatorio, como la
bradicinina, PGE2 y otros.
5. Inpotencia funcional. Todos los mecanismos
explicados anteriormente, de una manera u otra,
limitan la función del área inflamada.
Estos signos son locales y sólo son evidentes en
aquellas zonas que pueden ser observadas por el
médico. Junto con ellos aparecen manifestaciones
sistémicas ocasionadas, en lo fundamental, por la
81
acción de las interleukinas y, que por regla general,
son proporcionales a la intensidad y duración del
proceso inflamatorio. Entre las principales, tenemos:
1. Fiebre. La fiebre es, dentro de las manifestaciones sistémicas de la inflamación, una de las
más frecuentes e importantes. La IL-1, el FNT-α
y la IL-6 actúan sobre el centro hipotalámico
termorregulador y desencadenan la elevación
de la temperatura por producción de PGE2.
2. Alteración del patrón habitual sueño-vigilia. En
la inflamación se produce la inducción de un
estado de somnolencia mantenida.
3. Anemia. Se conoce con el nombre de anemia
de los trastornos crónicos y habitualmente es
normocítica y normocrómica. Su mecanismo
de producción no se conoce con exactitud y se
ve en la inflamación prolongada.
4. Cuadro general de astenia, anorexia y pérdida
de peso, en los procesos inflamatorios intensos
o duraderos.
5. Neutrofilia. Por lo común, se produce un marcado aumento de los neutrófilos circulantes por
estímulo directo de la liberación por la médula
ósea de precursores inmaduros. Sin embargo,
algunos procesos específicos pueden cursar con
neutropenia, eosinofilia o linfocitosis.
6. Inducción de síntesis de reactantes de fase aguda. Como ya fue explicado antes, en el proceso
inflamatorio agudo se produce la liberación de
proteínas conocidas globalmente como reactantes de fase aguda, que incluyen la proteína C
reactiva, α1-antitripsina, α2-globulina y otras,
medibles a través de pruebas de laboratorio,
82
como la velocidad de sedimentación globular
y la electroforesis de proteínas.
En la producción de estas proteínas desempeña un papel fundamental la cascada de citocinas
inflamatorias. El FNT-α induce la producción
de IL-1 y ésta a su vez estimula la formación
de IL-6, elementos que actúan de forma conjunta sobre el hepatocito y estimulan la síntesis de los reactantes de la fase aguda.
Consideraciones finales
Como se ha podido observar, el tejido vivo vascularizado en todo el organismo humano dispone, a través de la respuesta inflamatoria, de un formidable
mecanismo de defensa ante las diversas agresiones
que suele recibir, tanto procedentes del entorno,
como de su propio medio interno. Sin embargo, a
pesar de todo lo que se ha avanzado en los últimos
años en el conocimiento de la inflamación, aún persisten muchos puntos oscuros que deberán ser aclarados para una mejor comprensión de los detalles
de este complejo y fascinante fenómeno.
El propio hecho de que los elementos que forman
parte de esta respuesta puedan convertirse en determinados momentos y ante circunstancias especiales, en agresivos para el organismo, obliga a disponer
de medicamentos capaces, no sólo de controlar y
modular la inflamación, sino de llegar a erradicarla.
Sólo el mejor conocimiento de las fases del fenómeno inflamatorio y de sus mediadores permitirá
llegar a disponer en un futuro de las drogas antinflamatorias ideales en cada caso, de acuerdo con las
etapas del proceso que más estén imbricadas en las
reacciones del tejido inflamado.
10
ARTRITIS REUMATOIDEA
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad
sistémica crónica de causa no precisada, cuyas características más llamativas son las lesiones inflamatorias articulares persistentes, de distribución
simétrica, que conducen a la destrucción de las articulaciones afectadas y de las estructuras periarticulares. Evoluciona de manera progresiva en la
mayoría de los enfermos, tiene un curso fulminante
en otros y menos frecuentemente se limita a unas
articulaciones con escaso daño y curso breve. El
proceso reumatoideo lleva a la anquilosis articular.
Aunque el hecho más acusado lo constituye la
inflamación proliferativa de la membrana sinovial,
se observan anormalidades pulmonares, cardiovasculares, hematológicas y neurológicas en el curso
de ella. Se le conoce también por poliartritis crónica progresiva, reumatismo crónico deformante, artritis crónica primaria, etc.
Frecuencia
La prevalencia es aproximadamente de 8 por 1 000
habitantes y varía según la población entre 3 y 21
por 1 000. En mayor o menor proporción, esta enfermedad se encuentra en todas las latitudes, aunque es más frecuente en los climas templados que
en los trópicos, y su incidencia es tres veces mayor
en la mujer que en el hombre. Aparece, por lo común, entre los 30 y los 60 años, aunque no resulta
extraño encontrar casos que comiencen después de
los 60 años. Afecta a todas las razas.
Etiopatogenia
Se desconoce la causa de la AR, no obstante, se aceptan varios factores capaces de desencadenar el
cuadro, mientras otros son considerados como predisponentes. En la actualidad existen datos relevantes relacionados con la inmunopatogenia de la
enfermedad y la investigación se ha centrado en tres
puntos fundamentales: factores genéticos del huésped (hay pruebas de la relación genética de la AR y
lo más caracterizado ha sido el sistema HLA); factores iniciadores y perpetuadores (está planteado pero
no demostrado un agente infeccioso como factor iniciador de la AR); y factores inmunorreguladores (los
macrófagos del infiltrado inflamatorio de la membrana sinovial producen citocinas, responsables en
última instancia de la destrucción hística característica).
Es relativamente frecuente encontrar que el inicio
de la enfermedad esté relacionado con la pérdida de
un familiar querido, una intervención quirúrgica u
otras situaciones de stress. A veces la artritis se inicia después de una infección local o general, sin que
haya mayor relación en este sentido con ningún germen en particular. Sin embargo, en la actualidad se
toma en consideración la causa viral (virus de EpsteinBarr, virus de inclusión citomegálica, parvovirus,
rubéola), o por micoplasma y bacterias (estafilococo, estreptococo). Éstos u otros agentes infectantes
desencadenarían una reacción inmunológica en el
tejido sinovial, que sería la responsable de todos los
cambios histopatológicos de la enfermedad, si la infección es persistente o produce sustancias que se
retienen en la articulación.
A algunos de estos productos, especialmente de
bacterias gramnegativas, se les ha hallado semejanza con las moléculas de HLA-DR; otros actuarían
como “superantígenos” con la capacidad de ligarse
a moléculas del mismo antígeno de histocompatibilidad. Pero todo lo dicho permanece en el terreno de
la investigación.
El 70 % de los enfermos de AR tienen el antígeno
HLA-DR4 (sólo el 28 % de la población sana lo porta). En los grupos poblacionales donde no se manifiesta esta asociación, se ha comprobado, en cambio
la frecuencia significativa del antígeno HLA-DR1 o
83
del HLA-DW 16. Éstas y otras moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad asociadas a la
AR, comparten la misma secuencia de aminoácidos
en la tercera región hipervariable de la cadena b de
la molécula en las posiciones 67 a 74.
Otros genes que no pertenecen al complejo HLA
tienen importancia en la patogenia de la AR. De ellos,
sólo se citarán los que controlan la expresión del
receptor en las células T y de ambas cadenas, ligeras y pesadas, de la molécula de inmunoglobulina.
Los factores genéticos son muy importantes, pero
sobre ellos deben actuar otros de tipo ambiental que
también participan de la etiopatogenia de la enfermedad, tales como el clima y la urbanización. Los
factores atmosféricos se encuentran entre los desencadenantes más comunes. La exposición al frío, a la
humedad y al agua por largo tiempo, son precipitantes de la enfermedad.
El primer evento que desencadena el proceso sinovial parece ser una lesión microvascular con trombosis de los pequeños vasos, edema e infiltración de
células mononucleares. La exposición del endotelio
vascular se produce por la acción sobre éste de las
citocinas, que facilitan la entrada de las células en
los tejidos.
Hay varios tipos de células mononucleares, pero
predomina el linfocito TCD4+, aunque también están los linfocitos TCD8+. Ambos se encuentran en
la proximidad de los macrófagos y de las células
dendríticas. La gran mayoría de los linfocitos TCD4+
son células de memoria, agrupadas fundamentalmente alrededor de las vénulas. Tanto las células TCD4+
como las TCD8+ muestran el antígeno de activación CD69.
También los linfocitos B están presentes en la
articulación inflamada y se diferencian en células
plasmáticas, que producen inmunoglobulinas policlonales, y el factor reumatoideo. La consecuencia
de esto es la formación de complejos inmunes. Los
fibroblastos activados originan colagenasa y catepsinas, enzimas que atacan la sustancia fundamental
de los tejidos articulares, y con los osteoclastos causan la erosión del hueso.
Las moléculas de citocinas segregadas por los linfocitos, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales, son las responsables de la inflamación de la
membrana sinovial y de su proliferación, así como
del daño del cartílago y el hueso; y junto con los
complejos inmunes, de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad (cuadro 10.1).
84
CUADRO 10.1
PRINCIPALES ACCIONES DE LAS CITOCINAS
DETECTADAS EN LA SINOVIAL REUMATOIDEA
Citocina
Acciones
IL-1 y FNT- α
• Hiperplasia de la capa bordeante de
los sinoviocitos.
• Producción de colagenasa y PGE2.
• Reclutamiento de células inflamatorias.
• Desmineralización.
GM-CSF
• Activación de macrófagos.
• Expresión de antígenos de clase II
del complejo mayor de histocompatibilidad.
IL-6
• Inhibición de la acción de
metaloproteasas.
• Síntesis de proteínas de fase aguda.
• Producción de inmunoglobulinas.
IL-8
• Migración de polimorfonucleares.
TGF-B
• Estímulo de mecanismos
regeneradores.
• Inhibición de la función de las células T.
PDGF (factores de • Hiperplasia de la capa bordeante
crecimiento deriva- de sinoviocitos.
dos de las plaquetas)
Los complejos inmunes activan el complemento
con la formación de anafilotoxinas y factor quimiotáxico de los leucocitos y estimulan la activación de
las células endoteliales de las venas poscapilares,
que las hacen más eficientes en la adhesión de células circulantes.
El líquido sinovial refleja la inflamación de la
membrana, pero la célula predominante es el leucocito polimorfonuclear, que con su rica dotación enzimática produce metabolitos oxidantes.
Las gammaglobulinas de la articulación reumatoidea tienen caracteres similares a las del plasma,
pero en cambio actúan como antígenos. Estas gammaglobulinas antigénicas o factor reumatoideo pueden ser IgM, IgA, IgG, IgD e IgE y reaccionan con
la IgG por el fragmento Fc. La experimentación animal ha demostrado que la IgG que actúa como antígeno, está alterada (alteración que la hace antigénica)
como resultado de su combinación con un antígeno
que puede haber actuado crónicamente o durante
cierto tiempo. Se presume que éste sea una bacteria
o más probablemente un virus.
El factor reumatoideo IgM es el más abundante y
al reaccionar con la IgG (cuya constante de sedimentación es 7S) forma un complejo soluble, con
una nueva constante de 22S.
Los factores reumatoideos IgA e IgG también forman complejos solubles al reaccionar con la IgG,
pero de constante de sedimentación comprendida
entre 75 y 195; ellos no son detectados por los métodos de laboratorio clínico en uso, pero pueden estar presentes en el suero de los enfermos con factor
reumatoideo negativo (seronegativos) y desempeñan un importante papel patogénico en las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. Algunos de
estos complejos reaccionan y se forman en el líquido sinovial, donde encuentran un pH y una temperatura adecuados.
La formación de complejos inmunes consume
complemento. Ellos se depositan en la sinovial y en
el cartílago articular y luego son fagocitados con la
consecuente liberación de enzimas. Después de ser
fagocitados, se observan en el microscopio de fase
unos gránulos redondeados, refringentes, de color
verdoso y situados en la periferia del fagocito; son
las células de la AR que, aunque se las ve con frecuencia, no son exclusivas de esta afección.
Los hechos patogénicos expuestos son muy atrayentes, mas la verdadera causa permanece oscura.
No obstante, parece haber quedado demostrado que
los enfermos con AR presentan una mayor incidencia de alteraciones psicosomáticas e hipocondríacas,
y que están mal dotados psicológicamente para resolver situaciones emocionales fuertes.
Anatomía patológica
Como ya se dijo, la inflamación constituye la alteración que inicia y domina la escena en la AR. Al
principio el cuadro se caracteriza por la turgencia
inflamatoria de las articulaciones y por la toma de
sus estructuras: membrana sinovial, cápsulas, ligamentos, etc. El carácter proliferativo de la sinovial
articular es lo habitual en la inflamación reumatoidea.
La membrana proliferada forma numerosas evaginaciones que se extienden hacia la cavidad articular y el cartílago, y lo destruye, lo mismo que ocurre
posteriormente con el hueso subcondral comenzando por los bordes de la superficie articular.
La extensión del proceso inflamatorio a la cápsula y los ligamentos y aun a los tendones, completa el
cuadro histopatológico.
El debilitamiento y la destrucción de estas estructuras articulares y el desequilibrio muscular que los
acompaña, provoca luxaciones, inestabilidad, etc.,
y el desarrollo de tejido fibroso entre ambas superficies articulares lesionadas da lugar a anquilosis
articular.
La formación de folículos linfocitarios en la membrana sinovial es muy característica de la AR.
No sólo ocurre destrucción articular, sino también
atrofia precoz de los músculos periarticulares, independientemente del desuso que imponga la enfermedad, y quizás a causa de alteraciones vasculares
que se producen y que comprometen la nutrición de
esas estructuras.
Una lesión muy característica la constituye el
nódulo subcutáneo y su estudio histopatológico permite observar un tejido granulomatoso. El granuloma reumatoideo está constituido por una zona de
necrosis fibrinoide central y detritus celulares, y una
corona de varias cubiertas de grandes células mononucleares. Alrededor de esta última existe infiltración linfocitaria y monocítica abundante. Este nódulo
se encuentra en los pulmones, la pleura, las cuerdas
vocales y el corazón (válvulas, miocardio).
La arteritis de la AR varía desde una acumulación
focal linfocitaria periarterial, en arterias de mediano y pequeño calibre, hasta una arteritis necrotizante
con necrosis fibrinoide, en la que se demuestra por
inmunofluorescencia el depósito de inmunoglobulina y complemento. Se observa en la piel (úlceras),
lecho ungueal, vasa nervorum (polineuropatía) y arterias cerebrales, coronarias e intestinales. Sin embargo, no afecta a las arterias renales.
Cuadro clínico
El cuadro clínico de la AR varía considerablemente. A veces se instala en forma brusca, en ocasión de
una situación de tensión, pero por lo general las primeras manifestaciones son vagas. Casi siempre comienza con dolores erráticos no muy intensos, en
distintos sitios, que suelen durar semanas o meses,
hasta que se localizan. Otras veces la enfermedad se
inicia con un ataque articular, acompañado de síntomas generales que pueden llevar hasta la postración
y la caquexia. La anorexia es frecuente.
Las manifestaciones clínicas tienen la mayor
importancia y se agrupan en articulares y extrarticulares.
85
Manifestaciones articulares
El ataque comienza generalmente por las pequeñas
articulaciones, a menudo en forma simétrica, pero
puede afectarlas a todas, aun las grandes. La toma
articular se acompaña de signos flogísticos (aunque
el eritema es de escasa observación) y el dolor muy
intenso a la movilización. Estos ataques acaban produciendo deformidades articulares típicas, algunas
tempranas, otras tardías, pero que siempre ocurren.
Una señal muy característica de actividad reumatoidea, mientras hay función articular útil, es la rigidez matinal, de más de una hora, y que desaparece
gradualmente a medida que el enfermo mejora. Es
posible conocer la actividad del proceso en las articulaciones de la mano por la fuerza de su apretón,
que débil en la artritis activa, va recuperándose con
la curación.
Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales; le siguen la muñeca, el codo, la
rodilla, el tobillo y el hombro.
Son tan típicas las alteraciones de la mano que se
consideran como la tarjeta de presentación del reumatoideo. Muchas veces las manos no pueden cerrarse por completo, esto constituye la mano en embudo.
Otras, los dedos se desvían hacia fuera, deformidad
conocida como mano en ráfaga o desviación cubital
de los dedos (Fig. 10.1). Cuando las articulaciones
interfalángicas toman aspecto fusiforme, se está ante
los dedos en huso; y cuando se afectan las articulaciones metacarpofalángicas, éstas muestran una
marcada prominencia dorsal. El pulgar en Z es
secundario a la toma del extensor corto del pulgar
(Fig. 10.2).
Los pies sufren deformidades diversas, entre las
cuales el hallux valgus es una de las más comunes.
El resto de las articulaciones dañadas adquiere diversas formas.
Los músculos relacionados con las articulaciones
se atrofian con rapidez. Esto depende de irritaciones desencadenadas por el proceso articular, vasculitis, miositis y en grado menor por la inactividad
que la inflamación impone.
La columna vertebral participa escasamente del
proceso, excepto el segmento cervical; en él se
produce en ocasiones subluxación de la articulación
atlantoaxoidea con compresión de la médula por la
apófisis odontoides del axis. La articulación tem-
86
Fig. 10.1. Desviación cubital de los dedos, subluxación de las
articulaciones metacarpofalángicas y nódulos subcutáneos.
Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V.
Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.
Fig. 10.2. Pulgar en Z en una artritis reumatoidea.
poromaxilar manifiesta la afección por dolor y dificultad para la masticación y apertura de la boca. No
es raro que el dolor irradie hacia el oído y la
orofaringe, y a veces se perciba en estos órganos.
La AR afecta a todo el organismo, por lo cual sus
manifestaciones extrarticulares se encuentran en casi
todos los órganos y sistemas.
Manifestaciones extrarticulares
Generales. Hay anorexia y adelgazamiento, en ocasiones muy marcado. No es rara una febrícula de
alrededor de 380C; cuando la temperatura sea mayor debe buscarse una infección, articular o extrarticular.
Piel. Suelen observarse efélides, vitiligo y eritema. La piel de la mano puede estar lisa, brillante y
seca, con aspecto esclerodérmico, y el dorso hiper-
pigmentado, lo que significa mal pronóstico. Las
manchas pardas, pequeñas, agrupadas en el lecho
ungueal, los pliegues cutáneos periungueales y en
el pulpejo digital, así como úlceras isquémicas de
las extremidades inferiores, necrosis de la dermis y
gangrena digital, son todas manifestaciones cutáneas
de la vasculitis reumatoidea.
Al igual que en la fiebre reumática, aparecen
nódulos subcutáneos, generalmente asociados a actividad de la enfermedad y a factor reumatoideo
positivo. Se localizan en las superficies extensoras
(codo y carpo) y en el dorso de los dedos y de la
nariz. Son poco dolorosos, a veces se ulceran y constituyen un foco de infección.
Sistema respiratorio. El pulmón es alguna que otra
vez asiento de nódulos reumatoideos susceptibles de
cavitarse. Por lo general se desarrollan en zonas previamente dañadas, como en el caso de AR con neumoconiosis (síndrome de Caplan), en que los nódulos
asientan en las zonas de fibrosis pulmonar. La participación pleural (pleuritis) casi siempre es tardía y
cursa con un derrame serofibrinoso. El líquido pleural, al igual que el de la pericarditis reumatoidea, se
caracteriza por disminución de la cifra de glucosa
(menos de 25 mg %) y aumento de la fosfatasa y de
la deshidrogenasa láctica, las células son escasas en
número y las proteínas tienen una concentración
superior al 30 %. La cifra de complemento es baja.
Se observan células gigantes multinucleadas.
Sistema cardiovascular. Ya se ha mencionado la
afectación miocárdica y valvular por los nódulos
reumatoideos, pero son raros los cuadros de valvulopatía (insuficiencia aórtica) e insuficiencia cardíaca
por esta causa. El lecho coronario puede afectarse
por la vaculitis reumatoidea y producirse insuficiencia coronaria. La lesión cardiovascular más frecuente
es la pericarditis con derrame, que muy rara vez causa taponamiento cardíaco.
Sistema neuromuscular. Se describe una polineuritis o una neuritis múltiple en el curso de la vasculitis
reumatoidea. Otras veces se presentan manifestaciones de una miopatía, con signos electromiográficos.
Sistema hemolinfopoyético. Aparecen adenopatías,
sobre todo axilares y epitrocleares. El bazo aumenta
de tamaño en el 10 % de los enfermos. En algunos
casos se detecta el síndrome de hiperviscosidad en asociación con grandes complejos intermedios (polímeros
macromoleculares de factor reumatoideo), el que se
manifiesta clínicamente por una diátesis hemorrági-
ca mucocutánea, retinopatía con ingurgitación
venosa y hemorragia y disfunción neurológica con
toma episódica o progresiva de la conciencia, hasta
el coma. El diagnóstico del síndrome se confirma
con el viscosímetro de Ostwald, que arroja cifras
superiores a 2.
En la AR se observa también crioglobulinemia
de tipo mixto, que se expresa clínicamente por petequias y otras manifestaciones purpúricas cutaneomucosas recidivantes. En casos de larga duración se
desarrolla una hiperpigmentación en las extremidades inferiores. El laboratorio pone en evidencia las
crioglobulinas, inmunoglobulinas que precipitan a
temperaturas cercanas a 0ºC y se disuelven al ser
recalentadas.
Las alteraciones del hemograma se describen en
“Exámenes complementarios”.
Manifestaciones oftálmicas. La afección más frecuente es la queratoconjuntivitis seca debida a un
síndrome de Sjögren secundario. En alguno de los
casos se encuentra una episcleritis moderada y transitoria, o una escleritis que compromete las capas
profundas; es muy seria, similar a un nódulo reumatoideo y en algunos pacientes lleva a una escleromalacia perforante. A veces se encuentra una iritis o
una uveítis.
Síndrome de Felty. Es toda AR con esplenomegalia y leucopenia. También puede haber anemia y
trombocitopenia, de patogenia compleja, pues el hiperesplenismo que se sospechaba lo producía no cura
con la esplenectomía. A veces hay adenopatías múltiples. Este síndrome aparece sobre todo en pacientes seropositivos y HLA-DR4 positivos con artritis
severa de larga evolución.
Síndrome de Caplan. Consiste en la asociación
de AR con fibrosis muscular y neumoconiosis.
Manifestaciones renales. El riñón se afecta raras
veces. El deterioro de la función renal, cuando aparece, por lo general es causado por vasculitis, depósitos de amiloide o toxicidad farmacológica.
Exámenes complementarios
Radiología. Al principio ofrece pocos datos, pues
sólo se detecta una imprecisión de los contornos del
espacio interarticular, con ligera o moderada osteoporosis de los huesos vecinos. Más tarde, cuando en
etapas avanzadas queda destruido el cartílago articular, entran en contacto las superficies adyacentes,
las que parecen soldadas. Ya en este momento hay
87
atrofia y rarefacción del hueso esponjoso, por disminución de calcio. A veces hay lesiones en sacabocados. En los estadios más avanzados sobreviene
la anquilosis y los límites de las articulaciones se
pierden.
En ocasiones, sobre todo en los casos tratados con
corticosteroides, se revela una necrosis aséptica de
la cabeza del fémur y del húmero.
Reacciones serológicas. La detección del factor
reumatoideo se realiza por las pruebas de floculación
del látex, la de aglutinación de la bentonita y la de
reacción de los glóbulos rojos de carnero sensibilizados (prueba de Waaler-Rose). Estas pruebas sólo
detectan el factor reumatoideo IgM y resultan positivas entre el 50 y 90 % de los casos, particularmente en el primer año de evolución de la enfermedad.
Los seropositivos en general tienen mayor severidad y peor pronóstico que los seronegativos. Los
enfermos con nódulos y vasculitis casi siempre son
seropositivos. Otras pruebas son la inmunofluorescencia, más sencilla y que ofrece títulos más altos
que la prueba de Waaler-Rose; inmunoabsorción
(mide todos los tipos de factor reumatoideo); test de
la roseta reumatoidea; radioinmunoanálisis (método muy caro y contaminante); ELISA (enzyme linked
inmunoabsorbent assay), con una sensiblidad muy
superior a la prueba de Waaler-Rose).
El factor reumatoideo a título mayor de 1/160 no
es patognomónico de la AR, pues se observa en otras
enfermedades del colágeno, infecciones crónicas,
estados disproteinémicos y en la población normal
(hasta 4 % de positividad en menores de 60 años y
un mayor porcentaje en personas que sobrepasan esta
edad).
Proteínas plasmáticas. Están normales, altas o
bajas, con inversión del índice serina-globulina y
disminución de la albúmina. La electroforesis de proteína muestra aumento de la alfa-2-globulina y de la
gammaglobulina y la inmunoelectroforesis, lo evidencia en la IgM, la IgG y la IgA. Ya se ha expuesto
lo referente a la aparición de crioglobulinas de tipo
mixto.
Aparece positividad de la célula LE hasta en el
20 % de los enfermos y con mayor frecuencia son
detectados anticuerpos antinucleares. Así mismo, es
posible encontrar anticuerpos anti ADN desnaturalizados.
Hemograma. Con mucha frecuencia hay anemia
normocítica hipocrómica, más o menos intensa, muy
88
parecida a la de las infecciones crónicas, cuyo mecanismo reside en un bloqueo a la liberación del
hierro del sistema reticuloendotelial.
Los leucocitos aumentan hasta llegar durante los
brotes a 15,0 109/L y más, con desviación izquierda. Fuera de la crisis, la cifra se mantiene normal
con ligera linfocitosis. Algunos señalan eosinofilia
frecuente.
Conteo de plaquetas. La cifra de plaquetas es generalmente normal.
Eritrosedimentación. Está casi siempre acelerada
cuando existe actividad.
Reactantes de fase aguda (proteína C reactiva,
ceruloplasmina). Aumentan cuando existe actividad.
Examen del líquido sinovial. Es anormal durante
la inflamación articular y puede ser turbio; es estéril, la viscosisdad está disminuida y el conteo celular oscila entre 2 000 y 50 000 leucocitos por ml,
predominantemente polimorfonucleares, pero podría
contener hasta un 50 % de linfocitos y otras células
mononucleares. Es posible que los leucocitos tengan inclusiones citoplasmáticas, que no son exclusivas de la AR. El complemento del líquido sinovial
está disminuido (30 % menor que en el suero del
enfermo). El factor reumatoideo es positivo con mucha frecuencia.
.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
El diagnóstico de la AR se basa en los criterios siguientes:
1. La tendencia a aparecer en adultos jóvenes.
2. La participación articular simétrica.
3. La presencia de signos de inflamación articular.
4. Las lesiones metacarpofalángicas y en las falanges proximales ocasionan los característicos
dedos fusiformes.
5. La presencia de deformidades y anquilosis en
los casos graves.
6. Reacciones serológicas positivas.
El American College of Rheumatology ha propuesto (y se ha aceptado universalmente) criterios
para el diagnóstico de la AR, dirigidos a servir como
guía para el entendimiento y comunicación entre los
investigadores (clínicos y epidemiológicos), y son
utilizados también en el diagnóstico clínico. Estos
criterios son los siguientes:
1. Rigidez matinal (de más de una hora).
2. Artritis en 3 o más áreas articulares.
3. Artritis de las articulaciones de la mano (muñeca, metacarpofalángica o interfalángica
proximal).
4. Artritis simétrica.
5. Nódulos reumatoideos.
6. Factor reumatoideo por un método de laboratorio que arroje resultados positivos en menos
del 5 % de los sujetos controles normales.
7. Cambios radiográficos típicos de la AR, que
deben incluir erosiones o descalcificación ósea
inequívoca.
Para el diagnóstico de AR deben estar presentes
cuatro síntomas y los del 1 al 4 permanecer durante
seis semanas o más.
Algunos enfermos con artritis inducida por cristales cumplen con estos requisitos de diagnóstico;
en estos casos el examen del líquido sinovial aclarará las dudas.
Cuando el diagnóstico de AR sea dudoso, se realizará biopsia de un nódulo subcutáneo, que podrá
diferenciarlo del tofo gotoso, la amiloidosis y otros
nódulos.
Diagnóstico diferencial
La AR tiene manifestaciones clínicas semejantes a
otras colagenosis, particularmente el lupus eritematoso diseminado, del cual se diferencia por las características lesiones dermatológicas en las regiones
expuestas a la luz solar, la alopecia temporofrontal,
las lesiones de las mucosas oral y nasal, el líquido
sinovial con células por debajo de 2 000 por mm3, la
toma renal y anticuerpos anti ADN de doble cadena.
La poliarteritis, la esclerodermia sistémica y la
dermatomiositis tienen también síntomas y signos
que suelen observarse en la AR, por lo que es muy
difícil en ocasiones llegar al diagnóstico nosológico.
A estos casos se les denomina síndrome de superposición.
Cuando la enfermedad de Whipple, la amiloidosis
y la sarcoidosis se presentan con toma articular, sólo
la biopsia de la región apropiada diferencia a estas
enfermedades.
La fiebre reumática se distingue por el carácter
migratorio de la artritis, que generalmente es asimétrica y de grandes articulaciones; además, por el
antecedente de una infección estreptocócica, los so-
plos cardiovasculares cambiantes, la corea, el eritema marginado, etc.
La artritis infecciosa es monoarticular u oligoarticular (en este caso asimétrica). EL diagnóstico lo
da el hallazgo del germen en el cultivo del líquido
sinovial y el conteo de células superior a 100 000
por mm3.
El síndrome de Reiter se caracteriza por la toma
asimétrica del talón, articulaciones sacroilíacas y
grandes articulaciones del miembro inferior; además
de uretritis, conjuntivitis, iritis, úlceras bucales indolentes, balanitis circinada y queratodermia blenorrágica. El complemento sérico y del líquido
sinovial está elevado a menudo.
La artritis de la soriasis es asimétrica, afecta a
veces las articulaciones interfalángicas distales y
presenta artritis mutilante. La diferenciación sólo la
hacen las lesiones dermatológicas
La gota es mono o poliarticular, con recuperación completa entre las crisis. La artropatía gotosa
crónica puede parecerse a la AR, pero el hallazgo
en el líquido sinovial de los cristales de urato monosódico, confirma el diagnóstico. La respuesta a la
colchicina es negativa, pero también ocurre en otras
artropatías. Lo que se ha dicho hasta ahora se aplica
por igual a diferentes artritis inducidas por el depósito de cristales.
La osteoartritis con frecuencia toma las articulaciones interfalángicas distales, la primera articulación
carpometacarpiana y la primera tarsometatarsiana,
las rodillas y la columna vertebral. La presencia de
signos de inflamación, inestabilidad articular, y de
quistes subcondrales (a los rayos X), confunden a
veces el diagnóstico, pero el factor reumatoideo es
negativo, no hay nódulos reumatoideos y el conteo
celular en el líquido sinovial es menor de 2 000 por
mm3. En la osteoartritis se nota un aumento del hueso (a los rayos X) con neoformación. Sin embargo,
debe tenerse presente que algunas apariciones tardías de la AR se instalan sobre articulaciones artrósicas, lo que es relativamente común después de los
50 años.
Rara vez la artritis que precede a la hepatitis viral
B y la que sigue a la rubéola, plantearán un problema de diagnóstico diferencial, que se resolverá en el
primer caso, a los pocos días o semanas por la aparición del cuadro hepático y en el segundo, por la historia clínica.
89
El período inicial o prodrómico de fatiga, malestar, artromialgias erráticas, etc., se puede confundir
con los estados psicodepresivos, especialmente en
la mujer. Sólo la evolución permite establecer el diagnóstico de AR.
Evolución y pronóstico
Cuando la enfermedad comienza en forma brusca
suelen presentarse remisiones duraderas, pero cuando lo hace en forma insidiosa, es frecuente la evolución progresiva hacia las deformidades y anquilosis.
Sin embargo, cualquiera que sea su forma de comienzo, tiene tendencia a remitir por períodos más
o menos largos. De todas maneras, el resultado final
de cada brote es la toma de nuevas articulaciones y
la formación de otras deformidades.
Los signos pronósticos con alta probabilidad de
desarrollar anormalidades articulares son:
nes piógenos acaban con la vida de un importante
número de casos. La amiloidosis secundaria los complica aunque es causa poco frecuente de muerte.
Tratamiento
Las modalidades de tratamiento disponibles consisten en:
1. Terapia física y ocupacional.
2. Medidas generales.
3. Tratamiento medicamentoso.
4. Terapia biológica y drogas experimentales.
5. Cirugía.
Todas se complementan, pero no logran detener
el curso progresivo de la enfermedad (aunque sí lo
enlentecen) ni son curativas.
Terapia física
• Más de 20 articulaciones inflamadas
• Eritrosedimentación muy acelerada
• Erosiones óseas a los rayos X
• Nódulos reumatoideos presentes
• Factor reumatoideo positivo a títulos elevados
• Limitación funcional
• Persistencia de los signos inflamatorios
• Edad de comienzo avanzada
• Presencia de otras enfermedades
• Bajo nivel educacional
• Bajo nivel económico
• Presencia de antígeno HLA- DRb1* 0401 o
HLA- DRb1* 0404
En general, del 10 al 15 % de los enfermos tendrán uno o dos brotes y curarán de la afección. Otro
porcentaje igual seguirá un curso progresivo y en
pocos años estará inválido. Entre ambos extremos
se observan todas las gradaciones evolutivas posibles, que constituyen del 70 al 80 % de los casos.
El embarazo mejora la AR, al extremo que la paciente generalmente puede suspender el tratamiento. Esto se debe al aumento de una mayor producción
de IL10 por la placenta, las hormonas sexuales, los
corticoides y las proteínas de la zona del embarazo;
sin embargo, la mayoría tienen una recaída durante
el puerperio.
La expectativa de vida de estos enfermos se acorta alrededor de un 10 %. Aproximadamente el 25 %
de ellos fallece por AR. Las infecciones por gérme-
90
Se encamina a mantener buenas condiciones físicas
en el enfermo: fuerza muscular, un grado máximo
de movimiento de las articulaciones y la protección
de éstas. Para ello se diseña un programa de ejercicios que debe ser guiado por un fisiatra con experiencia en el tratamiento de la AR.
Medidas generales
Reposo. Durante los brotes agudos se recomienda
que el enfermo haga el reposo hospitalario, y si dicho brote se acompaña de fiebre, será absoluto, en
la cama hasta tanto remita ésta. Luego se permitirán
algunas libertades para evitar la anquilosis temprana y las atrofias por desuso. El reposo nocturno no
será nunca menor de 8 a 10 h diarias y el enfermo
deberá dormir en cama rígida para evitar las actitudes viciosas. Además, descansará en cama 1 h después de almuerzo y comida; no se colocan almohadas
debajo de las regiones poplíteas.
Se debe proporcionar tranquilidad mental (no
siempre fácil de lograr) con psicoterapia de apoyo y
educación sobre su enfermedad.
Dieta. Será equilibrada y rica en vitaminas y minerales. Como quiera que los pacientes frecuentemente están bajos de peso, se tratará de corregir esta
situación pero evitando la obesidad.
Tratamiento de la anemia. De no poderse lograr
la corrección de la anemia con la terapéutica marcial, se recurrirá a las transfusiones de glóbulos o de
sangre total.
Tratamiento medicamentoso
Antinflamatorios no esteroideos (AINE)
Constituyen la piedra angular en el tratamiento de
la AR. Estos fármacos reducen los síntomas y signos de la inflamación, aunque por sí mismos no eliminan las causas subyacentes de la enfermedad. Son
de dos tipos: los salicilatos y los AINE no salicilatos.
Salicilatos. Son relativamente seguros, baratos,
analgésicos y antinflamatorios. La aspirina, que para
muchos es el medicamento de elección, se administra en dosis de 3 a 6 g diarios, en cuatro tomas con
los alimentos. Las tabletas con cubierta entérica se
utilizan en caso de gastritis o hernia hiatal y se dan
junto con misoprostal como profilaxis de la gastritis
erosiva o de la úlcera péptica sangrante. Existe la
preparación de acción sostenida, que se ingiere al
acostarse; en ocasiones es necesario suministrar una
dosis adicional a las 2 o 3 a.m.
Los salicilatos no acetilados (salsalato, salicilato
de colina y magnesio) tienen menos efectos gastrointestinales y no interfieren con la formación plaquetaria, pero el efecto antinflamatorio es menor.
Antinflamatorios no esteroideos no salicilatos
(AINE). Estos AINE más modernos no han probado
superioridad sobre la aspirina en sus efectos antinflamatorios, lesión gastrointestinal y acción antiplaquetaria. Los principales se muestran a continuación.
Medicamentos
Dosis diaria (mg)
Indometacina
Ibuprofén
Naproxén
Fenoprofén
Tolmetín
Sulindac
Meclofenamato
Ketoprofeno
Flurbiprofén
Diclofenac
Piroxicán
150-200
1 600-3 200
250-1 250
1 200-2 400
1 000-2 000
300-400
200-400
150-300
200-300
150-200
20 (una vez al día)
La dosis de estos medicamentos se aumenta cada
dos semanas, a partir de la mínima recomendada. El
incremento concluye cuando se obtienen los resultados deseados o se alcanza la dosis máxima establecida.
Estos AINE suelen producir síntomas gastrointestinales y sangramiento digestivo. Otros aspectos
desagradables son cefalea, confusión, vértigos, empeoramiento de la hipertensión arterial, edema, aumento de las enzimas hepáticas, elevación de la
creatinina sérica y nefritis intersticial. Los pacientes con alergia a la aspirina pueden presentar los
mismos síntomas con estos medicamentos.
Ninguno de ellos es superior al otro y el fracaso
terapéutico de uno no impide el éxito con otro.
Estas drogas bloquean la actividad de la enzima
cicloxigenasa, lo cual parece ser la causa de muchos
de los efectos inadecuados que ellas producen. Investigaciones recientes apuntan hacia la existencia
de otras enzimas separadas, la cicloxigenasa 1 y 2.
La primera está presente en muchas células y tejidos, incluyendo las plaquetas y el estómago, mientras que la segunda se activa específicamente en
respuesta a estímulos inflamatorios. La inhibición
de la cicloxigenasa 2 produce los efectos antinflamatorios y la inhibición de la cicloxigenasa 1 induce
muchos de los mecanismos tóxicos. Los medicamentos AINE inhiben ambas cicloxigenasas, por lo que
en la actualidad se trabaja en el desarrollo de nuevos medicamentos inhibidores específicos de la
cicloxigenasa 2, con los que se lograrán beneficios
terapéuticos con menos toxicidad.
Medicamentos antirreumatoideos que modifican la
enfermedad
Estos medicamentos tienen la capacidad de alterar
el curso de la AR y comprenden las sales de oro, la
D-penicilamina, los antipalúdicos de síntesis y la
sulfasalazina. Se indican junto con los anteriores
cuando éstos no han sido capaces de controlar completamente la inflamación, y ante un curso evolutivo rápido y agresivo. Cada vez son más los que
recomiendan su aplicación temprana, solos o combinados.
Sulfasalazina. (azulfidina). Se aconseja iniciar el
tratamiento con 500 mg 2 veces al día, que se aumentan a 1g 2 veces al día en 7 a 14 días, si el hemograma y el examen parcial de orina son normales y
no hay evidencia de reacción alérgica. En 3 a 6 semanas la dosis llega a alcanzar 1g 3 veces al día, si
la mejoría es escasa o nula; muchos enfermos sanan
y desaparecen todos los signos de artritis. Si a los
6 meses persiste la cura se reduce gradualmente la
dosis del medicamento hasta 1g diario. Si al año el
paciente permanece en remisión, se suspende la droga con vigilancia cuidadosa.
Sales de oro. Son compuestos de oro para administración IM (Miocrisina, Solganal) y oral (Auramofín), capaces de producir remisiones clínicas y
91
disminuir la formación de nuevas erosiones óseas.
Se suministran semanalmente 10 mg la primera semana, 25 la segunda y, si no se ha producido una
reacción cutánea, y el hemograma, las plaquetas y
el examen parcial de orina, son normales, se continúa con 50 mg IM cada semana hasta una dosis total
de 1g. El medicamento se puede seguir administrando. Otros recomiendan 20 o 25 mg semanales hasta
llegar a 500 mg y mantener la dosis. La enfermedad
suele quedar controlada, pero casi siempre recidiva
de 3 a 6 meses después de suspendido el fármaco.
Las sales de oro están cotraindicadas en caso de
afección hepática, renal o discrasia sanguínea. Antes del consumo semanal de éstas debe hacerse un
hemograma completo, un conteo de plaquetas y un
examen de orina, así como un interrogatorio cuidadoso al enfermo en relación con lesiones de la piel
y prurito, durante el primer o segundo mes. Después se hará cada 15 o 21 días.
Las manifestaciones secundarias son: exantemas,
estomatitis, depresión medular, púrpura, albuminuria, hematuria, síndrome nefrótico, dermatitis, etc.
Hay que detectar la toxicidad a tiempo y el fármaco
debe suspenderse a la primera señal de ésta.
Con el compuesto oral, en dosis de 6 mg diarios,
las diarreas y otros síntomas gastrointestinales son
los efectos indeseables más frecuentes, ya desde la
primera o segunda toma.
El tiosulfato de sodio y oro, de uso EV, es poco
recomendado en la actualidad.
D-penicilamina. Su administración a los enfermos
con AR seropositiva es capaz de disminuir el título
de factor reumatoideo y mejorar la inflamación y el
dolor articular en un porcentaje elevado de pacientes. Se la considera tan efectiva como las sales de
oro en el tratamiento de la AR. Se da por vía oral a
razón de 250 mg diarios durante 30 a 90 días; la
dosis se incrementa a 500 mg diarios por un período
de tiempo similar, y si no hay mejoría, se aumenta a
750 mg diarios por 60 días. Cuando el paciente responde, la dosis debe ajustarse al nivel mínimo suficiente para mantenerlo sin molestias importantes.
La toxicidad de este fármaco se expresa por trastornos del sentido del gusto (ageusia, sabor metálico), prurito, erupciones cutáneas, cólicos y diarreas,
nefritis (albuminuria, hematuria, síndrome nefrótico), pancitopenia, miastenia grave, síndrome de
Goodpasture, polimiositis, un síndrome parecido al
lupus y pénfigo.
92
El medicamento se utiliza ante el fracaso de la
crisoterapia, con respuesta favorable en un 50 % de
los enfermos. Al igual que con las sales de oro, el
paciente debe ser consultado cada 15 días cuando
menos y controlado con sedimento urinario, hemograma y conteo de plaquetas. Debe suspenderse la
droga a la menor señal de toxicidad.
Antipalúdicos. La hidroxicloroquina puede controlar los síntomas de la AR moderadamente activa.
La dosis inicial es de 200 mg 2 veces al día, en el
desayuno y la cena. La terapéutica se continúa por
6 meses. Si no hay mejoría evidente se suspende,
pero si hay respuesta, la dosis se reduce a 200 mg
diarios y se continúa mientras sea efectiva. Es necesario un examen oftalmológico antes de iniciar el
tratamiento y repetirlo cada 6 meses después mientras se administre el medicamento, debido a las
opacidades corneales que provoca (reversibles ante
la suspensión del producto) y la degeneración
retiniana irreversible, su principal acción indeseable. Además, es causa de gastritis, exantemas, cefalea, depresión medular y miopatía.
Otros medicamentos. Sólo mencionamos la minociclina y el temidap.
Medicamentos citotóxicos e inmunosupresores
Metotrexate. A pesar de que es un antifólico, la mayoría de los autores lo utilizan como medicamento
supresor o modificador de la enfermedad, por sus
buenos resultados, tolerancia, rapidez en producir
alivio de los síntomas y comodidad de su administración.
La dosis inicial es de 7,5 mg una vez a la semana,
por vía oral o IM; si a las 4 semanas no hay una
mejoría evidente, la dosis se aumenta cada 2 a 4 semanas progresivamente hasta 15 mg semanales, y
se considera un fracaso terapéutico si en 12 a 16 semanas no se ha obtenido alivio de los síntomas y
disminución ostensible de la inflamación. Debe evitarse su uso en alcohólicos y diabéticos. Es necesario vigilar la función del hígado y en ocasiones hay
que practicar una biopsia de este órgano, si su uso
se prolonga, para detectar a tiempo la fibrosis hepática que provoca. El hemograma y el conteo de plaquetas se realizarán cada 2 a 4 semanas, por la posible
depresión medular. Una complicación a veces fatal
es la neumonitis. La dispepsia y las ulceraciones orales son manifestaciones colaterales frecuentes.
Parece haber consenso en la utilización prematura del metotrexate, por su rapidez de acción, solo o
combinado con otras drogas modificadoras del curso de la enfermedad, como oro, D-penicilamina,
azatioprina, antimaláricos y sulfazalacina. La tendencia actual es abandonar la estrategia terapéutica
de indicar los fármacos de forma escalonada, en
piramide, y muchos autores recomiendan iniciar el
tratamiento con los AINE en los casos de actividad
limitada y pasar inmediatamente al uso de estos medicamentos —como ya se adelantó— en distintas
combinaciones, en aquellos pacientes que no muestren una pronta respuesta al tratamiento inicial o
cuando la enfermedad presente, desde el comienzo,
una importante actividad inflamatoria con tendencia a la rápida destrucción articular. Debe señalarse
que la combinación de metotrexate, sulfazalazina e
hidroxicloroquina, es la única que se ha comprobado efectiva en los ensayos terapéuticos realizados.
Después de suspendido, el enfermo tiene a veces
una recaída severa.
Azatioprina. Se inicia el tratamiento con dosis
de 1 mg por kg de peso por día, en una o 2 tomas.
Seis u 8 semanas después puede aumentarse 0,5 mg
por kg por día cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis
máxima recomendada, que es de 2,5 mg por kg por
día.
Los efectos indeseados principales son los hematológicos (depresión medular) y con el uso prolongado, el desarrollo de linfoma no Hodgkin.
Ciclosporina. Se administra en dosis de 5 mg
por kg de peso, por día, con efectos terapéuticos buenos, pero a los 6 a 12 meses de utilizarlo, la función
renal estará severamente comprometida. Por esta razón se ensayó su uso a razón de 2,5 mg por kg por
día, con lo cual se consiguió menos daño renal pero
también modestos resultados. Sólo se recomienda
hoy en los enfermos con formas moderadas de vasculitis reumatoidea.
Corticosteroides. Después del entusiasmo inicial
con el uso de los esteroides, éste decayó y fueron
prácticamente proscritos en la AR. Por último se les
ha reconocido de nuevo utilidad con dosis bajas (5 a
10 mg diarios) en pacientes resistentes al tratamiento y en situaciones especiales, como vasculitis, pleuritis, pericarditis, etc., en las que sí deben emplearse
dosis mayores. En cualquier momento de la evolución de la AR suele haber un número escaso de
articulaciones en las que no ceda la inflamación y
es aquí donde encuentra indicación la inyección
intrarticular de corticosteroides. El más recomenda-
do es la triamcinolona en su forma de hexacetónido.
La dosis es de 40 a 80 mg para las articulaciones
mayores (rodilla, hombro, tobillo) y de 20 a 30 mg
para las medianas (codo o muñeca). Se debe administrar una inyección cada vez y repetirla 2 o 3 veces al año, si es necesario.
Existen evidencias que señalan la utilidad de los
esteroides sistémicos para tratar la erosión del hueso. La dosis es de 7,5 mg de prednisona o similar,
diaria.
Las dosis altas de esteroides ya no son en general
recomendadas, excepto por corto tiempo en caso de
intensas manifestaciones extrarticulares (pericarditis, pleuresía, vasculitis, etc.). Tampoco se recomienda la terapéutica en días alternos con doble dosis.
Terapia biológica y drogas experimentales
Las terapias radicales como plasmaféresis, leucoféresis, linfoféresis, drenaje del conducto torácico e
irradiación linfoide total, están en fase experimental en la AR y limitadas a unidades hospitalarias altamente calificadas.
Anticuerpos monoclonales contra las citocinas,
especialmente el FNT-α y la inhibición de la
interleucina 1 (IL-1).
Inmunomoduladores. El interferón gamma y quizás la interleucina 2 (IL-2).
Terapia antigénica. Contra autoantígenos (colágena de tipo II, proteína de shock, proteoglicanos, etc.)
y antígenos externos (bacterianos, virales).
Terapia con genes. El primer tratamiento genético en reumatología, efectuado con 2 genes receptores de IL-1 (IL-1Ra y IRAP) por vía intrarticular,
produjo resultados alentadores al proteger la degradación del cartílago articular.
Cirugía
Sólo se hará mención de las diversas técnicas que
también son utilizadas en estos enfermos.
Sinovectomía. Por artroscopia o a “cielo abierto”. El alivio de la inflamación es temporal.
Artroplastia con prótesis sustitutiva. Se indica
cuando el daño de la articulación limita severamente la función de ésta. Este tipo de intervención es
muy útil en la cadera y la rodilla.
Intervención sobre las articulaciones metatarsofalángicas subluxadas y dolorosas. En algunos casos permite la recuperación de la marcha.
93
Fusión del pulgar. Mejora grandemente la acción
de la pinza digital.
Fusión de la columna vertebral cervical. Se realiza en caso de compresión de la médula.
La plastia sobre la mano. Es capaz de mejorar
grandemente la estética y la función.
La cirugía puede efectuarse mientras la enfermedad está activa.
94
Tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis
es muy frecuente en las artritis, por la actividad física disminuida y el uso de esteroides; por eso a estos
pacientes debe administrárseles suplementos de calcio y vitamina D, y a los que toman esteroides, algunos de los bifosfonatos (Didronel, alendronato o
pamidronato). Pueden utilizarse la calcitonina y los
estrógenos.
11
ARTRITIS INFECCIOSA AGUDA
La artritis infecciosa aguda es una afección caracterizada por una monoartritis u oligoartritis acompañada de manifestaciones generales tales como fiebre
elevada, casi siempre superior a 39º C, escalofríos,
astenia y anorexia.
Factores predisponentes
Una gran variedad de factores predisponen a que se
produzca una artritis infecciosa en el adulto. Tales
son:
Enfermedades subyacentes. Las personas con
enfermedades crónicas y debilitantes están predispuestas a padecer artritis infecciosa. Entre dichas
enfermedades están las neoplasias, la diabetes mellitus y la artritis reumatoidea.
En las neoplasias, como el mieloma múltiple y la
leucemia linfocítica, hay una disminución de la capacidad de respuesta de los anticuerpos, con la consiguiente predisposición a las infecciones. Por lo
general el agente etiológico encontrado es un
gramnegativo, en especial, pseudomonas.
En el caso de la diabetes mellitus, los pacientes
son propensos a padecer de úlceras tróficas en los
miembros inferiores que secundariamente se infectan; además, la hiperglicemia inhibe el mecanismo
de la fagocitosis por los neutrófilos.
Está demostrado que en la artritis reumatoidea
hay una disminución de la capacidad quimiotáxica
de los neutrófilos, y también se reduce la actividad
antimicrobiana del líquido sinovial.
Una infección extrarticular puede provocar una
diseminación hematógena hasta la membrana sinovial y producir una artritis infecciosa.
Alcoholismo crónico. En estos pacientes hay
disminución del complemento sérico, y además, aparece un inhibidor sérico de la quimiotaxis leucocitaria debido a la hepatopatía crónica que suele
concomitar.
Drogadicción. En los drogadictos la artritis infecciosa muestra predilección por sitios atípicos, como
son la articulación sacroilíaca o esternoclavicular y
en segundo lugar, hay gran tendencia a la pioartrosis
por gérmenes gramnegativos, a pesar de que los cocos grampositivos siguen siendo el agente etiológico más común.
Inmunosupresión. Es consecutiva al uso de corticosteroides, drogas citotóxicas o ambos, que producen depresión inmunológica con el consiguiente
riesgo de padecer infecciones generalizadas y locales, entre ellas, artritis infecciosa.
Yatrogenia. La punción intrarticular practicada sin
guardar todas las condiciones de asepsia y antisepsia, así como las venipunturas femorales traumáticas, son causas de artritis infecciosa.
Etiología
En el adulto joven sigue siendo Neisseria gonorrheae
el agente etiológico más frecuente, ya que es responsable de aproximadamente el 65 % de los casos
en esta edad. En el adulto mayor se atribuye a los
cocos grampositivos el 75 % de las artritis agudas.
El estafilococo dorado produce más de la mitad de
las artritis sépticas no gonocócicas y alcanza hasta
las tres cuartas partes de los casos de artritis infecciosas que afectan a pacientes portadores de una artritis reumatoidea.
Los gérmenes gramnegativos son responsables de
la quinta parte de las sepsis intrarticulares, sobre todo,
como ya se vio en los factores predisponentes, en
aquellos sujetos portadores de una enfermedad crónica de tipo consuntivo.
En la artritis infecciosa que se produce en una articulación con prótesis, lo más frecuente es que el
agente etiológico sea un germen poco virulento, como
el estafilococo epidérmico, estreptococo alfa-hemolítico o difteroides, introducidos en la articulación
durante el acto quirúrgico. Pero se describen casos
95
cuyos agentes etiológicos son gérmenes agresivos
como el estafilococo dorado, el neumococo, estreptococo betahemolítico y gérmenes gramnegativos.
Patogenia
La invasión bacteriana articular se produce por tres
vías:
• Vía hematógena, que es la más frecuente
• Por contigüidad
• Por inoculación directa intrarticular
En la vía hematógena las bacterias invaden el capilar de la membrana sinovial, que no tiene membrana basal limitante, y en un período de algunas
horas provocan una infiltración sinovial por neutrófilos, los cuales junto con las bacterias penetran en
la cavidad articular. Posteriormente, las bacterias se
adhieren al cartílado articular, que comienza a degradarse a las 48 horas como consecuencia del aumento de la presión intrarticular, la liberación de
citocinas y proteasas procedentes de los condrocitos
y la invasión del cartílago por bacterias y células
inflamatorias.
Anatomía patológica
Los estudios anatomohistológicos muestran al cartílago y la membrana sinovial recubiertos por bacterias. Además, se observa la presencia de abscesos
extendidos hacia el interior de la cavidad articular,
que en los casos severos, alcanzan el hueso subcondral.
La proliferación sinovial se traduce en la formación de un pannus sobre el cartílago y trombosis de
los vasos sinoviales inflamados.
rodilla, mientras que en la infección de la articulación sacroilíaca, el dolor es referido a la región lumbar baja, las nalgas o la zona de inervación del
ciático.
Si se trata de la infección gonocócica, es frecuente la participación de varias articulaciones. Los pacientes suelen presentarse con fiebre importante, un
rash eritemato-pápulo-pustuloso distal, poliartralgia
migratoria y tenosinovitis. Ocasionalmente hay predominio de la toma de una articulación.
La poliartritis séptica no gonocócica es poco común,
aunque los pacientes portadores de artritis reumatoidea, LED o aquéllos que están inmunodeprimidos, son propensos a padecerla; en este caso causada
por gérmenes gramnegativos o por estafilococo dorado. En estos enfermos los signos de artritis son
opacados por los signos más drásticos de la enfermedad de base.
La infección de una prótesis articular se manifiesta de dos formas distintas:
1. Con una artritis aguda febril, purulenta, que
toma una articulación protésica que tenía un
buen funcionamiento.
2. Como una infección menos aguda, con síntomas crónicos durante meses o años, con frecuencia secuela de organismos que fueron
introducidos durante el acto quirúrgico.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
El diagnóstico positivo se plantea ante la toma de
una articulación, preferentemente grande, que se
acompaña de fiebre alta, escalofríos y síntomas
toxinfecciosos generales.
Cuadro clínico
La artritis infecciosa aguda suele tener un comienzo
brusco con dolor y signos flogísticos a nivel de la
articulación tomada; además, se encuentra impotencia funcional. Junto a los síntomas articulares hay
fiebre elevada (39º C o más), escalofríos, astenia y
anorexia. Éstos son los signos de sepsis articular más
confiables, pero la infección en articulaciones profundas, como la de la cadera o la sacroilíaca, con
alguna frecuencia cursa oculta debido a la falta de
evidencias inflamatorias superficiales.
En la infección de la articulación de la cadera el
dolor es referido a la cara anterior del muslo o a la
96
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial debe hacerse con todas
aquellas artritis agudas monoarticulares u oligoarticulares con fiebre, escalofríos y toma del estado general. Entre ellas se encuentran:
Fiebre reumática. Puede ser monoarticular u oligoarticular, aunque por lo general es poliarticular y
con carácter migratorio. El antecedente de una infección amigdalina previa en un paciente joven, y
evolutivamente la afectación articular acompañada
de fiebre, así como las posibles manifestaciones cardiovasculares, ayudarán al diagnóstico diferencial.
Artritis reumatoidea. Es poliarticular, muestra
predilección por las pequeñas articulaciones y al
evolucionar produce deformidad.
Gota. La hiperuricemia y los cristales de uratos
en el líquido sinovial, elementos que no se encuentran en la artritis infecciosa aguda, permiten su diagnóstico.
Artritis de la fiebre tifoidea. Suele presentarse más
en el período de convalecencia de la enfermedad; es
monoarticular y muestra preferencia por la articulación de la rodilla o la cadera. En la fase aguda de la
fiebre tifoidea puede existir toma poliarticular, que
no es expresión de colonización bacteriana sino de
un fenómeno reactivo.
Síndrome de Reiter incompleto (sólo con artritis
y uretritis). Sugiere el diagnóstico de artritis gonocócica, que se rectifica al no ceder el cuadro articular con la antibioticoterapia.
Exámenes complementarios
Hemograma. Muestra leucocitosis con desviación
izquierda.
Eritrosedimentación. Está acelerada.
Examen del líquido sinovial. Es el estudio más
importante. El líquido es turbio, serosanguinolento
o francamente purulento. El recuento leucocitario
arroja una leucocitosis mayor de 100 000 por mm3,
con 90 % o más de polimorfonucleares. Los niveles
de proteína y deshidrogenasa láctica están elevados,
mientras que la glucosa generalmente está disminuida; a pesar de ello, no es imprescindible la determinación de estos valores para hacer el diagnóstico.
En el líquido sinovial también debe buscarse la presencia de cristales, pues se sabe que la gota y seudogota son capaces de semejar una artritis aguda
infecciosa. Por otro lado, también debe realizarse
un frotis teñido con coloración de Gram, en el cual
podrá visualizarse, en un porcentaje elevado de casos, la presencia de bacterias. Es necesario recordar
que la tinción de Gram es capaz de arrojar hasta
un 35 % de falsos negativos, pero además puede dar
resultados falsos positivos como consecuencia del
contenido rico en mucopolisacáridos del fluido sinovial.
El cultivo del líquido sinovial no puede obviarse,
porque es positivo en un gran número de casos. Si
se sospecha una artritis gonocócica, el líquido sinovial debe ser cultivado en medio de agar sangre, agar
chocolate y medio de thioglicolato; y también ser
incubado en un medio para anaerobios; además, hay
que obtener y cultivar muestras de todas las posibles puertas de entrada: uretra, recto, cuello uterino
y faringe.
Hemocultivo. Es particularmente útil en los casos
de septicemia, pues permite aislar el agente etiológico.
Contrainmunoelectroforesis. En aquellos casos en
que la artritis es secundaria a una diseminación hematógena, es posible que al iniciarse la toma articular ya existan anticuerpos circulantes en el suero del
paciente, y se detectan con esta técnica.
Cromatografía. Es un procedimiento sensible y
específico que permite identificar pequeñas cantidades de constituyentes moleculares de las bacterias, en el suero o en el líquido sinovial.
Estudios imagenológicos. Al inicio de la enfermedad la radiografía es, por regla general, normal o
muestra cambios dados por distensión de la cápsula
articular y aumento de volumen del tejido periarticular. Estudios evolutivos muestran signos de daño
articular: evidente desmineralización ósea yuxtarticular, disminución de la interlínea articular por destrucción del cartílago, así como erosiones óseas;
pasadas 2 o 3 semanas es posible encontrar signos
de osteomielitis y periostitis. Pueden ser necesarios
estudios con vistas especiales para el reconocimiento de una artritis esternoclavicular, esternocostal,
sacroilíaca o de la sínfisis del pubis. Cuando los estudios radiológicos no aportan datos de interés, como
sucede, por regla general, en la artritis infecciosa
aguda de las articulaciones antes mencionadas, es
útil indicar una gammagrafía ósea con Tc99, la cual
facilita la identificación de la articulación afectada.
La tomografía lineal, o mejor aún, la TAC, están
indicadas cuando se desea poner en evidencia lesiones
destructivas articulares, sobre todo en las articulaciones esternoclavicular, esternocostal, coxofemoral,
sacroilíaca y de la sínfisis del pubis.
Evolución y pronóstico
La evolución y el pronóstico de los pacientes con
artritis infecciosa aguda han mejorado con la precocidad en el diagnóstico y el uso correcto de los antibióticos. En términos generales, los síntomas y
signos clínicos comienzan a ceder a los pocos días
de iniciada la terapéutica, seguidos de una mejoría
clínica, humoral y radiológica con recuperación progresiva y total de la función articular.
97
Complicaciones
Se producen cuando el diagnóstico es incorrecto o
tardío, o cuando el tratamiento es demorado o insuficiente.
La osteomielitis se presenta entre 10 días y 2 semanas después de iniciada la infección articular y
se detecta mediante estudios radiológicos seriados
de la articulación afectada, en los cuales se encuentran lesiones osteolíticas o elevación del periostio.
Cuando la infección articular aguda tiene un mes o
más de evolución sin tratamiento adecuado, pueden
producirse una deformidad en flexión y anquilosis
articular.
Tratamiento
La terapéutica de la artritis infecciosa aguda descansa en el empleo adecuado de antibióticos por vía
sistémica y en el tratamiento local intensivo de la
articulación afectada.
La elección del antibiótico está en relación directa con el resultado del frotis del líquido sinovial tomado al inicio, con indepedencia de que después los
resultados de los cultivos del líquido sinovial y los
hemocultivos, así como la evolución clínica, confirmen lo adecuado o no del antibiótico elegido.
En el caso de que la tinción de Gram no muestre
gérmenes de ningún tipo y se trate de un paciente
joven, sexualmente activo, debe sospecharse el origen gonocócico de la artritis y en consecuencia, el
tratamiento se inicia con penicilina cristalina en dosis de dos millones c/4 h por vía EV. Debe recordarse
que con bastante frecuencia el gonococo se muestra
resistente a la penicilina y en ese caso se empleará
una cefalosporina de tercera generación, ya sea
cefotaxime o ceftriaxone, en dosis de 1 g EV cada 8 h
para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el
segundo. Después de 3 o 4 días de tratamiento por
vía parenteral, se cambia para la vía oral con
cefixime, 400 mg; ofloxacín, 400 mg o ciprofloxacín,
500 mg cada 12 h. En los pacientes alérgicos a las
penicilinas o a las cefalosporinas, se utiliza spectinomicín, 2 g IM cada 12 h; ofloxacín, 400 mg EV
cada 12 h, o ciprofloxacín, 500 mg EV cada 12 h.
Si por el contrario, se trata de un paciente mayor
y con algún factor predisponente, entonces se valora la posibilidad de que el agente etiológico sea un
germen grampositivo, como el estafilococo, o un
gramnegativo, como una enterobacteria.
Si la tinción de Gram muestra cocos grampositivos, debe iniciarse el tratamiento con penicilina cris-
98
talina en dosis de dos millones EV cada 4 h. Si se
sospecha que el agente etiológico sea productor de
penicilinasa, entonces se utilizará meticillina
(Celbenín) en dosis de 8 a 12 g diarios por vía EV,
subdivididos en 4 o 6 inyecciones. Una combinación de antibióticos útil es el uso de una cefalosporina
de tercera generación (cefotaxime o ceftriaxone en
dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g
EV cada 12 h para el segundo), asociado a oxacillín
o nafcillín en dosis de 2 g cada 4 h. Si se trata de un
estafilococo dorado meticillina resistente, se sustituye dicho antibiótico por la vancomicina a la dosis
de 0,5 a 1 g EV cada 12 h.
Si la tinción de Gram demuestra bacilos gramnegativos (enterococo, H. influenzae, P. aeruginosa),
se utilizará una cefalosporina de tercera generación,
como cefotaxime o ceftriaxone, en igual dosis que
las señaladas anteriormente asociada a un aminoglucósido como tobramicina, gentamicina o amikacina, de 5 a 6 mg/kg/día, por vía IM o EV, divididos
en 3 dosis para cualquiera de ellos.
El tratamiento local intensivo consiste en el drenaje de la colección purulenta intrarticular y lavado
de la articulación a fin de disminuir la presión en
ésta y además, remover las enzimas proteolíticas
depositadas en el cartílago. Este drenaje, que debe
realizarse con trócar grueso, se repite pasados varios días, pero si el proceder falla está indicado realizar artroscopia con el fin de descomprimir y lavar
la articulación.
La artrotomía se hace cuando es necesario eliminar flóculos purulentos o desbridar la membrana sinovial infectada, el cartílago o el hueso.
La inmovilización no es necesaria, excepto si el
dolor es muy importante. Debe hacerse fisioterapia
pasiva a fin de conservar una plena movilidad
articular.
ALGUNAS FORMAS
ETIOLÓGICAS DE
ARTRITIS INFECCIOSA
Artritis tuberculosa
La artritis tuberculosa ocurre en el 1 % de todos los
casos de tuberculosis. La infección llega a la articu-
lación por vía hematógena y permanece inactiva en
el hueso subcondral, hasta que al activarse el proceso
se propaga a la cavidad articular. Tienen importancia los factores predisponentes, como enfermedades
crónicas (diabetes), alcoholismo, etc.
A diferencia de la osteomielitis tuberculosa, que
típicamente afecta la columa dorsal o lumbar, la artritis tuberculosa primaria involucra las articulaciones que soportan peso, como el tobillo, rodilla y
cadera, y sólo de manera excepcional las pequeñas
articulaciones, que no soportan peso. Clínicamente,
esta artritis cursa de forma oligosintomática o con
un cuadro polisintomático acompañado de dolor y
limitación de los movimientos de la articulación tomada, ya que es una artritis monoarticular. La existencia de actividad tuberculosa pulmonar es poco
común.
En el examen físico se encuentra una articulación
con aumento de volumen y de la temperatura, con
los músculos pararticulares atróficos; además, pueden haber adenopatías que evolutivamente se
caseifican y llegan a fistulizarse, pero con poco o
ningún dolor. Si en el examen se detecta un derrame
articular abundante, se debe dudar del diagnóstico,
mientras que el padecimiento previo de tuberculosis, aumenta la sospecha. En el 50 % de los casos es
posible encontrar el antecedente de un traumatismo
articular.
El estudio del líquido intrarticular muestra una
leucocitosis de hasta 20 000/mm3, con aproximadamente 50 % de neutrófilos. La coloración de ZiehlNeelsen es negativa la mayoría de las veces, a
diferencia del cultivo del pus o del tejido sinovial
obtenido mediante biopsia, que es positivo hasta en
el 80 % de los casos.
Los estudios radiográficos revelan la presencia de
osteoporosis, estrechamiento de la interlínea articular, áreas de rarefacción ósea y tardíamente aparece
destrucción del cartílago y erosión subcondral y
cortical.
En el tratamiento se utilizan las drogas antituberculosas específicas en igual dosis, vías y tiempo
de administración que en la tuberculosis pulmonar.
Artritis viral
Los virus producen artritis por dos mecanismos:
1. Por afectación del tejido sinovial en el curso de
una infección sistémica
2. Al provocar una reacción inmunológica que
involucra las articulaciones
En la hepatitis B, antes de que aparezca el íctero,
pueden observarse episodios de rash, urticaria, fiebre y artralgia. Menos frecuente es la aparición de
artritis simétrica de las manos, muñecas, codos o
caderas y rigidez matinal, que recuerda la artritis
reumatoidea.
Dos semanas después de haber padecido parotiditis, es posible el desarrollo de una monoartritis
autolimitada o una poliartritis migratoria. Esta secuela es más común en hombres que en mujeres.
Más del 50 % de las mujeres presentan artritis
después de sufrir una infección por parvovirus
B-19. En los adultos, algunas veces la artropatía
ocurre en ausencia de fiebre y rash. Hay dolor, y
rigidez acompañada de aumento de volumen primero en las manos, pero también en muñecas, rodillas
y caderas; usualmente cura en algunas semanas, aunque un pequeño número de pacientes evoluciona
hacia una artropatía crónica.
En los pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia con frecuencia un síndrome artrítico grave.
En la época previa a la vacunación era también
común la artritis de la rubéola, pero hoy resulta muy
rara. Es poliarticular, simétrica, de pequeñas articulaciones, semejante a una artritis reumatoidea; aparece al desvanecerse el rash y se prolonga por varios
días, a veces hasta 6 u 8 semanas.
Artritis piógena crónica
Esta forma de artritis aparece a continuación de una
artritis piógena aguda que no se trató o se hizo de
forma inadecuada.
La artritis infecciosa crónica produce cuadros clínicos variables pero característicos, porque la infección se activa en forma continua o recurrente. En la
forma continua hay dolor local perenne, así como
signos flogísticos y deformidad creciente de la articulación. En la forma recurrente el cuadro puede
simular una curación después del tratamiento con
antibióticos, pero pasado algún tiempo reaparecen
los síntomas y signos con una evolución tórpida e
insidiosa.
Los estudios radiológicos muestran destrucción
progresiva del cartílago articular, estrechamiento de
99
la interlínea articular y erosiones o cavitaciones
óseas.
El diagnóstico diferencial se hace con la artritis
infecciosa crónica no piógena (tuberculosa, brucelósica, etc.), así como con la gota y la artritis reumatoidea.
100
El tratamiento será médico-quirúrgico y consistirá en la administración de antibióticos según el resultado de los cultivos, y en la fijación quirúrgica de
la articulación (artrodesis), o la sustitución de ésta
por una prótesis.
12
OSTEOARTRITIS, ARTROSIS
O ENFERMEDAD DEGENERATIVA
ARTICULAR
La osteoartritis, también llamada enfermedad
degenerativa articular o artrosis, es el resultado de
cambios degenerativos del cartílago articular,
espesamiento del hueso subcondral, remodelación
ósea y formación de osteofitos; constituye la forma
más común de artropatía.
Algunos autores prefieren el nombre de osteoartritis cuando los cambios en la articulación se acompañan de manifestaciones sintomáticas y el de
osteoartrosis cuando existen cambios anatómicos y
radiológicos sin manifestaciones clínicas.
Factores de riesgo
Hay que tener en cuenta una serie de factores que
contribuyen al desarrollo de esta enfermedad, son
los llamados factores de riesgo, entre los que tenemos:
Edad. La enfermedad es considerada una consecuencia del envejecimiento, con la consiguiente
senescencia del condrocito y descenso de su actividad metabólica; no obstante, las articulaciones acumulan numerosos traumatismos durante la vida y la
distinción entre el envejecimiento y la lesión por
desgarramiento es imperceptible. Después de la madurez ocurre una reducción moderada de la
celularidad en el cartílago articular normal y en general, las células permanecen metabólicamente activas.
Obesidad. Desde hace mucho tiempo este factor
de riesgo ha sido asociado con una prevalencia elevada de osteoartritis de las rodillas, las caderas y las
manos. En aquellos sujetos obesos que aún no padecen osteoartritis, se ha demostrado que una disminución del peso en 5 kg se asoció con la reducción
en un 50 % de la posibilidad de padecer una osteoartritis sintomática.
Traumatismos. Los traumatismos que se repiten
sobre una articulación constituyen un factor de riesgo
importante. El daño al cartílago articular puede
ocurrir en el momento de la contusión o con posterioridad a ésta, y con el uso de la articulación afectada el cartílago normal degenerará si la articulación
es inestable.
Profesión. Está demostrado que la profesión tiene
un papel importante en la aparición de osteoartritis:
es frecuente en la articulación de la cadera en los
bailarines de ballet; también, en el hombro y el codo
de los lanzadores (béisbol) o en la muñeca de los
luchadores.
Tabaquismo. Se ha comprobado que el hábito de
fumar y la osteoporosis guardan una relación negativa con la osteoartritis, pero se desconoce la razón.
Etiopatogenia
El cartílago articular cumple dos funciones fundamentalmente mecánicas:
1. Provee superficies articulares bruñidas que permiten su movimiento armónico con el líquido
sinovial como lubricante.
2. Asimila y concentra el stress, de manera que
las superficies articulares no se desgarren cuando la articulación recibe carga; esto es, actúa
como un amortiguador que soporta y difunde
la carga hacia los tejidos vecinos.
Ningún factor solitario actúa como disparador del
proceso, cuya traducción clínica es la destrucción
del cartílago y la neoformación ósea.
La osteoartritis funciona a través de estas dos vías:
a. La carga excesiva articular causa fallo de los
tejidos, independientemente de que las propiedades del hueso subcondral y el cartílago sean
normales.
b. El hueso subcondral y el cartílago son de calidad inferior y fallan a pesar de que la carga articular no sea excesiva.
101
Clasificación
La enfermedad degenerativa articular se clasifica en
primaria y secundaria. La primaria se caracteriza
porque en ella es imposible demostrar desgaste anormal o sobrecarga articular. Se piensa que es provocada por los cambios bioquímicos que se producen
en el cartílago y hueso subcondral. La enfermedad
secundaria es la expresión del desgaste articular resultado de tensiones anormales, que pueden asociarse
con lesiones o traumatismos articulares, obesidad o
cualquier otra de las afecciones ya señaladas.
I. Primaria o idiopática.
a. Osteoartritis circunscrita.
b. Osteoartritis generalizada.
c. Osteoartritis erosiva.
II. Secundaria.
a. Resultante de un mecanismo articular incongruente.
1. Postraumática.
2. Congénita o del desarrollo: enfermedad
de Legg-Calvé-Perthes, displasias epifisarias, necrosis isquémica, osteocondritis,
anormalidades del cuello del fémur.
b. Resultante de una enfermedad inflamatoria
previa: artritis reumatoidea, artritis gotosa,
seudogota, artritis infecciosa.
c. Resultante de desórdenes metabólicos: hemocromatosis, ocronosis, enfermedad de
Wilson.
d. Consecutiva a endocrinopatías: diabetes mellitus, acromegalia, anomalías de las hormonas sexuales, etc.
e. De causas diversas: osteonecrosis y hemartrosis asociadas a enfermedades hematológicas.
Anatomía patológica
La osteoartritis es un proceso patológico que pasa
por varias etapas desde el punto de vista histopatológico. Los cambios histológicos consisten en:
• Pérdida de la matriz del cartílago articular.
• Pérdida de los condrocitos en las capas superficiales del cartílago articular.
• Cambios reactivos en los condrocitos más profundos, que se manifiestan por división celular
y clonación en un aparente esfuerzo de reparación.
102
• Evolutivamente hay pérdida de condrocitos en
todos los niveles.
• Adelgazamiento intenso de la matriz del cartílago.
• Desarrollo de fibrocartílago en lugar del cartílago hialino perdido.
• En las fases tardías de la enfermedad, los fragmentos de cartílago a veces desencadenan lesiones inflamatorias sinoviales focales sin el
pannus progresivo y destructor que se observa
en las artropatías inflamatorias típicas.
Cuadro clínico
La enfermedad cursa sin síntomas clínicos y muestra solamente cambios radiológicos, o por el contrario, evoluciona con manifestaciones clínicas entre
las que sobresale el dolor, descrito con frecuencia
como “un malestar profundo” que se intensifica
cuando se utilizan las articulaciones afectadas; suele irradiarse a las estructuras vecinas y se alivia con
el reposo en los estadios iniciales de la enfermedad.
A veces se encuentra crepitación a causa de la destrucción del cartílago articular y la hipertrofia ósea,
que producen pérdida de la alineación normal de la
articulación. En algunos casos aparece un derrame
intrarticular no inflamatorio (trasudado).
Puesto que la enfermedad afecta diferentes articulaciones, los síntomas y signos clínicos serán descritos en relación con éstas.
Columna cervical. Los síntomas aparecen por lo
común después de los 25 años de edad. La enfermedad predomina en el sexo masculino, sobre todo en
individuos que están sometidos a esfuerzos, deportes rudos o que soportan grandes pesos sobre su cabeza o mantienen ésta flexionada hacia adelante (leer,
escribir, coser, etc.).
El paciente refiere dolor cervical o en la nuca,
intensificado con los movimientos, mejora con el
reposo, evoluciona con períodos de remisiones y
exacerbaciones; la intensidad del dolor también aumenta con los esfuerzos que implican una maniobra
de Valsalva (toser, estornudar, defecar, etc.).
El examen físico puede mostrar rigidez en la nuca,
crujidos articulares a los movimientos de ésta y dolor en una de las escápulas y brazo del mismo lado,
acompañado de parestesias en los dedos. Como consecuencia de la compresión de las raíces raquídeas a
nivel del agujero de conjunción, aparece dolor segmentario.
Cuando las neoformaciones óseas (osteofitos
marginales) son muy marcadas, se produce compresión de la arteria vertebral, y al cuadro clínico antes
descrito se añaden las manifestaciones propias de la
disminución del riego sanguíneo encefálico por compresión de esta arteria: pérdida del equilibrio, vértigos, parestesias, alteraciones auditivas y visuales,
así como trastornos de la sensibilidad.
Otras veces los síntomas que se presentan son
consecuencia de la irritación de las terminaciones
simpáticas del vaso comprimido: entonces se encuentra dolor retrorbitario y occipital; en los oídos, garganta y ojos, acompañado de lagrimeo, obstrucción
nasal y escotomas, lo que induce a veces al diagnóstico erróneo de migraña.
En otras oportunidades la sintomatología es consecuencia de una hernia del núcleo pulposo cervical. Los discos intervertebrales dañados con mayor
frecuencia, son los de los niveles C5-C6 y C6-C7, y
más raramente C7-D1. Cuando está comprimida la
quinta raíz cervical, el dolor no sobrepasa el codo.
Si se afecta la sexta raíz, éste se localiza en la región
bicipital y a lo largo del borde radial del antebrazo,
y a veces llega hasta los dedos pulgar e índice. Si
está comprimida la séptima raíz cervical, se produce en la región tricipital, así como en las zonas medianas flexoras y extensoras del antebrazo, y en la
mitad radial de la mano, acompañado, en esta última de parestesias.
En algunos pacientes la hernia discal produce
compresión de la arteria espinal anterior, una de cuyas ramas es la arteria surcocomisural, de la cual
nacen los vasos que irrigan el cuerno anterior y el
cordón lateral de la médula. Cuando ocurre esta eventualidad, se encuentran trastornos del trofismo dados por atrofia de los miembros superiores que
comienza en las manos y asciende progresivamente. La afectación de los haces piramidales ocasiona
cuadriparesia espástica con hiperreflexia osteotendinosa, clonus de la rodilla y del pie, así como signos de Babinski y de Hoffman.
Columna dorsal. Los síntomas son variables. Hay
dolor, intensificado con el ejercicio y se alivia con
el reposo. A veces se irradia a la espalda, pero en
otras oportunidades lo hace hacia la cara anterior
del tórax; en algunos casos se acompaña de cierto
grado de opresión torácica y dificultad respiratoria
que asustan al enfermo y lo obligan a visitar al médico, en la creencia de que padece alguna enfermedad pulmonar o cardiovascular.
En el examen físico suele encontrarse limitación
en mayor o menor grado de los movimientos articulares dorsales, así como crujidos articulares.
Columna lumbar. Los síntomas pueden deberse a
la formación de osteofitos marginales y consisten
en dolor que aumenta con los esfuerzos y mejora
con el reposo, e impotencia funcional con limitación en los movimientos articulares. Otras veces los
síntomas son consecuencia de la protrusión de los
discos intervertebrales degenerados hacia la región
posterolateral, lo que produce compresión de las raíces nerviosas de la cola de caballo. Los discos
intervertebrales dañados con mayor frecuencia son
los correspondientes a los niveles L4-L5 y L5-S1.
El disco herniado ocasiona dolor lumbar moderado o muy intenso o recurrente, que se irradia a
cualquiera de los miembros inferiores, y crece su
intensidad con los movimientos o el ejercicio, principalmente cuando el movimiento es por flexión
hacia el lado del dolor. Además, suele encontrarse
hipersensibilidad paravertebral y aumento del dolor
al realizar las maniobras de Rossigne y Valsalva, así
como por la tos y el estornudo. Las maniobras de
Lassegue y Braggard son positivas (lumbociatalgia).
Hombro. La osteoartritis del hombro se ve con
alguna frecuencia. Se recogen antecedentes de trabajos rudos que originan cambios degenerativos
del cartílago. Otras veces, existen precedentes de
traumatismos, deformaciones o malformaciones
congénitas. En el hombre es importante investigar
antecedentes de trabajo con martillo neumático. El
cuadro clínico se caracteriza por dolor, que aumenta
en intensidad con la abducción y rotación externa y
se acompaña de crujidos al ejecutar movimientos con
la articulación. Además, no es raro encontrar cierto
grado de atrofia del músculo deltoides. Con frecuencia la osteoartritis se asocia a retracción del manguito rotador y periartritis.
Codo. Los cambios degenerativos en esta articulación se presentan aislados o junto con manifestaciones de lesión en otras articulaciones, como las
del hombro o la muñeca. Generalmente hay pocos
síntomas clínicos. Es más frecuente en el sexo
masculino en la medianía de la vida, en pacientes
que refieren historia de sobrecarga en esta articulación, como ocurre en carpinteros, herreros, trabajadores con martillo neumático, pitchers, etc.
Manos. La manifestación clásica de la enfermedad degenerativa articular en las manos está representada por los nódulos de Heberden (Fig. 12.1).
103
Éstos consisten en prominencias óseas que se encuentran en el borde dorsal de las articulaciones interfalángicas distales. Inicialmente muestran una
consistencia quística y son dolorosos cuando se inflaman. Los crónicos se caracterizan por el crecimiento óseo y las deformaciones angulares.
Fig. 12.1. Osteoartrosis. Toma de las articulaciones interfalángicas y no afectación de las metacarpofalángicas. Nódulos de
Heberden (distales) y de Bouchard (proximales). Aumento del
hueso, que representa formación de osteofitos. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R.
Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.
Junto a los de Heberden se pueden encontrar los
nódulos de Bouchard, localizados en las articulaciones interfalángicas proximales. La afectación de las
pequeñas articulaciones metacarpofalángicas es poco
frecuente.
Cadera. La toma de las caderas por la enfermedad degenerativa articular adopta dos variedades:
1. Coxoartrosis primaria. En esta modalidad no
se encuentra afectación previa de la cadera ni
ningún otro hecho que predisponga a la aparición de cambios degenerativos en la articulación coxofemoral. Suele presentarse después
de la cuarta década de la vida.
2. Coxoartrosis secundaria. Aparece en articulaciones predispuestas por algún padecimiento
previo, como la displasia congénita, necrosis
aséptica de la cabeza del fémur, artritis séptica
de la cadera, etc. Todas estas alteraciones son
llamadas cambios preartrósicos de Hockenbach.
Se presentan en las primeras décadas de la vida
y en ambos sexos, aunque parecen estar favorecidas por la menopausia.
104
Las manifestaciones clínicas suelen ser bilaterales, aunque generalmente los síntomas predominan
en una articulación. Los pacientes refieren que comenzaron a sentir sensación de cansancio o dolor
en la región inguinal afectada, el cual aparecía durante la marcha y aumentaba en intensidad con las
sobrecargas, como subir escaleras, acompañado de
rigidez en la articulación. Más adelante, el dolor se
intensificaba al reiniciar la marcha después de un
reposo prolongado. Este dolor se irradia a la cara
anterolateral externa del muslo y con menor frecuencia, a la cara interna de la pierna.
El examen físico demuestra limitación de los
movimientos articulares y dolor que se irradia hacia
la pantorrilla en su porción media cuando se levantan pesos.
Con el decursar de la enfermedad el paciente adquiere una actitud en la cual mantiene la pierna en
flexión, con rotación externa y abducción, así como
el tronco inclinado hacia adelante y hacia el lado
enfermo. La mayoría de los pacientes quedan seriamente incapacitados, debido al dolor y a la restricción de los movimientos articulares.
Rodilla. La afectación de la rodilla es la causa
más frecuente de impotencia o incapacidad en la
enfermedad degenerativa articular. El cuadro comienza con dolor ligero y sensación de rigidez articular al reiniciar la marcha, luego de un período de
reposo prolongado, sobre todo sentado. Evolutivamente el dolor aumenta su intensidad y llega a ser
continuo en algunos casos avanzados.
En el examen físico se encuentra cierto grado de
flexión y ligera deformidad en varo. A veces la palpación es dolorosa, sobre todo a nivel de la línea
articular interna, en el sitio donde tiene lugar la inserción del músculo sartorio. En ese mismo lugar es
posible también palpar osteofitos y nódulos miogelósicos, así como signos inflamatorios secundarios
al pellizcamiento sinovial. En ocasiones, los movimientos articulares provocan una crepitación palpable tan intensa, que se hace audible.
En algunos casos se detecta el signo del cepillo,
dolor que se provoca cuando se comprime la rodilla
en sentido anteroposterior y se desplaza la rótula
hacia arriba y abajo. Esto ocurre por el reblandecimiento posterior de la rótula (condromalacia patelar)
y de la superficie de carga femoral y tibial. Los cambios rotulianos suelen ocurrir en personas jóvenes,
que en ocasiones presentan formación de osteofitos
(osteoartrosis patelar).
Osteoartritis erosiva. Ocurre fundamentalmente
en mujeres posmenopáusicas y afecta las articulaciones interfalángicas proximales y distales, y en
algunos casos se extiende hasta las articulaciones
metacarpofalángicas. La inflamación es mucho más
marcada que en el paciente portador de nódulos de
Heberden. La deformidad puede ser severa y sobrevenir la anquilosis, y el examen de la sinovial mostrar infiltración por linfocitos y monocitos.
Alrededor del 15 % de los pacientes con osteoartrosis erosiva evoluciona hacia una artritis reumatoidea, a pesar de que el factor reumatoideo sea
negativo.
El estudio radiológico muestra colapso y erosiones del platillo subcondral, además de los hallazgos
típicos de la radiología de la osteoartritis.
Exámenes complementarios
Radiología. En los estadios iniciales los exámenes
radiológicos por lo común no muestran alteraciones. Evolutivamente se encuentra disminución de la
interlínea articular como expresión de la pérdida de
cartílago. Otras características radiológicas incluyen
esclerosis del hueso subcondral, quistes subcondrales y osteofitos marginales como hecho frecuente
característico.
Cuando la enfermedad lleva tiempo de evolución,
es posible hallar una radiocondensación acentuada
en la articulación dañada como consecuencia de la
calcificación del cartílago y de la presencia de hueso de neoformación, que en ocasiones obliga a hacer el diagnóstico diferencial con las tumoraciones
óseas, sobre todo metastásicas.
Exámenes humorales. Por regla general no muestran alteraciones. El hemograma y la eritrosedimentación son normales e igualmente el líquido sinovial
en lo referente a aspecto, viscosidad y conteo de leucocitos. A veces, en éste se identifican fragmentos
de cartílago articular.
Diagnóstico
El diagnóstico no es difícil cuando la enfermedad se
presenta con su cuadro típico de dolor articular, ausencia de síntomas clínicos de otros sistemas y normalidad en los estudios humorales.
Cuando predomina la afectación de las pequeñas
articulaciones de las manos es necesario hacer el
diagnóstico diferencial con la artritis reumatoidea.
Si la toma articular es en la rodilla y existe neoformación ósea marcada con deformación articular, habrá que hacer el diagnóstico diferencial con la
articulación de Charcot o artropatía neurogénica,
afección asociada tradicionalmente a la tabes dorsal, pero que también se presenta en la diabetes, la
degeneración medular combinada de la anemia perniciosa, la siringomielia, así como en las lesiones de
la médula espinal y de los nervios periféricos y por
la administración prolongada intrarticular de hidrocortisona. El examen neurológico mostrará disminución o pérdida de la sensibilidad dolorosa y
térmica o de la profunda, en dependencia de la afección responsable.
No debe olvidarse que otras entidades clínicas que
tienen o pueden tener un carácter sistémico, suelen
acompañarse de dolor articular, como sucede en el
LED, el mieloma múltiple, las metástasis de carcinomas como el de la próstata, la osteoporosis, los
trastornos en el metabolismo del calcio, etc., y también en algunos casos, será necesario realizar el diagnóstico diferencial con ellas. Serán de utilidad el
cuadro clínico y los hallazgos radiológicos, humorales, histológicos, etc.
Existen dos afecciones muy parecidas a la artropatía degenerativa, que tienen puntos afines con ésta
y con las cuales hay que establecer también el diagnóstico diferencial: osteoartritis hipertrófica primaria generalizada y osteoartritis generalizada.
Osteoartritis hipertrófica primaria generalizada.
Consiste en un cuadro primario poliarticular que
generalmente involucra las manos y en el cual hay
una reacción inflamatoria mayor que la que se presenta en la enfermedad degenerativa articular. Aparece en la medianía de la vida, con mayor frecuencia
en el sexo femenino y es evidente un patrón familiar.
Osteoartritis generalizada. Al igual que el anterior, es un cuadro poliarticular consecutivo al desgaste por el uso. Esta afección es considerada por
muchos autores como parte del proceso involutivo
fisiológico, ya que se presenta en la edad media de
la vida y predomina en las articulaciones sometidas
a mayor sobrecarga. Clínicamente se caracteriza por
dolor que aparece después del reposo y que cede
con el ejercicio y la aplicación de calor local; en el
examen físico se detecta, en ocasiones, crepitación
y agrandamiento articular secundario al crecimiento óseo.
105
Tratamiento
No se conoce ningún medicamento capaz de detener el proceso patológico básico, que como ya se
sabe consiste en la degradación del cartílago, así
como tampoco existe ninguno para intensificar la
síntesis de éste. Las medidas que se adopten dependen de la articulación tomada y del grado de deformidad articular existente.
El tratamiento incluye cuatro aspectos:
1. Tratamiento general.
2. Tratamiento medicamentoso.
3. Tratamiento rehabilitador.
4. Tratamiento quirúrgico.
Tratamiento general
Está encaminado a mejorar al paciente y consiste en
reposo y dieta. El reposo será relativo y se prohibirá
toda actividad física que implique esfuerzos exagerados o traumatismos. El esfuerzo postural se disminuirá al mínimo y si fuere necesario se indicarán
soportes o fajas adecuadas para las mamas o el abdomen péndulo.
La dieta será agradable y aportará las calorías
necesarias para mantener al paciente en su peso ideal.
En caso de obesidad la dieta ha de ser hipocalórica,
a fin de obtener disminución del peso corporal y con
ello reducir la carga sobre la articulación dañada.
Tratamiento medicamentoso
Está dirigido fundamentalmente a aliviar el dolor, y
no es necesario administrar medicamento alguno si
éste es poco intenso. Dicho alivio se logra con el
uso de analgésicos simples, como el acetaminofén
en dosis de 0,5 a 1g 4 veces al día; paracetamol de
igual forma; tramadol: 50 mg por vía oral, 3 o 4 veces
al día; propoxifeno, combinado con acetaminofén,
una tableta cada 4 o 6 h. Los AINE pueden ser
utilizados, porque han demostrado ser útiles por sus
efectos analgésicos más que por sus efectos antinflamatorios. Pero no se deben olvidar sus consecuencias indeseables sobre el tractus digestivo, el sistema
hemolinfopoyético y el riñón (para medicamentos y
dosis, ver “Artritis reumatoidea”).
Está demostrado que el tratamiento tópico con
capsaicina en crema, sustancia que produce deple-
106
ción de las terminaciones nerviosas de sustancia P,
un neuropéptido mediador del dolor, alivia éste.
Las sales de oro, los antipalúdicos y la penicilamina no tienen indicación en el tratamiento de la
osteoartritis. Los esteroides sólo son utilizados por
vía intrarticular y no se repetirán las inyecciones más
de 3 o 4 veces al año.
Tratamiento rehabilitador (fisioterapia)
Su objetivo es reducir los esfuerzos aplicados al trabajo articular y además, mantener la estabilidad de
la articulación a través del alineamiento de ésta y la
realización de movimientos adecuados.
Los ejercicios isométricos, más que los isotónicos,
están indicados para mantener y mejorar el tono y el
trofismo muscular a fin de disminuir la carga sobre
el cartílago articular.
El empleo del calor o el frío local ha demostrado
eficacia variable como método para mitigar el dolor, al igual que la estimulación nerviosa transcutánea, ha sido útil para aliviar la dorsalgia.
El empleo de calzado acojinado y muletas ha probado su utilidad para disminuir los síntomas articulares de los miembros inferiores.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía de mínimo acceso, a través de la artroscopia, es útil cuando se trata de reparar defectos intrínsecos de la rodilla, el hombro y el tobillo, así
como para que sean retirados fragmentos sueltos del
cartílago articular.
La osteotomía está indicada para algunos individuos con alteraciones en la alineación de la extremidad y osteoartritis temprana de una rodilla o
cadera.
Cuando la enfermedad está muy avanzada, o cuesta mucho trabajo aliviar el dolor, o la impotencia
funcional es muy importante, está indicada la sustitución articular total, la artroplastia, la cual debe
hacerse de elección en sujetos mayores de 60 años
con buena fuerza muscular. En los pacientes menores de 60 años no se recomienda la intervención quirúrgica debido a la posibilidad, real aunque pequeña,
de fracaso a largo plazo.
13
GOTA E HIPERURICEMIA
Concepto
La gota es una enfermedad que tiene relaciones directas con el depósito de cristales de urato monosódico en los tejidos (fundamentalmente en el interior
de la cavidad articular), cuyas manifestaciones características son los episodios de inflamación articular, en general, autolimitados y recurrentes. Los
cristales de urato monosódico se encuentran siempre
en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas y también formando agregados extrarticulares,
palpables con facilidad, denominados tofos. A todo lo
anterior pueden asociarse afectación renal y cálculos urinarios.
Ácido úrico sérico y cristales de urato
monosódico
La precipitación de cristales de urato monosódico
ocurre cuando de forma continua los niveles séricos
de ácido úrico se elevan por encima del nivel de
saturación, que coincide con el que clínicamente se
considera de hiperuricemia (alrededor de 7 mg/100 ml
o 400 mmol/L.
El ácido úrico es el catabolito final de las purinas
en el ser humano, algunos primates superiores y las
aves. Sólo en algunas personas con dichos niveles
séricos elevados, se depositan cristales de urato
monosódico en las articulaciones; se ignora el porqué no sucede en otras, y el porqué los episodios de
inflamación son esporádicos a pesar de que los cristales permanecen de manera indefinida en las articulaciones (al menos mientras los niveles de ácido úrico
no se reduzcan con tratamiento farmacológico).
No siempre la hiperuricemia se acompaña de gota.
La frecuencia de aquélla en la población general oscila entre 5 y 20 % para la población masculina y
entre 0,5 y 1 % para la femenina, y de ambas padecen gota de un 10 a 15 %.
Mecanismo de producción
de la hiperuricemia
Debido a la importancia metabólica de las purinas
en la formación de las nucleoproteínas celulares, el
individuo no sólo las consigue a partir de los alimentos que la contienen, sino que es capaz de sintetizarlas, principalmente a partir de los aminoácidos,
purinosíntesis de novo.
Antes de la pubertad, los niveles séricos de ácido
úrico son muy bajos, y los niños, salvo defectos enzimáticos excepcionales, no padecen gota; al llegar
a la pubertad, los varones alcanzan los valores que
se mantendrán a lo largo de la vida, aunque con los
años éstos suelen ir en aumento. En las mujeres, con
la pubertad se produce un incremento moderado de
los niveles de uricemia, después de la menopausia
hay un segundo incremento y se alcanzan cifras
próximas (aunque algo menores) a la de los varones.
Esta distribución de los niveles de ácido úrico explica la observación de Hipócrates de que las mujeres
no padecen gota antes de la menopausia.
Los niveles séricos de ácido úrico se elevan por
dos mecanismos:
a. Aumento de la síntesis (suele acompañarse de
un incremento de la excreción renal y mayor
incidencia de nefrolitiasis).
b. Disminución de la excreción renal (es el mecanismo más común).
El pool de ácido úrico es el resultado de un equilibrio entre los uratos formados procedentes de los
orígenes 1; 2 y 3, y los que se excretan en I y II. La
entrada diaria de ácido úrico en el pool es la misma
que sale. Así, pues, la mitad de éste es remplazada
diariamente.
En el paciente gotoso, el pool de uratos está aumentado de 2 a 25 veces.
107
Ingreso
1. Catabolismo de las nucleoproteínas
ingeridas
2. Purinosíntesis de novo
3. Catabolismo de los ácidos nucleicos hísticos
Pool de ácido
úrico
(uratos)
La síntesis de los compuestos purínicos a partir
de diversas moléculas no purínicas o purinosíntesis
de novo, es la principal fuente de ácido úrico (formación), y el órgano regulador de la excreción para
mantener el pool constante, es el riñón.
1. Hiperuricemia por aumento de la síntesis de
ácido úrico.
a. Defectos enzimáticos. Los dos defectos enzimáticos asociados a un aumento de la excreción renal y nefrolitiasis son: la ausencia total
o parcial de hipoxantina guanina – fosforribosil
transferasa, cuya consecuencia fundamental es
la no reutilización de las purinas rescatadas de
la vía catabólica para sintetizar nuevos nucleótidos, por lo que aumentan las purinas que llegan al final de esta vía y con ello, la cantidad
de ácido resultante; y el aumento de la actividad de la 5 fosforribosil 1 – pirofosfato sintetasa, que resulta en un aumento de la síntesis
de 5 – fosforribosil – 1 – pirofosfato intracelular, factores importantes en la síntesis de ácido
úrico.
b. Aumento del catabolismo de las purinas. La
causa más común de hiperuricemia por incremento en la síntesis de ácido úrico, es la que se
produce al aumentar la cantidad de purinas que
son catabolizadas.
Hiperuricemia por aumento del catabolismo
de las purinas:
1. Primitiva
• Gota
2. Secundaria
a) Drogas
• Diuréticos
• Etambutol
• Ácido acetil-salicílico
• Pirazinamida
• Citostáticos
b) Insuficiencia renal
c) Hemoptisis
d) Psoriasis
e) Neoplasias
108
Egreso
Eliminación urinaria (I)
(es la principal vía de excreción)
Uricolisis (II)
Por bacterias intestinales
f) Enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas
g) Anemia hemolítica
3. Transitoria
a) Alcoholismo
b) Ejercicio muscular intenso
c) Ayuno
d) Cetoacidosis
La ingestión de alcohol (con disminución de la
excreción renal de ácido úrico) aumenta la
uricemia al incrementar la síntesis de ácido
úrico acelerando el catabolismo del ATP; la
cerveza es, de las bebidas alcohólicas, la que
más aumenta la uricemia por su alto contenido
en guanosina.
2. Hiperuricemia por defecto en la excreción renal de ácido úrico.
En la mayoría de los individuos con hiperuricemia
existe un defecto en la excreción renal de ácido úrico.
Éste, evacuado junto con la orina, es el resultado del
equilibro entre la filtración glomerular de dicho ácido, su reabsorción tubular y la secreción activa tubular posreabsortiva, pero no se conoce en qué o en
cuáles de estos pasos se encuentra el problema.
La hipouricemia asociada a la cetoacidosis diabética o a las acidosis lácticas de los alcohólicos o
desnutridos, se debe a que otros ácidos orgánicos
compiten con el ácido úrico para su excreción renal.
El uso de diuréticos es la causa identificable más
común de hiperuricemia, pues originan una depleción de volumen que determina una disminución de
la filtración glomerular y un aumento de la reabsorción tubular de ácido úrico.
Otros fármacos como el ácido acetilsalicílico en
dosis bajas (en dosis altas es uricosúrico), el ácido
nicotínico y el etambutol, son causas de hiperuricemia por disminución de la excreción renal; la pirazinamida también la disminuye, al inhibir la secreción
tubular de ácido úrico.
La hiperuricemia que acompaña al hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo y al
seudohipoparatiroidismo, probablemente tienen también origen renal.
La insuficiencia renal por déficit de filtración glomerular se acompaña de hiperuricemia, pero generalmente no se asocia con gota clínica.
Formas clínicas
1. Artritis gotosa aguda
2. Gota tofácea crónica.
3. Período intercrítico
ARTRITIS GOTOSA
AGUDA
Sus factores desecadenantes son:
a. Traumatismos. La primera articulación metatarsofalángica está sujeta a tensión crónica y al
caminar está expuesta a la mayor presión por
centímetro cuadrado que cualquier otra articulación del cuerpo. Existen casos en que los ataques siguen a un traumatismo tan pequeño
como el que proviene de largas caminatas, las
prácticas de golf o excursiones de caza.
b. Ingestión de bebidas alcohólicas. Está la artritis gotosa después del banquete de bodas o la
fiesta mayor por bebidas con exceso de alcohol; las más dañinas son las fermentadas.
c. Drogas. Entre ellas, las que provocan elevación brusca del ácido úrico, como los diuréticos (tiacidas, diurético de asa), aspirina en bajas
dosis, extractos de hígado, vitamina B12; o descensos bruscos como el alopurinol, probenecid, etc.
d. Cirugía. El 30 % de los gotosos intervenidos
quirúrgicamente tienen un ataque agudo entre
el tercer y el quinto días.
e. Causas varias.
• Dietas con exceso de purinas o proteínas, de
vitamina C, o un ayuno prolongado
• Hemorragia digestiva
• Infecciones en general
Cuadro clínico
El ataque comienza bruscamente y se establece en
pocas horas, a menudo en el curso de la noche. En
general, empieza el dolor y luego los signos infla-
matorios; casi siempre la toma es monoarticular en
los primeros ataques, aunque a veces es poliarticular.
La inflamación articular o de otras estructuras
sinoviales, como las bursas de deslizamiento tendinosas o las vainas tendinosas, son características de
la gota.
La podagra (inflamación aguda de la primera articulación metatarsofalángica) es la manifestación
inicial de la enfermedad en el 60 % de los pacientes;
en los restantes se inicia con una monoartritis aguda
del tarso, tobillo, rodilla, muñeca o alguna articulación metacarpofalángica o bien con inflamación del
tendón de Aquiles o de la bursa olecraneana.
La articulación afectada está muy roja, caliente y
en extremo dolorosa, tanto que el simple contacto
con la sábana duele nucho y molesta; esto dura de 3
a 7 días y cuando van mejorando los signos inflamatorios hay una descamación de la piel que recubre
dicha articulación. Este ataque agudo cede espontáneamente con alguna frecuencia (autolimitado).
Fisiopatología
Un estudio reciente sugiere que los cristales de urato
son capaces de comportarse como antígenos y dar
lugar a la producción de anticuerpos; esto podría
constituir una matriz nucleadora sobre la cual se formarían nuevos cristales de uratos.
La presencia de estos cristales intrarticulares puede ser asintomática, pero eventualmente este depósito ocasiona un proceso inflamatorio, caracterizado
por una acumulación de leucocitos y de otras células mesenquimatosas en el lugar donde se produzca
el daño hístico o donde se localicen microrganismos (infección). Ver capítulo “Inflamación”.
Los factores quimiotácticos y la activación endotelial mediados por la IL–1 y el FNT-α, determinan
la migración de los polimorfonucleares hacia el foco
inflamatorio y al entrar en contacto con los cristales
de urato, promueven una mayor liberación de factores quimiotácticos y esto hace que lleguen más polimorfonucleares, lo que perpetuaría la inflamación
gotosa.
A partir del foco inflamatorio aparecen en la circulación IL-1, IL-6, IL-8 y FNT-α, posibles causantes
de algunas manifestaciones sistémicas que se presentan, entre ellas, fiebre, leucocitosis y eritrosedimentación acelerada; la proteína C reactiva se hace
positiva y la alfa-2-globulina se eleva.
109
La artritis gotosa aguda es un proceso autolimitado en la mayoría de los casos; el dolor, tan intenso y
agudo, suele ceder en pocos días espontáneamente,
debido a una producción masiva de citocinas, que al
inicio ejercen un efecto proinflamatorio, pero más
tarde estimulan la liberación de sustancias con efecto
contrario. Las células inflamatorias activadas también generan sustancias con propiedades antinflamatorias, como la prostaglandina de la serie E; éstas
inhiben la síntesis de IL-1 y de FNT-α y también la
concentración de proteína C reactiva y la apolipoproteína B. Dado que ésta última ejerce un efecto
inhibitorio sobre la activación de los leucocitos, es
posible que el recubrimiento de los cristales de urato
con ella constituya un elemento esencial en la finalización del proceso inflamatorio.
Exámenes complementarios
El ácido úrico en la sangre está generalmente elevado, aunque puede ser normal (7 mg/dl o 420 µmol/L)
en los primeros episodios agudos o cuando el ataque inicial es poliarticular.
El hallazgo de los cristales de urato monosódico
en el líquido sinovial es diagnóstico y patognomónico de gota. La demostración de esto se realiza sobre unas gotas de líquido sinovial recién extraído,
situadas entre el portaobjeto y el cubreobjeto de un
microscopio provisto de filtros polarizados; el campo del microscopio se oscurece y los cristales de
urato monosódico se destacan por su brillo. Su forma más común es en aguja o en bastones de 3 a 20 µ
de largo y tienen una intensa birrefringencia con
elongación negativa.
Los cristales de urato monosódico se identifican
en el material extraído de un tofo mediante una punción con aguja. Esto no es importante para el diagnóstico y sí para valorar el tratamiento que se le va a
indicar al paciente en los períodos intercríticos. Los
valores normales son de 3 a 6 mmol/L.
En el examen radiológico lo que se ve con frecuencia es un aumento de volumen de las partes blandas. El tofo tiene la misma densidad que el tejido
blando. Los hallazgos más sugestivos de una gota
son zonas de lisis ósea bien definidas, que generalmente tienen 5 mm o más y que se observan con
mayor frecuencia en el hueso subcondral, en las bases o las cabezas de las falanges; son más comunes
110
en los pies que en las manos y en ocasiones avanzan
hasta una lisis de toda la falange, lo que suele ocurrir
en la etapa tardía de la enfermedad.
También el colesterol y los lípidos totales están
aumentados en la sangre.
Criterios diagnósticos
A. Presencia de cristales de urato monosódico en el
líquido sinovial.
B. Un tofo en el que se haya demostrado la existencia de cristales de urato por un procedimiento quirúrgico o con el microscopio de luz polarizada.
C. Presencia de seis de los siguientes hallazgos clínicos, de laboratorio o radiológico, o de ambos.
1. Más de un ataque de artritis aguda
2. Inflamación articular máxima en 24 horas
3. Ataque de artritis monoarticular
4. Enrojecimiento de la piel que recubre la articulación
5. Dolor o inflamación de la primera articulación metatarsofalángica
6. Artritis unilateral que afecta la primera articulación metatarsofalángica
7. Afectación unilateral del tarso
8. Sospecha de tofo
9. Hiperuricemia
10. Tumefacción asimétrica radiológica de partes
blandas
11. Demostración radiológica de la presencia de
quistes subcorticales sin erosiones
12. Cultivo negativo del líquido sinovial
Riñón y gota
La afectación renal presenta dos tipos: la litiasis y la
nefropatía por urato.
1. Litiasis renal. Se observa en el 20 al 30 % de
los pacientes gotosos; en general son pequeños
cálculos de ácido úrico, radiotransparentes, que se
expresan clínicamente por un cólico nefrítico.
2. Nefropatía por urato. En un gran porcentaje de
pacientes con gota avanzada existe algún signo de
sufrimiento renal, como proteinuria, hematuria microscópica o leucocituria, pero los signos de insuficiencia renal son poco frecuentes.
GOTA TOFÁCEA
CRÓNICA
Los tofos, manifestación tardía de la gota, son agregados de cristales de ácido úrico detectables por la
exploración clínica; tienden a crecer lentamente
mientras el paciente mantiene niveles elevados de
este ácido y al normalizarse mediante tratamiento
farmacológico, disminuyen de tamaño hasta desaparecer. Cuando se hace un diagnóstico precoz y
correcto en general el enfermo no tiene tofos.
Algunas localizaciones extrarticulares de ellos,
son: el hélix (Fig. 13.1), sobre el tendón de Aquiles
y en la superficie de extensión del codo; si se sitúan
en el interior de una articulación o cerca de ella, producen erosiones que pueden conducir a una destrucción ósea.
Fig. 13.1. Tofo gotoso de la oreja. Tomado de Ilustraciones
diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey,
Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.
Tratamiento de la gota
Los objetivos del tratamiento de la gota son:
1. Resolver el episodio de artritis aguda lo antes
posible.
2. Prevenir la aparición de nuevos episodios de
artritis aguda.
3. Mejorar las lesiones resultantes del depósito
de urato en los tejidos o de ácido úrico en el
sistema excretor renal.
4. Actuar sobre posibles enfermedades asociadas
(obesidad, HTA, hiperlipemia, DM, aterosclerosis).
Tratamiento de la artritis gotosa aguda
a. El paciente debe hacer reposo y la dieta será pobre en purinas. No se deben prescribir fármacos
hipouricemiantes que al modificar bruscamente
la concentración sérica de ácido úrico sean capaces de perpetuar la crisis aguda. A excepción del
ácido acetilsalicílico, la mayoría de los AINE y
la colchicina no modifican la uricemia.
b. Colchicina. Existen múltiples esquemas para su
uso: entre ellos, 1 mg de entrada (las tabletas son
de 0,5 y de 1 mg) y luego 1 mg cada 2 h hasta dar 4
o 5 mg, o hasta la remisión del ataque o hasta que
aparezcan manifestaciones gastrointestinales
(diarreas, vómitos);o dar 0,5 mg por h hasta 5 o
6 mg. Otro método, que es el recomendable actualmente, es con dosis moderadas de 0,5 a 1 mg
cada 8 h, ya que la administración de más de 3 mg
diarios de colchicina produce efectos secundarios
gastrointestinales, con frecuencia más perturbadores que la propia artritis aguda.
También se administran 3 mg de colchicina EV,
que suelen tener un efecto espectacular sin provocar los trastornos gastrointestinales que se presentan cuando se usa en tabletas. Ella disminuye
la expresión de la selectina L por los polimorfonucleares y del ICAM-1 (moléculas de adhesión
intercelular 1) por las células endoteliales, así
como la adhesión de los polimorfonucleares al
endotelio mediados por la selectina E; también
reduce la extravasación de leucocitos.
Todos los autores están de acuerdo en que el
tratamiento es más eficaz cuanto más precozmente
es empleado, hasta el punto de que para algunos
la colchicina sería el tratamiento de elección al
inicio del ataque; en cambio, en los establecidos
serían más eficaces los AINE o los esteroides.
Además existe el preparado comercial Colchimax, que contiene 0,5 mg de colchicina y 5 mg
de clorhidrato de diciclomina (un antiespasmódico) que permite prevenir el vómito y las diarreas.
111
Hiperuricemia
Asintomático
Manifestaciones articulares
típicas
No tratar
Litiasis renal
(por ácido úrico)
Tratar con inhibidores
de la producción
Clasificar de acuerdo con
el ácido úrico en orina de 24 h
Más de 6,4 mmol/L
(Hiperexcretor)
Menos de 6,4 mmol/L
(Hipoexcretor)
Inhibidores de la
producción
Uricosúricos (aumentan la
excreción de ácido úrico
por el riñón)
El fabricante recomienda 8 comprimidos el primer día, 6 el segundo, 4 el tercero y 2 el cuarto y
los tres días siguientes.
c. Entre los AINE, el de elección es la indometacina, 50 mg cada 6 h por 72 h y luego 25 mg cada 8 h.
También se usa la fenilbutazona en dosis de
600 mg el primer día y luego disminuirla progresivamente.
Otros AINE que pueden ser usados son:
• Diclofenaco, 200 mg diarios
• Naproxeno, 1 500 mg diarios
• Piroxicam, 40 mg diarios
• Ibuprofeno, 3 000 mg diarios por 48 h y luego disminuir la dosis de mantenimiento
Los AINE disminuyen la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio vascular.
d. Corticosteroides. Se administran de 10 a 15 mg
de prednisona diarios, aunque generalmente las
medidas antes expuestas son tan efectivas que casi
nunca es necesario el uso de éstos en la artritis
gotosa aguda.
Los esteroides actúan reduciendo la adhesión
de los polimorfonucleares al endotelio vascular
por un mecanismo diferente a los AINE.
Tratamiento para prevenir la aparición de nuevos
episodios de artritis gotosa aguda
I. Medidas generales.
a. En la actualidad no se aconsejan las dietas
severamente restrictivas de purinas y proteí-
112
nas, ya que ellas disminuyen muy poco la
uricemia y existen medicamentos potentes y
efectivos que se emplean en estos casos. De
todos modos, es conveniente suprimir los
alimentos que contengan de 150 a 1 000 mg
de purinas por 100 g, entre ellos: hígado, riñones, mollejas, anchoas, sardinas, arenques
y extractos de carne.
b. Es importante que el paciente obeso sea llevado a su peso ideal, pero no bruscamente,
ya que esto podría desencadenar la crisis
aguda.
c. Evitar la vida sedentaria con ejercicios físicos programados.
d. Evitar la ingestión excesiva de bebidas alcohólicas y en particular la cerveza, por la gran
cantidad de guanosina que contiene.
II. Medidas específicas.
1. Medicamentos que promueven la excreción
de ácido úrico (uricosúricos).
Éstos inhiben parcialmente la reabsorción
tubular del urato filtrado y secretado y aumentan de este modo la excreción urinaria
de ácido úrico, lo que reduce el nivel plasmático de éste.
a. Probenecid, de 500 mg a 3 g. Por lo general se comienza con 1 g diario y se aumenta la dosis cada 15 días; su vida media
se extiende de 6 a 12 h. Éste se absorbe
con facilidad en el tracto gastrointestinal.
Efectos secundarios. El probenecid
ejerce otros efectos que pudieran ser de
significación fisiológica, ya que bloquea
el transporte de serotonina y dopamina
fuera del líquido cefalorraquídeo, y en algunas personas produce una diuresis moderada de sal y agua.
Interacciones entre drogas. El probenecid demora la excreción renal de ácido
salicílico y éste bloquea su efecto uricosúrico, por lo que no se pueden usar en
conjunto.
b. Sulfinpirazona (Anturán). Se administran
100 o 200 mg cada 12 h.
Es un derivado del metabolito de la fenilbutazona y responsable de sus propiedades uricosúricas; es uno de las más
potentes que se conocen y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal.
Efectos secundarios. Una de las acciones de la sulfinpirazona de significación
terapéutica, es la reducción de la función
de las plaquetas.
Toxicidad. La incidencia de síntomas
gastrointestinales se ve en un 10 a 15 %
de los casos.
c. Benzobiomarona. Es un poderoso uricosúrico y su dosis diaria es de 25 a 100 mg.
Su toxicidad inicial se debía a su contenido de yodo, el que fue sustituido por
bromo; está indicado en pacientes hipoexcretores. Se recomienda que la diuresis
sea superior a 1 500 ml/24 h y alcalinizar
la orina para favorecer la solubilidad del
ácido úrico y evitar su precipitación en el
sistema excretor renal.
2. Medicamentos que disminuyen la síntesis de
ácido úrico.
a. Alopurinol. Viene en tabletas de 100 y
300 mg. Se debe comenzar con 100 mg
diarios y aumentar la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 300 o 400 mg/día; cuando el paciente tiene una gota tofácea se
debe comenzar con dosis muy bajas, de
25 a 50 mg y aumentarla más lentamente.
Los pasos finales en la síntesis del ácido úrico son la conversión de la hipoxantina en xantinas y de éstas en ácido úrico
por la acción de la enzima xantinooxidasa, que es inhibida por el alopurinol.
Interacción con otras drogas. Las actividades biológicas de análogos de las
purinas, como la 6-mercaptopurina y la azatioprina, que son inactivadas por la
xantino-oxidasa, son potenciadas por la
inhibición de esta enzima, al asociarlas con
la administración de alopurinol.
A causa de la prolongada vida media
biológica de su metabolito activo (oxipurinol), no es necesario dividir la dosis y
ésta puede ser suministrada en dosis única.
Las indicaciones del alopurinol son:
• Pacientes hiperexcretores
• Pacientes con tofos
• Nefrolitiasis por ácido úrico
• Insuficiencia renal
Toxicidad. Los posibles efectos secundarios del alopurinol son gastrointestinales, exantema cutáneo, toxicidad medular,
discreto aumento de las transaminasas que
revierte en 3 a 6 meses, fiebre y un síndrome de hipersensibilidad caracterizado
por una vasculitis severa con afección cutánea, hepática y renal (síndrome de hipersensibilidad al alopurinol). Tiene una
mortalidad de 16 a 26 %, pero puede prevenirse interrumpiendo la administración
del medicamento.
b. Tiopurinol. Reduce la concentración
plasmática de urato y los valores de la excreción del ácido úrico.
c. Acifugán es la combinación de alopurinol,
100 mg + bensobromarona, 20 mg, o sea,
la unión de un inhibidor de la xantinooxidasa con un medicamento uricosúrico;
lleva al paciente a niveles normales de
uricemia más rápido que los compuestos
administrados aisladamente.
Los efectos secundarios, interacciones
y toxicidad son los de ambos compuestos
por separado.
Cuando se usan medicamentos para reducir la uricemia se deben dar dosis profilácticas de colchicina, de 0,5 a 1 mg
diario, pues al disminuir la concentración
de ácido úrico se puede provocar una crisis de artritis gotosa aguda; esto se hace
hasta que el paciente se mantenga un año
sin crisis.
113
Si el primer ataque de gota aparece después de los 65 años, no se usan fármacos
que disminuyan la uricemia y sólo se aplican durante las crisis agudas, por lo general poco frecuentes en estos pacientes, ya
que el costo-beneficio es muy poco y además, pueden producir efectos secundarios.
114
3. Medicamentos que producen mayor destrucción del ácido úrico.
Se ha demostrado que una infusión de
uricasa altamente purificada causa una reducción transitoria del ácido úrico, pero por
lo común se desarrollan con rapidez anticuerpos contra esta enzima.
14
ARTRITIS REACTIVAS
La relación entre diferentes microrganismos (bacterias, virus, hongos, etc.) y las enfermedades articulares, puede resumirse, en términos generales, en
cuatro posibilidades.
1. Artritis infecciosa o séptica. El microrganismo
causante de la enfermedad se aloja en las articulaciones o en la sangre.
2. Artritis aséptica por depósitos de inmunocomplejos. Se produce como parte del cuadro clínico de una enfermedad infecciosa y en la
articulación sólo se detecta el antígeno correspondiente al inmunocomplejo.
3. Artritis reactivas. Son artritis asépticas determinadas por fenómenos inmunes consecutivos
a una enfermedad infecciosa previa.
4. Colagenopatías y otras enfermedades reumáticas. Capítulo oscuro donde se ha planteado, en
el plano teórico, la posible etiología infecciosa (virus, bacterias, etc.) de enfermedades de
causa aún desconocida, como la artritis reumatoidea, LED, espondilitis anquilopoyética y
otras.
El conocimiento de las artritis reactivas (AReac),
tema que nos ocupa en este capítulo, ha ganado en
importancia en los últimos tiempos debido al sensible aumento de las infecciones de trasmisión sexual,
con las que algunas de ellas están íntimamente relacionadas.
Historia
Los reumatismos posdiarreicos fueron conocidos por
Hipócrates, pero no es hasta 1501, que Pierre Van
Forest describe los reumatismos posblenorrágicos.
En plena I Guerra Mundial se produjo una epidemia de disentería seguida de conjuntivitis, uretritis
no gonocócica y artritis, descrita por un lado, por
Hans Reiter en 1916, y por otro lado, por Noel
Fressinger y Charles Leroy. En 1918, Csonka
diagnostica 182 casos de síndrome de Reiter (SR)
posuretritis venérea no gonocócica, que representó
el 0,8 % de su estudio de 22 000 pacientes afectados
por este tipo de enfermedad.
En el período comprendido entre 1962 y 1965,
varios autores relacionan las AReac con la infección
humana por el género Chlamydia y desde 1973 se
estableció una estrecha relación entre algunas variantes de aquéllas con la presencia de un patrón genéticamente determinado por el HLA-B27.
Características comunes
1. Existe un período de latencia asintomática entre la infección local a distancia (amigdalitis,
uretritis, etc.) y la aparición de la artritis, cuya
duración varía entre una semana y un mes.
2. El germen causante de la enfermedad infecciosa no se aísla en el medio articular ni en la sangre en el momento de aparición de la artritis
3. La causa directa de este tipo de artritis se desconoce.
4. Son enfermedades autolimitadas y generalmente
cursan sin secuelas articulares (excepto el SR).
5. Existe una predisposición individual o familiar
para que se desarrolle este tipo de artritis. En
los casos de Yersinia enterocolítica, salmonella
y SR, se ha podido determinar la presencia del
HLA-B27, y en la fiebre reumática, un marcador genético establecido por el aloantígeno 883.
6. El tratamiento con antibióticos no ejerce ninguna influencia sobre la evolución de la artritis.
Clasificación etiológica
I. Gérmenes gastrointestinales.
Salmonella enteriditis
Salmonella tyhimurium
Yersinia enterocolítica
115
Campilobacter yeyuni
II. Gérmenes genitourinarios.
Chlamydia trachomatis
Ureoplasma ureolytim
Neisseria gonorrheae
III. Otros gérmenes.
Bacterias. Estreptococo beta hemolítico grupo A
(fiebre reumática)
Neisseria meningitidis
Brucella abortus
Brucella melitensis
Brucella suis
Micobacterium tuberculosis
Virus
Hepatitis B
Rubéola
Parotiditis
Varicela zóster
Mononucleosis infecciosa
Adenovirus
Arbovirus
Citomegalovirus
Actualmente se han planteado otros gérmenes,
sin que exista consenso internacional sobre ellos,
como son:
Protozoarios. Endoameba histolytica y Giardia
lamblia.
Helmintos. Estrongyloides stercoralis y Taenia
saginata.
IV. Causa desconocida.
Síndrome de Reiter.
Patogenia
Tradicionalmente se ha planteado que las AReac se
producen por reacciones inmunológicas a una infección distante de una articulación. Sin embargo, hace
poco se ha demostrado que antígenos microbianos
persisten en el tejido articular de pacientes con artritis poschlamydia y posyersinia.
Estos descubrimientos han llevado a plantear que
ciertos agentes infecciosos pueden invadir transitoriamente las articulaciones sin llegar a producir cuadro
séptico en ellas, pero sí determinar la permanencia
allí de algunos componentes bacterianos, que actuando como antígenos podrían perpetuar el proceso inflamatorio articular.
Algunas investigaciones han demostrado también
áreas de analogías entre la secuencia de aminoáci-
116
dos de algunos agentes patógenos y la estructura del
HLA-B27. Esto podría explicar porqué sólo determinados tipos de agentes y no todos, producen
AReac en personas HLA-B27 positivo.
El SR, cuyas principales características se verán
a continuación, es uno de los ejemplos más comunes de AReac, y se llega incluso, en ocasiones, a
utilizar ambos términos en forma indistinta.
SÍNDROME DE REITER
Concepto
El SR se define por la tríada clínica que incluye la
presencia de artritis, conjuntivitis y uretritis (cistitis
en mujeres), a la que algunos autores añaden la
diarrea consecutiva a una infección del tracto genitourinario o digestivo. Sin embargo, la existencia de
numerosos casos con cuadros incompletos de la enfermedad, llevó al Colegio Americano de Reumatología a establecer criterios menos rígidos que sólo
incluyen la artritis de más de un mes de distancia
con uretritis o cervicitis (o ambas), pero que no son
aceptados en forma universal.
Epidemiología
La distribución geográfica del SR es heterogénea,
pero ha sido reportado en todo el mundo siguiendo
la frecuencia del HLA-B27, que lo hace preponderante en los caucásicos. Es más frecuente en adultos
jóvenes con edades comprendidas entre 18 y 40 años,
aunque también se han descrito casos en edades
pediátricas. Su relación con el sexo es controvertida
si se tiene en cuenta lo difícil que es precisar la existencia de uretritis en las mujeres; sin embargo, su
relación hombre/mujer ha ido cambiando con el
tiempo al grado de que, inicialmente, fue considerada una enfermedad exclusiva de los hombres y en la
actualidad se establece una correlación de 5 a 1.
Los datos de morbilidad son inexactos, por lo inespecífico de sus criterios diagnósticos y el desconocimiento de su causa, pero diversos estudios plantean
que el SR se ve entre el 2 y el 3 % de los pacientes
con disentería y que puede llegar hasta el 20 % cuando esté presente el HLA-B27; así como en el 3 % de
los casos con uretritis no gonocócica secundaria a
chlamydia.
Cuadro clínico
Forma de comienzo. La aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad oscila entre 1 y 3
semanas después de presentarse la uretritis o la
diarrea. El cuadro por lo general comienza con un
ataque artrítico febril, seguido de conjuntivitis, alteraciones urogenitales y diarrea.
Manifestaciones articulares. La artritis es la manifestación clínica esencial del SR. En su forma más
frecuente es oligoarticular, asimétrica y predomina
en las rodillas, tobillos y pies, aunque en algunos
casos adopta la forma monoarticular y en otros, cursa como un síndrome inflamatorio francamente
poliarticular.
Una característica típica es la artritis de las articulaciones interfalángicas, acompañada de tendinitis
y entensitis condicionantes de los llamados “dedos
en salchichas”, observables en uno o más dedos de
los pies. Otros puntos de asiento de entensopatías
son: el tendón de Aquiles, borde anterior de la tibia,
fascia plantar y las inserciones costocondrales anteriores. La alteración más frecuente de la columna
vertebral es la lumbalgia inflamatoria, que cursa con
marcada limitación de la movilidad del tronco ocasionada por espasmos musculares, entensitis y afección de las propias articulaciones intervertebrales.
La dorsalgia constante también se observa en un número importante de pacientes. La toma sacroilíaca
se ve entre el 2 y el 25 % de los casos, aunque
algunos autores, como Mason, la reportan hasta en
un 54 %.
La afección persistente puede llevar a deformidades de los pies, metatarsofalángicas, de los talones,
columna lumbar y rodillas.
Manifestaciones oculares. La conjuntivitis se presenta en el 40 % de los pacientes con este síndrome.
Tiende a ser bilateral y se acompaña de dolor, prurito, fotofobia y secreción estéril; se resuelve en pocos
días para reaparecer nuevamente de forma recurrente
y evolucionar, en ocasiones, hacia episcleritis,
queratitis y úlceras corneales.
La uveítis anterior aguda no granulomatosa que
acompaña al SR, se ha asociado con la positividad
del HLA-B27 y se observa en un 10 % de los casos.
La iritis se constata entre el 10 y el 20 % de los
pacientes, y en un reducido número de ellos se ha
reportado neuritis óptica, retinitis, edema papilar y
neuritis retrobulbar, pero la disminución permanente de la visión se ha producido en menos del 3 %.
Manifestaciones genitourinarias. Aparecen en
etapa temprana de la enfermedad. La uretritis suele
ser benigna, con una secreción mucoide que ocasionalmente es purulenta y muy rara vez teñida de
sangre.
El examen del pene muestra eritema y edema del
meato urinario en un 10 % de los casos. La balanitis
circinada se encuentra entre el 25 y el 50 % de los
pacientes, con presencia de numerosas vesículas que
se rompen y forman úlceras superficiales y placas
sobre el glande. La prostatitis acompaña casi siempre a la enfermedad. En las mujeres es frecuente el
hallazgo de salpingitis y cervicitis. Las manifestaciones genitourinarias del SR por lo común son transitorias, pero a veces hay complicaciones como
retracción de la vejiga, cistitis hemorrágica aguda e
hidronefrosis consecutiva a estenosis uretral.
Manifestaciones cutáneas. La queratodermia blenorrágica es la más típica y consiste en una erupción papuloescamosa indolora localizada en la palma
de las manos, planta de los pies, cráneo, tronco, escroto y pene. Evolutivamente se vuelve hiperqueratósica y se ve en más o menos el 10 % de los casos.
En pacientes de larga evolución hay cambios
ungueales como onicólisis, hiperqueratosis y paraqueratosis subungueal. Las lesiones de la mucosa
oral son tempranas y se caracterizan por vesículas
superficiales que se rompen y forman úlceras indoloras.
Manifestaciones gastrointestinales. La diarrea es
una manifestación frecuente del SR. Puede ser moderada, grave o leve y ocasionalmente sanguinolenta, y aunque responde a diversas posibles causas,
por lo general los estudios de laboratorio y los cultivos son negativos.
Manifestaciones cardiovasculares. Están presentes en menos del 10 % de los casos y son en lo fundamental trastornos del sistema específico de
conducción del corazón, que suelen ser asintomáticos. En etapas tardías aparece a veces una insuficiencia aórtica indistinguible de la observada en la
espondilitis anquilopoyética.
Otras manifestaciones. La fiebre se constata en
el 75 % de los casos, es de intensidad y duración
variables y oscila entre 37,5 y 39ºC. Cuando el cuadro febril se prolonga, puede acompañarse de anemia y pérdida de peso moderada.
117
Ocasionalmente se detectan esplenomegalia, linfadenopatía y tromboflebitis de las extremidades
inferiores.
La afectación pulmonar es rara y se han descrito
neumonitis, pleuritis o infiltrados pulmonares fugaces.
Las lesiones neurológicas también son poco frecuentes y se limitan a polineuritis, parálisis de pares
craneales y trastornos de la esfera psíquica.
Anatomía patológica
En los primeros estadios los cambios histológicos
recuerdan a una infección piógena leve. La membrana sinovial está intensamente hiperémica y
edematosa. La reacción inflamatoria se encuentra en
la zona vascular superficial, donde hay un infiltrado
celular con predominio de leucocitos neutrófilos y
linfocitos, acompañado de proliferación de células
del tejido conectivo.
Las alteraciones histológicas del SR crónico son
indistinguibles de las de una artritis reumatoidea.
Exámenes complementarios
Las alteraciones que muestra el laboratorio son las
propias de una enfermedad inflamatoria seronegativa.
Hemograma. Hay una discreta anemia de tipo hipocrómica. El recuento leucocitario se eleva entre
18 000 y 32 000/mm3 (18 109 y 32 109/L) con
predominio de polimorfonucleares, aunque en algunos casos se mantiene dentro de límites normales.
Eritrosedimentación. Por lo general está muy acelerada y a veces llega hasta 140 mm/h durante el
ataque agudo; luego disminuye lentamente a medida que se reduce la actividad de la enfermedad.
Proteína C reactiva. Es positiva.
Electroforesis de proteínas. Hay una elevación de
las alfa-2 globulinas con una discreta disminución
de la albúmina.
Factor reumatoideo. Es negativo (seronegativo).
Ácido úrico en sangre. Está dentro de límites normales.
Célula LE. Es negativa.
Anticuerpos antinucleares. Son negativos.
HLA-B27. Es positivo entre 75 a 83 % de los
casos.
Estudio del líquido sinovial. Las características
del líquido articular son compatibles con un exudado inflamatorio inespecífico: aspecto turbio, coagu-
.
118
.
la espontáneamente, viscosidad muy disminuida y
coágulo de mucina pobre. Los leucocitos están aumentados, entre 1 000 y 50 000/mm3, con predominio de los polimorfonucleares en la fase aguda y los
linfocitos en pacientes crónicos. Los niveles de complemento sérico son elevados, y técnicas de avanzada, como la reacción de polimerasa en cadena, han
identificado partículas bacterianas.
Cultivos microbiológicos. La identificación de la
fuente de infección, una vez desencadenado el cuadro articular, es muy rara, por lo que urocultivos,
coprocultivos, hemocultivos, cultivos de las secreciones uretrales, prostáticas y conjuntivales, y del
líquido sinovial, son negativos; ocasionalmente en
el SR posdiarrea es posible detectar coprocultivos
positivos a shiguella, salmonella, etc.
Es obligado en todo caso de SR realizar pruebas
serológicas para la sífilis (VDRL) y técnicas de
ELISA para VIH.
Estudios radiológicos. En los estudios realizados
en estadios precoces no se encuentran signos radiológicos de importancia, pero en etapas tardías aparecen erosiones pararticulares, que suelen ser graves
y mutilantes en las metatarsofalángicas y adoptan
un aspecto llamado por Rotés Querol “en sierra”.
Las erosiones y periostitis afectan también la tuberosidad isquiática, trocánteres, tendón de Aquiles y
fascia plantar. Es frecuente la osteoporosis yuxtarticular en casos avanzados.
La toma de las articulaciones sacroilíacas se observa en un 20 % de los casos y llega hasta un 60 %
en algunos casos tardíos. Se altera fundamentalmente
el tercio inferior de la articulación (porción sinovial) y por lo general es unilateral o asimétrica. Los
cambios radiológicos evolucionan hacia la esclerosis y la anquilosis.
En la columna vertebral se observan sindesmófitos
de disposición asimétrica.
Como se ha podido ver, el SR es un cuadro
reactivo de características clínicas bien definidas,
donde concomitan con igual importancia diagnóstica las alteraciones articulares y extrarticulares, y que
puede ser causado por cualquiera de los gérmenes
antes mencionados relacionados con las AReac o
mantener una etiología incierta. En el resto de los
casos que se verán a continuación, se demostrará la
presencia de alguno de estos gérmenes seguida de
un cuadro reactivo donde predominarán francamente las manifestaciones articulares.
OTRAS ARTRITIS
REACTIVAS
Artritis reactivas de origen
gastrointestinal
Yersinia enterocolítica. Es un bacilo gramnegativo
cuya vía de trasmisión al humano es la oral. Su relación con cuadros de AReac parece haber quedado
demostrada por el hallazgo de la bacteria en el material de biopsia intestinal de pacientes con espondiloartropatías seronegativas al someterse a estudios
con inmunofluorescencia indirecta. También se han
encontrado partículas parecidas a la estructura de la
yersinia en la membrana sinovial de estos enfermos.
El cuadro agudo abdominal suele comenzar con
fiebre de características no bien definidas, dolor en
el vientre y diarreas de intensidad variable que por
lo general duran de una a dos semanas. Le sigue un
período asintomático de una a tres semanas hasta la
aparición del cuadro reumático.
La artritis es de inicio súbito y aunque toma cualquier articulación, las más afectadas son los tobillos
y las rodillas. Es frecuente la aparición de lumbalgias
y tendinitis aquiliana. El eritema nudoso se ve en
el 10 % de los casos.
En los estudios de laboratorio se detecta una leucocitosis ligera y una eritrosedimentación acelerada. En el coprocultivo se aísla Yersinia enterocolítica
durante la fase abdominal y las pruebas de seroaglutinación son positivas. El líquido articular es de
carácter inflamatorio y estéril. La radiografía no
aporta datos de interés.
La artritis cede espontáneamente en unos 4 meses como máximo en la mayoría de los enfermos,
sin dejar secuelas importantes.
Salmonella. De todas las salmonellas capaces de
afectar al hombre, sólo Salmonella typhimurium y
Salmonella enteriditis conducen a una AReac. Esta
complicación se reporta en el 0,3 % de los pacientes
afectados por salmonelosis.
El cuadro comienza, al igual que en la infección
por yersinia, por un ataque agudo de diarrea, dolor
abdominal y fiebre seguido de un período de latencia
que puede ser más largo, y que se extiende desde
6 días hasta 3 meses, luego del cual aparece el cua-
dro reumático. La artritis es tanto monoarticular
como poliarticular, y afecta principalmente las grandes articulaciones de los miembros inferiores.
Desde el punto de vista de los exámenes de laboratorio, el hemograma y la eritrosedimentación
muestran alteraciones similares a las de la yersinia,
al igual que el líquido articular, que es aséptico y de
características inflamatorias. El diagnóstico etiológico se realiza con el coprocultivo y las pruebas de
seroaglutinación típicas. Los pacientes presentan
HLA-B27 positivo o uno de los antígenos de reacción
cruzada, como HLA-B60, en 14 de cada 15 casos.
La radiología es negativa.
El cuadro cede espontáneamente en pocos días o
semanas sin dejar invalidez permanente.
Shigella. Entre 0,2 a 2 % de los individuos afectados por shiguellas desarrollarán una AReac, pero
sólo Shigella flexneri tiene la capacidad de producir
esta complicación.
Las características clínicas del cuadro abdominal
y reumático son muy similares a los descritos para
los gérmenes anteriores y es típico que la enfermedad diarreica desaparezca completamente antes del
inicio de los síntomas articulares.
Artritis reactivas
trasmitidas sexualmente
Se acepta que en las SARA (del inglés Sexually
acquired reactive arthritis) el agente disparador de
la enfermedad puede imbricar a más de un microrganismo, y cualquiera de ellos será considerado
como el agente etiológico. Los factores ambientales
y genéticos que favorecen esta infección son complejos, pero se conoce que el HLA-B27 incrementa
hasta en 50 veces más el riesgo de padecerla.
Chlamydia. Muchos patógenos se han implicado
como causantes de SARA, pero entre ellos Chlamydia trachomatis ha sido el mejor estudiado. En la
artritis poschlamydia se constata un tiempo promedio de 12 días entre el contacto sexual y la aparición
de la uretritis, y de 28 días entre el contacto y el
comienzo de la artritis; es raro que éste exceda los
70 días.
Esta bacteria es la responsable de aproximadamente el 50 % de los casos de uretritis no gonocócica y es causa también de otras enfermedades del
aparato urogenital, como epididimitis, cervicitis,
119
salpingitis y otras. Ella se ha reportado en la membrana sinovial de estos pacientes, pero la sinovitis
continúa en ausencia de microrganismos, lo que confirma una vez más el carácter inmunológico de esta
enfermedad; esto se refuerza por la demostración de
anticuerpos anti-chlamydia y de un incremento en
la reactividad celular contra elementos de este germen por pruebas de transformación linfocitaria realizadas en dichos enfermos.
El cuadro de la enfermedad reumática es similar
al descrito para otras AReac, aunque cursa con mayor agresividad en los pacientes HLA-B27 positivos.
Neisseria gonorrheae. Es otro germen productor
frecuente de infecciones genitales y se reporta en un
10 % de los pacientes con AReac trasmitidas sexualmente.
El cuadro clínico es idéntico al de las infecciones
no gonocócicas, a excepción de que los síntomas en
la mayoría de los casos son más precoces. Algunas
teorías plantean que cuando la artritis aséptica se produce en relación con la blenorragia, un agente infeccioso no gonocócico asociado actuó como “agente
disparador”, pues no está claro si el gonococo es
capaz, por sí mismo, de causar AReac.
Artritis reactivas vinculadas al VIH. En 1987,
Winchester y colaboradores reportaron 5 casos de
VIH positivos y AReac; a partir de ese momento se
ha hecho evidente la aparición de artritis en estos
enfermos, que puede llegar hasta un 10 % por sólo 1 %
en la población general. El cuadro clínico suele ser
más agresivo y duradero, con artritis severa, fascitis,
entensopatías y manifestaciones extrarticulares a
menudo.
La frecuencia del HLA-B27 positivo en los enfermos VIH positivos afectos de AReac, fluctúa entre 50 y 75 %, y en las poblaciones africanas, donde
se ha detectado un importante número de casos con
HLA-B27 negativo, se ha demostrado la asociación
con el HLA-B7 CREG.
El pronóstico es reservado, las complicaciones son
comunes y la respuesta terapéutica es desfavorable.
Evolución y pronóstico
En sentido general el pronóstico de las AReac es
bueno, pues se comportan de forma autolimitada, lo
que implica una evolución hacia la curación en un
período de tiempo que habitualmente no es mayor
de 3 meses. Por su parte, la evolución del SR es im-
120
previsible. Algunos casos se conducen como las demás AReac y casi siempre evolucionan hacia la curación, mientras que entre 20 y 50 % mantienen un
curso prolongado, con artritis persistente y secuelas
articulares.
Los ataques recurrentes son comunes, aunque la
reinfección no siempre precipita la artritis. La muerte
sólo es atribuible a complicaciones cardíacas y amiloidosis.
Mención aparte merece el SR asociado al SIDA,
donde el pronóstico es muy desfavorable y las complicaciones frecuentes.
Tratamiento
Tratamiento preventivo
Aunque se desconocen muchos de los aspectos que
relacionan las infecciones digestivas y genitourinarias con los cuadros subsiguientes de AReac, no se
puede desestimar el impacto lógico que ocasiona
sobre la incidencia de estas enfermedades el efectivo tratamiento de las infecciones primarias, y mejor
aún, la profilaxis de éstas mediante la aplicación de
las medidas higiénico-epidemiológicas indicadas y
a través de una adecuada educación sanitaria, dirigida fundamentalmente a los grupos de riesgo.
Tratamiento de la enfermedad
1. Antinflamatorios no esteroides (AINE). Se podrá utilizar cualquiera de los AINE disponibles
en la actualidad en las dosis indicadas, en especial la indometacina, 75 a 250 mg diarios,
con la que se han obtenido buenos resultados
sobre la artritis.
2. Corticosteroides. Están indicados los esteroides
locales mediante infiltraciones intrarticulares
y periarticulares en regiones con inflamación
persistente. Su uso sistémico se reservará para
los casos crónicos o recidivantes, en los que se
utiliza la prednisona por vía oral, en dosis de
20 a 40 mg diarios.
3. Antibioticoterapia. La terapéutica con antibióticos en las AReac es sumamente controvertida. Su indicación no se discute en los casos en
que los cultivos arrojan resultados positivos,
pues entonces se debe realizar un ciclo completo de tratamiento con el antibiótico indicado.
Algunos autores plantean haber obtenido
logros con la utilización de tetraciclinas como
doxiciclina, minociclina y especialmente,
limeciclina, en pacientes con AReac poschlamydia, y reportan una mejor evolución de la
artritis. Por otra parte, también se ha recomendado el uso de la sulfasalacina en dosis de
1 a 2 g diarios desde etapas tempranas de la
enfermedad, sobre todo en las AReac posdiarrea o donde se demuestren signos de inflamación intestinal.
4. Inmunosupresores. Tienen indicación en el SR
crónico o agresivo. El más utilizado es el metotrexate, que produce con frecuencia remisiones completas. Las dosis indicadas oscilan entre
5 a 15 mg por vía oral, una vez a la semana, en
ciclos terapéuticos de 3 a 6 meses de duración,
aunque en ocasiones es preciso recurrir a dosis elevadas de 25 a 50 mg semanales. Alternativamente también se ha utilizado la azatioprina,
aunque hay menos experiencia con este medicamento.
5. AReac y SIDA. En los pacientes donde concomitan la AReac y el SIDA, la respuesta a los
AINE y esteroides es desfavorable, y por otra
parte, los inmunosupresores mencionados antes producen un empeoramiento notable del
SIDA. Como alternativa se ha utilizado la ciclosporina en dosis de 200 mg diarios y la
bromocriptina en dosis de 7,5 a 15 mg diarios,
pero sin resultados espectaculares.
Rehabilitación
Está indicada en casos prolongados y se utiliza el
calor sobre las regiones afectadas combinado con
gimnasia apropiada, para conservar una adecuada
movilidad articular.
121
15
ASPECTOS GENERALES
DE LAS COLAGENOSIS
La denominación de colagenosis o enfermedades del
colágeno cada día es menos usada en los libros y
revistas de Medicina Interna, Reumatología, Inmunología, etc. El término que la ha sustituido es el de
conectivopatía o enfermedades del tejido conectivo, que también tiene sus inconvenientes, pues deben ser incluidas enfermedades congénitas del tejido
conjuntivo que poco o nada tienen que ver con las
características clínicas, genéticas, inmunológicas,
bioquímicas y otras, de las enfermedades que un
clínico evoca cuando habla de colagenosis.
La demostración por Hargraves de las células LE
constituyó la primera aportación sobre la naturaleza autoinmune de estos procesos. En la actualidad
el estudio de las conectivopatías supone un importante avance en la consideración biológica de la clínica, pues la respuesta autoinmune conforma
diferentes patrones de expresión.
Clasificación
A continuación se expone una clasificación de las
conectivopatías recomendada en 1983, y que con
muy ligeras variaciones, conserva su valor conceptual y práctico.
A. Artritis reumatoidea.
1. IgM factor reumatoideo positivo.
2. IgM factor reumatoideo negativo.
B. Artritis reumatoidea juvenil.
1. Sistémica.
2. Poliarticular.
a) IgM factor reumatoideo positivo.
b) IgM factor reumatoideo negativo.
3. Oligoarticular.
a) Asociada a uveítis crónica y anticuerpos
antinucleares.
b) Asociada con HLA-B27.
c) IgM factor reumatoideo positivo.
C. Lupus eritematoso.
122
1. Lupus eritematoso discoide.
2. Lupus eritematoso diseminado.
3. Lupus eritematoso inducido por drogas.
D. Esclerodermia.
1. Localizada.
a) Morfea.
b) Lineal.
2. Sistémica.
a) Esclerodermia difusa.
b) Síndrome CREST (sigla de calcinosis,
Raynaud, discinesia esofágica, esclerodactilia y telangiectasia).
3. Esclerodermia inducida por drogas o agentes químicos.
E. Fascitis difusa con o sin eosinofilia.
F. Polimiositis.
1. Polimiositis (propiamente dicha).
2. Dermatomiositis.
3. Polimiositis o dermatomiositis asociada con
malignidad (neoplasia).
4. Polimiositis o dermatomiositis asociada con
vasculitis.
G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculopatía.
1. Poliartritis nudosa.
a) Asociada al virus de la hepatitis B.
b) No asociada al virus de la hepatitis B.
2. Granulomatosis alérgica (Churg-Strauss, poliarteritis nudosa con afección pulmonar).
3. Angeítis por hipersensibilidad.
a) Enfermedad del suero.
b) Púrpura de Schönlein-Henoch.
c) Crioglobulinemia mixta.
d) Asociada a neoplasias malignas.
e) Vasculitis hipocomplementémicas.
4. Artritis granulomatosa.
a) Granulomatosis de Wegener.
b) Arteritis temporal con o sin polimialgia
reumática.
c) Arteritis de Takayasu.
5. Enfermedad de Kawasaki (síndrome adenopático mucocutáneo) incluyendo la poliartritis infantil.
6. Enfermedad de Behçet.
7. Síndrome de Sjögren.
a) Primario.
b) Secundario: asociado a otras conectivopatías.
H. Síndromes de superposición.
1. Enfermedad mixta del tejido conectivo.
2. Otros.
I. Diversas.
1. Polimialgia reumática.
2. Paniculitis recidivante (enfermedad de
Weber-Christian).
3. Policondritis recidivante.
4. Granulomatosis linfomatoide.
5. Eritema nudoso.
Dentro de esta clasificación están incluidas las
entidades que desde 1942 constituyen el capítulo de
las colagenosis, con la excepción de la fiebre reumática y la púrpura trombocitopénica trombótica;
esta última, junto a la enfermedad mixta del tejido
conectivo, nueva entidad descrita en 1972, constituyen objeto de estudio en este capítulo.
En conclusión, dentro de las colagenosis se estudian diversas entidades nosológicas, de las cuales
unas son muy comunes y otras no. Entre las primeras se señalan la fiebre reumática y la artritis reumatoidea (explicadas en las secciones de enfermedades
cardiovasculares y de las enfermedades articulares,
respectivamente). Entre las menos comunes se incluyen el lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, dermatomiositis, poliarteritis nudosa, púrpura
trombocitopénica trombótica y enfermedad mixta del
tejido conectivo.
Es conocida la importancia del tejido conectivo
como sostén, armazón y soporte de la estructura parenquimatosa de todos los órganos de la economía,
así como que las arterias, los capilares, las venas y
los linfáticos transitan por todo el cuerpo inmersos
en este tejido.
En el siglo XIX, el clínico francés Bichat enunció
la teoría de las enfermedades de tejido, como concepto complementario al de las enfermedades de
órganos, hasta ese momento las únicas afecciones
consideradas en la medicina. Así, junto a las enfer-
medades del estómago, el corazón, los riñones, etc.,
se comenzó a pensar en la posibilidad de que un tejido enfermara y que sus manifestaciones clínicas
desbordaran los límites de un órgano para expresarse en todos los órganos con el tejido enfermo en cuestión.
Las concepciones de Bichat demoraron en aceptarse y generalizarse.
A comienzos del siglo XX dio un gran impulso a
sus ideas la descripción del granuloma de Aschoff
en la fiebre reumática, considerado como patognomónico de ésta. Llamó poderosamente la atención
de los investigadores la sustancia amorfa y anhista
del centro del granuloma, que por poseer características quimicotintoriales parecidas a la fibrina, fue
denominada fibrinoide por Klinge (1935). Este autor demostró la existencia de esta sustancia en el
nódulo subcutáneo de la artritis reumatoidea, en los
capilares de la enfermedad del suero y en otros procesos. En 1942, Klemperer, Pollack y Baehr, sobre
la base de determinados caracteres histopatológicos
comunes encontrados en diversas enfermedades hasta entonces conceptuadas como independientes, plantearon considerarlas dentro de un mismo grupo. Los
hallazgos histopatológicos se encontraban en el tejido conectivo y tenían, como elemento fundamental, la degeneración o necrosis fibrinoide descrita por
Klinge. Se pensó que ésta dependía de las fibras
colágenas y así surgió la denominación de enfermedades del colágeno o colagenosis. Este término, por
ser más restringido, resulta más preciso que el de
conectivopatías, donde habría que incluir enfermedades hereditarias de este tejido, como la de Marfán,
Ehler-Danlos, la osteogénesis imperfecta, el seudoxantoma elástico y el gargoilismo, u otras localizadas como el queloide y ciertas fibrositis.
Tejido conectivo
El tejido conectivo está formado por combinaciones diversas de colágena, elastina, proteoglicanos y
otras glicoproteínas. Las proporciones y la distribución peculiar de estos componentes confieren a los
diferentes órganos sus cualidades particulares. La
colágena es sintetizada por todas las células mesenquimatosas y por cierto tipo de célula epitelial. Al
ser liberadas de la célula, las moléculas se reúnen
para formar fibrillas que adoptan una compleja disposición helicoidal triple. Es la proteína más abundante del organismo, y la eliminación urinaria de la
123
hidroxiprolina sirve como índice aproximado del
recambio de colágena.
De las variedades genéticas de la colágena, la tipo I
se encuentra sólo en el hueso, la dentina y los tendones, y mezclada con otros tipos en muchos otros tejidos; la colágena tipo II predomina en el cartílago
articular; la de tipo III, en la piel y vasos sanguíneos; y la tipo IV, en las membranas basales. La colágena es degradada por colagenasas, que existen
en tejidos mesenquimatosos, ciertos epitelios y leucocitos polimorfonucleares.
Los proteoglicanos desempeñan en el tejido conectivo un papel similar al del cemento en el concreto. Son sintetizados por tejidos mesenquimatosos
en un complicado proceso en el cual intervienen la
reunión de polisacáridos, la sulfatación y el enlace
covalente con el núcleo de proteína. Son degradados por hidrolasas ácidas de los lisosomas, como las
catepsinas C y B. Es muy acentuada la destrucción
de proteoglicanos por la reacción inflamatoria en el
tejido conectivo.
En el tejido conectivo hay células propias y otras
derivadas de la sangre:
1. Fibroblastos (forman fibras y sustancia fundamental).
2. Histiocitos.
3. Células reticulares indiferenciadas.
4. Células plasmáticas.
5. Linfocitos.
6. Macrófagos.
7. Mastocitos.
casa en fibrina en las colagenosis que en las enfermedades no colágenas.
En los vasos es característico un proceso de vasculitis, variable en su composición celular, vasos afectados y estadio lesional presente según la entidad
nosológica de que se trate y que será estudiado en el
capítulo correspondiente.
Las técnicas de inmunofluorescencia permiten
detectar sustancias determinadas en los tejidos o en
las células y dadas las alteraciones de la inmunidad
humoral en las colagenosis, también anticuerpos
circulantes y depósitos de inmunoglobulinas y de
diferentes factores del complemento.
El hallazgo más típico es la banda lúpica, que se
caracteriza por la presencia de una gruesa banda
inmunofluorescente en la cámara dérmica del límite
dermo-epidérmico. Los depósitos suelen ser inmunoglobulinas, especialmente IgG o IgM y algunos
factores del complemento (C1, C3 y C4), muy sugestivos, pero no patognomónicos (ver “Lupus eritematoso diseminado”).
En la enfermedad mixta del tejido conectivo, la
banda inmunofluorescente es típica, constituida por
IgM y raramente IgG y C3.
El resto de las enfermedades del colágeno no presentan banda inmunofluorescente de valor diagnóstico. Los elementos lesionales (del tejido conjuntivo
intersticial, vasos y fibras musculares) se disponen
de distinta manera en cada una de las afecciones del
grupo y su descripción se hará en el estudio particular de cada una de ellas.
Anatomía patológica
Diagnóstico
La degeneración o necrosis fibrinoide constituye un
rasgo histopatológico observado en varias colagenosis. La hematoxilina-eosina tiñe la sustancia fibrinoide de color rosa pálido, el PAS la colorea de
rojo púrpura y el Mallory, de rojo violeta. Se encuentra de forma difusa en los vasos, un infiltrado
celular de linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos alrededor de la sustancia fibrinoide. Esta última está constituida sobre todo
por fibrina y probablemente tiene una respuesta no
específica del tejido conectivo a la agresión. No es
específica o patognomónica, ya que se observa en
otras enfermedades (enfermedad del suero, púrpura
de Schönlein-Henoch, hipertensión arterial maligna, etc.). Algunos investigadores refieren que esta
sustancia es más rica en inmunoglobulina y más es-
Diagnóstico positivo
De causa desconocida hasta el presente (excepto la
fiebre reumática), las enfermedades del colágeno tienen una serie de rasgos clínicos comunes. Nos referimos a su condición de sistémicas, cronicidad
evolutiva con episodios de actividad o agudización
y manifestaciones clínicas variadas, como:
124
Fiebre de origen indeterminado ...... ARJ*, LED,
PN, ARJ
del adulto
Eritema, nódulos, urticaria, púrpura..LED, DM,
ARJ
Úlceras mucosas ............................. LED
Síndrome de Raynaud ..................... ES, LED,
EMTC, DM
Iritis, uveítis, episcleritis, queratitis..ARJ, AR,
PN
Serositis ......................................... LED, AR,
ES, EMTC
Fibrosis pulmonar .......................... ES, AR, DM
Disfagia ......................................... ES, DM,
EMTC
Nefropatía ..................................... LED, PN,
ES, EMTC
Convulsiones ................................. LED, PN
Polineuritis .................................... PN, LED,
DM
Hipertensión maligna ..................... PN, ES,
LED
*
ARJ: Artritis reumatoidea juvenil.
LED: Lupus eritematoso diseminado.
PN: Poliartritis nudosa.
DM: Dermatomiositis.
ES: Esclerodermia.
EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo.
AR: Artritis reumatoidea
Además de lo expresado, las entidades señaladas
pueden tener, en algún momento de su evolución:
• Autoanticuerpos.
• Reacción serológica de la sífilis falsa positiva.
• Esplenomegalia y adenopatías.
• Anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica.
• Síndrome de Sjögren.
• Meningitis aséptica.
• Intolerancia medicamentosa.
• Síndrome tóxico-constitucional.
• Fotosensibilidad.
• Neumonitis e infiltrados pulmonares.
Es muy importante para el diagnóstico de cada
entidad el estudio de los anticuerpos antinucleares,
por lo que al final de la página se expone un esque-
ma resumen de los más relevantes, a reserva de su
explicación en el estudio de cada una de estas enfermedades. Es bueno aclarar que de los antígenos nucleares, existen varios que pueden extraerse del
núcleo utilizando una solución salina fisiológica; a
ellos se les denomina antígenos nucleares extractables, cuya sigla en inglés es ENA.
En el cuadro 15.1 se presenta la frecuencia en porcentaje de estos autoanticuerpos en algunas colagenosis.
Un aspecto que se debe tener en cuenta en la valoración diagnóstica, es la frecuencia con que las
distintas colagenosis tienen síntomas y síndromes
clínicos y de laboratorio considerados como típicos
de una de ellas, pero que también aparecen en otras.
En ocasiones es tal la diversidad de manifestaciones en un enfermo, que no es posible identificar
la entidad nosológica presente; se recurre entonces
a los términos de conectivopatía fronteriza, síndrome de superposición, o simplemente colagenosis,
práctica que debe evitarse al máximo, pues entre
otros inconvenientes, es capaz de conducir al escaso
interés y poco esfuerzo médico por el diagnóstico.
No debe olvidarse que un paciente con alguna de
las enfermedades del colágeno puede tener síntomas
que muchas veces corresponderán a una fase de actividad de la afección que padece, pero en otras podrían ser expresión de una intoxicación o reacción
medicamentosa, una infección intercurrente (siempre peligrosa en estos casos), una dolencia no relacionada con la enfermedad de base (tumor cerebral,
por ejemplo, que provoca convulsiones en un paciente
con lupus eritematoso diseminado, o un derrame
pleural tuberculoso), o la toma inmunopatológica de
un órgano no afectado (por ejemplo, el desarrollo
de una tiroiditis de Hashimoto que complica a una
esclerodermia o lupus eritematoso).
AAN*
ADNn
Histona
Sm
RPNn
LED
LIF
LED
EMTC
*
AAN: Anticuerpos antinucleares.
ADNn: Ácido desoxirribonucleico nativo ( doble cadena).
RPNn: Ribonucleoproteína nuclear.
LED: Lupus eritematoso diseminado.
SS-B/LA
SS-A/RO
Sjörgren (LED)
Scl-70
ES
LIF: Lupus inducido por fármacos.
EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo.
ES: Esclerosis sistémica.
125
CUADRO 15.1
FRECUENCIA (%) DE AUTOANTICUERPOS EN LAS COLAGENOSIS
ANA
Anti
ADNn
FR*
Anti SS-A
Ro
Anti SS-B
La
Anti
Scl-70
Anticentrómero
0
0-5
0-2
0
0
0
0
-
20
10 - 30
15 - 20
5 - 20
0
0
0
0 -1
-
Artritis
reumatoidea
30 - 60 0 - 5 72 - 85
LED
95 - 100 60
Sjögren
Anti ANCA* Anti
Jo-1
RNPn
Anti
Sm
95
0
70
0
60 - 70
60 - 70
0
0
0
0
-
Esclerodermia sistémica
80 - 95
0
25 - 33
0
0
0
33
1
0
0
-
CREST
80 - 95
0
25 - 33
0
0
0
20
50
0
0
-
Polimiositis
80 - 95
0
33
0
0
0
10
0
20 - 30
0
-
0 - 15
0
50
0
0
0
0
0
0
95
0
50
20 - 25
0
0
0
0
0
Granulomatosis de Wegener
EMTC
FR: Factor reumatoideo.
0
95
ANCA: Anticuerpo anticitoplasma de los neutrófilos.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de enfermedad del colágeno o colagenosis debe hacerse después de un exhaustivo y
detallado análisis de todos los datos clínicos y de
laboratorio, radiología, histopatología, etc., que puedan obtenerse, pues no son las únicas enfermedades
con manifestaciones sistémicas que se presentan en
la práctica médica. Así , hay que establecer el diagnóstico diferencial con:
1. Infección local o generalizada (septicemia por
gérmenes piógenos inespecíficos).
2. Infección local o generalizada por gérmenes
específicos:
a) Tuberculosis.
b) Sífilis.
c) Brucelosis.
d) Enfermedad de Hansen.
e) Mononucleosis infecciosa.
3. Amiloidosis y otras discrasias de células plasmáticas.
4. Linfoma.
5. Leucemias agudas.
6. Síndromes paraneoplásicos no metastásicos.
7. Sarcoidosis.
126
93 - 96
8. Endocarditis abacteriana.
9. Intoxicación o reacción medicamentosa.
10. Hepatitis crónica activa y otras hepatopatías
crónicas.
11. Nefropatías agudas y crónicas.
Pronóstico
Una identificación más temprana y la concepción
patogénica actual han permitido un diagnóstico precoz de estas enfermedades, que unido a las nuevas
drogas y métodos terapéuticos, han mejorado la supervivencia y la calidad de vida al lograr una más
rápida y completa remisión de los períodos de agudización.
En términos generales, el pronóstico vital está
condicionado por las siguientes situaciones:
• Infecciones sobreañadidas.
• Glomerulopatía e insuficiencia renal.
• Vasculitis cerebral.
• Hipertensión arterial maligna.
• Neumopatía aguda.
• Miocardiopatía con o sin insuficiencia cardíaca.
• Abdomen agudo.
• Episodio de agudización incontrolable.
16
LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO
Concepto
El lupus eritematoso diseminado (LED) es una enfermedad que produce manifestaciones clínicas
variadas, con extensas alteraciones cutáneas y
viscerales ocasionadas por lesiones del tejido conectivo en el sistema vascular, la dermis, superficies serosas, riñones y articulaciones.
Factores genéticos, inmunológicos, ambientales
y endocrinos provocan una regulación deficiente del
sistema inmunocompetente, con producción de autoanticuerpos y formación de complejos inmunes.
Su curso clínico se caracteriza por exacerbaciones
agudas y remisiones, a veces prolongadas. El pronóstico es fatal a pesar de los adelantos en el conocimiento de su patogenia y de su tratamiento con
corticosteroides e inmunodepresores.
Etiopatogenia
Algunas personas están genéticamente predispuestas a padecer LED. Los genes son múltiples y cuando el portador se expone a factores ambientales
lesivos, se desarrollan diversos cuadros clínicos que
cumplen los criterios diagnósticos del LED. Todo
este proceso se ve muy influenciado por el sexo femenino. La causa o factor desencadenante de la enfermedad es variable y probablemente difiere según
el enfermo. Es más frecuente entre los 18 y 50 años
en casi el 90 % de los casos.
Existe un factor hereditario en esta afección que se
reduce por la incidencia elevada de la enfermedad
en gemelos idénticos (24 a 58 %) en oposición a
gemelos dicigóticos (0 a 6 %). Se han reportado enfermos de lupus u otras colagenosis en varios miembros de una familia (10 a 15 %), y la presencia de
anormalidades subclínicas (serológicas) en familiares de enfermos. Los genes del complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH) de clase II y III, se
han correlacionado con la enfermedad y con anti-
cuerpos característicos: el C4AQO, un alelo defectuoso del CMH clase III falla en la codificación de
la proteína C4A, que es el marcador genético más
común asociado al LED en numerosos grupos
étnicos; esto se ha encontrado en el 40 a 50 % de los
pacientes en comparación con el 15 % de los controles sanos. Algunos genes no pertenecientes al HLA
también confieren susceptibilidad.
Los anticuerpos presentes, los niveles séricos bajos del complemento, la demostración de complejos
inmunes y de complemento depositado en los tejidos, etc., son pruebas convincentes del papel de los
fenómenos autoagresivos. La respuesta inmune anormal se debe a hiperactividad antigénica específica
de linfocitos T y B, con regulación inadecuada, que
provoca una producción sostenida de autoanticuerpos y complejos inmunes. Las células CD4+CD8¯,
CD4¯CD8+ y CD4¯CD8¯ cooperan con la producción
de los autoanticuerpos por defectos en la tolerancia,
apoptosis, red de idiotipos, aclaramiento de los complejos inmunes, generación de las células regulares
y la producción de autoanticuerpos que afectan la
cantidad y la función de las células vivas.
Uno de los anticuerpos, una gammaglobulina 7S
(IgG), es el factor LE, anticuerpo antinucleoproteína
termolábil. Además del lupus, aparece en otras enfermedades con alteración del mecanismo inmunitario. Este factor ataca el núcleo de las células
susceptibles y desaloja la histona de la nucleoproteína
celular; el núcleo es así expulsado de la célula y
fagocitado por un leucocito polimorfonuclear (células LE). Es decir, que la célula LE no es más que un
leucocito polimorfonuclear con la inclusión en su
citoplasma de una masa homogénea y esférica (resto nuclear), que en la tinción con hematoxilina-eosina
toma un color rojo púrpura, y rechaza el núcleo del
leucocito, el cual aparece adosado a la membrana
celular. Los anticuerpos antinucleares pueden ponerse en evidencia por medio de métodos de tinción
127
inmunofluorescente. De esta manera se han detectado diferentes formas de distribución de la fluorescencia dentro del núcleo celular; así, unas veces la
distribución es homogénea, mientras que en otras
está localizada en la periferia del núcleo. Se puede
observar la fluorescencia limitada al nucléolo; en
ocasiones toma un aspecto moteado.
Aunque algunos investigadores atribuyen a determinado patrón nuclear valor diagnóstico en relación con determinada enfermedad, e incluso basan
su apreciación de la actividad del proceso en este
dato, todavía las opiniones son contradictorias. No
obstante, la mayoría de los autores acepta que la forma difusa y la periférica representan la actividad del
anticuerpo anti-ADN nativo y, por tanto, son muy
característicos del lupus; la forma moteada se observa en la enfermedad mixta del tejido conectivo,
el síndrome de Sjögren, la esclerodermia y algunos
procesos agudos; finalmente, la forma nucleolar se
presenta en la esclerodermia y en el síndrome de
Sjögren.
Los anticuerpos antinucleares considerados específicos del LED son el anti-ADN nativo (ácido
desoxirribonucleico de doble cordón), el anti-NPS
(desoxirribonucleoproteína soluble) y el anti-SM
(antígeno nuclear soluble de naturaleza glucoproteíca
extraído de células tímicas).
arteriolas, los capilares y las vénulas (vasculitis).
La lesión cutánea del lupus consiste en una
degeneración de la capa basal de la epidermis,
ruptura de la unión dermoepidérmica e infiltración de células mononucleares alrededor de
los vasos y anexos cutáneos en la dermis superior. Se observan depósitos de Ig y complemento en la unión dermoepidérmica en 80 a 100 %
de la piel lesionada, y en 50 % de la no lesionada.
Cuadro clínico
Síntomas generales. Es frecuente la fiebre, a veces
como única manifestación durante un período prolongado de tiempo, lo que plantea el diagnóstico diferencial de un síndrome febril; cuando la fiebre se
acompaña de escalofríos debe pensarse en una complicación infecciosa. Otros síntomas generales son
astenia, anorexia y pérdida de peso.
Lesiones cutáneas y mucosas. De las lesiones cutáneas es muy característico, aunque no constante
ni patognomónico, el eritema en “alas de mariposa”, lesión maculopapulosa típica, de bordes bien
delimitados, que asienta en las mejillas y se extiende al dorso de la nariz (Fig.16.1).
Anatomía patológica
En términos generales, las lesiones anatómicas se
circunscriben a un cambio focal del colágeno en el
tejido conectivo del corazón, glomérulo e intersticio renal, piel, bazo, ganglios linfáticos, serosas
(pleura, pericardio, membrana sinovial), etc., y
adoptan las formas de presentación siguientes:
1. Cuerpos hematoxilínicos. Son formaciones ovales o redondeadas, de 4 a 10 mµ, teñidas de
rojo por la hematoxilina, que se originan por la
alteración de los núcleos de las células mesenquimatosas. Se hallan principalmente en los
ganglios linfáticos, el subendocardio y el riñón.
2. Degeneración fibrinoide (Klinge) o colagenosis (Klemperer). Es un material transparente o
hialino, eosinófilo o rosa pálido en los cortes
teñidos por hematoxilina-eosina, y rojo púrpura intenso en los preparados por el ácido
peryódico de Schiff; se adosa a la membrana
basal de los glomérulos y a las paredes de las
128
Fig. 16.1. Lesiones en “alas de mariposa” características del
lupus eritematoso diseminado.
Otras veces el eritema se localiza alrededor de
los labios, o detrás de las orejas, en la espalda, el
cuello, la palma de las manos, antebrazos y espacios interdigitales. También se observan habones
urticarianos y edema angioneurótico. Muy característico es el eritema lineal a lo largo del borde de los
párpados. En la región periungueal y yema de los
dedos se encuentran las lesiones ulceradas de la
vasculitis lúpica.
Con frecuencia todas las lesiones cutáneas mencionadas aparecen al inicio de un brote de actividad
de la enfermedad y muestran extraordinaria fotosensibilidad. La alopecia es muy común.
En las mucosas no son raras ulceraciones recurrentes, particularmente en la porción central del paladar duro, cerca de la unión con el paladar blando, en
las encías y en la mucosa yugal; también, la porción
anterior del tabique nasal.
Las lesiones cutáneas del lupus discoide crónico
y del lupus eritematoso cutáneo subagudo, son raras
en el LED.
Lesiones osteomioarticulares. Las manifestaciones osteomioarticulares son muy frecuentes (hasta
en el 90 % de los casos). Consisten en artralgias o
artritis simétricas, a veces migratorias, que afectan
a las grandes articulaciones. En ocasiones se presentan como artritis crónica de las pequeñas articulaciones, con deformidades. A veces hay derrame
sinovial como signo dominante; este líquido tiene
menos de 3 000 leucocitos por ml, con predominio
de linfocitos; puede observarse la célula LE, hecho
que es casi patognomónico de LED. El complemento está disminuido paralelamente a niveles séricos.
La artropatía lúpica es causada por depósito de
complejos inmunes en la membrana sinovial. Los
trastornos articulares a veces existen por años antes
de que aparezcan otras manifestaciones de la enfermedad. Cuando la afección tiene largo tiempo de
evolución se producen erosiones óseas en el sitio de
inserción de la cápsula articular con marcada deformidad (artropatía de Jaccoud) de las articulaciones
metacarpofalángicas.
Los quistes de Baker se suelen desarrollar en el
espacio poplíteo y su disección o ruptura simulan
una tromboflebitis.
En algunos se produce tenosinovitis, y una
miopatía difusa de las cinturas pelviana y escapular
que elevan las enzimas musculares, a diferencia de
la miopatía esteroidea.
La terapéutica esteroidea favorece la necrosis
aséptica de la cabeza femoral.
Manifestaciones respiratorias. Aparecen esputos
hemoptoicos y en ocasiones hemoptisis fulminante.
La pleuresía serofibrinosa aislada o formando parte
de una poliserositis no es rara; a veces es recurrente,
y con relativa frecuencia, seca.
La neumonitis intersticial lúpica no es común; produce fiebre, disnea y tos seca. Responde a los glucocorticoides, pero debe tenerse precaución con su
uso, ya que la causa más frecuente de signos clínicos
radiológicos pulmonares en el lupus es la infección.
Puede producirse fibrosis pulmonar intersticial con
insuficiencia respiratoria restrictiva e hipertensión
pulmonar. Las manifestaciones radiológicas respiratorias plantean a veces el diagnóstico diferencial
con una tuberculosis miliar.
Lesiones cardiovasculares.Clásicamente se describe la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks,
que es un hallazgo común en la necropsia de los
enfermos de lupus; no es así en la clínica. Evoluciona como una endocarditis lenta con hemocultivo
negativo. Las válvulas pulmonar y tricúspide se toman con mayor frecuencia que las demás, aunque
también se afectan la aórtica y la mitral, sin que aparezcan grandes alteraciones estetoacústicas ni hemodinámicas. La pericarditis lúpica se ve en ocasiones,
aislada o acompañando a una poliserositis.
Más serias son las vasculitis de las coronarias y
la miocarditis fibrosante. La hipertensión arterial está
relacionada con el compromiso renal y la terapéutica esteroidea. Se producen cambios degenerativos
arteriales después de años de exposición a los complejos inmunes circulantes y la hiperlipemia que
complica a los corticosteroides. El fenómeno de
Raynaud es, a menudo una manifestación inicial del
LED. Consiste en el cambio de coloración de los
dedos de las manos y los pies, el cual comienza por
palidez seguida de cianosis y finalmente de rubicundez, acompañado de dolor urente y entumecimiento. Ocurre casi siempre ante la exposición al frío y
dura pocos minutos.
La trombosis vascular, en vasos de cualquier calibre, puede constituir una severa complicación. La
vasculitis lúpica predispone a ella, pero cada día se
diagnostica más el síndrome antifosfolípido, cuya
tendencia a producir trombosis, arterial o venosa sin
inflamación vascular, es uno de sus hechos más sobresalientes.
129
Manifestaciones renales. La participación renal
ocurre en el 60 a 75 % de los enfermos.
Los síntomas y signos, las alteraciones del sedimento urinario y las pruebas de función renal, se
relacionan con la anatomía patológica con notable
aproximación, pero existen divergencias.
En ocasiones, la enfermedad se manifiesta como
una glomerulonefritis aguda o crónica. El síndrome
nefrótico se observa con relativa frecuencia y no
constituye una excepción que un LED evolucione
como una nefritis rápidamente progresiva. La albuminuria, casi siempre presente, varía en intensidad.
En el sedimento urinario se observan hematíes, cilindros hemáticos y granulosos y a veces la célula LE.
La histopatología de la lesión renal varía desde
una glomerulitis focal a una glomerulonefritis membranoproliferativa difusa.
Síntomas digestivos. Entre éstos se encuentran
dolor abdominal, vómitos, diarreas (a veces un síndrome de malabsorción), ulceraciones mucosas, hematemesis, melena o hematoquecia (enterorragia).
La vasculitis lúpica es la mayor amenaza que tienen
estos enfermos, pues es capaz de llevarlos a una perforación intestinal con una peritonitis muy grave.
En raras ocasiones se produce una pancreatitis aguda. Con frecuencia se comprueba hepatomegalia y
alteración de la función hepática. Por lo general, las
transaminasas aumentan poco.
Histológicamente se observa una hepatitis reaccional y esteatosis hepática. Los trastornos de la
motilidad intestinal, desde el punto de vista clínico
y radiológico, son indistinguibles de los de la esclerodermia.
Manifestaciones neurológicas. Las manifestaciones neuropsiquiátricas alcanzan hasta un 25 o 30 %:
ansiedad, trastornos de la memoria, alucinaciones,
cuadros psicóticos, etc.
Las crisis convulsivas, casi siempre generalizadas, son frecuentes, y a veces preceden a la instauración del cuadro clínico durante años.
La cefalea es muy común. La diplopia se debe a
la parálisis de los nervios oculomotores. Se han reportado parálisis de prácticamente todos los pares
craneales.
El síndrome hemipléjico, y otros muchos focales,
son parte de esta afección. Se presentan paraplejías
medulares por mielitis, también nistagmo y por excepción una neuropatía (polineuritis). Los cuadros
meningoencefálicos, por lo general acompañados de
130
estado de coma, tienen particular gravedad y casi
siempre terminan con la vida del enfermo. El líquido cefalorraquídeo muestra hiperproteinorraquia y
pleocitosis linfocítica. Se encuentran bandas oligoclonales, síntesis aumentada de Ig y anticuerpos
antineurona.
La base anatomopatológica de todas las manifestaciones neurológicas es la vasculitis o el síndrome
antifosfolípido. Ocurren infartos de gran tamaño o
pequeños, hemorragias ligeras pero diseminadas por
el tejido nervioso.
Las manifestaciones oculares pueden ser severas,
pues producen ceguera por vasculitis retiniana. El
examen del fondo de ojo muestra arteriolas estrechadas y cuerpos citoides (infiltrados algodonosos
laminares, centrales y perivasculares).
Manifestaciones del sistema hemolinfopoyético.
Hay esplenomegalia moderada con relativa frecuencia, cuyo sustrato histológico es la proliferación concéntrica de la íntima de las arteriolas penicilares, con
imagen en “tela de cebolla”; también, adenopatías
medianas y pequeñas.
A veces la enfermedad comienza con un cuadro
purpúrico petequial indistinguible de una púrpura
trombocitopénica inmunológica. Puede desarrollarse un hiperesplenismo secundario.
La anemia es común, aunque con mayor frecuencia se debe a un trastorno en la utilización del hierro.
Cuando es hemolítica, la prueba de Coombs es positiva.
Una manifestación rara del lupus es el síndrome
hemofagocítico agudo, que cursa con fiebre y pancitopenia fulminante; ha sido descrito en asiáticos,
particularmente descendientes de chinos radicados
en países occidentales, entre los cuales el LED tiene
una alta incidencia. El estudio de la médula ósea
muestra una histiocitosis reactiva con fagocitosis de
células hematopoyéticas. No hay evidencia de infección y la respuesta a la terapéutica esteroidea es
buena.
Exámenes complementarios
Hemograma. Por lo común hay anemia y leucopenia. Existe linfopenia, que ha sido señalada como
muy característica del LED. La leucocitosis en un
enfermo de lupus casi siempre significa que está recibiendo terapéutica corticosteroidea o que hay una
infección presente.
Eritrosedimentación. Está acelerada en los períodos de actividad; los niveles de proteína C reactiva
pueden ser sorprendentemente bajos, aun con cifras
de eritrosedimentación superiores a 100 mm/h.
Prueba de Coombs. Es positiva con frecuencia,
hasta en ausencia de anemia hemolítica.
Electroforesis de proteínas. Muestra una hipergammaglobulinemia de tipo policlonal (Fig. 16.2).
PROTEÍNAS
%
g/100 ml
A
α1
α2
β
γ
27,2
5,3
12,9
11,9
42,7
2,29
0,45
1,09
1,01
3,59
T
100,0
8,43
A
γ
α2
β
α1
Fig. 16.2. Electroforesis de proteínas en un paciente con un
lupus eritematoso diseminado. Hay un patrón electroforético
de aumento de las gammaglobulinas de base ancha.
Serología. Las reacciones de la sífilis arrojan un
resultado falso positivo en el 10 a 12 % de los pacientes; en otros preceden por meses al desarrollo
de la enfermedad.
Factor reumatoideo. Es positivo en la cuarta parte de los pacientes.
Célula LE. Se encuentra hasta en el 90 % de los
casos en algún momento de su evolución. Según
Damesheck, es necesario una cifra normal de plaquetas, y según Pollack, un nivel determinado del
complemento sérico para que aparezca la célula LE.
Anticuerpos antinucleares. El test de inmunofluorescencia es positivo en el 98 % de los enfermos. Es
usado como prueba de despistaje, ya que es poco
específico.
Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, o
nativos, son altamente específicos de LED, pero al
igual que los anti-SM, la sensibilidad es baja.
Complemento sérico. Entre los factores del
complemento que tienen utilidad en el laboratorio clínico, están el CH50 (complemento hemolítico funcional total), el C3 y el C4. El primero es muy
sensible, pero está sujeto a errores de laboratorio.
Los factores C3 y C4 son menos sensibles para la
detección de la actividad del complemento. Niveles
altos de anticuerpos antinucleares y anti-ADN nativo con complementos bajos, reflejan actividad lúpica
renal, pulmonar, articular, etc. Cuando se asocian
CH50 muy bajo, C3 normal y anticuerpos antinucleares negativos, se está en presencia de un defecto
heredado de uno de los componentes del complemento.
Biopsia de piel. Ver epígrafe “Anatomía patológica”.
Anticoagulante lúpico. Fue descrito en el LED,
pero se ve también en otras enfermedades no relacionadas. Interfiere con la función procoagulante de
los fosfolípidos. No hay sangramiento excesivo, pero
los enfermos están en riesgo de trombosis venosa y
arterial; entre éstos, los vasos placentarios, lo que
conduce al aborto en el primer o tercer trimestre.
Luego se ha descrito otro anticuerpo antagonista
de la protrombina, que produce hipoprotrombinemia. Los enfermos con esta variedad sangran con
facilidad y profusamente. Los corticosteroides controlan el cuadro clínico y la producción del anticoagulante. El coagulograma corriente detecta en el
primer caso una prolongación del tiempo parcial de
tromboplastina (TPT), que debe llevar a la realización de la prueba de laboratorio del anticoagulante
lúpico, sobre todo si el TPT no se corrige con la
adición de plasma normal. En el caso del anticuerpo
a la protrombina, además de la prolongación del TPT,
está prolongado el tiempo de protrombina.
Frecuentemente hay un descenso no específico de
los factores VIII, IX, XI y XII. Se piensa que el anticoagulante lúpico, en cualquiera de sus variedades, puede reaccionar con las proteínas C, S y otros
antígenos.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
El diagnóstico del LED es extraordinariamente difícil sin la concurrencia de varios síntomas o signos
131
que orienten hacia tal enfermedad. A semejanza de
los criterios de Jones para el diagnóstico de la fiebre
reumática, se ha elaborado el siguiente esquema para
el lupus.
A. Signos mayores:
1. Células LE, anticuerpos antinucleares o ambos
2. Manifestaciones articulares
3. Lesiones cutáneas típicas
4. Nefropatía
5. Serositis, pleuritis, pericarditis o ambas
B. Signos menores:
1. Leucopenia menor de 4 109/L (< 4 000/
mm3).
2. Trombocitopenia menor de 100 109/L
(< 100 000/ mm3).
3. Anemia hemolítica (Coombs positivo)
4. Reacción serológica de la sífilis falsa positiva
5. Fenómeno de Raynaud
6. Manifestaciones inexplicables del sistema
nervioso central
.
.
La asociación de tres signos mayores, o la combinación de dos signos mayores y tres menores, es
muy sugestiva de LED.
El American College of Rheumatology emitió los
siguientes elementos para establecer el diagnóstico
de LED, de los cuales cuatro deben estar presentes
en el enfermo.
Eritema malar
Rash discoide
Fotosensibilidad
Úlceras orales
Artritis
Serositis
Nefropatía
Leucopenia (<4 109 /L)
Linfopenia (<1,5 109/L)
Anemia hemolítica o trombocitopenia (<100 109/L)
Enfermedad neurológica
Anticuerpo anti-ADN, anticuerpo anti-SM o evidencia de anticuerpo antifosfolípido (en uno de
varios ensayos)
Anticuerpos antinucleares con título elevado
A veces es necesario que pasen varios años para
que un paciente cumpla los requisitos para ser clasificado como enfermo de LED.
.
132
.
.
Diagnóstico diferencial
Según la forma clínica de presentación, el LED puede
plantear el diagnóstico diferencial con artritis o artralgias, síndrome nefrótico, síndrome febril, púrpura
trombocitopénica, anemia hemolítica, endocarditis,
serositis, convulsión, meningoencefalitis, corea, esclerodermia, hepatitis crónica activa, reaccción
alérgica medicamentosa, etc.
El hallazgo de células LE, aunque de máxima
importancia diagnóstica, no significa que el paciente
tenga lupus, pues se las ha visto en casos de lepra
lepromatosa, hepatitis viral persistente, hepatitis
crónica activa, cirrosis posnecrótica, carcinosis peritoneal, tuberculosis miliar, artritis reumatoidea, esclerodermia, anemia perniciosa y leucemia. Diversos
medicamentos han sido señalados como agentes
causales de las células LE, y a veces, del desarrollo
de un cuadro parecido al del lupus. Los principales
son: hidralacina, isoniacida, alfametildopa, levodopa,
anticonceptivos orales, penicilina, sulfamidas, anticonvulsivos, procainamida, propiltiouracilo,
metiltiouracilo, reserpina, fenilbutazona, estreptomicina, tetraciclina, clorpromazina, D-penicilamina,
quinidina e interferón alfa.
Los más frecuentes son la procainamida y la hidralazina. Existe una predisposición genética (acetiladores lentos) en estos enfermos que desarrollan
un cuadro clínico parecido al lupus pero con pocas
manifestaciones renales y neurológicas. Todos los
pacientes tienen anticuerpos antinucleares y anticuerpos antihistona, sin embargo, no hay hipocomplementemia ni anticuerpos anti-ADN de doble
cadena.
Evolución y pronóstico
El LED se caracteriza por una evolución en la que
generalmente alternan períodos de remisión y de
exacerbación. En cada brote se afectan diversos órganos o sistemas a la vez. La enfermedad no tiene
cura, pero el pronóstico ha mejorado en los países
subdesarrollados y se informan supervivencias de
63 a 75 % a los 20 años. En ocasiones adopta una
forma fulminante.
El síndrome nefrótico, la insuficiencia renal, las
manifestaciones encefalíticas y la endocarditis de
Libman-Sacks, son hechos ominosos para la vida de
los enfermos. En cambio, un hematócrito normal,
una albuminuria mínima o nula, un título bajo de
anticuerpos anti-ADN y un nivel de complemento
sérico normal, son signos pronósticos excelentes. El
desarrollo de un síndrome antifosfolípido (trombosis
venosa y arterial recurrentes, abortos espontáneos,
pérdida fetal tardía, trombocitopenia y anticuerpos
antifosfolípidos, entre ellos el anticuerpo anticardiolipina), ensombrece el pronóstico.
Tratamiento
El tratamiento del LED depende de la severidad de
sus manifestaciones clínicas. Se le considera leve
en caso de fiebre, artritis, pleuresía, pericarditis, eritema cutáneo y cefalea (como expresión de toma neurológica); y severo o grave, que amenaza la vida del
enfermo, cuando hay anemia hemolítica, púrpura
trombocitopénica, pleuropericarditis con derrame
masivo, nefropatía, vasculitis de las extremidades o
del aparato gastrointestinal y manifestaciones neurológicas. Siempre debe tenerse presente que el curso evolutivo es, no obstante lo anterior, impredecible.
La enfermedad leve puede no requerir tratamiento. La artropatía se trata con AINE; la aspirina es
eficaz, especialmente como terapéutica antiagregante
en el síndrome antifosfolípìdo, pero las dosis altas
suelen ser causa de hepatotoxicidad en estos enfermos.
Los antipalúdicos son útiles en la artritis y en las
lesiones cutáneas, en dosis igual a las recomendadas en la artritis reumatoidea, y con las debidas precauciones que se exponen en dicho capítulo.
La dihidroepiandrosterona se utiliza en dosis de
50 a 200 mg diarios. Puede disminuir la necesidad
de otros medicamentos, como los esteroides.
La enfermedad debe ser tratada inmediatamente
con esteroides. Las dosis recomendadas, según las
manifestaciones clínicas, son las siguientes (Schumacher).
• Anemia hemolítica. 60 mg diarios.
• Púrpura trombocitopénica. 40 a 60 mg diarios.
Las plaquetas demoran 4 a 6 semanas en aumentar.
• Poliserositis grave. 20 a 60 mg diarios. La respuesta se observa a los pocos días.
• Nefropatía lúpica. 40 a 60 mg diarios, en combinación con inmunodepresores. La mejoría comienza entre 4 y 12 semanas.
La medicación inmunosupresora más recomendada es la azatioprina, en dosis de 2,5 mg/kg diarios. Pero cada vez se usa más la ciclofosfamida en
“pulsos” cíclicos de 500 mg EV mensuales, por 6 a
12 meses, en dependencia de la respuesta renal y de
la tolerancia hematológica.
La ciclofosfamida debe administrarse según el
siguiente protocolo:
1. En 50 ml de solución salina fisiológica mezclar 10 mg de ondasetrón* y 10 mg de dexametasona. Pasarlo EV en 30 min.
2. A 250 ml de solución salina fisiológica, añadir
250 mg de mesna**. Pasarlo EV en 1 h.
3. A 250 ml de solución salina fisiológica añadir
500 ml de ciclofosfamida. Pasarlo EV en 1 h.
4. Después del paso 3, esperar 2 h. Añadir a 250 ml
de solución salina fisiológica 150 mg de mesna.
Pasar EV en 1 h. Al mismo tiempo pasar por
otra vena, 500 ml de solución salina fisiológica en 1 h o menos.
5. A la mañana siguiente administrar ondasetrón,
8 mg por vía oral.
La vasculitis aguda y la afección del sistema nervioso se tratan como la nefropatía.
La respuesta clínica que se obtenga será comparada con los indicadores de laboratorio (anti-ADNn),
complemento sérico, eritrosedimentación, hemograma, creatinina, filtrado glomerular, albuminuria, etc.). Los esteroides comenzarán a ser retirados
lentamente (10 % de la dosis cada 2 a 4 semanas).
Cuando se alcance la dosis de 15 mg diarios, se
tratará de pasar al régimen de días alternos o a la
dosis mínima recomendada de prednisona: 5 mg en
la mañana y 2,5 mg en la tarde, o una dosis equivalente de otro corticoide sintético. Es conocido el efecto
“ahorrador de esteroides” de los inmunosupresores,
los antipalúdicos y los AINE.
Se recomienda que al inicio del tratamiento, la
dosis de prednisona u otro, sea suministrada de 2 a 4
veces al día. Posteriormente se pasa a la modalidad
de una sola dosis en la mañana, o mejor, a dos tercios en la mañana y un tercio por la tarde o la noche.
Los síndromes producidos por el LED según el
órgano dañado, serán tratados con las mismas medidas utilizadas en los enfermos que no padecen lupus.
La insuficiencia renal irreversible se maneja con
diálisis y trasplante renal.
*
Ondasetrón es un antiemético bloqueador selectivo (por
antagonismo) del receptor 5-HT3.
**
Mesna es m ercaptoetansulfonato sódico.
133
Los pacientes deben ser advertidos de los efectos
adversos de la luz del sol, para que eviten la exposición sin protección.
La mujer fértil enferma de lupus debe usar métodos anticonceptivos mientras el proceso esté activo,
y durante los primeros 3 años de diagnosticada la
afección. El embarazo tiende a producir exacerbaciones de la enfermedad, y menos frecuentemente,
remisiones. La mortalidad fetal, bien sea por aborto
o por parto prematuro con feto muerto intraútero, es
de un 25 a 35 %. Las manifestaciones renales se
agravan y se produce retención nitrogenada.
Las embarazadas deben ser tratadas con una dosis diaria de corticosteroide, que se incrementa según
lo aconsejen las circunstancias, y que se mantendrá
durante 6 u 8 semanas después del parto. Si hay historia de síndrome antifosfolípido o se demuestra
anticoagulante lúpico, se hará profilaxis con heparina
134
subcutánea (10 000 U 2 veces al día) o aspirina en
dosis antiagregante; pero si aparecieran fenómenos
trombóticos venosos o arteriales, la heparina se usará a dosis plena.
Los corticosteroides, excepto la dexametasona y
la betametasona, son inactivados por las enzimas
placentarias, por lo que pueden usarse sin riesgo para
el feto.
Cuando se inicie el trabajo de parto, se administrará hidrocortisona EV en dosis de 100 mg cada 8 h,
que se mantendrá 48 h después de aquél. Con este
proceder, las exacerbaciones posparto se han limitado a la mínima expresión.
El síndrome lúpico inducido por drogas desaparece a las pocas semanas o meses después de la suspensión del medicamento. Excepcionalmente
persiste, con remisiones y exacerbaciones, por años.
En este caso se procederá como con el enfermo de
LED.
17
ESCLERODERMIA
Concepto
La esclerodermia es una enfermedad crónica de curso progresivo de causa desconocida, caracterizada
por fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la
piel, las articulaciones y los órganos internos, especialmente el esófago, el tubo digestivo, los pulmones, el corazón y los riñones.
Etiopatogenia
La causa es desconocida. Predomina en el sexo femenino, en proporción de 4:1; afecta a todas las razas, y aparece con mayor frecuencia entre los 30
y 50 años. La herencia no está aclarada, pues si bien
hay casos en una misma familia, aumento de las
enfermedades del colágeno y positividad de los anticuerpos antinucleares y otros anticuerpos en los
familiares de enfermos, también es cierto que hay
un aumento de los propios anticuerpos en las esposas de pacientes esclerodérmicos, lo que sugiere la
existencia de factores ambientales.
No se ha demostrado asociación de la enfermedad a antígenos HLA.
Su incidencia es mayor en hombres que trabajan
en minas de carbón; hay datos que sugieren que el
polvo de sílice puede ser un factor predisponente y
lo mismo sucede con el cloruro de polivinilo y algunos hidrocarburos aromáticos, como la bencina y
el tolueno —a los cuales están expuestos algunos
obreros— que son sustancias capaces de producir
un cuadro parecido a la esclerodermia. Algo así
ocurrió en España en una intoxicación masiva producida por aceite de colza adulterado. La pentazocina y la bleomicina son susceptibles de originar un
cuadro esclerodermiforme.
Estos enfermos poseen un anticuerpo anticentrómero (especialmente quienes padecen el síndrome
CREST, constituido por calcinosis, fenómeno de
Raynaud, discinesia esofágica, esclerodactilia y
telangectasia). Otro anticuerpo hallado con frecuencia en los pacientes con esclerodermia difusa que
tienen enfermedad vascular periférica y fibrosis pulmonar intersticial, es el antitopoisomerasa I (ASCL70 A).
El hecho sobresaliente de la esclerodermia es la
enorme producción y acumulamiento de fibras
colágenas y otras proteínas de la matriz extracelular,
de la piel y otros órganos. La fibrosis es precedida
por daño vascular en las pequeñas arterias, arteriolas
y capilares de las células endoteliales y la lámina o
membrana basal, que provoca engrosamiento de la
íntima y estrechamiento de la luz que llega a veces a
la obliteración; esto da lugar a un estado de isquemia crónica. Los capilares restantes proliferan y se
dilatan hasta convertise en telangiectasias.
Los mecanismos que se presume producen el daño
vascular son complejos y todavía no aclarados completamente. Sólo se mencionará el factor citotóxico
endotelial secretado por linfocitos T activados; la
proteína sérica granzyme-A; la citotoxicidad endotelial mediada por anticuerpos; anticuerpos antiendoteliales; FNT; endotelina 1 (vasoconstrictora,
estimuladora de los fibroblastos y de la célula muscular lisa); factor endotelial relajante (EDRF, óxido
nítrico); factores mediadores de la activación plaquetaria (entre ellos, el factor VIII /Von Willebrand),
que aumenta la permeabilidad capilar; el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas, etc.
Estas citocinas (y otras más) estimulan la fibrosis
de la íntima y de la adventicia, que junto a una deficiencia del factor hístico activador del plasminógeno, provocan una coagulación intravascular, que
cuando es extensa puede producir anemia hemolítica microangiopática, con el riesgo del desarrollo de
insuficiencia renal aguda.
Las alteraciones de la inmunidad mediada por células desempeñan un papel importante en la esclerodermia. Los monocitos y los linfocitos infiltran los
135
alrededores de los vasos, aun en la piel sana que
rodea las áreas de fibrosis. Los linfocitos T4 son los
predominantes y se demuestran niveles altos de
interleucina 2 (1L-2) y sus receptores, y deaminasa
de adenina (lo que prueba la activación de T4). También están elevadas IL-4 e IL-6. La proporción T4/
T8 crece por aumento de T4, etc. Las otras sustancias que se encuentran por encima de lo normal en
la esclerodermia y prueban la activación de la inmunidad celular en la patogenia, escapan a los objetivos de este libro.
Anatomía patológica
Ya se ha expuesto que la lesión inicial se encuentra
en las arterias finas que miden entre 150 y 500 µ de
diámetro, y consiste en una degeneración mixomatosa con proliferación endotelial y reduplicación de
la íntima. Además, hay un infiltrado de mononucleares en la adventicia, no constante. Las lesiones cutáneas y viscerales se relacionan con las lesiones
arteriales.
Piel. Una epidermis fina cubre compactos haces
de fibras colágenas que se extienden paralelamente
a aquélla. Se observan proyecciones digitiformes de
la dermis en el tejido muscular subcutáneo. Los
anexos de la piel están atrofiados. En los primeros
estadios hay un aumento de las células T, monocitos, células plasmáticas y mastocitos en la dermis
de la piel afectada. Los fibroblastos, aun en cultivo
de tejidos, conservan la propiedad de sintetizar las
fibras colágenas en cantidad excesiva, aunque de estructura y composición normales. La sustancia fundamental muestra edema mucinoso y degeneración
fibrinoide.
El lecho capilar está reducido en número, a veces
considerable, y los capilares que quedan están muy
dilatados. Con rareza el riñón está afectado por una
arteriolitis necrotizante, casi idéntica a la de la HTA
maligna.
Sistema osteomioarticular. Los músculos muestran los cambios de una miopatía primaria con una
infiltración linfocítica intersticial y perivascular,
degeneración de la fibra muscular y fibrosis intersticial. En ocasiones, la histología de los músculos
proximales es idéntica a la de la polimiositis (síndrome de superposición esclerodermia-polimiositis).
La membrana sinovial de las articulaciones en los
pacientes con artritis, es semejante a la de la artritis
reumatoidea en fase temprana, con edema e infiltra-
136
ción de linfocitos y células plasmáticas, pero es muy
característica una gruesa capa de fibrina que cubre e
infiltra la sinovial y que luego se vuelve fibrótica.
La fibrina se deposita en la superficie de los tendones y en la fascia.
Sistema digestivo. Los cambios histopatológicos
son similares a los descritos, pero con algunos aspectos adicionales. Las alteraciones principales se
encuentran en los dos tercios inferiores del esófago,
donde se observa atrofia de la muscularis mucosae,
y en el colon, donde aparecen divertículos de boca
ancha (seudodivertículos).
Pulmones. Hay una fibrosis intersticial, engrosamiento de la membrana alveolocapilar, fibrosis
peribronquial, ruptura septal con formación de pequeños quistes y áreas de enfisema buloso, engrosamiento por hipertrofia muscular, fragmentación de
la elástica y aumento de espesor de la íntima de las
arteriolas y pequeñas arterias pulmonares.
Riñones. Están afectados en la mitad de los enfermos y los cambios consisten en hiperplasia de la
íntima de las arterias interlobares, necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes, que incluye el penacho glomerular, y engrosamiento de la membrana
basal glomerular. La histopatología es indistinguible de la hipertensión arterial maligna, pero pueden
observarse depósitos de fibrinógeno y complemento.
Cuadro clínico
Hay formas cutáneas de esclerodermia que caen en
el campo del dermatólogo (lineal, en sablazo, en placas, etc.). La esclerodermia que nos interesa ha recibido con más propiedad el nombre de esclerosis
sistémica progresiva, porque las lesiones histopatológicas atacan a todos los órganos y sistemas y su
curso es progresivo; sin embargo, se observan dos
variedades clínico- evolutivas, que no obstante,
muestran algún grado de superposición.
Una es la esclerodermia en línea difusa, que se
caracteriza por un rápido engrosamiento simétrico,
proximal y distal, de la piel de las extremidades, la
cara y el tronco; en estos enfermos se desarrollan
precozmente lesiones renales y en otros órganos.
La otra variedad es la esclerodermia cutánea limitada, en la que hay engrosamiento cutáneo simétrico de las porciones distales de las extremidades y
la cara, así como síndrome CREST. Esta variedad
tiene mejor pronóstico que la primera.
Es bueno señalar que ha sido descrita la esclerodermia sistémica progresiva sin esclerodermia, en
alusión a los raros casos que presentan el compromiso visceral de la enfermedad sin lesiones de la
piel.
Manifestaciones cutáneas. Las lesiones cutáneas
comienzan en forma progresiva, asientan sobre todo
en las extremidades y afectan particularmente a los
dedos (acrosclerosis o esclerodactilia). Semanas o
meses antes hay edema de la dermis en las manos,
los antebrazos, el tronco, etc. Con frecuencia aparecen trastornos vasomotores que originan el fenómeno de Raynaud. En opinión de muchos, es la primera
manifestación de la afección, que precede a los cambios cutáneos por meses o años.
Los dedos se afinan poco a poco y la piel que los
cubre se adelgaza y adhiere a los planos profundos.
Se producen ulceraciones isquémicas que se infectan con facilidad; son muy dolorosas y difíciles de
cicatrizar. Las uñas se afectan y en la radiografía de
las manos puede haber resorción de la falange distal.
Finalmente, la mano se momifica y adopta la forma
de garra, con pérdida del juego articular.
La facies adquiere un aspecto rígido, desaparecen
los pliegues nasolabiales y mentonianos, y también
los del cuello. Los labios y párpados se adelgazan.
La piel del rostro se torna tan tensa que dificulta la
apertura de la boca, así como la masticación y la
deglución.
Las lesiones progresan con el tiempo y afectan
los brazos y los antebrazos. Los pies, los tobillos y
las piernas también participan del proceso. La piel
pierde el vello, las glándulas sebáceas y las sudoríparas, por lo que se engruesa y reseca; la del tórax y
el abdomen se altera tardía o precozmente, según la
variedad de que se trate. No es rara la dispareunia
por sequedad vaginal.
Manifestaciones digestivas. Las lesiones esofágicas, muy frecuentes, se manifiestan subjetivamente
por disfagia y pirosis, y en el examen radiológico se
observa que no hay peristaltismo esofágico en la
mitad o dos tercios inferiores del órgano. El esófago
se vacía con lentitud y en la mucosa suelen verse
erosiones y ulceraciones.
La constipación puede ser pertinaz; en otros casos alterna con crisis de diarrea. A veces se advierte
un síndrome de malabsorción en el que inciden sobre todo dos factores patogénicos: la discinesia y la
disbacteriosis. Radiológicamente hay un enlentecimiento del tránsito intestinal y dilatación de las asas
delgadas. En el colon por enema se observan divertículos saculares y también, a veces, neumatosis intestinal.
Manifestaciones cardiovasculares. En el corazón
se producen trastornos del ritmo, insuficiencia cardíaca rebelde y pericarditis. El substrato histopatológico es una fibrosis cardíaca más o menos extensa,
por lesión de las ramas de la coronaria intramurales
menores de 1mm de diámetro.
El vasospasmo inducido por el frío en las manos
(fenómeno de Raynaud), provoca trastornos de la
perfusión miocárdica observados en los estudios
gammagráficos con talio. La hipertensión arterial
sistémica y pulmonar son causas de insuficiencia
ventricular izquierda y cor pulmonale, respectivamente.
El examen del lecho ungueal con un oftalmoscopio revela disminución del número de capilares y la
dilatación de los restantes.
Manifestaciones renales. En ocasiones hay albuminuria, y en los casos avanzados, insuficiencia renal acompañada de HTA. A veces se desarrolla una
insuficiencia renal rápidamente evolutiva. Estos pacientes presentan encefalopatía hipertensiva, cefalea severa, convulsiones, retinopatía e insuficiencia
ventricular izquierda. El mecanismo de esta “crisis
renal” es la activación del sistema renina-angiotensina.
Antes del desarrollo de fármacos antihipertensivos potentes, la mayoría de estos pacientes morían
en 6 meses. Su único tratamiento era la nefrectomía
bilateral y el trasplante renal.
Manifestaciones respiratorias. La participación
del sistema respiratorio es muy frecuente y es posible detectar precozmente el síndrome obstructivo de
las vías aéreas finas en el curso de la enfermedad
mediante pruebas funcionales respiratorias especiales. La participación del intersticio pulmonar da lugar a una insuficiencia respiratoria restrictiva con
síndrome de bloqueo alveolocapilar. Se desarrolla
broquiectasias y la fibrosis pulmonar es capaz de
adquirir un curso subagudo. En el estudio del líquido
del lavado bronquial se hallan signos de una alveolitis, con una gran infiltración celular. La radiografía de tórax muestra imágenes reticulonodulares
diseminadas o el pulmón en “panal de abejas”.
137
Manifestaciones osteomioarticulares. Son muy
frecuentes, pues más de la mitad de los casos las
presentan. Es común una poliartritis simétrica de pequeñas articulaciones al comienzo de la enfermedad, muy parecida a la de la artritis reumatoidea.
Existe atrofia muscular, por desuso pero también
consecutiva a miositis.
Suelen aparecer depósitos cálcicos subcutáneos,
difusos o en forma de nódulos, que a veces se abren
al exterior. Ya se hizo mención del síndrome CREST.
Hay pocas manifestaciones del sistema nervioso en
la esclerodermia.
Exámenes complementarios
La eritrosedimentación está poco acelerada en el 75 %
de los casos. Un gran aumento de la sedimentación
globular implicaría mal pronóstico. En el hemograma se encuentra anemia, ya sea por déficit de hierro
o por sangramiento digestivo oculto a causa de
esofagitis y divertículo sangrante, etc. Cuando hay
disbacteriosis y malabsorción se produce déficit de
ácido fólico o vitamina B12. La anemia microangiopática puede preceder y acompañar a la insuficiencia renal.
El factor reumatoideo es positivo en la tercera
parte de los casos y en más del 60 % se encuentran
anticuerpos antinucleares o antinucleolares. Estos
últimos, al igual que los antitopoisomerasa I (SCL-70)
y los anticentrómeros se consideran específicos de
la esclerodermia.
Se observa hipergammaglobulinemia con frecuencia, especialmente a expensas de la IgG.
Diagnóstico
A pesar de ser una afección poco corriente, por lo
general no hay dificultad para establecer el diagnóstico. Una biopsia de piel, del esófago o del duodeno
pone en evidencia las alteraciones, tales como la enfermedad que complica el trasplante de médula ósea,
reacción de injerto contra receptor, carcinoma broncoalveolar, porfiria, amiloidosis, y especialmente, la
enfermedad mixta del tejido conectivo.
En la forma difusa se hará el diagnóstico diferencial
con la insuficiencia cardíaca de origen oscuro, la insuficiencia respiratoria y renal, la fibrosis pulmonar, la hipertensión pulmonar y la HTA acelerada.
La enfermedad evoluciona a veces en su comienzo como un síndrome de Raynaud solitario, por lo
que el diagnóstico diferencial tendrá en cuenta las
138
otras causas de este síndrome. Cuando la participación muscular es prominente, el diagnóstico con la
dermatomiositis y otras colagenosis se tendrá en
cuenta.
A menudo se planteará el diagnóstico diferencial
con la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso diseminado, lo que en ocasiones es imposible de definir; se habla entonces de síndrome de superposición,
en el cual la enfermedad mixta del tejido conectivo
ha adquirido personalidad propia y se estudia en capítulo aparte.
Pronóstico
En general, las mujeres evolucionan mejor que los
hombres. La raza negra y la edad que sobrepasa a
los 60 años son los factores de peor pronóstico. Los
primeros 5 años son decisivos, puesto que darán la
pauta evolutiva.
Con frecuencia el curso es lentamente progresivo, pero muchos enfermos darán muestra de compromiso visceral. El pronóstico es malo si hay
manifestaciones cardíacas, pulmonares o renales. El
síndrome de CREST puede permanecer estacionario durante años, pero a veces se desarrolla una hipertensión pulmonar por lesión vascular, y una
cirrosis biliar.
Tratamiento
Terapéutica local
En las ulceraciones digitales se deben administrar
antibióticos de amplio espectro de uso tópico (mupitocina, por ejemplo). Además, usar vendajes hidrocoloides semioclusivos, que promueven la
cicatrización. El ungüento de nitroglicerina aplicado a la piel que rodea la úlcera también es útil.
Terapéutica sistémica
Cuando las úlceras digitales se tornan muy dolorosas, generalmente están infectadas, casi siempre por
estafilococo, por lo que se debe emplear alguno de
los antibióticos específicos para éste.
Los bloqueadores de los canales de calcio son los
medicamentos de elección para tratar el síndrome
de Raynaud: la nifedipina de acción sostenida en
dosis de 30 mg diarios es muy eficaz, el amlodipino,
diltiazem, felodipino, isradipino y nicardipino. También se recomiendan los bloqueadores de los receptores alfa-adrenérgicos periféricos (prazosina,
terazosina y doxazocina).
La terapéutica antiagregante plaquetaria, como la
combinación de ASA (80 a 325 mg por día) y dipiridamol (50 a 100 mg 3 a 4 veces al día), es muy
recomendada.
La pentoxifilina, a razón de 400 mg 2 o 3 veces al
día, es usada por algunos. También la terapéutica
anticoagulante clásica, y desde hace poco la heparina
de bajo peso molecular, en inyección subcutánea,
3 veces a la semana.
Recientemente se recomienda el antagonista de
la serotonina ketanserina, y están bajo investigación
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y
la relaxina.
Los corticosteroides encuentran indicación en la
primera fase (edematosa) de la enfermedad, en dosis de 10 a 20 mg diarios; en la miositis del síndrome de superposición y en la pericarditis, a razón de
1 mg por kg de peso, por día, hasta controlar el cuadro clínico; se disminuye entonces la dosis semanalmente en 5 mg hasta suspenderla.
Existe ya experiencia suficiente con la penicilamina para recomendar su uso por tiempo prolongado, en dosis de 500 a 1 000 mg diarios, por vía oral.
Se comienza con 200 mg diarios y se aumenta la
dosis cada mes, hasta alcanzar los efectos beneficiosos que se desean. Debe administrarse 1 hora antes
o después de los alimentos, para garantizar su absorción. Durante las primeras semanas de tratamiento
hay que chequear semanalmente el hemograma, las
plaquetas y la orina, porque es nefrotóxica y mielotóxica. Después se hace una vez al mes.
Los síntomas digestivos se tratarán con alcalinos,
bloqueadores H2, comidas pequeñas y repetidas en
el día, y en caso de síntomas esofágicos, se elevará
la cabecera de la cama; antibióticos de amplio espectro, en caso de malabsorción; y laxantes suaves,
en caso de estreñimiento.
Si se diagnosticara la fase de alveolitis del pulmón esclerodérmico, se usará ciclofosfamida. Las
infecciones respiratorias deben ser tratadas con energía. El uso de esteroides suprarrenales se ha descartado de esta neumopatía.
Para la afección renal los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina son los medicamentos de elección (captopril, enalapril, lisinopril,
etcétera), que controlan la hipertensión con mucha
efectividad. Otros medicamentos hipotensores vasodiladores son efectivos también: minoxidil,
bloqueadores alfa-adrenérgicos periféricos y centrales, etc.
Cuando no puede prevenirse la insuficiencia renal terminal, se realizará diálisis y trasplante renal.
Terapéutica quirúrgica
Se han practicado la simpatectomía cervical y la
simpatectomía digital microquirúrgica, con resultados buenos, pero pasajeros.
Tratamiento fisioterapéutico
Es obligado, con el objetivo de preservar la fuerza
muscular y evitar las contracturas articulares.
139
18
DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS
Las miopatías inflamatorias constituyen un grupo
de enfermedades poco comunes que afectan primariamente al músculo esquelético y se caracterizan
por el hallazgo, en el estudio histológico de este último, de necrosis y fenómenos inflamatorios. Muchas de ellas tienen causa conocida (víricas,
bacterianas, fúngicas, parasitarias y tóxicas, por citar algunas), de otras sólo se conocen algunos aspectos patogénicos y se denominan miopatías
inflamatorias idiopáticas (MII), entre las cuales la
dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son
las variedades mejor conocidas. Consideradas dentro de las enfermedades del colágeno y de probable
génesis autoinmune, en ambas el músculo esquelético es lesionado por un proceso inflamatorio no
supurativo, en el cual predominan la infiltración linfocítica y la presencia habitual de autoanticuerpos.
El término polimiositis se utiliza cuando la afección no daña la piel y el de dermatomiositis cuando
la primera se acompaña de un rash cutáneo característico.
Epidemiología
La incidencia estimada es de 10 casos por cada
1 000 000 de habitantes, y su prevalencia, de 60 por
igual tasa. En forma global tienen una distribución
bimodal respecto a la edad de aparición, con picos
entre los 10 y 14, y 45 y 65 años, y una proporción
2 veces mayor en la mujer.
Patogenia
Aunque la patogenia de estos trastornos no está bien
caracterizada, los mecanismos autoinmunes son los
más importantes. Por otro lado, la ocurrencia familiar de estas afecciones y la frecuencia elevada de
antígenos HLA-DR3 y DRw52 en dichos pacientes, sugieren una predisposición genética e inmunológica subyacente.
140
El compromiso del sistema inmune celular se evidencia por un amplio infiltrado inflamatorio de células T en el músculo, que puede ser perivascular,
alrededor de los fascículos musculares o infiltrando
éstos, y dentro de las células musculares individuales. En la PM y miositis con cuerpos de inclusión
(MCI), la necrosis de la fibra muscular resulta de la
activación de linfocitos T CD8 (citotóxicos), mientras que en la DM predominan linfocitos T CD4
(auxiliares) y depósito de inmunoglobulinas y complemento sobre los vasos sanguíneos, que aparecen
precozmente, antes de existir destrucción muscular
o afección cutánea.
Aunque no se ha podido demostrar la presencia
de material genético vírico en estos enfermos, se han
señalado a los picornavirus y paromixovirus (nucleocápsida) como punto de partida de una reacción autoinmune.
Anatomía patológica
La histología característica del músculo consiste en
infiltrados de células inflamatorias (linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, y más raramente, eosinófilos y neutrófilos), así como degeneración y
regeneración de las fibras musculares con reacción
fagocítica y atrofia muscular. Hay pérdida de las
estriaciones transversales, cambios hialinos y granulares, núcleos picnóticos y fragmentación celular. La
regeneración es típica, con cambios basófilos en el
citoplasma y núcleos grandes y numerosos.
En la PM suele presentarse el infiltrado celular
inflamatorio perivascular (sobre todo perivenular),
mientras que el intersticial resulta más inespecífico.
En la DM es clásico encontrar atrofia perifascicular
y microinfartos musculares, que pueden ser consecutivos a daño vascular consistente en pérdida de
capilares por necrosis celular endotelial, principalmente perifascicular. Estos hallazgos también han
sido descritos en la PM, pero las lesiones capilares
son de menor importancia. En la PM o DM asociada
con otras enfermedades del tejido conectivo también
se observa vasculitis.
Se han identificado depósitos de inmunoglobulinas y complemento (IgG, IgM y C3) en las paredes
vasculares de las arterias de músculos esqueléticos.
A través de técnicas de anticuerpos monoclonales
se ha encontrado un predominio de linfocitos B en
enfermos con DM y de linfocitos T en pacientes
con PM.
Clasificación de las miositis
Este esquema de clasificación se basa en los datos
distintivos de inflamación del músculo esquelético
y debilidad muscular.
Polimiositis. Se caracteriza por debilidad muscular proximal, que afecta las cinturas escapular y
pelviana, el cuello y la musculatura faríngea, de forma más o menos generalizada y con progresión gradual.
Dermatomiositis. Difiere de la polimiositis en que
la piel es lesionada de forma similar al músculo.
Miositis asociada con neoplasia. Puede ser una
manifestación paraneoplásica y el cáncer desarrollarse antes o después del diagnóstico de miositis.
Miositis juvenil. Aquí la miositis se presenta en
la infancia.
Miositis con cuerpos de inclusión. En este tipo
específico se detectan inclusiones citoplasmáticas e
intranucleares características en las muestras de biopsia muscular.
Miopatía con enfermedad del colágeno asociada
(usualmente artritis reumatoidea, esclerosis sistémica
progresiva, lupus eritematoso, enfermedad mixta del
tejido conectivo).
Manifestaciones clínicas
Polimiositis
Este grupo representa alrededor de la tercera parte
de los casos y las manifestaciones musculares constituyen la expresión cardinal de la enfermedad. Evoluciona con carácter insidioso en semanas, meses e
incluso años; aparece a cualquier edad y predomina
en las mujeres.
Los pacientes comienzan a notar debilidad de los
músculos proximales de los miembros, especialmente caderas y muslos, y experimentan limitaciones
para alzar objetos sobre sus cabezas, colocarlos en
alto o peinarse, abandonar la posición de agachado
o arrodillado, subir o bajar escaleras, entrar o salir
de un vehículo o levantar su cabeza sobre una almohada. En ocasiones, la lesión se circunscribe al cuello, el hombro o los músculos cuádriceps. Los
enfermos tienen dificultad para deglutir, que se expresa por alimentos atascados en la garganta, faringe y esófago superior o regurgitación de líquidos
por la nariz. Cuando aparecen síntomas de disfagia
y debilidad de los músculos flexores del cuello en
una persona con miopatía crónica, debe sospecharse la presencia de polimiositis. El comienzo es agudo o insidioso: el primero predomina en los niños.
Los síntomas generales como fiebre, fatiga y pérdida de peso por lo común son importantes, especialmente en el niño.
Un menor porcentaje de enfermos tiene manifestaciones extraesqueléticas, de las cuales la enfermedad pulmonar intersticial es la más común y peligrosa
(30 %), y ocurre aproximadamente en el 70 % de
pacientes con anticuerpos anti-Jo-1. La neumonitis
intersticial cursa con disnea y tos, y evoluciona con
diferentes grados de severidad y rapidez, pruebas
de función respiratoria anormales y mortalidad elevada.
El 30 % de los pacientes presentan alteraciones
cardíacas, que incluyen grados variables de bloqueo,
trastornos del ritmo como taquicardias auriculares y
ventriculares y síndrome del seno enfermo, cambios
electrocardiográficos y, más raramente, fallo cardíaco consecutivo a necrosis de las fibras miocárdicas,
así como miocarditis o pericarditis.
Las artralgias y el fenómeno de Raynaud son poco
comunes y a veces aparece una artritis inflamatoria
simétrica moderada en las manos, muñecas y rodillas.
De igual forma, la toma gastrointestinal por debajo del esófago es bastante rara, pero capaz de causar úlcera, sangramiento y perforación; y en menor
proporción, diarrea o incontinencia rectal.
Dermatomiositis
Este grupo comprende más de un tercio de los casos
de miositis y los cambios en la piel pueden preceder
o seguir a la debilidad muscular en varios meses o
años. Las lesiones cutáneas son específicas de la DM,
aunque las consideradas como patognomónicas son
el clásico “eritema en heliotropo” y las “pápulas de
Gottron”. El primero es una lesión edematosa de
141
color eritematopurpúreo, que se localiza sobre los
párpados, algunas veces sólo sobre el borde del párpado superior y otras sobre todo el párpado, lo que
confiere la apariencia de “ojo de búho o lechuza”. Las
pápulas de Gottron constituyen lesiones papuloeritematosas elevadas y ocasionalmente descamativas,
situadas en el dorso de las manos y articulaciones
metacarpofalángicas e interfalángicas, así como en
los codos y rodillas.
A veces aparecen telangiectasias y lesiones
poiquilodérmicas. El eritema casi siempre deja atrofia, vitiligo o una cicatriz.
Dermatomiositis o polimiositis asociada con neoplasia
La miositis asociada al cáncer representa un problema diagnóstico difícil y abarca cerca del 8 % de los
casos de miositis, cuyos cambios en la piel y músculos no difieren de los observados en los grupos ya
descritos. Resulta poco frecuente la asociación de la
miositis juvenil y de los trastornos del tejido conectivo a la neoplasia. Ésta puede preceder el comienzo
de la miositis o aparecer dos años después; su incidencia es mayor en personas de más de 40 a 60 años
de edad.
Las localizaciones habituales corresponden a
mama, ovario, útero o tracto gastrointestinal en mujeres, y a pulmón, próstata o colon en varones, y
más raramente, a trastornos linfoproliferativos. Hay
que hacer al enfermo una historia clínica detallada y
un examen físico cuidadoso de la mama, ginecológico y rectal, y completarlo con una batería de pruebas complementarias. La extirpación del cáncer
pudiera remitir o mejorar la miopatía, aunque ocurren
remisiones espontáneas con independencia de la
evolución del tumor.
Miositis juvenil
El patrón de debilidad muscular en estos pacientes
se asemeja al del adulto, pero tiene varios rasgos
característicos, entre los cuales sobresalen la aparición frecuente de vasculitis y calcinosis. Además,
los dos sexos se afectan por igual y en cerca del 90 %
de los casos la piel está lesionada.
La vasculitis daña particularmente la piel, los
músculos y el tracto gastrointestinal, donde produce
ulceración de la mucosa (a veces se perfora) y malabsorción, que puede conducir a una absorción de-
142
fectuosa de la prednisona. La calcinosis se presenta
en casi la tercera parte de los casos juveniles y se
asocia con excreción urinaria elevada de ácido
g-carboxiglutámico.
En los pacientes tratados resistentes a la prednisona, el metotrexate parece reducir la morbilidad y
mortalidad de este grupo de enfermos.
Miositis con cuerpos de inclusión
Se caracteriza por cambios patológicos de vacuolas
definidas, que contienen depósitos de sustancia
amiloide, cuerpos de inclusión citoplasmáticos e
intranucleares y un cuadro clínico típico. Es posible
la degeneración y regeneración de fibras musculares, pero los infiltrados inflamatorios son escasos o
nulos. Esta enfermedad es más frecuente en hombres de edad avanzada, con curso lento y progresivo,
niveles relativamente bajos de enzimas musculares,
debilidad muscular distal y asimétrica, con toma
precoz y prominente de los flexores de dedos, muñecas y antebrazos, y extensores de los miembros
inferiores. Para algunos autores, los pacientes con
polimiositis que no responden bien al tratamiento
con prednisona es posible que tengan una miositis
con cuerpos de inclusión.
Polimiositis o dermatomiositis con enfermedad del
colágeno asociada
La PM, como parte de un síndrome de superposición, comprende alrededor de la quinta parte de todos los casos asociados a diversas enfermedades del
tejido conectivo, entre las que figuran: esclerosis
sistémica progresiva, artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo y lupus eritematoso
como las más comunes.
Exámenes complementarios
Las enzimas musculares séricas aumentan como resultado de la necrosis del músculo, sobre todo la
creatinofosfocinasa (CPK), que es el indicador más
específico de daño muscular, porque se limita al
músculo y tejido neural. En dependencia del grado
de lesión del músculo, la CPK y sus isoenzimas están elevadas, particularmente en la DM, puesto que
evoluciona con infartos musculares múltiples. Otras
enzimas relacionadas con el músculo, como aldolasa,
transaminasas (TGO y TGP) y LDH también son
indicativas de afectación (aunque menos específicas que la primera).
La eritrosedimentación está acelerada en un cierto número de casos, y las α−2 globulinas aumentadas, y es posible encontrar mioglobina en la orina
cuando la destrucción muscular tiene un carácter
agudo y extenso, pero muy raramente la PM aguda
da lugar al síndrome completo de rabdomiólisis y
mioglobinuria. En cerca del 40 % de los pacientes,
la electromiografía (EMG) muestra una irritabilidad
muscular acompañada de la típica tríada miopática
de los potenciales de acción de la unidad motora.
Respecto a las reacciones autoinmunes, se ha identificado un gran número de autoanticuerpos contra
antígenos nucleares y citoplásmicos, que facilitan la
diferenciación entre las MII, algunos de los cuales
no son específicos de miositis y otros sí. Entre los
primeros figuran los autoanticuerpos contra ribonucleoproteína nuclear (anti–RNPn) y anti–Sm, frecuentes en la PM asociada a lupus eritematoso; los
anticuerpos contra antígeno nuclear tímico (PM–1,
también denominado PM–Scl) y anti–Scl-70, observados en miositis concomitante con esclerosis sistémica progresiva; anti-Ro (denominado SS-A) y
anti-La (conocido como SS-B), particularmente comunes en el síndrome de Sjögren y lupus eritematoso; y el anticuerpo contra una ribonucleoproteína
nuclear (anti-U1RNP), típico de la enfermedad mixta del tejido conectivo. Por otro lado, los autoanticuerpos específicos de miositis comparten la
propiedad de reaccionar contra antígenos nucleares
de moléculas ligadas a la síntesis de proteínas. De
ellos, hay 3 grupos bien definidos: autoanticuerpos
contra aminoacyl-tRNA sintetasa (anti-tRNA), contra partículas reconocedoras de señales (anti SRP) y
contra antígeno nuclear Mi-2.
El diagnóstico se confirma con la biopsia muscular, que debe tomarse de dos músculos afectados y
mediante el seccionamiento seriado discontinuo de
todas las muestras, la cual mostrará los elementos
característicos de degeneración y regeneración de
las fibras musculares e inflamación linfocítica.
Las imágenes de RMN son útiles para identificar
los sitios del músculo dañado y seleccionar el lugar
idóneo para la biopsia. Ha de tenerse en cuenta que
los músculos utilizados recientemente en EMG o
inyecciones intramusculares, no deben ser escogidos para la biopsia por el riesgo de obtener resultados falso positivos, pues aunque esta prueba verifica
el diagnóstico en las dos terceras partes de los casos, es posible que no arroje alteración alguna en
cerca del 10 % de los afectados.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
Los criterios diagnósticos de la enfermedad deben
plantearse ante un paciente con:
• Debilidad muscular
• Rash
• Enzimas elevadas
• Biopsia
• Electromiograma que muestra:
• Fibrilación espontánea, potenciales positivos
agudos e irritabilidad insercional aumentada
• Potenciales polifásicos cortos durante la contracción muscular
• Descargas de alta frecuencia, bizarras y repetitivas, durante la estimulación mecánica
Diagnóstico diferencial
El cuadro clínico clásico de debilidad muscular
proximal con lesiones cutáneas, es característico de
la DM, pero cuando la piel no está comprometida,
es necesario descartar otras enfermedades a través
de una correcta valoración clínica y de los exámenes complementarios pertinentes, que se agrupan
como sigue:
a) Debilidad muscular progresiva subaguda o crónica, entre cuyas causas figuran:
• Enfermedades degenerativas de la vía motora
voluntaria (particularmente la esclerosis lateral amiotrófica).
• Distrofias musculares.
• Miopatías metabólicas (enfermedades por almacenamiento de glucógeno).
• Miopatías endocrinas (hipertiroidismo, mixedema, hipercorticismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, amiotrofia diabética).
b) Debilidad muscular con fatiga inducida por ejercicio intenso:
• Enfermedades de la unión neuromuscular (miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton).
c) Debilidad muscular aguda:
• Neuropatías agudas generadas por el síndrome
de Guillain-Barré, neurotoxinas y alcoholismo.
• Trastornos electrolíticos: hipocaliemia, hipernatremia e hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia.
143
d) Miopatía inducida por drogas:
• Entre las más frecuentes se encuentran: anfotericín B, ácido epsilón-aminocaproico, cocaína,
heroína, diuréticos, azathioprina, zidovudine
(que se utiliza en el tratamiento del SIDA),
cimetidina, cloroquina, D-penicilamina, colchicina, ciclosporina, hormona del crecimiento,
ketoconazol, fenitoína, hipolipemiantes, inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa y
fibratos.
e) Dolor al movimiento y sensibilidad a la palpación muscular:
Estas manifestaciones ocurren en pacientes con
estados depresivos (neuróticos, histéricos). El
diagnóstico diferencial incluye:
• Polimialgia reumática.
• Fibrositis y fibromialgia.
• Síndrome de fatiga crónica.
• Síndromes paraneoplásicos.
Pronóstico
La supervivencia de los pacientes con miositis ha
mejorado en los últimos tiempos y en casi el 75 % de
ellos llega a 8 años después del diagnóstico. El pronóstico depende de que la edad sea mayor de 45 años
al momento de su detección, exista una lesión pulmonar o cardíaca, una enfermedad maligna asociada o efectos terapéuticos indeseables. Los afectados
por la forma juvenil tienen, por lo general, un buen
pronóstico.
Las remisiones totales y permanentes son poco
comunes y la mortalidad global es de aproximadamente 20 % después de un quinquenio. Cerca del 25
a 30 % de los enfermos evolucionan hacia la cronicidad, con debilidad muscular residual, y alrededor
del 50 % se recupera en los 5 años posteriores a la
aparición de los síntomas.
Tratamiento
Los glucocorticoides constituyen por lo general el
tratamiento de elección. Se debe comenzar con prednisona, 1 a 2 mg/kg/día, en forma fraccionada durante 3 meses o hasta que aparezca mejoría clínica o
los niveles de enzimas musculares se normalicen.
La determinación enzimática periódica es fundamental para monitorear el tratamiento. No obstante, las
enzimas a veces son negativas en la enfermedad crónica con atrofia, a pesar de que ésta se encuentre en
144
actividad. Después de este período inicial, se administra una dosis diaria única en la mañana para
minimizar sus efectos colaterales y se disminuyen
5 mg cada 4 semanas hasta llegar a una dosis de
mantenimiento de 5 o 10 mg diarios, durante 6 a
8 meses.
En pacientes con formas moderadas de la enfermedad se puede ensayar el uso de glucorticoides en
días alternos. Se ha informado que la aplicación EV
de 0,5 a 1 g/día de metilprednisolona por 1 o 3 días,
repetida a intervalos de 1 a 4 semanas, es más ventajosa que la prednisona oral diaria, debido a que
logra una remisión más rápida, con menor toxicidad
medicamentosa y una frecuencia mayor de remisiones. Entre los efectos indeseables más severos de la
terapia con esteroides figuran: aspecto cushingoide,
fracturas por compresión o necrosis avascular, cataratas e infecciones.
Los inmunosupresores se utilizan en pacientes con
respuesta no satisfactoria después de 3 meses de tratamiento con prednisona, o en sustitución de los esteroides cuando ocurre una miopatía esteroidea como
resultado de la terapéutica. No obstante, existen evidencias de que el resultado mejora cuando se adiciona un agente inmunosupresor desde el inicio del
tratamiento con glucocorticoides, usualmente metotrexate o azathioprina, que están indicados en
particular en enfermos con rápido deterioro, dificultad para tragar o lesión pulmonar intersticial. El
metotrexate se administra en dosis inicial de 7,5 a
10 mg cada semana, por vía oral, y se va aumentando poco a poco hasta 25 mg.
A medida que se eleva la dosis de metotrexate, la
de prednisona se va reduciendo; pero hay que tener
en cuenta sus efectos secundarios, sobre todo la toxicidad hepática y la pulmonar. La combinación de
prednisona y azathioprina alcanza resultados funcionales mejores y se requieren dosis menores de
prednisona. La dosis inicial de azathioprina es de 25
a 50 mg/día, que se aumenta gradualmente hasta un
máximo de 200 mg/día para minimizar su toxicidad, que incluye trastornos gastrointestinales, depresión de la médula ósea e infecciones.
Los agentes alquilantes, como ciclofosfamida y
clorambucil se han usado poco por sus efectos tóxicos.
En la miositis resistente a los esteroides se han
utilizado otras opciones, tales como: ciclosporina A,
tacrolimus, inmunoglobulina EV, plasmaféresis,
leucoféresis, irradiación corporal total e irradiación
ganglionar, con resultados variables.
La inmunoglobulina EV en dosis alta se ha empleado con buenos resultados, sobre todo en las formas
juveniles de la enfermedad; sin embargo, la mejoría
suele ser transitoria y el medicamento es costoso.
Cuando las lesiones cutáneas no desaparecen con
las restantes manifestaciones, puede prescribirse
hidroxicloroquina en dosis de 200 a 400 mg/kg/día,
con vigilancia oftalmológica.
Durante la fase aguda de la afección se recomienda reposo en cama e iniciar la fisioterapia tan pronto
como se controle el componente inflamatorio, dado
que ésta influye decisivamente en la rehabilitación
de dichos enfermos; se comienza con ejercicios pasivos para evitar contracturas musculares y se continúa más tarde con los de resistencia activa y otras
medidas físicas útiles para la recuperación de la fuerza muscular.
145
19
SÍNDROMES VASCULÍTICOS
Bajo este nombre se incluye un amplio espectro de
enfermedades que tienen en común el poseer distintos grados de infiltrado inflamatorio en los vasos
sanguíneos, lo que se traduce por necrosis de intensidad variable de la pared vascular capaz de ocasionar estrechamiento, oclusión o trombosis de la luz
del vaso, o de favorecer la formación y ruptura de
aneurismas. Todo lo anterior lleva aparejado la isquemia hística de la zona irrigada por el vaso dañado.
Las vasculitis y sus consecuencias pueden ser la
expresión primaria de una enfermedad o por el contrario, ser un componente secundario de cualquier
otra afección primaria.
Durante muchos años estas vasculitis necrosantes
fueron clasificadas bajo el término genérico de poliarteritis nudosa, hasta la década de los años 50 en
que Zeek hizo notar que desde la descripción inicial
de la entidad por Kussmaul y Mail en 1886, ese término diagnóstico había sido una especie de “cajón
de sastre” donde se incluían todas las vasculitis.
Clasificación
A. Grupo de la poliarteritis nudosa.
• Poliarteritis nudosa.
• Angeítis alérgica granulomatosa (enfermedad
de Churg-Strauss).
• Síndrome de superposición.
B. Vasculitis granulomatosa.
• Granulomatosis de Wegener.
• Arteritis de células gigantes.
• Arteritis craneal o temporal.
• Arteritis de Takayasu.
• Lesiones inmunoproliferativas.
C. Vasculitis por hipersensibilidad.
• Púrpura de Schönlein-Henoch.
• Enfermedad del suero y reacciones de tipo
enfermedad del suero.
146
• Vasculitis relacionadas con enfermedades infecciosas.
• Vasculitis relacionadas con neoplasias.
• Vasculitis relacionadas con enfermedades del
tejido conectivo.
• Vasculitis relacionadas con otras enfermedades subyacentes.
• Deficiencias congénitas del sistema del complemento.
D. Otros elementos.
• Síndrome mucocutáneo de ganglios linfáticos
(enfermedad de Kawasaki).
• Enfermedad de Behçet.
• Tromboangeítis obliterante (enfermedad de
Buerger).
• Vasculitis aisladas del sistema nervioso central.
• Eritema nudoso.
• Eritema multiforme.
• Vasculitis diversas.
Etiopatogenia
En todas las vasculitis se invocan mecanismos inmunológicos, en especial los depósitos de inmunocomplejos circulantes, que han sido considerados
directa o indirectamente responsables de muchas
formas de la afección. No obstante, estos inmunocomplejos circulantes en algunas vasculitis pueden
ser un epifenómeno secundario de cualquier otro
mecanismo primario subyacente, capaz de producir
daño vascular e hístico.
En muchas oportunidades la composición del supuesto inmunocomplejo circulante se desconoce y
la frecuencia con que ésta se determina es variable;
sin embargo, en algunos casos se han identificado el
antígeno de la hepatitis B e inmunoglobulinas en la
zona inflamada de la pared arterial, junto con la
presencia de complejos de anticuerpos virales y disminución del complemento sérico. Esta combinación
de hallazgos es una evidencia fuerte de que la patogenia esté mediada por inmunocomplejos. Otras
infecciones virales, como las producidas por citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, virus de inmunodeficiencia humana, etc., se han asociado
también con fenómenos de vasculitis que pueden haber sido causadas por mecanismos inmunológicos.
POLIARTERITIS
NUDOSA
Concepto
La poliarteritis nudosa (PAN) es una afección clínica caracterizada por inflamación y necrosis que
involucra exclusivamente a vasos arteriales de mediano y pequeño calibre. Es una enfermedad poco
frecuente, con una incidencia de 1 por 100 000, que
afecta al sexo masculino 2:1 en relación con el femenino y que comienza a cualquier edad.
Anatomía patológica
Macroscópicamente se encuentran pequeñas nudosidades duras, localizadas en la bifurcación vascular, que a veces se palpan.
Las lesiones histológicas se observan en los vasos arteriales de mediano y pequeño calibre, en los
que la pared necrótica es sustituida por una sustancia amorfa, eosinofílica, que recuerda la fibrina (necrosis fibrinoide); además, hay un gran infiltrado
inflamatorio con predominio de polimorfonucleares.
Algunas veces los cambios histológicos no abarcan
toda la circunferencia del vaso y la pared remanente
está normal o poco dañada. La proliferación fibrosa
de la capa íntima de las arterias y capilares, y las
cicatrices a nivel de la capa media, constituyen el
estadio final de la lesión vascular; en ocasiones se
encuentra, además, alguna fibrosis de la adventicia
con infiltrado mononuclear que produce engrosamiento del vaso. La coexistencia de lesiones activas
y curadas en el mismo vaso o en vasos adyacentes
es un hallazgo exclusivo de la poliarteritis.
Alteraciones orgánicas
Piel. Los nódulos subcutáneos son característicos,
pero de aparición tardía y no se les encuentra en to-
dos los casos. El examen histológico muestra el daño
vascular en alguno de los estadios señalados antes.
Músculos. El examen microscópico revela con
gran frecuencia las lesiones vasculares típicas.
Articulaciones. Hay lesiones de tipo arterítico en
los vasos de la membrana sinovial.
Corazón. Puede encontrarse aumentado de volumen y presentar zonas de esclerosis y de infarto, así
como afección de los vasos coronarios. En el pericardio se halla a veces una pericarditis fibrinosa.
Sistema respiratorio. Las lesiones se localizan en
los vasos bronquiales.
Sistema digestivo. Las alteraciones vasculares se
ubican con preferencia en la unión del meso con el
intestino. También están afectados los vasos pancreáticos, vesiculares, hepáticos, etc.
Sistema genitourinario. El estudio microscópico
del riñón detecta zonas de infarto o cicatrices. Los
cortes histológicos muestran toma glomerular con
formación de medialunas epiteliales, adherencias del
ovillo glomerular a la cápsula de Bowman e infiltrado polinuclear. La lesión vascular no glomerular
afecta fundamentalmente a las arterias interlobulares y arcuatas. En los testículos, próstata, ovarios y
útero se encuentran las lesiones arteriales características.
Sistema hemolinfopoyético. En el bazo las lesiones son desde una inflamación de la cápsula hasta
zonas de infarto necróticas.
Sistema nervioso. En el encéfalo se descubren
alteraciones de tipo isquémico por infarto o de tipo
hemorrágico por ruptura de pequeños aneurismas arteriales. Los nervios periféricos constituyen la porción del sistema nervioso que se afecta con mayor
frecuencia, al extremo de que pueden existir cambios histológicos no acompañados de síntomas clínicos. La neuropatía es consecuencia de la afectación
de los vasa nervorum; los cambios histológicos varían desde poco importantes, como el edema perineural o la proliferación de las células de Schwann,
hasta otros más graves, como la neuritis parenquimatosa degenerativa con reacción de las células de
Schwann, que en casos extremos llega hasta la
fibrosis de las fibras nerviosas.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas de la PAN son variables y extensas; algunas veces los síntomas aparecen de forma abrupta, pero por lo general la
147
enfermedad se hace patente después de un proceso
recurrente, como una infección respiratoria o una
reacción medicamentosa. En otros casos la afección
de un órgano, como una nefritis o una neuritis, constituyen la primera evidencia de una poliarteritis. La
fiebre, astenia, mialgias, anorexia y pérdida de peso,
pueden constituir los síntomas iniciales.
Manifestaciones en la piel y las mucosas. En algunos enfermos aparecen nódulos pequeños en la
piel y el tejido celular subcutáneo, aislados o en grupos en cualquier parte del cuerpo, o distribuidos en
forma lineal siguiendo el trayecto de los vasos.
Las hemorragias subungueales en forma de astillas, al igual que los infartos periungueales, son característicos, aunque no están presentes siempre.
También aparecen otras manifestaciones como urticaria, rash intenso, livedo reticularis, petequias,
edema localizado en la cara, el tronco, las extremidades, etc.
Manifestaciones mioarticulares. Son frecuentes
las mialgias y artralgias, a veces muy intensas.
Durante su evolución el paciente aqueja debilidad
muscular marcada, acompañada o no de atrofia.
Sistema cardiovascular. La hipertensión arterial
(HTA) se presenta aproximadamente en el 55 % de
los casos y evoluciona como una HTA maligna con
órganos diana en el corazón, el riñón y el cerebro.
Los síntomas de afectación cardíaca se deben a la
oclusión coronaria parcial o total y la insuficiencia
cardíaca izquierda es consecuencia de la acción de
la HTA sobre el corazón o de un infarto en un paciente previamente hipertenso. Esta insuficiencia
causa la muerte o contribuye a ella en el 17 a 50 %
de los casos. La participación del pericardio produce síntomas de pericarditis seca o con derrame.
Sistema respiratorio. Los trastornos respiratorios
se traducen por un cuadro bronquítico con tos y expectoración. Los episodios neumónicos son pasajeros o progresivos y en ocasiones se acompañan de
hemoptisis y dolor pleurítico.
Sistema digestivo. Los síntomas digestivos como
dolor abdominal, vómitos y diarreas sanguinolentas,
son generalmente consecuencia de accidentes vasculares oclusivos o hemorrágicos por ruptura de un
aneurisma.
La afección de la vesícula, el páncreas o el apéndice simula a veces un ataque agudo de cualquiera
de esos órganos. La participación del hígado va desde una hepatomegalia con o sin íctero, hasta una
148
necrosis hepática de mayor o menor extensión. En
ocasiones se producen infartos hepáticos, cuya traducción clínica es dolor en el hipocondrio derecho
y un roce o frémito en dicha zona.
Sistema genitourinario. Las manifestaciones de
este sistema están presentes en el 75 % de los pacientes portadores de una PAN. La glomerulonefritis aguda es muy frecuente con hematuria macro o
microscópica y proteinuria, y posible evolución hacia la insuficiencia renal aguda. También ocurren
infartos renales y ruptura de arterias intraparenquimatosas. Si se lesionan los vasos vesicales se produce hematuria, que a su vez puede ser señal de una
cistitis hemorrágica. Los infartos del testículo son
comunes con gran dolor y atrofia posterior de la glándula.
La insuficiencia renal es la causa de fallecimiento en el 50 % de los casos fatales.
Sistema hemolinfopoyético. Aunque la esplenomegalia no es corriente, en algunos pacientes se detecta una pequeña; así como, en un número reducido
de ellos, aparecen el infarto esplénico o la hemorragia periesplénica. Las adenomegalias no son propias de la PAN.
Sistema nervioso. Las alteraciones del SNC se
presentan en una fase tardía de la enfermedad y son
menos comunes que las del sistema nervioso periférico. Según donde esté localizada la lesión vascular,
se originan cuadros monopléjicos, hemipléjicos,
afásicos o convulsiones de tipo jaksoniana. Otras
veces se producen accidentes vasculares múltiples
que aparecen por brotes, con ubicación variable en
el SNC.
La irritación meníngea, que remeda a una meningoencefalitis con los cambios propios en el LCR,
puede ser también expresión de una hemorragia subaracnoidea.
El trastorno neurológico más frecuente es la neuritis, ya sea una mononeuritis o una multineuritis
con toma del mediano, cubital, radial, tibial, o ciático;
pero lo habitual es la polineuritis clásica, sensitivomotora y casi siempre circunscrita a los miembros
inferiores. La asociación polineuritis-nefritis debe
hacer sospechar la enfermedad.
Entre los signos oculares propios de esta dolencia están los nódulos coroideos y los desprendimientos retinianos, generalmente bilaterales y múltiples,
que tienden a solucionarse de forma espontánea y
sin afectar mucho la visión.
Exámenes complementarios
Hemograma. Casi siempre hay anemia ferropénica,
por los sangramientos (digestivo, hematuria, etc.) o
por trastorno de la incorporación del hierro a la molécula de protoporfirina (insuficiencia renal). El leucograma muestra leucocitosis y desviación izquierda.
Eritrosedimentación. Siempre está acelerada.
Conteo de plaquetas. Muestra cifras elevadas.
Orina. Se puede encontrar hematuria macroscópica o microscópica, proteinuria, piuria o cilindruria.
Proteínas plasmáticas. Hay aumento de las globulinas, con inversión del índice serina/globulina.
Electroforesis de proteínas. Muestra hipergammaglobulinemia.
Antígeno de superficie para hepatitis B (HBsAg).
Es positivo en el 30 % de los pacientes.
Anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos
(ANCA). Son anticuerpos dirigidos contra ciertas
proteínas del citoplasma de los neutrófilos. Sus títulos para el tipo P se encuentran elevados en algunos
pacientes portadores de PAN.
Complemento sérico. Es normal o está disminuido.
Factor reumatoideo. Es positivo en algunos pacientes.
Estudios arteriales contrastados. Pueden mostrar
dilataciones aneurismáticas u otras irregularidades
vasculares.
Biopsia. Hay que tomar la muestra en algún tejido u órgano afectado, como piel, músculo o testículo, pues cuando se obtiene de tejidos no dañados
generalmente sus resultados son negativos.
Diagnóstico
La poliarteritis debe sospecharse en un paciente portador de un síndrome febril prolongado o crónico,
acompañado de pérdida de peso y participación
multisistémica. También hay que sospecharla en un
portador de un cuadro de polineuritis o mononeuritis
con HTA y alteraciones renales.
El diagnóstico diferencial se realiza con las otras
enfermedades del tejido conectivo en las que existan fenómenos de arteritis. Así, el LED se distingue
con bastante facilidad, pues presenta un síndrome
artrálgico febril y es más frecuente en el sexo femenino.
En la granulomatosis alérgica hay participación
pulmonar importante, se recogen episodios de asma
bronquial y en las lesiones hay gran cantidad de eosinófilos y numerosas células inflamatorias y gigantes en el granuloma.
En la granulomatosis de Wegener el estudio radiológico del pulmón muestra zonas radiopacas densas y nódulos de tamaño variable, así como zonas
de cavitación, y en la biopsia del pulmón hay una
vasculitis necrotizante con formación de granulomas.
En algunos casos de artritis reumatoidea con lesiones ulceradas y neuropatía periférica suelen encontrarse nódulos reumatoideos prominentes y un
título elevado de factor reumatoideo.
Existen pacientes en los que es necesario hacer el
diagnóstico diferencial con el síndrome de Goodpasture, que presenta síntomas afines con la poliarteritis como la fiebre, los síntomas generales y la
participación renal y pulmonar, pero en aquél la hemoptisis tiene un valor primordial para realizar el
diagnóstico.
Pronóstico
El curso de la enfermedad es inexorable hacia la
muerte, bien por medio de brotes que evolucionan
en forma aguda o de manera lenta y progresiva. Ella
sobreviene como consecuencia de fallo renal, por
causas cardiovasculares o digestivas, como infarto
y perforación de asas intestinales.
En el 13 % de los pacientes se ha reportado hasta
5 años de supervivencia sin tratamiento. Este porcentaje llega hasta el 40 % con el uso de glucocorticoides.
Tratamiento
Se han obtenido resultados extremadamente favorables con el uso de glucocorticoides asociados con
drogas inmunosupresoras. Se recomienda administrar prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, durante el
primer mes de tratamiento. En el segundo mes se
utiliza igual dosis, pero en días alternos y del tercer
mes en adelante se comienza a disminuir poco a poco
el uso del esteroide para suspenderlo después de unos
6 meses de tratamiento; a éste se asocia ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/día, que se reajusta según
los resultados del conteo leucocitario, el cual no debe
descender de 3 000 por mm3 (3 109/L). El medicamento se administra de continuo por un año después
de la inducción de la remisión y será disminuido de
forma gradual hasta suspenderlo totalmente. Con este
.
149
esquema se han logrado hasta 90 % de remisiones
prolongadas.
En pacientes con PAN asociada con antigenemia
para hepatitis B, se han obtenido buenos resultados con
el uso de Vidarabine (antiviral) en combinación
con plasmaféresis, con o sin adición de glucocorticoides. Igual ha sido favorable el uso de interferón
alfa 2b y plasmaféresis.
ARTERITIS TEMPORAL
La arteritis temporal (AT), también llamada arteritis
craneal, arteritis de células gigantes o enfermedad
de Horton, es una inflamación de las arterias medianas y grandes; involucra una o más ramas de la arteria carótida y muestra predilección por la arteria
temporal, de ahí su nombre, aunque se trata de una
enfermedad sistémica que afecta arterias de múltiples localizaciones. Está estrechamente asociada a
la polimialgia reumática.
Anatomía patológica
La capa elástica interna se encuentra fragmentada y
a su alrededor aparecen células gigantes que contienen en su interior fragmentos de la propia capa. Hay,
además, zonas de necrosis con desorganización de
la arquitectura vascular y fibrosis e hiperplasia de la
íntima. En la adventicia se hallan nódulos o placas
inflamatorias, en cuyo interior se observan células
gigantes.
Cuadro clínico
La enfermedad se caracteriza por fiebre, anemia,
eritrosedimentación acelerada y cefalea, en adultos
mayores. Además, hay síntomas generales que incluyen astenia, fatiga, anorexia y pérdida de peso.
De manera clásica, los síntomas y signos pasan
por tres estadios clínicos: en el primero hay un predominio de la cefalea, de carácter terebrante, casi
siempre más intensa en un lado de la cabeza y sumamente resistente al tratamiento. Después de 2 o 3
semanas con cefalea y síntomas generales, los vasos temporales se vuelven prominentes y tensos,
aparecen nódulos dolorosos en su trayecto, y a veces pulsan. Es posible la aparición de dolor en el
cuero cabelludo y claudicación de la mandíbula y la
lengua.
150
El segundo estadio se caracteriza por el surgimiento de trastornos visuales, inicialmente secundarios a
una neuritis óptica de tipo isquémico o por isquemia
retiniana. Puede haber ceguera unilateral o bilateral
precedida por un episodio de pérdida temporal de la
visión. El tercer estadio se corresponde con las manifestaciones sistémicas y en él se produce la polimialgia reumática, cuadro clínico que se presenta
en forma gradual a lo largo de varias semanas y caracterizado por molestias y rigidez matutina en los
hombros, cadera, parte proximal de las extremidades, el cuello y el dorso. En los casos leves o iniciales los síntomas pueden regresar 1 o 2 horas después
de levantarse el paciente por la mañana, para reaparecer luego de un período de inactividad, pero por
regla general la molestia se hace tan intensa que interfiere las actividades normales del enfermo y lo
obligan a guardar cama. Otros síntomas propios de
este estadio son la claudicación de las extremidades, infartos, aneurismas y disección aórtica.
Exámenes complementarios
Hemograma. Muestra una anemia normocítica normocrómica o ligeramente hipocrómica.
Eritrosedimentación. Está acelerada.
Conteo de plaquetas. Están aumentadas.
Fosfatasa alcalina. Se encuentra elevada.
Electroforesis de proteínas. Muestra hipergammaglobulinemia.
Inmunoelectroforesis de proteínas. Los niveles de
IgG son altos.
Complemento sérico. Se encuentra elevado.
Biopsia de la arteria temporal. Se detectan las
alteraciones anatomohistológicas antes descritas. La
muestra de biopsia debe ser tomada de la arteria temporal del lado donde hay manifestaciones oculares.
Tratamiento
La AT es sumamente sensible a la terapia esteroidea,
esté o no asociada al cuadro de polimialgia reumática. Debe administrarse prednisona en dosis de 40 a
60 mg al día durante un mes. De ahí en adelante se
comienza a reducir de manera gradual la dosis de
ataque hasta llegar a una de 7,5 a 10 mg por día, que
será la dosis de mantenimiento. Cuando se atiende a
un adulto mayor, el tratamiento debe hacerse en días
alternos a fin de alejar los efectos indeseables que
pueden presentarse con el uso prolongado de drogas
esteroideas.
Para evitar recaídas, este fármaco debe mantenerse
por un término que oscila entre 1 y 2 años y la eritrosedimentación sirve como indicador de actividad
inflamatoria. Es importante saber que a veces se produce un ligero aumento de la eritrosedimentación
cuando se inicia la reducción de la dosis de ataque
del medicamento, lo cual no constituye en modo alguno expresión de exacerbación de la arteritis, sobre todo si el paciente permanece asintomático.
Pronóstico
Con el uso de los glucocorticoides el pronóstico es
generalmente bueno y se logra una remisión completa de la enfermedad en una gran cantidad de pacientes, la cual se mantiene después de haber
suspendido la terapéutica.
GRANULOMATOSIS
DE WEGENER
Descrita en 1931 por H. Klinge y en 1936 por F.
Wegener, es una entidad poco frecuente que se caracteriza por lesiones granulomatosas necrotizantes
en las vías respiratorias altas y bajas, vasculitis necrotizante en las arterias y venas, tanto pulmonares
como extrapulmonares, y glomerulonefritis. La enfermedad es rara en pacientes de la raza negra y comienza a cualquier edad, aunque con frecuencia lo
hace después de la cuarta década de vida. No tiene
predilección por sexo alguno.
Patogenia
El mecanismo de producción de la afección no está
esclarecido, pero la participación de las vías respiratorias altas y bajas sugiere una respuesta hipersensitiva aberrante ante el estímulo de un antígeno
exógeno o endógeno, que penetra a través de o reside en las vías respiratorias superiores. El estafilococo dorado, cuando habita de forma crónica en la
rinofaringe, ha sido reportado como coadyuvante en
múltiples recaídas de la enfermedad, sin embargo,
no hay evidencias de que el microrganismo desempeñe algún papel en la patogenia. De igual forma ha
sido puesta en evidencia la existencia de inmunocomplejos, pero tampoco ha podido ser demostrada
qué relación directa guardan con la patogenia de la
entidad.
La presencia de granulomas con abundantes células gigantes multinucleadas, particularmente en el
tejido pulmonar, sugiere hipersensibilidad retardada o reacción por cuerpo extraño. No obstante, tampoco hay evidencias directas de que alguno de estos
dos mecanismos participe en la patogenia.
En los pacientes afectos de granulomatosis de
Wegener se demuestra la presencia de anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilo tipo c (c-ANCA), pero
al igual que en otros tipos de vasculitis no hay evidencia clara de que estos anticuerpos ocupen un lugar importante en la patogenia de la enfermedad.
Anatomía patológica
El sello distintivo de esta dolencia es la vasculitis
necrotizante que afecta a las pequeñas arterias y
vénulas, con formación de granulomas intra o extravasculares.
En el sistema respiratorio alto, nasofaringe y senos perinasales, es clásica la presencia de inflamación, necrosis y formación de granulomas, con
vasculitis o sin ella. En las vías aéreas bajas (pulmones) se halla un infiltrado nodular cavitado, múltiple y bilateral, que en la biopsia siempre revela la
existencia de la típica vasculitis granulomatosa necrotizante. En el aparato bronquial se encuentra
fibrosis, que a veces produce estenosis importante y
atelectasia.
En el riñón la histología muestra una glomerulitis
focal y segmentaria, que en ocasiones evoluciona
hacia una glomerulonefritis rápidamente progresiva. No es frecuente observar la formación de granulomas renales.
Cuadro clínico
La enfermedad suele comenzar con síntomas generales como fiebre, astenia, anorexia, pérdida de peso,
artralgias y mialgias, y en su evolución aparecen síntomas de otros aparatos y sistemas.
Sistema respiratorio. El paciente se queja de manifestaciones respiratorias altas, que se deben a una
rinosinusitis hematopurulenta, con alteración de la
mucosa nasal o sin ella. Evolutivamente el tabique
nasal se perfora, a veces con la consiguiente deformidad de la nariz, o la formación de fístulas nasopalatina o nasorbitaria. Puede producirse también una
151
otitis media como consecuencia de la obstrucción
de la trompa de Eustaquio.
Junto a las manifestaciones respiratorias altas aparecen síntomas respiratorios bajos, como tos y expectoración mucopurulenta, hemoptisis, disnea y
malestar torácico. No son raros los síntomas y signos relacionados con la obstrucción de las vías aéreas como expresión de estenosis traqueobronquial,
producto de cicatrizaciones. No debe olvidarse que
en algunas oportunidades el pulmón es afectado por
infiltrados asintomáticos.
Sistema genitourinario. Su participación ocurre
en el 77 % de los enfermos y aunque el daño renal
parece latente en algunos casos, con una glomerulitis
ligera, proteinuria y hematuria, está claro que una
vez ocurrido el empeoramiento de la función renal
sobreviene rápidamente la insuficiencia del órgano,
sobre todo en pacientes que no llevan tratamiento.
Sistema cardiovascular. En el 8 % de los casos
aparece pericarditis, vasculitis coronaria y más raramente, miocardiopatías.
Piel. Las lesiones son pápulas, vesículas, úlceras,
púrpura palpable o nódulos subcutáneos.
El estudio histológico muestra fenómenos de vasculitis, granulomas o ambos.
Sistema nervioso. Se presenta neuritis, ya sea una
neuritis craneal o una mononeuritis periférica y más
raramente, una vasculitis cerebral.
Ojos. Se produce conjuntivitis, dacriocistitis,
escleritis, epiescleritis granulomatosa, vasculitis de
los vasos ciliares y masas retrorbitarias que favorecen la aparición de proptosis.
Exámenes complementarios
Hemograma. Se detecta anemia y leucocitosis. En
el 50 % de los casos aparece eosinofilia.
Eritrosedimentación. Está acelerada.
Conteo de plaquetas. Pueden estar aumentadas en
los episodios de agudización.
Proteínas totales. Muestra inversión del índice
serina-globulina.
Electroforesis de proteínas. Hay hipergammaglobulinemia.
Inmunoelectroforesis de proteínas. La IgA está
aumentada.
Sedimento urinario. Cuando hay participación
renal aparece proteinuria, hematuria y cilindruria.
Factor reumatoideo. Es positivo.
152
Proteína C reactiva. Está elevada.
Títulos de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilo (c-ANCA). Muestra títulos elevados.
Estudios imagenológicos de pulmones y senos
perinasales. Los rayos X de tórax y senos perinasales evidencian las alteraciones específicas consistentes en áreas radiopacas densas y nódulos de tamaño
variable en los pulmones, así como zonas de cavitación o radiopacidad de los senos.
Biopsia. La biopsia de pulmón, obtenida preferiblemente mediante toracotomía, revela de manera
invariable la vasculitis granulomatosa. En la biopsia de la mucosa nasal también se pone de manifiesto la inflamación granulomatosa con necrosis, pero
no siempre vasculitis, y la renal, la presencia de glomerulonefritis.
Diagnóstico
El diagnóstico se sospecha ante un paciente con una
enfermedad sistémica con participación de las vías
respiratorias altas, bajas o ambas, glomerulonefritis
y vasculitis, y se confirma mediante los exámenes
complementarios, sobre todo con los hallazgos histológicos a través de la biopsia de pulmón, nasal o
renal.
El diagnóstico diferencial se hace con el granuloma idiopático de la línea media y las neoplasias de
las vías aéreas superiores y para ello ayudan las lesiones destructivas que comúnmente afectan la piel
de la cara, lo que no sucede en la vasculitis de
Wegener.
La granulomatosis de Wegener también debe ser
distinguida de la granulomatosis linfomatoide. En
ésta las lesiones se encuentran localizadas en el pulmón, piel, SNC y riñones, en los que habrá un infiltrado invasivo de linfocitos y plasmocitos atípicos
(células linfocitoides y plasmocitoides).
En el diagnóstico diferencial también debe incluirse el síndrome de Goodpasture, pero en éste la hemoptisis tiene gran valor distintivo. Otras afecciones
que hay que tener en cuenta a la hora de hacer el
diagnóstico diferencial serán el LED y las infecciones, ya sean bacterianas, micobacterianas o micóticas.
Pronóstico
Hubo un tiempo en que se consideró que la enfermedad siempre tenía una evolución fatal, pero con la
combinación de glucocorticoides e inmunosupresores
se logra mejoría en el 90 % de los casos y remisión
en el 75 %. Sin embargo, se produce recaída en
aproximadamente la mitad de los que logran remisión, en un tiempo que fluctúa entre menos de un
año y 15 a 20 años.
Tratamiento
El tratamiento de la granulomatosis de Wegener es
el mismo que se emplea en la poliarteritis nudosa.
ANGEÍTIS ALÉRGICA
GRANULOMATOSA
O ENFERMEDAD
DE CHURG-STRAUSS
Descrita en 1951 por Churg y Strauss, es una enfermedad que se caracteriza por presentar una vasculitis granulomatosa de múltiples órganos y sistemas y
por mostrar gran predilección por el pulmón. Es poco
frecuente en nuestro medio, aparece alrededor de la
cuarta década de la vida con preferencia en el sexo
masculino en una relación de 1,3:1.
Patogenia
Es desconocida pero su fuerte asociación con el asma
bronquial, sus manifestaciones anatomohistológicas
que sugieren la existencia de un fenómeno de hipersensibilidad y su gran similitud en muchos aspectos
con la PAN, apuntan hacia un fenómeno inmunológico aberrante.
Anatomía patológica
Las alteraciones anatomohistológicas son casi similares a las encontradas en la PAN, con algunas diferencias, tales como:
• Participación pulmonar importante.
• Involucra, además de las arterias de mediano y
pequeño calibre, a los capilares y vénulas.
• El granuloma puede estar presente en los tejidos, además de en las paredes vasculares.
• Hay numerosas células inflamatorias y gigantes
en el granuloma.
• Hay infiltrado eosinofílico importante en las lesiones.
Cuadro clínico
La enfermedad suele iniciarse, al igual que otras
vasculitis, con síntomas inespecíficos, tales como
fiebre, astenia y pérdida de peso. En su evolución se
recogen antecedentes de infecciones respiratorias y
ataques de asma bronquial.
Con elevada frecuencia se encuentran elementos
que permiten plantear la existencia de una insuficiencia cardíaca consecutiva a una miocarditis. Hay
afectación cutánea, pues a veces aparecen púrpura y
nódulos cutáneos o subcutáneos localizados en el
cuero cabelludo, el tronco o las extremidades. También pueden aparecer erupciones urticariformes o
edemas indurados. El sistema hemolinfopoyético
participa con esplenomegalia ligera y adenopatías
pequeñas. La toma renal no es frecuente y cuando
se presenta es menos severa que en la PAN. El sistema nervioso participa con falta de atención y concentración, convulsiones, accidentes vasculares
cerebrales o síntomas polineuríticos.
Exámenes complementarios
Hemograma. Hay una gran leucocitosis y en el leucograma, una eosinofilia importante.
Eritrosedimentación. Está acelerada.
Sedimento urinario. Se encuentra albuminuria y
hematuria, si existe participación renal.
Rx de tórax. Se observan infiltrados pulmonares
recurrentes que a veces toman el aspecto de una
neumonitis intersticial.
Biopsia. Muestra los hallazgos típicos antes descritos.
Otros exámenes humorales que pueden indicarse
generalmente tienen resultados muy similares a los
de la PAN.
Diagnóstico
El diagnóstico positivo se sospecha por el cuadro
clínico y se confirma con los exámenes complementarios, específicamente la biopsia, que mostrará las
alteraciones anatomohistológicas típicas de la enfermedad.
El diagnóstico diferencial se hará con la PAN, la
granulomatosis de Wegener, la sarcoidosis y la
aspergilosis broncopulmonar.
Pronóstico
Es pobre y se reporta una supervivencia de 5 años en
el 25 % de los pacientes sin tratamiento. Las causas
153
de fallecimiento están en relación con procesos cardiovasculares o pulmonares. Con el uso de los glucocorticoides el pronóstico ha mejorado y se logran
supervivencias a los 5 años hasta en el 50 % de los
casos.
Tratamiento
El medicamento de elección es la prednisona, en
dosis de 40 a 60 mg por día. En aquellos pacientes
en los que el esteroide falla o que se presentan con
un cuadro clínico fulminante, se utiliza la ciclofosfamida en igual dosis que para la PAN.
SÍNDROME
DE SUPERPOSICIÓN
En muchos pacientes portadores de una vasculitis
sistémica los síntomas y signos no pueden ser incluidos en ningún cuadro clínico específico, ya que
se presentan síntomas superpuestos de poliarteritis,
angeítis alérgica, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu y vasculitis por hipersensibilidad.
Este subgrupo tiene como base una vasculitis sistémica con todas sus potencialidades para producir
lesiones multisistémicas irreversibles. El diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento son similares a los
de la poliarteritis nudosa crónica, la angeítis alérgica
y la granulomatosis de Wegener.
ANGEÍTIS POR
HIPERSENSIBILIDAD
Esta afección, descrita por Zeek y colaboradores en
1945, también recibe los nombres de vasculitis predominantemente cutánea y vasculitis cutánea leucocitoclástica. Tiene como denominador común la
participación de los vasos pequeños de la piel. El
síndrome presuntamente está asociado con una reacción por hipersensibilidad aberrante hacia un antígeno, tal como un agente infeccioso, una droga o
cualquier otra sustancia exógena extraña; no obstante, en múltiples oportunidades no es posible descubrir ningún antígeno y la enfermedad permanece
idiopática.
154
La lesión anatomopatológica típica es la presencia de vasculitis en los vasos pequeños, sobre todo
las vénulas, aunque las arteriolas y los capilares participan con cierta frecuencia. Esta vasculitis está
caracterizada por una leucocitoclastia, término que
quiere significar que los desechos de los neutrófilos
han infiltrado la circunferencia del vaso en los estadios agudos. En los subagudos o crónicos hay predominio de las células mononucleares y en ciertos
subgrupos se ve infiltración por eosinófilos. Los eritrocitos se escapan de los vasos dañados y se produce una púrpura palpable. Es característico que la
mayoría de las lesiones vasculares muestren el mismo tiempo de evolución.
Patogenia
Los depósitos de inmunocomplejos han sido considerados tradicionalmente como el mecanismo inmunopatogénico de este tipo de vasculitis, sin embargo,
no han sido establecidas pruebas evidentes de que
éste sea el caso para todos los subgrupos. El grupo
de las vasculitis con predominio cutáneo se subdivide de manera empírica en dos subgrupos, según el
origen del antígeno sensibilizante; en el primero el
antígeno es extraño al huésped y en el segundo es
endógeno.
Cuadro clínico
Lo principal es la presencia en la piel de una púrpura
palpable que, aunque es la alteración característica,
aparecen también otras lesiones, como máculas,
pápulas, vesículas, bulas, nódulos subcutáneos, úlceras y urticaria crónica. Las lesiones dermatológicas
son a veces pruriginosas, dolorosas o con sensación
urente. Acompañan a las manifestaciones cutáneas
síntomas generales como fiebre, astenia, anorexia y
mialgias.
Las lesiones se encuentran comúnmente en la parte
baja de los miembros inferiores de los pacientes que
deambulan, y en la región sacra de los encamados,
debido a la presión hidrostática en las vénulas poscapilares. Puede haber edema y la hiperpigmentación ocurre en sitios donde las lesiones son crónicas.
Con independencia de que las lesiones cutáneas
son las predominantes, otros órganos y sistemas tienen participación en grado variable.
Exámenes complementarios
No hay exámenes complementarios de laboratorio
específicos para el diagnóstico de esta categoría de
vasculitis.
Hemograma. Muestra leucocitosis y eosinofilia
en mayor o menor grado.
Eritrosedimentación. Se encuentra acelerada.
Factor reumatoideo. Puede estar elevado.
Título de crioglobulinemia. Por lo general es positivo.
Determinación del complemento. No tiene patrones definidos.
Diagnóstico
El diagnóstico positivo se sospecha ante un paciente con una vasculitis cuyas manifestaciones predominan en la piel, y se confirma mediante la biopsia
de ésta donde aparecen las lesiones características.
Tratamiento
Muchos casos de vasculitis predominantemente cutáneas se resuelven de manera espontánea y otros
mejoran para al final remitir por completo; en los
que no ocurre así o que tienen también afectados
otros órganos o sistemas, además de la piel, se han
empleado diferentes esquemas terapéuticos con resultados variables, ya que a diferencia de las otras
vasculitis, la asociación de glucocorticoides y ciclofosfamida no ha tenido la respuesta esperada.
Cuando un estímulo antigénico es reconocido
como factor precipitante de la vasculitis, hay que
eliminarlo, e igualmente tratar cualquier enfermedad subyacente. Si la afección persiste o se acompaña de disfunción orgánica progresiva, como sucede
en las vasculitis asociadas a conectivopatías, debe
instituirse tratamiento como en una vasculitis necrotizante. En este caso se utiliza la terapéutica con glucocorticoides, usualmente con prednisona en dosis
de 1 mg/kg/día, con la intención de disminuirla rápido, siempre que sea posible, hasta llevarla a la administración en días alternos y por último, suspender
el medicamento.
En los pacientes refractarios al esteroide con disfunción orgánica o sistémica importante, puede agregarse la ciclofosfamida, aunque, como ya se expresó,
esta asociación medicamentosa no tiene respuestas
espectaculares. La plasmaféresis ha sido utilizada
con algún resultado en casos fulminantes.
155
20
PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA
TROMBÓTICA
Concepto
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es
un síndrome clinicopatológico caracterizado por
hemólisis microangiopática, trombocitopenia y una
alta frecuencia de disfunción orgánica, en particular cerebro y riñones, causada por trombosis microvascular. Considerada antes como una entidad de
desarrollo rápidamente progresivo y curso fatal, en
la actualidad el tratamiento con plasma ha modificado la mortalidad, de un 80 % en casos no tratados
a menos de 20 % en los casos tratados. Fue descrita
por Moschcowits en 1925, quien la calificó como
rara y de particular morfología patológica.
Se conoce también con los nombres de trombosis
plaquetaria generalizada, trombosis trombótica diseminada, púrpura trombohemolítica trombocitopénica y microangiopatía hiperérgica.
Etiopatogenia
La causa de la enfermedad permanece desconocida, aunque algunos mecanismos han sido implicados en su patogenia, como son:
1. La inducción de un fenómeno de Schwartzman
generalizado por microrganismos o por endotoxinas, con participación del factor de von
Willebrand y el factor activador de las plaquetas.
2. Una predisposición genética o familiar.
3. La deficiencia de sustancias antiagregantes
plaquetarias (por ejemplo, la prostaciclina).
4. La presencia de complejos inmunes, anticuerpos antiplaquetarios, y su asociación con otras
entidades como embarazo, LED, síndrome de
inmunodeficiencia adquirida, esclerodermia y
el síndrome de Sjögren, sugieren un origen
autoinmune.
156
Las manifestaciones de la PTT se explican por el
depósito localizado de trombos plaquetarios y fibrina
en el endotelio de las pequeñas arterias, arteriolas y
capilares, que son ocluidos como resultado de la
marcada hiperplasia de la íntima y el depósito de
fibrina en la región subendotelial. Esto ocasiona una
hemólisis microangiopática (anemia hemolítica por
trauma mecánico) con la presencia de fragmentos
de glóbulos rojos, como hematíes “en casco”, triangulares y trombocitopenia. La hipoxia hística resultante causa la disfunción orgánica, con mayor
frecuencia en el cerebro y los riñones.
Anatomía patológica
Desde el punto de vista macroscópico aparecen zonas de infarto en el cerebro, riñones, intestino, hígado, corteza suprarrenal, etc.
Al microscopio hay una lesión característica: el
depósito de trombos hialinos dentro de la luz de las
pequeñas arterias y capilares, que se muestran llenos de material hialino, probablemente fibrina y plaquetas degeneradas. Una sustancia similar puede
verse en la región subendotelial.
La microscopia electrónica ha permitido el estudio del material mucopolisacárido encontrado, responsable de la agresión al endotelio, que da lugar a
la alteración primaria de los vasos, con la gran proliferación endotelial que acompaña al trombo. Suelen
observarse microaneurismas de las arteriolas.
Estudios de inmunofluorescencia muestran la presencia de complemento e inmunoglobulinas en las
arteriolas, así como el depósito de fibrinógeno.
Cuadro clínico
La PTT aparece a cualquier edad y sexo, pero predomina en los adultos jóvenes (entre 20 y 40 años) y
el sexo femenino.
Por lo general tiene un comienzo agudo; sin embargo, puede estar precedida de pródromos, como
astenia, cefalea, náuseas, anorexia, artralgias, etc.
Su presentación clásica se caracteriza por anemia
hemolítica, hemorragias, manifestaciones neurológicas difusas, insuficiencia renal y fiebre. Estos
síntomas y signos cambian, en dependencia de la intensidad y localización de la lesión microvascular.
Anemia. Hay palidez cutaneomucosa con ictericia leve. La anemia varía y es ligera o intensa.
Hemorragias. Su presencia es casi obligada, pero
a veces faltan. Tienen carácter progresivo y se manifiestan por petequias, equimosis, epistaxis, hemoptisis, melena, hematuria y hemorragias retinianas.
La intensidad depende de la cifra de plaquetas, que
oscila entre normal y muy baja.
Manifestaciones orgánicas. Constituyen la principal causa de muerte. Las más frecuentes son las
neuropsiquiátricas y las renales, usuales cuando la
trombocitopenia es inferior a 30 109/L (30 000/
mm3), pero también están involucrados otros aparatos o sistemas.
Manifestaciones neuropsiquiátricas. Se encuentran en casi todos los enfermos y están presentes en
el 90 % de los fallecidos, evolucionan por brotes y
muchas veces son los primeros síntomas en aparecer. El enfermo muestra confusión, delirio, intranquilidad y alucinaciones, somnolencia, estupor o
coma. Por lo general son transitorias, alternan con
períodos de lucidez y en ocasiones hacen pensar en
un trastorno psiquiátrico primario. Junto a lo anterior surgen signos neurológicos focales, como vértigos, parálisis motora, parestesias, afasias, defectos
en los campos visuales y son raras las convulsiones.
El fondo de ojo casi siempre es normal, pero son
posibles estasis y más difícil, papiledema.
Manifestaciones renales. Son más frecuentes en
los niños. Se caracterizan por hematuria microscópica, leucocituria, cilindruria y albuminuria. Se observa oligoanuria con azotemia, como expresión de
fallo renal agudo.
Sistema circulatorio. La oclusión de las arterias
coronarias suele ser causa de muerte súbita. El 10 %
de los enfermos desarrollan una endocarditis trombótica abacteriana.
Sistema digestivo. Son corrientes la anorexia, náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal secundario
a isquemia gastrointestinal o pancreatitis aguda.
.
Sistema respiratorio. Se limitan a hemoptisis y
excepcionalmente infiltrado inflamatorio.
Fiebre. Es un síntoma común después del inicio
de la enfermedad y por lo general es moderada.
Exámenes complementarios
Hemograma. Muestra anemia y leucocitosis, a veces con reacción leucemoide. En la lámina periférica se observan las alteraciones de los hematíes ya
mencionadas. Pueden verse eritroblastos. Hay reticulocitosis.
Conteo de plaquetas. La trombocitopenia es casi
constante y su magnitud generalmente es proporcional a la anemia.
Medulograma. Hay hiperplasia eritroblástica, y
en ocasiones megaloblastosis.
Bilirrubina. Existe aumento de la fracción indirecta.
Urea y creatinina. Se elevan desde el inicio paralelamente al fallo renal.
Deshidrogenasa láctica. Se eleva como resultado
de la hemólisis intravascular.
Fenómeno LE y anticuerpos antinucleares (ANA).
Son positivos en aproximadamente el 20 % de los
casos.
Biopsia de piel, músculo, encía y ganglio linfático.
Muestra las anormalidades microvasculares descritas antes.
Estudio de la coagulación. El tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina, la
concentración de fibrinógeno y los productos de su
degradación, son normales o están algo alterados.
Si estos productos indicaran un consumo de factores de la coagulación, el diagnóstico de PTT sería
dudoso.
Líquido cefalorraquídeo. Por lo común es normal, pero a veces hay un ligero aumento de las proteínas, Pandy positivo e incremento del número de
células.
Diagnóstico
La combinación de anemia hemolítica por trauma
mecánico, trombocitopenia, manifestaciones neuropsiquiátricas y renales, pruebas de coagulación
normales y fiebre, es patognomónica de la PTT. La
biopsia de piel, músculo y encía, confirmarán el diagnóstico al demostrar las anormalidades arteriolares
características.
157
El diagnóstico diferencial se plantea en ocasiones con el LED, la poliarteritis nudosa, y sobre todo
con el síndrome urémico-hemolítico. Este último es
más común en las edades extremas de la vida (niños
y ancianos), cursa con anemia hemolítica por trauma mecánico, trombocitopenia e insuficiencia renal,
pero a diferencia de la PTT raramente presenta manifestaciones neuropsiquiátricas y es desencadenado
con frecuencia por infecciones gastrointestinales
(Echerichia coli o Shigella). Las lesiones suelen limitarse a los riñones y se caracterizan por trombosis focales de las arteriolas y capilares glomerulares,
con necrosis de la corteza renal.
Cuando existe papiledema y manifestaciones neuropsiquiátricas, se habla de la forma seudotumoral
de la PTT.
Evolución y pronóstico
Hasta hace poco esta dolencia era fatal, pero con el
uso adecuado de la plasmaféresis, más del 80 % de
los enfermos logran salvarse. La PTT generalmente
es aguda, pero su curso muchas veces se prolonga
por días, semanas y hasta meses.
Hay riesgo de recurrencia en 20 a 30 % de los
enfermos que se recuperan de una PTT. La disfunción orgánica (cerebro, riñones u oclusión coronaria) es la mayor causa de muerte de estos pacientes.
158
Tratamiento
Se recomienda como tratamiento óptimo la plasmaféresis con plasma crioprecipitado, que es más efectiva que con el plasma administrado por infusión.
Debe ser agresiva y recambiarse a diario 1,5 veces
el volumen plasmático calculado del paciente. El
plasma crioprecipitado carece del factor von Willebrand, razón que lo hace superior al plasma congelado. La respuesta favorable es señalada por el
aumento de las plaquetas, la ausencia de glóbulos
rojos fragmentados y la disminución de los niveles
séricos de LDH. El riesgo de recaída se disminuye
manteniendo la plasmaféresis durante semanas o
meses.
Como tratamiento adicional se recomiendan la
prednisona (100 a 200 mg diarios) y los antiagregantes plaquetarios (ASA, 325 mg diarios; dipiridamol, 40 mg diarios). Estos últimos no deben utilizarse
si el conteo de plaquetas es inferior a 50 109/L
(50 000/mm3). La inmunosupresión con vincristina
o ciclofosfamida ha sido empleada en casos que no
responden a la plasmaféresis.
Si hay recurrencia, se procederá como al comienzo. La esplenectomía reduce el riesgo de recaídas
frecuentes.
.
21
ENFERMEDAD MIXTA
DEL TEJIDO CONECTIVO
Entre las enfermedades del colágeno se describen
algunas con escasas manifestaciones clínicas o serológicas, que no reúnen los criterios propuestos para
el diagnóstico de ninguna de estas afecciones.
Otros enfermos muestran rasgos distintivos de uno
o más de los procesos reumáticos, que aunque no
son enmarcados fácilmente en una categoría diagnóstica en particular, tienen síntomas sugestivos de
lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, polimiositis y artritis reumatoidea, que justifican una
denominación especial: enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). De modo que, descrita por
Sharp en 1972, constituye un síndrome de superposición caracterizado por la combinación de elementos clínicos y humorales correspondientes a los
citados trastornos y la presencia de títulos muy altos de anticuerpos circulantes contra una ribonucleoproteína nuclear, ahora referida como antiU1RNP, que permite distinguir a estos pacientes de los
que padecen otras enfermedades reumáticas y definirla como entidad clínica independiente.
Se presenta en cualquier raza o latitud y afecta
con mayor frecuencia a la mujer (80 %) alrededor
de la cuarta década de la vida, aunque se ve también en niños y viejos.
Etiopatogenia
La EMTC tiene una patogenia antoinmune determinada por trastornos de la inmunidad humoral y
reflejada en la positividad de inmunocomplejos
circulantes (ANA, anti RNP, anti U1–RNP). Los títulos altos y la especificidad del anticuerpo contra
U1–RNP le confieren individualidad clínica a esta
entidad. Estos anticuerpos se asocian con HLA–DR4,
pero no con DR2 y DR3 como ocurre en el LED.
Las tinciones con inmunofluorescencia han demostrado depósitos granulares de inmunoglobulina
y complemento (IgG, C3 y C4) en la membrana basal
del glomérulo y del sarcolema, así como en las paredes vasculares.
Existe proliferación de la íntima e hipertrofia de
la media de las arterias pulmonares, renales, coronarias y arteriolas de órganos.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas de la EMTC son diversas. Uno de los síntomas más precoces es el fenómeno de Raynaud, en ocasiones persistente y grave, con
aparición de gangrena en las puntas de los dedos.
Casi todos los pacientes tienen artralgias, mialgias y
fatiga; en algunos el comienzo es agudo con fiebre y
a veces aparece un síndrome febril como expresión
cardinal de la enfermedad. Cerca de las dos terceras
partes experimentan una artritis parecida a la reumatoidea, aunque usualmente sin erosión ósea y no
deformante.
La afectación cutánea recuerda la observada en el
lupus eritematoso o en la polimiositis, pero la más
característica es la esclerodactilia, con tumefacción
de los dedos en forma de salchicha y aumento de
volumen del dorso de las manos. Los cambios esclerodérmicos se limitan casi siempre a las extremidades distales y a veces a la cara. No son raras las
telangiectasias y la calcinosis.
Más de la mitad de los casos presentan miositis,
dada por una miopatía proximal con dolor a la palpación y debilidad, niveles elevados de enzimas
musculares, así como cambios electromiográficos e
histológicos en la biopsia muscular, similares a los
que se aprecian en la polimiositis.
La afectación gastrointestinal ocurre aproximadamente en el 70 % de los casos y se asemeja a la de la
esclerodermia; lo más común es la disfunción esofágica, que consiste en una disminución del peristaltismo en sus dos tercios inferiores con reflujo, aunque
estos hallazgos pueden ser asintomáticos.
159
En un número elevado de pacientes (cerca del
80 %) se produce lesión de los pulmones, que reduce la capacidad de difusión de estos órganos, aunque no siempre acompañada de síntomas; pero en
los casos más graves es posible la aparición de disnea asociada a infiltrados pulmonares visibles en la
radiografía de tórax, así como lesión pleural, fibrosis
pulmonar difusa, enfermedad pulmonar intersticial
e hipertensión pulmonar; esta última es la causa de
muerte más frecuente en la EMTC.
Cerca del 20 a 30 % de los enfermos presentan
pericarditis y en ocasiones miocarditis.
Aunque el daño renal no es común en estos enfermos y suele ser ligero, ocurre en aproximadamente
un 25 % de los casos, y la biopsia renal arroja glomerulonefritis de tipo mesangial, nefritis focal o glomerulonefritis membranosa difusa.
El compromiso del SNC también es poco frecuente y la neuralgia del trigémino constituye el hallazgo neurológico más corriente. A veces aparece
meningitis aséptica, que responde bien a los glucocorticoides y, más raramente, confusión transitoria,
infarto cerebral, neuropatía periférica y psicosis.
Se encuentran menos linfadenopatías y síndrome
de Sjögren.
Exámenes complementarios
Entre los hallazgos de laboratorio predominantes
figuran una velocidad de sedimentación globular
acelerada, leucopenia e hipergammaglobulinemia
policlonal. En oportunidades hay anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva extrema y trombocitopenia.
Los marcadores serológicos característicos de la
EMTC son los anticuerpos contra antígeno RNP (anti
RNP), con resultados muy positivos y en particular
del recientemente conocido como anticuerpo contra
U1-RNP (anti U1-RNP).
Es posible encontrar títulos altos de anticuerpos
antinucleares (ANA) con patrón moteado, que suelen desaparecer cuando la remisión es prolongada.
El factor reumatoideo resulta positivo en poco menos de la mitad de los casos.
Diagnóstico
En los pacientes con EMTC a veces convergen muchos síntomas de “superposición”, es decir, de dos o
más afecciones del tejido conectivo, pero el diagnóstico debe basarse en criterios clínicos y seroló-
160
gicos; no obstante, su presencia se sospechará si aparecen los síntomas y signos cardinales aun en ausencia de los anticuerpos específicos, ya que éstos
pueden manifestarse después. El electromiograma
refleja una miopatía inflamatoria.
Los criterios de diagnóstico son:
• Criterios serológicos: títulos elevados de anticuerpos anti U1-RNP (>1/600).
• Criterios clínicos: entre los que prevalecen edema de las manos, artritis, miositis, fenómeno
de Raynaud y acrosclerosis.
Para el diagnóstico definitivo de la enfermedad,
el criterio serológico es imprescindible.
Evolución y pronóstico
La evolución de la EMTC varía y en algunos pacientes se hace crónica, ya que por lo común aparecen simultáneamente manifestaciones típicas de
LED, esclerodermia y polimiositis o se desarrollan
en el transcurso de meses o años.
El pronóstico depende de la naturaleza y gravedad de la afectación de los órganos principales,
de manera que en más de la mitad de los casos la
enfermedad evoluciona con carácter benigno y buen
pronóstico, aunque en ocasiones son posibles complicaciones fatales como resultado de hipertensión
pulmonar progresiva refractaria al tratamiento, miocarditis y daño renal consecutivo a glomerulonefritis por complejos inmunes, o a una vasculopatía
similar a la observada en la esclerodermia, capaz de
conducir a la insuficiencia renal.
La mayoría de los enfermos con EMTC desarrollan, unos 5 años después de su presentación, criterios clínicos de una de las afecciones del síndrome
de superposición, más a menudo, esclerodermia o
lupus eritematoso. La supervivencia aproximada es
de 10 años en alrededor del 80 % de los casos, pero
varía en dependencia de la enfermedad del tejido
conectivo que se desarrolle.
Tratamiento
La mayor parte de los pacientes con EMTC responde bien a la terapia con corticosteroides, aunque en
algunos ensayos controlados no ha sido así.
La dosis inicial fluctúa entre 15 y 30 mg/día, con
la cual mejoran habitualmente las manifestaciones
inflamatorias como miositis, artritis, serositis, fiebre
o tumefacción de las manos. Las pruebas que revelan anormalidades de la función pulmonar y esofágica arrojan mejores resultados con esta dosificación.
No obstante, las alteraciones esclerodermiformes,
como engrosamiento de la piel, esofagitis o fenómeno de Raynaud, suelen ser persistentes e incluso
no responder a la terapéutica.
Los síntomas ligeros de la afección por lo general
desaparecen con el uso de los AINE, pero la forma
florida de la enfermedad es comúnmente más resistente al tratamiento y la gravedad de la inflamación
articular puede requerir uno similar al aplicado en
el lupus eritematoso.
161
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Tercera Parte
ENFERMEDADES DEL SISTEMA
ENDOCRINO Y ALTERACIONES
DEL METABOLISMO
22
REGULACIÓN NEUROENDOCRINA
La homeostasis de los organismos superiores se
mantiene en virtud de tres sistemas de comunicación extracelular: el sistema nervioso, el endocrino
y el inmunológico.
La relación entre los sistemas nervioso y endocrino se pone en evidencia porque:
1. Ambos controlan casi todas las actividades metabólicas y homeostáticas del individuo, determinan el crecimiento y desarrollo, influencian
muchas formas de conducta y regulan la reproducción.
2. La mayoría de las secreciones endocrinas están controladas directa o indirectamente por el
cerebro, y casi todas las hormonas pueden influenciar la actividad cerebral.
3. Las células del sistema nervioso y las de las
glándulas endocrinas tienen atributos en común,
como son función secretora y capacidad de propagación de acciones y de actuar sobre sus células diana mediante mediadores químicos.
Estas razones condujeron a borrar la distinción
entre control neural y control endocrino y favorecieron el desarrollo de la Neuroendocrinología, que
se encarga no sólo de la relación entre los sistemas
nervioso y endocrino, sino que también incluye el
estudio de las secreciones cerebrales con independencia de que entren o no en el torrente sanguíneo.
Hormonas
Las hormonas intervienen en la reproducción, el crecimiento y el desarrollo, mantienen el medio interno y la producción, utilización y depósito de la
energía. Sus efectos son complejos, de manera que
a veces una única hormona puede tener varios y diferentes efectos en distintos tejidos y aun en el mismo en diferentes momentos de la vida, o controlar
algunos procesos biológicos, mientras que otros requieren de la interacción de varias.
Ellas se dividen en dos grandes grupos: las llamadas peptídicas, categoría que incluye polipéptidos de
gran tamaño, como la hormona luteinizante, péptidos
de tamaño intermedio como la insulina, péptidos pequeños como las hormonas tiroideas y aminoácidos
como las catecolaminas. Estas hormonas se sintetizan mediante un mecanismo similar a la síntesis
proteica; habitualmente el proceso incluye la formación de una gran molécula que por sucesivas divisiones libera otras más pequeñas hasta llegar a la
forma activa de la hormona. Las demás hormonas
son esteroideas y en ellas existe un grupo constituido por un núcleo esteroidal intacto, como ocurre con
los esteroides adrenales y gonadales, y otro en que
el anillo B del esteroide ha sido roto en varios metabolitos. Estas hormonas son sintetizadas a partir de
precursores más pequeños.
Las hormonas viajan en el plasma en su forma
libre, que es la menor cantidad y a la vez representa
su forma activa, y unidas a las proteínas, como la
albúmina considerada una molécula general, y la
transteretina, antigua prealbúmina. Existe, además,
un sistema de transporte específico para cada una,
de manera que tenemos: la globulina transportadora
de hormonas tiroideas (TBG), la globulina transportadora de esteroides sexuales (SexBG) y la globulina
transportadora de corticoides (CBG); ellas tienen
sitios de unión restringidos y con alta afinidad.
Para ejercer su acción, las hormonas peptídicas
se unen a receptores (proteínas relativamente grandes que poseen sitios de unión específicos para cada
hormona) situados en la membrana de la célula; este
complejo hormona-receptor se "internaliza" por
endocitosis y va al núcleo, donde se activarán los
mecanismos necesarios para que se exprese el efecto hormonal; por su parte, las hormonas esteroideas
167
penetran de forma pasiva a través de la membrana
citoplasmática, se unen a un receptor citosólico, este
complejo se liga al ADN y origina la activación de
los genes.
Además de la relación funcional descrita, el sistema endocrino y el sistema nervioso tienen una relación anatómica que se expresa en la unidad
hipotálamo-hipofisaria.
Unidad hipotálamo-hipofisaria
El hipotálamo (Fig. 22.1) es la porción del sistema
nervioso comprendida entre el cerebro y el tronco
cerebral, que forma las paredes anterior, ventral y
laterales del III ventrículo. Participa en el control de
la temperatura corporal, en la ingestión de alimentos, la motivación, el aprendizaje y la memoria, así
como en la regulación hidromineral, el ciclo
menstrual, el inicio y mantenimiento de la lactancia
y las contracciones uterinas durante el trabajo de
parto, entre otras.
III Ventrículo
1
2
Arteria
hipofisaria superior
4
5
Adenohipófisis o
lóbulo anterior
Infundibulum o
tuber cinereum
3
Vena
Neurohipófisis o
lóbulo posterior
6
Arteria
Arteria
hipofisaria inferior
Lóbulo
intermedio
Arteria
hipofisaria anterior
Fig. 22.1. Relaciones del hipotálamo con la hipófisis: 1. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminérgico que actúa directamente sobre una neurona peptidérgica hipofisotropa; 2.
neurona neurotrasmisora de tipo monoaminérgico; 3 y 4. neuronas que elaboran las hormonas peptidérgicas hipofisotropas;
5. neuronas supraópticas y paraventriculares, que producen
oxitocina y vasopresina; 6. eminencia media.
El conjunto de neuronas hipotalámicas que da
origen a la neurohipófisis toma forma de embudo,
por lo cual se le ha llamado infundibulum o tuber
cinereum, estructura que constituye la base del
168
hipotálamo. La proyección central de esta estructura se llama eminencia media, y junto con la porción
alta del tallo constituyen un complejo neurovascular
de extrema importancia, cuyo componente vascular
está constituido por ramas de la carótida interna que
parten del sifón carotídeo; estas ramas se dividen en
penachos capilares que establecen contacto con el
componente nervioso formado por las neuronas
hipotalámicas peptidérgicas, encargadas de la síntesis de las hormonas de liberación hipofisarias. Al
drenar estos capilares al sistema porta hipofisario se
produce el transporte de estas últimas sustancias. Así,
la eminencia media se relaciona con la regulación
de la hipófisis anterior.
La eminencia media es atravesada por fibras de
las neuronas supraópticas y paraventriculares que
van hacia la neurohipófisis, algunas de las cuales
terminan en ella y en la parte alta del tallo. Se ha
identificado en esta estructura una serie de terminaciones nerviosas de neuronas monoaminérgicas, así
como células ependimarias especializadas llamadas
tanicitos, que se extienden desde el III ventrículo
hasta la parte más extensa de la eminencia media y
cuya función es el transporte de hormonas hipotalámicas desde el ventrículo hasta las células de la
adenohipófisis.
La hipófisis se divide en una porción glandular
(adenohipófisis o lóbulo anterior), una porción intermedia (lóbulo intermedio) y un lóbulo posterior
de origen nervioso (neurohipófisis); esta última se
origina del diencéfalo, está formada por terminaciones nerviosas, células amielínicas provenientes de
los núcleos supraóptico y paraventricular, capilares,
tejido de sostén y células semejantes a la glía, no
secretoras llamadas pituicitos. Su secreción principal está en relación con la hormona antidiurética
(ADH), y oxitocina; además, produce hormona
liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora
de corticotropina (CRH), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y neurotensina.
El lóbulo intermedio se origina de la bolsa de
Rathke, es vestigial en el humano adulto, en el que
no parece tener mucha importancia, aunque se considera que sus células producen propiomelanocortina
(POMC) y así estimulan las células corticotropas de
la adenohipófisis.
La adenohipófisis constituye el 80 % de la
hipófisis y se origina también de la bolsa de Rathke.
La circulación portal proporciona aproximadamen-
te entre 80 y 90 % de la sangre, y el resto es aportado por las arterias hipofisarias superiores.
Cada hormona adenohipofisaria es producida por
un tipo particular de células, conocidas como somatotropas (producen somatotropina u hormona de crecimiento), lactotropas (producen prolactina),
corticotropas (producen corticotropina), tirotropas
(producen tirotropina) y gonadotropas [célula común
para las hormonas foliculoestimulante (FSH) y
luteinizante (LH)]. La secreción de estas células se
realiza en forma pulsátil.
Regulación hipotalámica
de la hipófisis
Las neuronas tuberohipofisarias son la vía final común mediante la cual el sistema nervioso actúa sobre la hipófisis anterior, lo que ocurre a través de
neurotrasmisores, como acetilcolina, dopamina, serotonina, epinefrina y norepinefrina, histamina,
glutamato y ácido gamma amino butírico, los que
actúan sobre la adenohipófisis de la siguiente manera: la dopamina interviene en la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que es
responsable de la inhibición tónica de la prolactina
(Prl). La serotonina tiene un efecto inverso en relación con estas hormonas, mientras que la norepinefrina y la histamina estimulan prácticamente todas
las neurohormonas. También intervienen diversas
citocinas.
El control neuroendocrino de la adenohipófisis se
realiza, además, por neuropéptidos encargados de
convertir la información neural en información
bioquímica, lo que ocurre gracias a la acción de neurohormonas como la oxitocina y la ADH, ambas
octapéptidos originadas en los núcleos paraventricular y supraóptico, respectivamente, y se almacenan en la neurohipófisis; la TRH, un tripéptido
que se produce en la vecindad de la comisura anterior y hacia el núcleo hipotalámico dorsomedial; la
hormona inhibidora de la somatotropina (somatostatina), un tetradecapéptido proveniente de la eminencia media; la GnRH o la LHRH, un decapéptido
que se localiza en el área preóptica y basal media
del hipotálamo y en el órgano vasculosum lamina
terminalis; la CRH, polipéptido de 41 aminoácidos;
y la hormona liberadora de somatotropina (GHRH)
que tiene 44 aminoácidos y se localiza en la región
del núcleo ventromedial. Estas hormonas alcanzan
el sistema portal hipofisario y ejercen su acción so-
bre la hormona trópica correspondiente en la adenohipófisis, excepto la regulación de la secreción de
prolactina, que se produce gracias a la acción de un
factor inhibitorio (PIF) y una amina biógena (la dopamina), cuya secreción es favorecida por la TRH.
Otros neuropéptidos son la encefalina, la sustancia P, el VIP, la neurotensina, los que actúan como
neurotrasmisores o como neuromoduladores y sus
efectos son mediados a través del SNC o directamente sobre la hipófisis. Uno o más neuropéptidos
coexisten con un neurotrasmisor.
El mecanismo de feed back o retroalimentación
constituye el método más típico de regulación de la
función de las glándulas periféricas; el sistema funciona de la siguiente manera: el nivel plasmático de
una hormona o determinado metabolito (variable
sensible) modifica la secreción de otra hormona (variable controlable) y existe, además, una señal de
error que determina el cierre del sistema.
La liberación de la mayoría de las hormonas, así
como de casi todas las actividades homeostáticas,
son rítmicas. Los ritmos endocrinos son regulados
por el cerebro, en su mayoría tienen un período de
alrededor de 24 horas y son llamados circadianos.
Las neuronas también interactúan con péptidos
regulatorios, como citocinas derivadas de las glías,
y con sustancias parecidas a la morfina (endorfinas),
un tipo particular de encefalinas conocidas como
opioides endógenos, los que en sentido más amplio
sirven para agrupar cualquier péptido con acción
semejante a la morfina. Los primeros fueron la met
y la leu encefalina y hoy en día se describen además, la alfa endorfina y la beta endorfina. Entre sus
acciones endocrinas están la liberación de somatotropina y prolactina, la inhibición de la liberación
de tirotropina y gonadotropinas, así como la liberación de hormona antidiurética.
Regulación neuroaxial
El ganglio cervical superior envía fibras a la hipófisis
y por este mecanismo puede ejercer una acción
inhibitoria a través de un efecto vasomotor.
Regulación nerviosa autónoma
de las glándulas periféricas
Es evidente en cada glándula una regulación nerviosa neurovegetativa. La inervación autonómica
está coordinada por centros reguladores superiores
169
situados en el hipotálamo e intervienen en la vasomotricidad y en la secreción de las glándulas endocrinas.
El sistema neurovegetativo interviene en la función endocrina influyendo sobre los receptores celulares de las hormonas, sobre los tejidos de
almacenamiento de éstas y sobre órganos como el
hígado, los riñones y el intestino, que son los encargados del metabolismo intermediario y de la excreción de las hormonas.
Respuesta integrada neuroendocrina
Estímulos procedentes del ambiente (sensitivos, sensoriales o psíquicos) establecen una interacción con
órganos del sistema nervioso, lo que origina una respuesta endocrina que puede estar localizada a nivel
central (unidad hipotálamo-hipofisaria), a nivel de
la médula adrenal o a nivel de una glándula periférica.
Estímulos sensitivos como la succión del pezón,
actúan a través de la médula espinal y originan liberación de la secreción de prolactina y de oxitocina,
y con ello la bajada de la leche posparto.
Estímulos sensoriales: en ciertas especies la secreción de las hormonas hipofisarias está influida
por la luz, la temperatura, el tacto, el olfato (ferhormonas) y otros estímulos incluyendo el sonido.
Estímulos psíquicos son capaces de inhibir la secreción de determinadas hormonas, como ocurre en
el retardo del crecimiento secundario a la supresión
afectiva.
En resumen, la secreción de las hormonas depende de la unión de los siguientes aspectos: estímulos
externos, la necesidad de los tejidos periféricos y el
patrón de secreción endógeno; la acción hormonal
estaría en relación con la interacción entre los niveles plasmáticos de hormona libre con su receptor y
el efecto hormonal sería el resultado de la interacción o respuesta posreceptor.
Enfermedades neuroendocrinas
Existen trastornos de la función neuroendocrina que
traducen o son consecuencia de alteraciones a nivel
del receptor, lo que ocasiona la pérdida del efecto
hormonal, como ocurre en el nanismo tipo Laron
(resistencia a la somatotropina); modificaciones a
170
nivel del receptor explicarían también la producción
de tumores hipofisarios, pues los receptores de membrana desempeñan un importante papel en el inicio
y mantenimiento de los estados de neoplasias malignas a través de la relación entre oncogenes y protoncogenes.
Las lesiones hipotalámicas originan disregulación
visceral, una función mental y comportamiento anormales, o modificación de la función de la hipófisis,
lo que dependerá de la velocidad con que se desarrolle la lesión y del lugar de ésta. Desde el punto de
vista endocrino, las consecuencias serán una deficiencia (como en la diabetes insípida vasopresín
sensible), o excesos hormonales (como en la acromegalia o hipersomatotropinismo); también las lesiones pueden ser orgánicas (tumorales o no) o
funcionales (como ocurre en la amenorrea hipotalámica por obesidad o delgadez extremas).
Algunos medicamentos como la reserpina, las
fenotiacidas, la metoclopramida (producen hiperprolactinemia con la consecuente amenorrea-galactorrea), el ácido valproico (provoca disminución
de CRH-ACTH, lo que es útil en el tratamiento de
la enfermedad de Cushing), etc., son capaces de modificar los niveles de hormonas hipofisarias y originar manifestaciones clínicas variables, en ocasiones
con utilidad terapéutica.
Neuroendocrinoinmunología
La función del sistema inmune está sujeta a modulación hormonal y neural, los linfocitos tienen receptores para GH, Prl y hormonas proteicas, para
neuropéptidos y además, las linfoquinas pueden influir la función neuroendocrina y los glucocorticoides son capaces de inhibir la mayoría de los aspectos
de la respuesta inmune.
Se considera que la función gonadal module el
proceso inmune, lo que podría explicar las diferencias existentes entre los sexos en las enfermedades
autoinmunes. Esta nueva rama de la ciencia considera el efecto de las hormonas y péptidos sobre el
sistema inmunológico, así como el efecto de las
linfoquinas sobre la función neuroendocrina, las
hormonas y los neuropéptidos producidos por el sistema inmune.
23
ACROMEGALIA
Concepto
Es la enfermedad que resulta de la elevación crónica, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH), que per se,
o al generar la síntesis y liberación de los factores
de crecimiento (somatomedinas, IGF-I) promueve
el desarrollo grotesco y exagerado de las partes
acrales y las vísceras en el individuo adulto. Este
crecimiento desproporcionado se acompaña de un
importante trastorno metabólico resultante de la acción de la GH sobre el metabolismo intermediario,
el proceso normal y programado de la replicación
celular, así como sobre la función visceral (miocardio, tiroides, etc.) que confieren a la afección una
trascendental relevancia biológica, más allá del nuevo aspecto estético del paciente.
Historia
Esta entidad fue descrita en 1886 por el neurólogo
francés Pierre Marie. Veintidos años antes, un
patólogo italiano, A. Verga, había reseñado un cuadro de “desfiguración” en el que predominaba el
prognatismo, al cual denominó “prospectasia”, y
apuntó que en la necropsia la silla turca estaba agrandada. La sospecha del origen hipofisario fue comunicada por Minkowski en 1887, aunque su
vinculación con una hiperfunción hipofisaria la comunicó el neurocirujano Harvey Cushing en 1909.
Epidemiología
La acromegalia es una enfermedad más bien rara,
cuya frecuencia exacta se desconoce. Alexander,
en 1980, señalaba una prevalencia de cuarenta casos por millón de habitantes, y una incidencia de
tres nuevos pacientes por millón de personas por
año.
Se presenta entre la tercera y quinta décadas de
la vida y la edad media en el momento del diagnós-
tico es de 42 a 44 años. La distribución por sexos es
similar.
Etiología del hipersomatotropismo
1. Exceso de secreción de GH.
a. Hipófisis.
• Adenoma de células de GH densas y escasamente granulado.
• Adenoma mixto de células de GH y Prl.
• Adenoma de células somatomamotrópicas.
• Células madres acidófilas.
• Adenoma plurihormonal.
• Silla turca vacía.
b. Tumor hipofisario ectópico. Seno esfenoidal o
parafaríngeo.
c. Tumor extrahipofisario. Páncreas, pulmón, ovario, mama.
2. Exceso de secreción de hormona liberadora de
hormona de crecimiento (GHRH).
a. Eutópico.
• Hamartoma hipotalámico.
b. Ectópico.
• Carcinoide.
• Tumor de células pancreáticas.
• Cáncer de células pequeñas del pulmón.
• Adenona adrenal.
• Feocromocitoma.
Etiopatogenia
La inmensa mayoría de los casos de acromegalia
(99 %) tienen como origen un adenoma hipofisario
productor de GH.
La patogenia del hipersomatotropismo no está
definitivamente esclarecida, aunque las evidencias
más recientes apuntan hacia un trastorno hipofisario
primario.
Observaciones clínicas detalladas y las actuales
técnicas de biología molecular, sugieren que el origen
171
de la acromegalia es primero hipofisario. En contra de
la teoría del origen hipotalámico está el hecho de que
la afección se cura tras la adenomectomía quirúrgica y la población somatotropa adyacente al tumor
no evidencia signos de hiperplasia. Además, la dinámica secretora de GH se normaliza tras la curación quirúrgica.
Técnicas de biología molecular han sugerido un
defecto genético en una determinada población
somatotropa, en la que se expresa un oncogen
estimulador o se inactiva un factor local inhibidor
de la replicación celular, cuyo resultado es el crecimiento anárquico generador del adenoma.
Anatomía patológica
Los tumores hipofisarios productores de GH suelen
ser macroadenomas (mayores de 10 mm de diámetro), con alguna frecuencia invasivos, y acidófilos o
cromófobos con tinciones clásicas.
Mediante inmunohistoquímica se distinguen adenomas GH-exclusivos con variedades densa y poco
granular, adenomas mixtos productores de GH y Prl,
y adenomas plurihormonales que originan varias
hormonas: GH, Prl y por lo común una glicoproteína.
Los adenomas densamente granulados son
acidófilos al microscopio de luz con las tinciones
clásicas y las células son similares a las de los somatotropos normales. Los numerosos gránulos esféricos que tienen GH son electrodensos y su
tamaño es de 300 a 600 nm (nanómetros) y la
gran mayoría mide 350 a 450 nm. Los adenomas
poco granulados son cromófobos al microscopio de
luz; las células no se semejan a las de los somatotropos normales, tienen tamaño y forma variables, y
miden de 100 a 250 nm.
Hipersecreción de GH
Cuando comienza la hipersecreción de GH, los
cartílagos de conjunción ya están cerrados, por lo
que no es posible el crecimiento longitudinal; como
consecuencia se produce inicialmente un aumento
de los tejidos blandos, y con posterioridad, de las
porciones extremas del esqueleto. El grosor cutáneo
aumenta de manera generalizada, lo que origina un
incremento y profundización de los pliegues. La piel,
especialmente la facial, se vuelve aceitosa por hipersecreción sebácea, los poros se hacen muy notables y aparecen manchas e incluso fibromas
cutáneos. La hipersudación suele ser importante.
La nariz, los labios, las orejas, la lengua, las manos y los pies, la mandíbula, los arcos superciliares
y cigomáticos, experimentan un crecimiento progresivo, notable en los casos avanzados, lo que da lugar
a un aspecto facial característico con engrosamiento y tosquedad de los rasgos, prognatismo, maloclución dentaria (diastema), y también aumenta de
tamaño la cabeza. El paciente nota como progresa
el número de zapatos, guantes, anillos y sombrero
(Fig. 23.1 a, b y c).
Hay hirsutismo sin masculinización en la mujer y
acné en individuos más jóvenes.
Cuadro clínico
La acromegalia suele comenzar entre las tercera y
quinta décadas de la vida, de una manera insidiosa,
con cambios muy sutiles que frecuentemente pasan
inadvertidos para el paciente y las personas que lo
rodean. Desde el comienzo de la afección hasta su
diagnóstico transcurren a menudo más de diez años.
Las manifestaciones se derivan de los dos hechos
fisiopatológicos fundamentales de la enfermedad: hipersecreción de GH y crecimiento tumoral hipofisario, con la posibilidad de compresión de estructuras
vecinas.
172
Fig. 23.1 a Acromegalia: aspecto típico del paciente.
raíces vertebrales. Hay aumento de volumen de las
vísceras: corazón, hígado, colon y riñones.
La HTA es más frecuente que en la población
normal. En el 25 a 60 % de los pacientes existen
alteraciones en el metabolismo de los glúcidos y diabetes franca, sólo en el 10 %. Las articulaciones se
afectan constantemente, y se ha hablado de una “artropatía acromegálica” en los casos avanzados. La
cifosis dorsal se produce como consecuencia del crecimiento y compresión en cuña de los cuerpos vertebrales.
Es común la presencia de bocio, en general
multinodular no tóxico, y las manifestaciones psiquiátricas reactivas a los cambios morfológicos.
Hay una mayor incidencia de pólipos intestinales.
Fig. 23.1 b. facies.
Fig. 23.1 c. manos.
La debilidad muscular, especialmente proximal,
y la astenia suelen ser muy manifiestas, sobre todo
cuando la enfermedad está avanzada, aunque al principio puede ocurrir lo contrario.
El crecimiento de los tejidos blandos y los huesos
origina a veces compresiones nerviosas en las zonas
de paso de los nervios, como en la muñeca (síndrome del túnel carpiano o en casos de menor intensidad, simplemente parestesias en las manos) y de las
Manifestaciones compresivas locales( producidas
por el adenoma)
Los adenomas somatotropos, aunque a veces expandidos más allá de los confines de la silla turca, no
suelen ser muy grandes; la clínica dependiente de la
hipersecreción de GH hace que se diagnostiquen más
temprano, sin dar lugar a que se desarrollen fenómenos compresivos. Cuando existen, lo que más
ocurre es la afectación de la vía óptica con una cuadrantanopsia o hemianopsia bitemporal. Con menor
frecuencia, la expansión hacia abajo produce rinorrea
y toma de los pares craneales tercero, cuarto y sexto.
La cefalea constituye otro hecho local destacable,
más común en la acromegalia que en el resto de los
tumores hipofisarios. La insuficiencia adenohipofisaria por compresión tumoral no es habitual. La línea celular implicada al inicio es la gonadotropa y
por lo general ocurre en adenomas grandes. Sin embargo, las alteraciones menstruales en la mujer, la
impotencia en el varón y la disminución de la libido
en ambos sexos son relativamente frecuentes debido a hiperprolactinemia o a concentraciones elevadas de GH. En ocasiones hay galactorrea en la mujer.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
Resulta fácil diagnosticar la acromegalia cuando la
enfermedad está claramente establecida, sin embargo,
es difícil en sus estadios iniciales. Este hecho hace
que su descubrimiento se retrase una media de 5
a 10 años desde el comienzo de la sintomatología.
173
El diagnóstico se realiza por:
1. Evidencia por la típica apariencia clínica.
2. Su confirmación mediante la realización de
pruebas bioquímicas y técnicas de imagen.
Confirmación bioquímica
Determinación plasmática de GH. valores normales: 5 ng (nanógramos)/ml en el varón y 10 ng/ml en
la mujer.
Los niveles elevados pueden responder al stress
de la venopunción o a la coincidencia de uno de los
picos de GH. No obstante, cifras superiores a 50 ng/ml
establecen el diagnóstico.
Prueba de sobrecarga de glucosa con determinación de GH. Constituye la prueba diagnóstica por
excelencia en la acromegalia. En los individuos sanos la hiperglicemia reduce los niveles de GH por
debajo de 2 mcg/L (4 ng/ml), sin embargo, en los
pacientes con acromegalia, los niveles elevados de
GH no disminuyen, e incluso en la mayoría de los
casos muestran una marcada elevación paradójica
entre los 30 y 120 minutos de tomada la muestra.
Determinación plasmática de somatomedina C
(IGF-I). Es quizás, la segunda prueba de elección
en la confirmación diagnóstica tras la PTG-O. Un
solo valor elevado establece el diagnóstico de la acromegalia activa.
Determinación de GH después de administrar
hormona liberadora de tirotropina (TRH) u hormonas liberadoras de gonadotropinas (LHRH o GnRH).
Las respuestas anómalas se consideran como pruebas complementarias y su valor será reconocido sólo
cuando haya discordancia en los resultados de las
pruebas diagnósticas principales.
Determinación de GH en el líquido cefalorraquídeo. Se utiliza como índice de expansión supraselar
del tumor.
Una vez demostrada la acromegalia, se deben
estudiar las demás hormonas hipofisarias: Prl,
ACTH, TSH, LH y FSH.
Otros hallazgos bioquímicos: hiperfosfatemia,
hipercalcemia, hiperglicemia basal, diabetes o tolerancia a la glucosa alterada.
Estudios imagenológicos
TAC de hipófisis. Se debe realizar siempre con cortes coronales y axiales, y si es necesario, sagitales.
El hallazgo habitual es un macroadenoma que con
174
alguna frecuencia tiene extensión fuera de la silla
turca. Rara vez existe un microadenoma.
Cuando la TAC no demuestra un adenoma hipofisario, debe descartarse la presencia de un tumor
ectópico productor de GHRH mediante TAC de tórax
y abdomen, y tránsito intestinal en busca de carcinoide, si los dos primeros estudios resultan negativos.
Exámenes radiológicos que se deben realizar cuando la determinación de GH no es posible
a. Telecardiograma. Hay cardiomegalia con predominio ventricular izquierdo.
b. Rx de cráneo y cara. Se encuentra un aumento
en los senos frontales, mastoideos y etmoidales.
La silla turca está aumentada de diámetro.
c. Perfilograma. Hay un aumento de las partes
blandas. Prognatismo.
d. Columna vertebral. El crecimiento óseo predomina en la cara anterior de las vértebras. La
cápsula articular y los ligamentos relacionados
con ella están engrosados y fibrosos. Hay osteoporosis.
e. Manos y pies. Las partes blandas están aumentadas. Las falanges distales tienen forma de
punta de flecha y hay una osteoporosis con engrosamiento del periostio.
f. Examen oftalmológico. La campimetría y la
perimetría suelen mostrar alteraciones en el
campo visual. En ocasiones se encuentran disminuidas.
Diagnóstico diferencial
1. Acromegaloidismo o seudoacromegaloidismo.
Hay rasgos acromegálicos típicos con GH y
somatomedina C normales y sin evidencia de
tumor hipofisario. Se especula que un factor
humoral distinto de GH, somatomedina C, factores de crecimiento nervioso, de fibroblasto y
de plaquetas, sean responsables de la entidad.
2. Adolescentes en fase puberal con crecimiento
rápido, pueden presentar respuesta de la GH a
sobrecarga oral de glucosa y TRH similares a
las características de la acromegalia; no obstante, carecen de rasgos típicos y no existe tumoración hipofisaria.
3. Otras enfermedades: gigantismo cerebral, prognatismo simple, enfermedad de Paget de cráneo y mandíbula, y paquidermatosis.
Tratamiento
Las tres modalidades terapéuticas actuales en la acromegalia son cirugía, radioterapia y tratamiento farmacológico. Todas son potencialmente eficaces, pero
ninguna lo es del todo desde el punto de vista evolutivo si se tienen en cuenta los criterios actuales de
curación; por lo tanto, la elección del tratamiento
debe individualizarse y en la mayoría de los casos
es obligatoria la terapia combinada.
Tratamiento quirúrgico
a. La adenomectomía selectiva del adenoma productor de GH es la terapia de elección, sobre
todo cuando el tumor está circunscrito al área
selar (vía transesfenoidal).
b. La cirugía transcraneal se realiza cuando existe crecimiento supraselar.
c. La resección del tumor ectópico se efectúa en
los casos donde se confirma localización
extrahipofisaria.
En el posoperatorio inmediato se administra
hemisuccinato de hidrocortisona (100 mg cada 8 h
por vía parenteral) durante 48 h; luego se sustituye
por glucocorticoides por vía oral en dosis sustitutivas: cortisona 37,5 a 50 mg/día o prednisona 5
a 7,5 mg/día. Más tarde, en consulta externa, se valorará si es necesario mantener el tratamiento con
glucocorticoides.
Radioterapia
Un número considerable de pacientes se beneficia
con el tratamiento quirúrgico, sobre todo por el efecto
descompresivo de la cirugía, sin embargo, los criterios de curación clínica no se alcanzan con esta modalidad terapéutica; en estos pacientes el siguiente
paso en la estrategia curativa es la irradiación hipofisaria externa con radioterapia condicional: cobalto 60, de 180 a 280 radiaciones diarias, o acelerador
lineal de partículas: dosis total 6 000 rad.
Indicación del tratamiento con radiaciones.
1. Contraindicación de la cirugía hipofisaria.
2. Fallas en la microcirugía.
3. Pacientes que no requieren descompresión del
aparato óptico.
4. Resistencia o intolerancia a la terapéutica médica.
Tratamiento farmacológico
Se reserva para cuando hay alguna contraindicación
para la cirugía, después que ésta haya fracasado o
sea parcialmente eficaz, durante el prolongado período de tiempo en que la radioterapia muestre su
efectividad y en el preoperatorio. Esta opción está
indicada además, cuando el paciente expresa su deseo de no ser tratado con un método drástico.
Hoy se dispone de dos tipos fundamentales de
agentes farmacológicos:
• Agonistas dopaminérgicos: bromocriptina.
• Análogos de la somatostatina: octeotride.
Bromocriptina. Dosis: 10 a 60 mg 3 veces al día
por vía oral. Es menos efectiva que el octeotride y la
disminución de la GH a 5 ng/L se alcanza en el 20 %
de los pacientes.
Octeotride (SMS-201-995). Dosis terapéutica habitual en la acromegalia: 100 mcg 3 veces al día,
por vía subcutánea. La respuesta es individual y la
dosis ha de ajustarse según la supresión de los niveles de GH. La reducción del volumen tumoral se ha
comunicado entre el 30 y el 50 % de los casos.
Tratamiento sintomático
Los acromegálicos requieren tratamiento sustitutivo de las esferas adrenal, gonadal y tiroidea cuando
se les destruye la hipófisis por el crecimiento del
adenoma o como consecuencia del tratamiento
causal.
Tratamiento psicológico
Las deformidades producidas por la acromegalia dan
lugar con frecuencia a que los pacientes tengan desajustes emocionales o trastornos psíquicos más graves, que pueden ser atendidos por su médico y si
fuese necesario, consultar al psicólogo o al psiquiatra.
GIGANTISMO
Concepto
Es una afección que se presenta cuando existe una
secreción exagerada de GH en el joven antes de la
fusión epifisaria, en la cual el crecimiento lineal se
ve incrementado con el cortejo sindrómico metabólico y orgánico asociado.
175
Epidemiología
• La diabetes mellitus es infrecuente y a menudo
Es una enfermedad rara y existen tan solo casos aislados, incluso en las grandes series de acromegalia.
• TAC de la silla turca. Los tumores productores
Cuadro clínico
En el gigantismo, la hipersecreción de GH se produce cuando aún están abiertos los cartílagos de conjunción, con importante aceleración del crecimiento
lineal; habitualmente la talla está por encima de
3 desviaciones estándar. Existe casi siempre un hipogonadismo asociado.
La neuropatía periférica y la debilidad muscular
suelen ser severas, y el tumor grande, lo que provoca alteraciones en el campo visual.
Diagnóstico
• Determinación de IGF-I: Es difícil de interpretar en los adolescentes.
176
se observa tolerancia a la glucosa alterada.
de GH tienden a ser mayores en los niños y
adolescentes que en los adultos, por lo que es
posible detectar la afectación supraselar, tanto
por medio de la TAC como de la RMN.
Tratamiento
• Consiste en la adenomectomía transesfenoidal,
complementada con radioterapia o tratamiento
farmacológico.
• Mientras que los rasgos acromegálicos no pueden prevenirse, el gigantismo excesivo se evita administrando esteroides gonadales para
acelerar la fusión epifisaria. Las niñas se tratan
con estradiol y los varones con testosterona.
24
DIABETES INSÍPIDA
Concepto
La diabetes insípida (DI) es una enfermedad producida por la incapacidad para concentrar la orina, que
se caracteriza clínicamente por una poliuria de baja
densidad y una polidipsia compensadora. Este estado
clínico puede ser secundario al déficit de secreción
de ADH (diabetes insípida central o neurogénica) o
bien a una insensibilidad del túbulo renal a las acciones fisiológicas de la ADH (diabetes insípida
nefrogénica).
DIABETES INSÍPIDA
CENTRAL
O NEUROGÉNICA
Frecuencia
Es una enfermedad poco frecuente, que tiene una
incidencia estimada de uno por cada 25 000 individuos. No existe predilección por el sexo ni por la
edad. Aparece como consecuencia del déficit de la
secreción de ADH o bien por un defecto a nivel de
los osmorreceptores hipotalámicos.
Etiología
En el 30 a 45 % de los casos, la DI central es idiopática; en el 30 % de estos pacientes se han detectado
anticuerpos circulantes frente a las neuronas magnocelulares hipotalámicas, lo que indica un probable origen autoinmune.
El 25 % son secundarios a tumores cerebrales
hipofisarios; el 20 %, a cirugía hipofisaria o hipotalámica y el 16 %, a traumatismos craneoencefálicos.
Existe una forma rara de DI central familiar de
carácter autosómico dominante, que aparece en la
infancia y se debe a un proceso degenerativo que
afecta a las neuronas magnocelulares hipotalámicas.
Se ha descrito la presencia de DI central en el 30 %
de los casos con síndrome de Wolfram (DIDMOAD),
síndrome autosómico recesivo caracterizado por la
presencia de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia del nervio óptico, sordera nerviosa y malformaciones renales.
Principales causas de DI central o neurogénica
1. Idiopática familiar.
• Autosómica dominante.
• Autosómica recesiva (síndrome de DIDMOAD).
2. Traumática.
• Accidental.
• Quirúrgica.
3. Tumoral.
a. Primaria.
• Coristoma.
• Hamartoma.
• Glioma.
• Craneofaringioma.
• Gangliocitoma.
• Macroadenoma hipofisario.
• Meningioma.
b. Secundaria.
• Linfoma.
• Infiltrado leucémico.
• Pulmón, mama, colon.
• Nasofaringe (invasivo).
4. Enfermedades granulomatosas.
• Sarcoidosis.
• Histiocitosis.
• Granulomatosis de Wegener.
• Xantoma diseminado.
5. Infecciosas.
• TB.
• Sífilis.
177
• Meningoencefalitis.
6. Vasculares.
• Hemorragias (intraventricular, subaracnoidea).
• Aneurisma (polígono de Willis).
• Apoplejía hipofisaria.
• Bypass aortocoronario.
7. Otras.
• Encefalopatía hipoxémica.
• Malformaciones congénitas.
DIABETES INSÍPIDA
NEFROGÉNICA
Etiología
Puede ser adquirida o congénita. La primera es mucho más frecuente que la segunda, sin embargo, muy
rara vez es severa (diabetes insípida parcial), y se
asocia típicamente a un síndrome poliúrico moderado (3 a 4 litros al día). Entre las causas más comunes se destacan la hipercalcemia, hipocaliemia,
enfermedades tubulointersticiales renales y algunos
fármacos (litio, anfotericín B, gentamicina, furosemida).
La congénita se trasmite de forma recesiva, ligada al cromosoma X. Se manifiesta por la aparición
poco después del nacimiento de una poliuria, polidipsia e hipostenuria pronuciadas, que suele cursar
con una deshidratación hipertónica y el consiguiente daño cerebral.
Principales causas de DI nefrogénica
1. Familiar.
• Recesiva ligada al cromosoma X.
2. Adquirida.
a. Fármacos.
• Litio.
• Colchicina.
• Anfotericín B.
• Gentamicina.
• Furosemida.
• Gliburide.
b. Trastornos hidroelectrolíticos.
• Hipocaliemia.
• Hipercalcemia.
c. Enfermedad renal.
• Enfermedad poliquística renal.
178
• Uropatía obstructiva.
• Pielonefritis crónica.
• Amiloidosis.
• Sarcoidosis.
• Insuficiencia renal crónica.
• Anemia de células falciformes.
• Nefropatía por analgésicos.
A continuación se describen aspectos de la diabetes ínsipida en general.
Cuadro clínico
Las lesiones neurohipofisarias no producen obligatoriamente una DI. Para que esto ocurra, es necesario que la lesión sea tan alta como para afectar el
tracto supraóptico hipofisario, y por consiguiente,
desarrollar una degeneración neuronal bilateral de
los núcleos supraópticos y paraventriculares del
hipotálamo; además, para que se desarrolle el cuadro clínico es preciso la destrucción al menos del 80 %
de las neuronas magnocelulares hipotalámicas con
capacidad secretora de la hormona.
Los síntomas cardinales de la DI son la poliuria
persistente y la polidipsia. Las manifestaciones clínicas son tan espectaculares que no es extraño que
los pacientes recuerden el día exacto, incluso la hora,
en que comenzaron la poliuria y la polidipsia.
El grado de poliuria varía considerablemente en
relación con la intensidad de la afección. Así, en la
DI parcial el volumen de diuresis oscila entre los 2
y 6 litros/día, mientras que en los casos graves alcanza un máximo de 18 litros por día, lo que obliga
a efectuar la micción cada 30 o 60 min. Por ello, la
nicturia está casi siempre presente.
La densidad de la orina es por lo general de 1 001
a 1 005.
El buen funcionamiento del centro de la red asegura un adecuado aporte de líquidos y evita la deshidratación. Sin embargo, en aquellos casos en los
que el paciente está incapacitado para beber, como
ocurre durante los períodos de inconsciencia secundaria a traumatismos craneoencefálicos, anestesia general u otros procesos comatosos, se desarrolla una
deshidratación intensa que provoca debilidad, fiebre, trastornos psíquicos, postración y posteriormente, muerte.
La DI secundaria a cirugía hipofisaria o hipotalámica evoluciona de forma transitoria, permanente o
trifásica. En ocasiones predominan los síntomas re-
lacionados con el proceso primario que desencadenó la DI, tales como trastornos visuales, cefalea y
otros síntomas atribuibles a una disfunción hipotalámo-hipofisaria.
Diagnóstico
Los datos clínicos son suficientes en la mayoría de
los casos para hacer el diagnóstico de un síndrome
poliúrico-polidípsico. Si existen dudas, se indica
medir la diuresis y la ingestión de líquidos durante 2
o 3 días; se considera poliuria una diuresis diaria de
3 litros o más.
La orina recogida en estos días también se utiliza
para medir la osmolaridad y la densidad, que permitirán diferenciar las poliurias de alta densidad por
sobrecarga de solutos (ósmóticas), de las de baja densidad.
1. Hay sospecha clínica cuando se encuentra:
• Diuresis superior a 3 o 4 litros diarios.
• Densidad urinaria inferior a 1 010.
• Osmolaridad urinaria baja (inferior a 300
mosmol/kg).
• Osmolaridad plasmática elevada (superior a
299 mosmol/kg).
2. Hay confirmación diagnóstica: Cuando se determinan los niveles plasmáticos de ADH (técnica
muy laboriosa y que no se realiza de forma rutinaria).
3. Prueba de supresión de líquidos o prueba de la
sed. Por su sencillez y fiabilidad, sigue siendo
esencial en el diagnóstico de la DI.
Interpretación. El sujeto normal tolera bien la
prueba, su diuresis es considerablemente menor
y aumenta la densidad urinaria. No hay variación
importante del peso (reducción menor del 5 %),
ni del hematócrito, ni del ionograma.
En la DI no disminuye la diuresis, ni aumenta
la densidad, pero el peso sí disminuye en más del
5 % y aumentan el hematócrito y la concentración de electrólitos. En ocasiones aparecen signos de deshidratación y la prueba, en general, es
muy mal tolerada.
En algunas instituciones esta prueba se realiza
midiendo la osmolaridad plasmática y urinaria.
Resultados
a. Respuesta normal. La osmolaridad urinaria al
final de la prueba supera los 800 mosmol/L,
mientras que la osmolaridad plasmática no sobrepasa los 295 mosmol/L.
b. Formas completas de DI central.
• La osmolaridad urinaria no sobrepasa la
plasmática.
• La osmolaridad plasmática, al final de la prueba, no es mayor de 300 mosmol/L.
c. Formas parciales de DI central y DI nefrogénica.
• La osmolaridad plasmática es superior a 295
mosmol/L
• La orina se concentra algo más que en las formas completas (entre 300 y 700 mosmol/L).
4. Determinación plasmática de ADH bajo estímulo
osmótico. Establece el diagnóstico de la enfermedad pero no está disponible en todos los centros.
5. Estudio radiológico de las vías urinarias. Es útil
en los pacientes que tienen algún tiempo de evolución y en aquéllos con grandes poliurias, ya que
puede desarrollarse una dilatación progresiva de
las vías urinarias con todas sus consecuencias adversas.
6. Indicar PTG y estudio de los lípidos. La DI se
asocia con cierta frecuencia a diabetes mellitus e
hiperlipoproteinemia.
7. Una vez hecho el diagnóstico funcional de DI, es
necesario hacer el diagnóstico causal, si es posible.
Tratamiento
Tratamiento causal
Como es lógico, será específico de cada caso y dependerá de la causa de la afección: extirpación de
un tumor, tratamiento de una infección, etc., seguido, si es necesario, del tratamiento sustitutivo.
Tratamiento sintomático
1. Si la diuresis es superior a 4 L/día:
Tratamiento de elección:
• Desmopresina (desamino-8-D-arginina [vasopresina DDAVP]), análogo sintético de la vasopresina. Gran efectividad y prolongado
efecto antidiurético (de 12 a 24 h). Dosis: 10 a
20 mcg (0,1 a 0,2 ml) 1 o 2 veces por día, por
vía intranasal, aunque es permisible alcanzar
40 mcg. Es conveniente tantear la dosis y vigilar evolutivamente la diuresis diaria y la
natremia.
• El tanato de pitresina y la solución acuosa de
pitresina de origen animal se han sustituido por
la DDAVP debido a su menor antigenicidad,
acción más prolongada y menor efecto presor.
179
• Vasopresina acuosa. Dosis: 5 a 10 U IM cada 6 h.
Está indicada en circunstancias como inconsciencia o período posoperatorio neuroquirúrgico inmediato.
En estas situaciones también se emplea una forma parenteral de DDAVP, en dosis de 1 o 2 mcg
cada 12 o 24 h por vía SC o IM. Está indicado repetir
la dosis si persiste la poliuria (> 2 ml/ kg/h).
2. En las formas parciales de DI pueden utilizarse
fármacos que aumentan la secreción y acción de
la ADH.
• Clorpropamida. Dosis: 250 a 500 mg/día. Actúa
por un mecanismo de acción doble; por un lado
potencia el efecto de la ADH endógena a nivel
del túbulo renal y por otro, estimula su secreción hipotalámica. La clorpropamida es más
potente que el clofibrato, aunque tiene el inconveniente de que origina hipoglicemia.
• Clofibrato. Dosis: 1 a 3 g/día. Este medicamento estimula la secreción hipotalámica de ADH.
180
La utilización de estos fármacos ha disminuido
en la actualidad, ya que se prefiere el uso de DDAVP
por considerarlo el tratamiento de elección.
Tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica
1. Indometacina. Dosis: 100 mg/día. Fármaco antinflamatorio no esteroideo, capaz de potenciar el
efecto de la ADH a nivel renal a través de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas.
2. Diuréticos como clorotiacida, hidroclorotiacida y
clortalidona, disminuyen la poliuria en pacientes
con DI nefrogénica y neurogénica.
Estas drogas provocan depleción de sodio, reducen el filtrado glomerular y aumentan la reabsorción en el túbulo proximal disminuyendo así
la cantidad de sodio que llega a la rama ascendente del asa de Henle y, por tanto, la capacidad
de dilución de la orina. Para que se mantenga el
efecto terapéutico es necesario indicar una dieta
pobre en sodio.
25
BOCIO EUTIROIDEO
Concepto
Constituye la afección tiroidea más frecuente y se
entiende como tal a todo aumento de volumen del
tiroides, liso o nodular, que no origine disfunción
tiroidea. Su incidencia es mayor en la mujer y su
importancia e interés radican en aspectos relacionados con su etiología, sus implicaciones sociales
(endémico o esporádico) y sus posibilidades terapéuticas.
Patogenia
Para entender por qué se produce el bocio eutiroideo,
y como paso previo al estudio de las afecciones del
tiroides, es necesario tener presente el mecanismo
fisiológico de control de la función tiroidea y la relación existente entre yodo y actividad tiroidea.
Hormonosíntesis tiroidea
Las hormonas tiroideas se forman según el esquema siguiente:
1. El yoduro inorgánico es captado por la glándula
en virtud de un mecanismo conocido como bomba de yoduro (captación).
2. Con posterioridad este ion es oxidado por acción
de una peroxidasa; estos cambios ocurren en el
interior de la célula folicular, en el ámbito de la
interfase coloide; el yoduro se une con el aminoácido tirosina de la molécula de tiroglobulina
y forma la monoyodo y la diyodotirosina; ambos
procesos son consecutivos, prácticamente simultáneos, y se les llama organificación.
3. A continuación se forman las hormonas tiroideas
activas, es decir, triyodotironina (T3) por la unión
de una monoyodo con una diyodotirosina, y
tetrayodotironina (T4) por la unión de dos moléculas de diyodotirosina, mecanismo conocido como
acoplamiento.
4. El coloide es fagocitado y en el interior de la célula folicular, mediante un mecanismo de proteólisis,
se separan las hormonas activas (T3 y T4) del resto de la molécula de tiroglobulina y son secretadas
a la circulación.
5. Una vez en el plasma la T3 y T4 viajan en dos
fracciones, la más pequeña en forma libre, mientras que la otra constituye una reserva pues va
unida a proteínas, fundamentalmente globulina
(conocida como transportadora de hormonas
tiroideas o TBG), prealbúmina, albúmina y en ocasiones por los glóbulos rojos.
6. Se sabe que la T3 es la verdaderamente activa de
las hormonas tiroideas; se forma a partir de la T4,
sobre todo en la periferia (hígado, riñón, tejido
adiposo), en virtud de una enzima, la desyodinasa,
mediante un mecanismo conocido como desyodación, proceso que facilita la reutilización del
yoduro extraído de la T4.
7. El hígado capta las hormonas en exceso, las degrada y las elimina a través de las heces; a este
nivel se libera cierta cantidad de yodo que puede
ser reutilizado por el organismo.
8. Los niveles plasmáticos de T4 y T3 son regulados
por un mecanismo de retroalimentación, de manera
que la disminución de ellas origina un incremento
en los niveles de TRH de origen hipotalámico, que
actúa promoviendo la liberación de TSH por la
adenohipófisis, cuya función es estimular todos
los pasos de la hormosíntesis tiroidea y favorecer
la liberación de hormonas activas, con lo cual se
produce la inhibición del mecanismo. Además de
este control, los niveles de TSH tienen un ritmo
circadiano caracterizado por mayores niveles a las
8:00 h y menores alrededor de la media noche.
Autorregulación tiroidea
Este mecanismo tiene como función mantener estable el contenido (pool intratiroideo) de yodo en el
181
interior de la glándula con independencia de las variaciones en el aporte de este ion: cuando disminuye
el yodo todos los pasos de la hormonosíntesis tiroidea
aumentan (mecanismo reversible), en especial, la
captación; pero cuando existe saturación intratiroidea, estos mecanismos disminuyen su eficiencia en
virtud de una inhibición de la organificación, fenómeno que puede ser vencido por la TSH.
Clasificación del bocio eutiroideo
Según su causa, el bocio eutiroideo se clasifica de la
manera siguiente:
1. Causas ambientales.
• Déficit o exceso ambiental de yodo (bocio
endémico).
• Medicamentos: yoduro inorgánico, yoduro
orgánico, litio, tiocianatos, sulfonamidas,
sulfonilurea, antitiroideos de síntesis, resorcinol, cobalto, aminoglutetimida, fluoruros.
• Calcio, magnesio (aguas duras).
• Alimentos: yuca, soya, habas (sustancias
bociogénicas).
2. Causas inmunológicas.
• Tiroiditis autoinmunes.
• Anticuerpos estimulantes del crecimiento
tiroideo.
3. Causas genéticas.
• Dishormonogénesis tiroidea.
• Síndrome de resistencia periférica a las hormonas tiroideas.
4. Causas infecciosas (virales).
• Tiroiditis subaguda.
En general, casi todas las afecciones que producen bocio eutiroideo originan también hipotiroidismo.
BOCIO ENDÉMICO
Por su importancia social y epidemiológica se analizará brevemente el bocio endémico, el tipo de bocio más común en el mundo, aunque hoy en día este
término tiende a ser sustituido por el de enfermedad
por déficit de yodo, que además incluye la presencia del daño cerebral permanente, retraso mental en
niños, fallo reproductivo y disminución de la su-
182
pervivencia fetal; desde el punto de vista socioeconómico la población de las zonas con déficit de yodo,
al ser mentalmente más lenta y menos vigorosa, debe
ser menos productiva, tener menor motivación social, y por otra parte, como el déficit afecta también
la reproducción animal, estas zonas tienen menor
posibilidad para la alimentación. En ellas se reporta
un incremento en la frecuencia de carcinoma papilar
del tiroides.
La distribución irregular del yodo en la superficie terrestre está en relación con la erosión de los
suelos por las aguas, pues el nuevo suelo que emerge
como resultado de esta acción es pobre en el
metaloide.
El ingreso normal diario de yodo debe ser de
200 mg en 24 horas. Desde el punto de vista fisiológico el yodo es captado en magnitud similar por el
tiroides y por el riñón, de manera que su excreción
urinaria o yoduria es la mejor expresión de la disponibilidad del ion por el organismo humano.
Diagnóstico
Según la OMS, el diagnóstico de bocio se puede realizar clínicamente, para lo cual se aconseja emplear
la clasificación siguiente:
1. No bocio o bocio grado 0. Ausencia de palpación del tiroides.
2. Bocio grado 0b. El tiroides es palpable, pero
sus lóbulos no son mayores que la última falange del dedo mayor o pulgar del examinado.
3. Bocio grado I. El tiroides es visible con el cuello extendido o es palpable, con lóbulos que
cuadriplican el lecho ungueal del examinado.
4. Bocio grado II. Bocio visible con el cuello en
posición normal o con nódulos, aunque su tamaño sea menor que el anterior.
5. Bocio grado III. Tiroides visible con el cuello
en posición normal o a distancia del examinado.
Otro método más sensible para el diagnóstico del
bocio es el ultrasonido. En las áreas sin déficit de
yodo se consideran como volúmenes normales valores de 8,7 por 3,9 mm para las mujeres y de 12,7
por 4,4 mm para el hombre.
Para considerar una zona como endémica se necesita que más del 10 % de la población total o más
del 20 % de aquellas personas entre 0 y 20 años,
tengan bocio grado I o más. En dicha zona el hecho
clínico de mayor relevancia lo constituye el aumento de volumen del tiroides, pues lo habitual es que la
mayor cantidad de individuos tenga una función
tiroidea normal. En estas áreas se puede encontrar
cretinismo endémico (bocio, baja talla, retardo mental), y cretinismo neurológico (retardo mental, parálisis espástica, sordera, estrabismo).
La intensidad de la endemia se define por la frecuencia del bocio y sobre todo por el nivel de excreción del I127, de manera que ante yodurias mayores
de 90 µg en orina de 24 h se considera que existe un
aporte adecuado de yodo, valores entre 25 y 50 µg /
24 h sugieren un déficit moderado y yodurias menores de 25 µg /24 h expresan un déficit intenso de
yodo ambiental.
Exámenes complementarios
Como expresión de una mayor avidez de yodo se
encuentra:
• Captación de I131 aumentada (normal de 15 a 45 %).
• Niveles plasmáticos de T4t (total) y T3t (total)
normales (T4, 52 a 145 nmol/L o 4 a 10 µg/dl;
T3, 1 a 3 nmol/L o 70 a 190 ng/dl), excepto que
exista hipotiroidismo, en cuyo caso estarán bajas.
• Relación T4t y T3t aumentada.
• Excreción urinaria de yodo disminuida.
• Niveles plasmáticos de TSH normales.
Tratamiento
Tratamiento preventivo
Este es el tratamiento ideal, lo que significa un aporte
adecuado de yodo en la dieta y eliminar el uso de
bociógenos y la malnutrición.
ESQUEMA DIAGNÓSTICO ANTE UN BOCIO
Bocio
(sospecha de disfunción)
Indicar T4t
Elevada
Hipertiroidismo
(Buscar causa)
TSI*
Captación de I131
Baja
Hipotiroidismo
Indicar TSH
Elevada
Hipotiroidismo
primario
Baja
Hipotiroidismo
secundario
Normal
Eutiroidismo
(Buscar causa)
Anticuerpos antitiroideos
y I127 en orina
Normal
Eutiroidismo
(Buscar causa)
TSI: Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides.
183
Tratamiento curativo
Se debe utilizar sal yodada, o consumir agua o pan
yodado, lo que dependerá de las características de
la población. También es posible emplear aceite
yodado por vía intramuscular. Con este tratamiento
se logra disminuir de tamaño el bocio pero no se
modifican los cambios neurológicos ni el daño cerebral.
Como efecto adverso existe el Jod-Basedow o hipertiroidismo yódico.
El tratamiento quirúrgico, la tiroidectomía subtotal
o total está indicada cuando existen síntomas obstructivos por el tamaño del tiroides o por la posibilidad de una neoplasia maligna del tiroides.
BOCIO ESPORÁDICO
Concepto
Es todo aumento de volumen difuso o nodular del
tiroides, cuya frecuencia en una zona es menor que
la establecida para el diagnóstico de bocio endémico.
Cuadro clínico
Hay un bocio de tamaño variable, nodular o no, de
consistencia por lo común elástica, de crecimiento
habitualmente lento, que no se acompaña de sínto-
184
mas de disfunción, aunque en ocasiones existe sensación de opresión cervical, a veces al levantar los
brazos sobre la cabeza, disfagia y disfonía
Exámenes complementarios
Pruebas de función tiroidea: Los niveles plasmáticos de T4t y T3t, así como de TSH, son normales.
Pruebas para precisar la causa. Determinar los
niveles de yoduria, de anticuerpos antitiroideos, de
calcitonina, de antígeno carcinoembrionario, entre
otros.
Tratamiento
El tratamiento preventivo consiste en el uso adecuado
de yodo y de drogas bociógenas.
El tratamiento curativo tiene dos opciones: la primera consiste en administrar hormonas tiroideas en
dosis supresiva (2 a 2,5 µg/kg de peso ideal/día), lo
que se aconseja ante la presencia de bocio pequeño,
de reciente diagnóstico, en pacientes adolescentes y
jóvenes de ambos sexos. Durante la gestación y en
el paciente anciano se emplearán las hormonas
tiroideas en dosis sustitutiva (1,7 a 1,9 µg/kg de peso
ideal/día).
La otra opción es el tratamiento quirúrgico, la
tiroidectomía subtotal o total, que está indicada en
las mismas situaciones que en el bocio endémico.
26
HIPERTIROIDISMO
Concepto
El término tirotoxicosis se aplica al cuadro clínico
que resulta de un exceso en los niveles plasmáticos
de hormonas tiroideas, y se reserva el epónimo hipertiroidismo para el origen tiroideo de éstas.
Etiopatogenia
La etiopatogenia de la enfermedad a partir del mecanismo de regulación hipotálamo-hipófiso-tiroideo
se esquematiza en la clasificación siguiente:
Clasificación etiopatogénica
I. Tirotoxicosis con hipertiroidismo.
1. Hipertiroidismos dependientes de TSH y sustancias similares.
• Adenoma hipofisario productor de TSH.
• Mola hidatiforme.
• Coriocarcinoma.
2. Hipertiroidismos independientes de TSH.
• Por destrucción tiroidea: tiroiditis silente,
tiroiditis subaguda, y posadministración
de I131.
• De causa autoinmune: bocio tóxico difuso,
tiroiditis crónica (Hashitoxicosis).
• Causa no bien precisada: adenoma tóxico, variante única o multinodular, Jod-Basedow.
II. Tirotoxicosis sin hipertirodismo.
1. Tirotoxicosis facticia.
2. Struma ovárico.
3. Metástasis de carcinoma tiroideo.
BOCIO TÓXICO
DIFUSO
En nuestro medio y a cualquier edad, la causa más
frecuente de hipertiroidismo es el bocio tóxico di-
fuso (BTD) o enfermedad de Graves-Basedow, la que
junto con el hipotiroidismo primario y la tiroiditis
crónica forman parte de la llamada enfermedad autoinmune del tiroides. El BTD se considera una afección autoinmune órgano específica, donde el aumento
de los niveles plasmáticos de T4t y de T3t resulta de
la acción de las TSI, inmunoglobulinas estimulantes
del receptor tiroideo para la TSH, las que se forman
por la interacción entre los linfocitos B y el antígeno
tiroideo, que en este caso es el receptor de TSH. Es
cuatro veces más frecuente en la mujer que en el
hombre.
Cuadro clínico
Como en toda disfunción tiroidea, las manifestaciones clínicas son universales, es decir, que afectan a
todo el organismo y se caracterizan en el caso de
BTD por: nerviosismo, polifagia, pérdida de peso,
intranquilidad, incapacidad para la concentración,
palpitaciones, cambios en el hábito intestinal, intolerancia al calor, sudoración, depresión, trastornos
menstruales, disfunción sexual eréctil, debilidad
muscular, fotofobia y sensación de arenilla ocular.
Con cierta frecuencia, previo al inicio de los síntomas, existe un stress psíquico (familiar, laboral) o
físico (enfermedad personal).
Entre los familiares de primera línea no es raro
encontrar antecedentes de tiroidopatías y otras afecciones de origen autoinmune.
En el examen físico las mucosas pueden estar
hipocoloreadas. La piel es fina, húmeda y caliente, a
veces con zonas de hiperpigmentación o vitiligo; es
posible la caída del cabello, del vello axilar y pubiano
y onicólisis. En algunos pacientes aparece un edema
pretibial duro, firme, de difícil godet, acompañado
de hiperpigmentación y de piel con aspecto de cáscara de naranja conocido como mixedema pretibial
(Fig 26.1).
185
tría cuando existe una diferencia mayor de 2 mm
entre ambos ojos o una lectura mayor de 18 mm)
(Fig 26.2 a y b).
Fig. 26.2 a. Paciente con gran exoftalmos, retracción palpebral y poca reacción periocular.
Fig. 26.1. Mixedema pretibial en un paciente con hipertiroidismo. Nótese el aumento de volumen en el tercio inferior de
ambas piernas y también el aumento de la pigmentación.
En el aparato cardiovascular hay taquicardia, fibrilación auricular, hipertensión arterial sistólica,
soplos cardíacos y en ocasiones insuficiencia cardíaca de gasto aumentado.
En el aparato digestivo se puede encontrar hepatomegalia.
En el sistema hemolinfopoyético hay a veces
adenomegalias generalizadas y esplenomegalia, sobre todo en pacientes jóvenes y adolescentes.
En el sistema nervioso se encuentran hiperreflexia,
hipercinesia, temblor fibrilar de las manos y párpados y atrofia de la musculatura proximal de las extremidades. Como síntomas psicológicos están la
disminución de la concentración y la atención, así
como depresión y ansiedad.
Las alteraciones oculares consisten en mirada brillante, ausencia de parpadeo, signo de von Graefe
(al desviar la mirada hacia abajo, el párpado superior no sigue al movimiento del globo ocular y queda al descubierto la esclerótica), enrojecimiento
conjuntival, edema periorbitario, paresia o parálisis
de los músculos extrínsecos del ojo, acompañadas o
no de exoftalmos (definido mediante exoftalmome-
186
Fig. 26.2 b. Exoftalmos con predominio izquierdo, paresia del
recto externo izquierdo y retracción principalmente del párpado inferior.
El tiroides está aumentado de tamaño y sus características suelen orientar hacia la causa, de manera que si es difuso (Fig. 26.3), liso o multinodular,
indoloro, de consistencia elástica y acompañado de
soplo y thrill , el diagnóstico apunta hacia GravesBasedow, o tiroiditis silente, así como hacia afecciones que producen TSH o sustancias similares,
como la gonadotropina coriónica. La presencia de
un nódulo único sugiere una enfermedad de Plummer
(Fig. 26.4); mientras que si existe dolor, se debe pensar en una tiroiditis subaguda. La ausencia de bocio
sugiere que la producción de hormonas proviene de
otras fuentes (ovario, testículo, administración
exógena).
pación, taquicardia, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca de difícil control.
La gestación constituye otra situación fisiológica
en que clínicamente resulta difícil establecer el diagnóstico de hipertiroidismo, por lo que se deberá sospechar ante antecedentes de disfunción tiroidea,
pérdida de peso, palpitaciones, astenia, hiperemesis
gravídica o intolerancia al calor acompañados o no
de bocio.
TIROIDITIS SILENTE
(HASHITOXICOSIS)
Fig. 26.3. Aumento de volumen difuso del tiroides.
En esta afección existe, en muchos pacientes, el antecedente de bocio con eutiroidismo y a veces con
hipotiroidismo, así como tiroidopatías familiares. La
enfermedad es autolimitada (dura más o menos 2 meses) y se caracteriza porque los síntomas de hipertiroidismo son ligeros, acompañados de aumento de
volumen del tiroides, de consistencia firme, bien
delimitado, superficie lisa o irregular, no doloroso,
con soplo y a veces thrill. En el 50 % de los casos
existen anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales, así como pobre captación de I131.
OTRAS FORMAS
DE HIPERTIROIDISMO
Tiroiditis posparto
Fig. 26.4. Aumento de volumen circunscrito del lóbulo izquierdo (nódulo) del tiroides.
Si el paciente tiene más de 60 años, los síntomas
cardinales son depresión, apatía, anorexia, consti-
Es una tiroiditis silente que se desarrolla entre 3
y 12 meses después del parto y ocurre en pacientes
con una afección tiroidea previa, que habitualmente
mejora durante el embarazo en virtud de la inhibición inmunológica propia de la etapa. La enfermedad atraviesa por tres momentos: uno inicial de
destrucción glandular, que origina tirotoxicosis; otro
de recuperación expresado como hipotiroidismo y
una etapa posterior de curación, para la cual no se
requiere tratamiento por no existir disfunción
tiroidea. El diagnóstico se puede establecer en cualquier momento, pero por lo general se hace durante
la fase de hipotiroidismo. Existe una fuerte asociación entre esta afección y los antígenos de histocompatibilidad HLA Dr3 y HLA Dr5.
187
Tormenta tiroidea
Es la complicación más temida y por suerte casi
erradicada de la hiperfunción tiroidea, que de no
recibir tratamiento oportuno tiene un desenlace fatal; se considera como una hiperrespuesta generalizada a las hormonas tiroideas, aunque no se conoce
el nivel que deben alcanzar dichas hormonas en el
plasma para que ocurra este cuadro. Se caracteriza
por un comienzo brusco con nerviosismo extremo,
hiperpirexia, sudoración profusa, náuseas, vómitos,
temblor generalizado, disnea, deshidratación, hipotensión arterial y a veces edema pulmonar. Habitualmente es desencadenada por un stress físico,
psíquico, quirúrgico, parto o posadministración
de I131.
Orbitopatía de Graves
Se entiende como tal al exoftalmo o protrusión uni
o bilateral del globo ocular que acompaña a pacientes con BTD, aunque también se puede presentar en
pacientes eutiroideos y aun con hipotiroidismo. Es
considerada como una entidad independiente, también de origen autoinmune, donde el órgano diana
es el tejido retrorbitario (se cree que existen moléculas comunes entre el tiroides y este tejido, que permiten un fenómeno de entrecruzamiento). La
reacción antígeno-anticuerpo origina infiltración de
los músculos extraoculares por una matriz de
glucosamicoglicanos, que son secretados por fibroblastos bajo la influencia de citocinas, tales como el
gamma interferón producido por linfocitos locales;
esta acumulación hace fallar la actividad muscular al
producir fibrosis, al igual que origina hiperplasia del
tejido adiposo retrorbitario.
Acropaquia tiroidea
Se le llama así a la unión del mixedema pretibial,
oftalmopatía de Graves y uñas en vidrio de reloj.
Diagnóstico de la tirotoxicosis
Diagnóstico positivo
Se hará, ante la sospecha clínica, un IT (índice de
tirotoxicosis) >19 (cuadro 26.1) y se confirmará al
encontrar niveles elevados de tiroxina, determinada
como hormona libre o como índice de T4l (libre).
Para buscar la causa, se indicará:
188
Captación de I131. Se encuentra elevada en: el
BTD, el adenoma tóxico e hipertiroidismo de TSH
o similares. Está disminuida en: las tiroiditis subaguda y silente, así como cuando la tiroxicosis depende
de la administracción de yodo u hormonas tirodeas.
Niveles plasmáticos de anticuerpos antitiroideos
antitiroglobulina y antiperoxidasa (conocidos como
antimicrosomales). Su presencia sugiere tiroiditis
crónica; las TSI elevadas confirman la enfermedad
de Graves-Basedow.
Radiografía de cráneo. TAC de la región hipofisaria o la laparoscopia, según se piense en las tres
causas del síndrome.
Por último, para precisar la repercusión del hipertiroidismo, así como para buscar la presencia de
otras enfermedades autoinmunes, se debe indicar
hemograma, glicemia, ECG, calcemia, anticuepos
antipared gástrica y antiadrenales, entre otros.
Diagnóstico diferencial
Se deberá hacer con:
Pacientes con bocio eutiroideo y síndrome ansioso, donde la anorexia, la sudoración fría, la taquicardia que cede con la maniobra de Valsalva o con
el sueño y la ausencia de soplo tiroideo, acompañados de niveles normales de T4t, permiten definir el
diagnóstico.
Pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes de debut, en los que la hiperglicemia en ayunas establecerá la diferencia entre ambos.
Feocromocitoma, donde las características de la
hipertensión arterial, la ausencia de bocio y niveles
normales de las catecolaminas en sangre y orina,
definen el diagnóstico final.
Tratamiento
Tratamiento preventivo
Evitar el uso de las sustancias yodadas en los pacientes con bocio eutiroideo, sobre todo en su variante nodular.
Tratamiento curativo
Con excepción de aquellos casos dependientes de
TSH y sustancias similares y del adenoma tóxico,
donde la extirpación de la fuente produce la cura del
hipertiroidismo, el objetivo del tratamiento en el
BTD es controlar la hiperfunción tiroidea y disminuir la cantidad de tejido tiroideo funcionante; para
ello se dispone de:
CUADRO 26.1
DIAGNÓSTICO DE LA TIROTOXICOSIS
1. Clínico: emplear el índice de tirotoxicosis (IT)
Síntomas
Presentes
Astenia
Disnea de esfuerzo
Palpitaciones
Prefiere frío
Prefiere calor
Sudoración
Nerviosismo
Apetito aumentado
Apetito disminuido
Aumentado de peso
Pérdida de peso
+2
+1
+2
+5
-5
+3
+2
+3
-3
-3
+3
Signos
Presentes
Bocio
Soplo tiroideo
Hiperquinesia
Temblor
Manos calientes
Manos húmedas
Pulso > 90/min
Pulso < 80/min
F. auricular
Signo von Graefe
Retracción palpebral
Exoftalmos
+3
+2
+4
+1
+2
+1
+3
0
+4
+1
+2
+2
Ausentes
-3
-2
-2
0
-2
-1
0
-3
0
0
0
0
< 10 eutiroidismo; e/ 11 y 19 dudoso; >19 hipertiroidismo
2. Químico: T4l, > 11 µg/dl (> 145 nmol/L); T3l, > 190 ng/dl (> 3nmol/L) o índice de T4l > 12.
3. Etiológico:
• Determinar TSH basal.
• Realizar estudios imagenológicos de la región hipofisiaria.
• Determinar anticuerpos antitiroideos (anti Tg, MC y TSI).
• Determinar I127 en orina.
• Captación tiroidea de I131, > 45 % a las 24 h.
• PBI, > 7 µg/dl (> 546 nmol/L).
1. Medidas transitorias o medicamentosas
2. Medidas definitivas, como el I131 y la cirugía
Medidas transitorias
Antitiroideos de síntesis (ATS). Son los fármacos
fundamentales en el manejo terapéutico del hipertiroidismo y pueden ser empleados como único tratamiento en el embarazo, en niños, adultos jóvenes
con bocios pequeños y en las recidivas, previo a la
cirugía o a la administración de I131.
El propiltiouracilo o el metiltiouracilo se usan en
dosis única o fraccionada, de 300 a 450 mg/día, y el
metimazol, 30 a 45 mg/día, que se mantienen hasta
lograr el eutiroidismo, aproximadamente entre 6 u
8 semanas. A continuación, el manejo dependerá de
si se emplean como único tratamiento, como coadyuvante al I131 o previo a la cirugía.
a) Único tratamiento. En este caso se disminuyen
50 mg (5 mg si es metimazol) mensuales hasta
llegar a la dosis que mantenga el eutiroidismo,
como promedio 100 a 150 mg/día, la que se mantendrá durante 2 años; luego se suspende y se
observa la evolución. Si reaparece el cuadro de
hiperfunción tiroidea cuando se esté disminuyendo la dosis o antes de 6 meses después de terminado el ciclo con ATS, se deberá pasar a cualquiera
de los tratamientos definitivos.
b) Como coadyuvante de I131. Se suspenderá una semana antes de administrar el radiofármaco y se
reiniciará una semana después, en dosis decreciente (50 mg/mes) hasta suspenderla. Según la evolución clínica posterior y los niveles de T4t, se
aplicará o no una nueva dosis del radioyodo.
c) Previo a la cirugía. Una vez logrado el eutiroidismo se deberá asociar 7 o 10 días antes, Lugol,
1 gota (8 mg) 3 veces al día; aumentar 1 gota c/
día hasta 5 gotas 3 veces al día antes de la operación. Al iniciar el Lugol se podrán suspender los
antitiroideos.
189
Betabloqueadores. Mejoran rápidamente la sintomatología del paciente y se emplean asociados a
los ATS, antes y con posterioridad al uso de I131, y
para lograr el eutiroidismo necesario para la cirugía
tiroidea. El más empleado es el propranolol, en dosis promedio de 120 mg/día. En caso de ser el único
medicamento previo a la cirugía, esta dosis se debe
mantener hasta una semana después de la tiroidectomía.
Si se asocia al I131 se puede administrar durante
todo el período entre una y otra dosis.
Carbonato de litio. El paciente mejora con rapidez y es muy útil cuando existe depresión asociada.
Disminuye los niveles plasmáticos de tiroxina, pero
entre 6 y 8 semanas se pierde la inhibición por lo
que reaparecen los síntomas. Se emplea como
coadyuvante en el tratamiento con I131. Se administra en dosis de 200 mg c/8 h, durante 6 semanas como
máximo.
Medidas definitivas
Cirugía. Cada vez es menos empleada. La operación propuesta es la tirodectomía subtotal y estará
indicada en casos de hipertiroidismo en niños, en
pacientes con grandes bocios o bocios nodulares,
ante el fracaso del tratamiento con ATS o cuando se
sospeche malignidad. Como efectos indeseables se
le señalan hipotiroidismo definitivo, sangramientos,
sepsis de la herida, hipoparatiroidismo, parálisis
recurrencial y recidiva, entre otros.
I131. Se considera un método muy efectivo para el
control de la enfermedad y es posible aplicarlo sin el
control inicial del hipertiroidismo, si éste no es muy
severo. Habitualmente se indica ante el fracaso del
tratamiento con ATS y está contraindicado en niños
y embarazadas. La dosis propuesta es de 6 000 rads
(60 Gy) de inicio y si es necesario, dosis subsiguientes de 30 Gy con una frecuencia media de 9 meses.
Hipertiroidismo y gestación
El tratamiento ideal es la administración de ATS. Se
utiliza el propiltiouracilo, 300 a 450 mg/día, hasta
lograr el eutiroidismo; luego disminuir hasta dar la
menor dosis posible; se puede asociar a betabloqueadores (para mejorar los síntomas rápidamente).
Como efectos indeseables tenemos la no lactancia
materna (sobre todo cuando se emplean dosis mayores de 100 mg/día), e hipotiroidismo con bocio en
el feto.
190
En algunos pacientes de difícil control se podrá
indicar la tiroidectomía subtotal durante el segundo
trimestre.
Hipertiroidismo del anciano
El tratamiento de elección es el I131 (dosis entre 60 y
90 Gy), precedido del uso de ATS hasta lograr el
eutiroidismo. Los ATS deben suspenderse la semana antes de recibir el radiofármaco y reiniciarlos una
semana después. Con independencia del tipo, causa
del hipertiroidismo y edad del paciente, se recomienda un ambiente sosegado, una dieta hipercalórica e
hiperproteica rica en elementos del complejo B, y el
uso de sedantes, como benzodiazepinas, o hipnóticos
como el fenobarbital.
Tormenta tiroidea
El tratamiento de esta complicación tiene dos objetivos: controlar la severa tirotoxicosis y eliminar el
factor desencadenante.
A. Medidas generales para controlar la tirotoxicosis.
El paciente debe ser ingresado en un servicio de
terapia intensiva y tomar las siguientes medidas generales de apoyo:
1. Vigilancia médica y de enfermería constante.
2. Pasar una sonda de Levine.
3. Corregir la deshidratación y la hipernatremia
con soluciones glucosadas.
4. Añadir a los sueros grandes cantidades de vitaminas del complejo B.
5. Llevar un control estricto del balance hidromineral.
6. Combatir la hiperpirexia, en los casos ligeros, con acetaminofén; en casos severos emplear paños fríos, hielo, ambiente frío, etc.
7. Administrar oxígeno.
8. Si hay insuficiencia cardíaca, se deben emplear digitálicos y diuréticos. Hay que tener
cuidado con el empleo de propranolol en esta
situación.
9. Sedantes: 200 mg de fenobarbital por vía IM,
cada 6 u 8 h.
10. Antibióticos profilácticos, sin preferencia por
alguno en particular.
Medicamentos
1. Propiltiouracilo, 300 o 450 mg cada 4 h, triturados, a través de la sonda de Levine.
2. Solución de Lugol, 5 gotas cada 4 h, a través
de la sonda, o yoduro de sodio o potasio, 1g en
24 h en una venoclisis.
3. Dexametasona, 2 mg por vía EV cada 8 h.
4. Propranolol, 40 a 80 mg cada 6 h (oral) o 2 mg
cada 8 h por vía EV.
B. Medidas para eliminar el factor desencadenante.
Dependerán de cada caso en particular.
Oftalmopatía
En primer lugar, es necesario obtener y garantizar
una función tiroidea normal; en casos de hiperti-
roidismo se prefiere como tratamiento definitivo la
tiroidectomía total. En segundo lugar estará proteger los ojos mediante el uso de lentes oscuros, la no
exposición al sol ni a ambientes secos, usar lágrimas artificiales, así como cubrirlos con gasa al dormir. Como medidas específicas se aconsejan los
inmunosupresores (Imurán, glucocorticoides), radioterapia externa o cirugía descompresiva de la orbita.
Rehabilitación
En general, estos pacientes quedan sin limitación
física ni psíquica, excepto cuando existe oftalmopatía
maligna, donde se proscriben trabajos con exposición al sol, polvo, ambiente seco, escasa iluminación y que requieran gran precisión.
191
27
HIPOTIROIDISMO EN EL ADULTO
El hipotiroidismo constituye en nuestro medio la
tercera causa de consulta por afecciones del tiroides,
es más frecuente en el sexo femenino, se puede presentar a cualquier edad y constituye una de las causas evitables de retraso mental.
Concepto
El hipotiroidismo es el cuadro clínico que expresa
la disminución en la producción o en la utilización
periférica de las hormonas tiroideas. Se considera
primario cuando el sitio afectado es el tiroides; secundario, cuando la lesión asienta en la hipófisis, es
decir, que existe un déficit de tirotrofina; terciario,
cuando falta la hormona liberadora de tirotrofina
debido a daño en el hipotálamo; y periférico, cuando existe una resistencia de los tejidos diana a la
acción de las hormonas tiroideas.
Etiología
1. Primario.
• Anomalías del desarrollo del tiroides: hiperplasia, aplasia, localizaciones anómalas.
• Idiopático.
• Defectos en la hormonosíntesis tiroidea (déficit de captación, organificación, proteólisis).
• Déficit (bocio endémico) o exceso de yodo
(bocio yódico).
• Tiroiditis: autoinmunes, de Quervain.
• Bociógenos.
• Postiroidectomía o I131.
• Yatrogénico: por drogas antitiroideas, carbonato de litio u otras sustancias antitiroideas.
• Enfermedades infiltrativas del tiroides: sarcoidosis, linfomas.
2. Secundario.
• Macrotumores hipofisarios.
192
• Lesiones vasculares: arteriris, aneurisma carotídeo.
• Infecciones: TB, sífilis.
• Agentes físicos: poscirugía, radioterapia, traumatismo de la región hipofisaria.
3. Terciario (constituyen una causa poco frecuente).
• Craneofaringiomas, hamartomas, gliomas.
4. Periférico.
• Resistencia generalizada a las hormonas
tiroideas.
• Resistencia periférica a las hormonas tiroideas.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo primario dependen de:
1. La edad del paciente
2. La causa del hipotiroidismo
3. El tiempo de evolución
4. La intensidad del déficit hormonal.
El cuadro clínico del hipotiroidismo primario
idiopático, de manera general, tiene una instauración
insidiosa y gradual, por lo tanto, deben tanscurrir
muchos años para que se exprese en toda su magnitud. En algunos enfermos aparecen pocos síntomas
y signos.
El paciente aqueja decaimiento, aumento de peso,
disminución del apetito, constipación, dificultad para
hablar, pérdida de la iniciativa y de la memoria, somnolencia, letargia, depresión, ceguera nocturna, hipoacusia y calambres. Hay cambios en el patrón
menstrual, en especial, sangramiento intermenstrual;
existe disminución de la libido e infertilidad. Modificación del patrón del sueño (sueño diurno e insomnio nocturno). Las heridas cicatrizan lentamente. El
crecimiento de las uña es lento y hay cambios en la
calidad del pelo (pierde el ondulado y está seco), así
como aumento de la sensibilidad al frío.
En el examen físico se encuentra una facies abotagada, caída de la cola de las cejas, piel seca, pálida, descamativa y amarillenta. El cuadro clínico
típico es fácil de reconocer, pues se caracteriza por
infiltración del tejido celular subcutáneo, fundamentalmente de la cara, dorso de las manos y pies y región supraclavicular, que origina edema duro de
difícil godet (mixedema), e impresión de obesidad.
Hay caída del vello en los miembros inferiores.
Cuando existe hipotiroidismo secundario, la piel
está menos afectada y se acompaña de zonas de
despigmentación, sobre todo en la aréola y el pezón; las mucosas están pálidas y la voz es ronca,
grave y opaca.
En la región anterior del cuello es posible encontrar aumento de volumen del tiroides, de tamaño y
consistencia variables, superficie lisa o irregular y
habitualmente no doloroso. Las características del
bocio ayudan a precisar la causa del hipotiroidismo,
pues será blando y de tamaño moderado (aproximadamente 60 g) en los pacientes con defectos en la
hormonosíntesis tiroidea; en los pacientes con déficit o exceso de yodo, con tiroiditis autoinmune o no,
el bocio estará entre 40 y 60 g, tendrá consistencia
aumentada y la superficie puede ser irregular y muchas veces nodular.
El examen del aparato cardiovascular muestra
aumento de la silueta cardíaca y ruidos cardíacos
apagados y bradicárdicos. El pulso es lento y lleno.
Es posible hipertensión arterial.
En el sistema nervioso hay bradipsiquia, bradilalia
y reflejos osteotendinosos disminuidos.
A veces hay hipoacusia, que cuando se acompaña de defecto en la organificación, origina el síndrome de Pendred.
En ocasiones ocurre una hipertrofia muscular severa, lo que da origen al síndrome de KocherSemaligne-Debré o síndrome de Hoffman.
El cuadro clínico en el anciano resulta difícil de
reconocer, pues muchas de las características biológicas propias de esta época de la vida, como son
aumento de la sensibilidad al frío, constipación, piel
seca e insomnio, entre otras, sugieren hipotiroidismo, por lo que éste se deberá buscar activamente
ante la presencia de hipercolesterolemia, depresión
de difícil explicación y resistencia al tratamiento
habitual para la hipertensión arterial.
Es infrecuente que una paciente con hipotiroidismo
logre un embarazo, sin embargo, ocurre en casos
con antecedentes de bocio, presencia de anticuerpos
antitiroideos circulantes, o antecedentes de haber
recibido tratamiento por un hipertiroidismo. En estas enfermas es necesario el estudio de la función
tiroidea, pues el embarazo podría favorecer la presencia de hipotiroidismo, tanto en la madre como en
el feto. Las manifestaciones clínicas resultan difíciles de reconocer, pues algunas veces se confunden
con síntomas propios de la gestación, a saber: decaimiento, anemia, constipación, irritabilidad y poco
apetito, entre otros.
El hipotiroidismo periférico es una enfermedad
hereditaria que afecta por igual a ambos sexos y forma parte del espectro clínico de la resistencia periférica a las hormonas tiroideas; en su forma o
variedad completa, se sospecha ante la presencia de
retardo del crecimiento, dificultad para el aprendizaje, hiperactividad y taquicardia.
La presencia de algunos síntomas de hipofunción
tiroidea o hipotiroidismo subclínico, en pacientes con
antecedentes de tiroidopatías, con bocio difuso o
nodular, hiperlipoproteinemia y enfermedades autoinmunes como vitiligo y anemia perniciosa, obligará a excluir dicho hipotiroidismo mediante
exámenes complementarios correspondientes.
Exámenes complementarios
Estarán encaminados a:
1. Confirmar el diagnóstico del hipotiroidismo
Determinar los valores plasmáticos de T4t o de PBI
(yodo unido a las proteínas, normal: 3 a 7 µg% ),
que en estos casos estarán disminuidos, excepto
en el hipotiroidismo subclínico (se encontrarán
dentro de los límites normales) y en el periférico
(pueden estar elevados).
Además, es posible determinar la captación de
T3 (CT3) como medida de la saturación de la proteína transportadora de tiroxina, que dará valores
> 110. Con esta determinación se podrá obtener
el índice de tiroxina libre, según la fórmula siguiente:
.
T4t 100 < 40, para valores normales de T4t
entre 52 y 145 nmol/L, lo que confirCT3
maría el hipotiroidismo.
193
2. Realizar la localización anatómica de la lesión
Se miden los niveles de TSH plasmática (de preferencia emplear un método ultrasensible). Los
valores aumentados confirmarán la lesión tiroidea
o primaria, mientras que los disminuidos sugieren que la lesión podría estar en la hipófisis o en
el hipotálamo. Para establecer la diferencia se evaluará la respuesta de TSH a la TRH (200 µg en un
bolo EV) y se determinarán los niveles de
tirotrofina a los 0; 20; 30 y 60 min; si el incremento en esta última muestra es mayor de 2,5
veces el valor basal, la lesión será hipotalámica,
y si no hay respuesta, el daño será hipofisario.
3. Precisar la causa del hipotiroidismo
a. El origen autoinmune se determinará al precisar los niveles plasmáticos de anticuerpos
antitiroideos antiperoxidasa (antiMC) o antitiroglobulina (antiTg).
b. Medir la excreción urinaria de I127 permitirá
decidir si existe o no déficit de yodo, pues en
las zonas con déficit de éste los valores están
disminuidos; lo contrario ocurrirá si existe exceso de ingestión de yodo.
c. La gammagrafía tiroidea servirá para poner
de manifiesto la presencia de alteraciones
anatómicas del tiroides, como aplasia nodular
y tiroides lingual, entre otros.
d. La TAC y la RMN de la región hipotálamohipofisaria están indicadas en aquellos pacientes en que exista hipotiroidismo secundario;
en estos casos también se deben realizar estudios neuroftalmológicos, como fondo de
ojo, campo visual, pericampimetría y potenciales evocados visuales.
e. El ultrasonido del tiroides servirá para la localización anatómica, así como para evaluar
el patrón ecocéntrico de la glándula (una hipoecogenicidad difusa sugiere tiroiditis autoinmune) y la presencia de nódulos y sus
características.
4. Evaluar la repercusión periférica del hipotiroidismo
Se podría indicar:
a. Niveles de colesterol total plasmático, que
suelen dar valores elevados.
b. Electrocardiograma con microvoltaje, prolongación del intervalo PR, y disminución
en amplitud de la onda P y del complejo
194
QRS.
c. Determinaciones enzimáticas: creatinina,
quinasa, transaminasa oxalacética, lactodeshidrogenasa, las que estarán elevadas.
d. Además, se puede encontrar hiperuricemia
e hiponatremia.
e. Hemograma, cuyo resultado es varibale y se
encuentran: anemias normocítica normocrómica, microcítica hipocrómica e incluso,
macrocítica.
Y todos aquellos exámenes complementarios necesarios para establecer el criterio del cuadro clínico del paciente.
Tratamiento
Está dirigido a suprimir las manifestaciones clínicas y humorales del hipotiroidismo.
Tratamiento preventivo
Hay que evaluar la función tiroidea en todo recién
nacido. Evitar el uso indebido de yodo y sustancias
bociógenas, sobre todo en mujeres embarazadas; y
administrar el yodo radiactivo en las dosis adecuadas y realizar la resección quirúrgica necesaria en
los pacientes con hipertiroidismo.
Tratamiento sintomático
Consiste en la administración de hormonas tiroideas
en dosis suficiente para mantener al paciente eutiroideo y sin efectos secundarios indeseables.
Aunque de manera general el tratamiento de este
síndrome es de por vida, existen situaciones en que
los medicamentos pueden ser administrados por un
tiempo, como sería en los pacientes con un hipotiroidismo originado por sustancias bociógenas, después de la administración de I131, de la cirugía del
tiroides, luego de la fase de destrucción de la tiroiditis
subaguda y de la tiroiditis posparto.
Para iniciar la terapéutica se deberá tener en cuenta
la edad del paciente, el tiempo de evolución e intensidad del hipotiroidismo, el momento fisiológico y
las enfermedades asociadas.
Paciente menor de 50 años, sin enfermedades asociadas. El objetivo del tratamiento es lograr el eutiroidismo, para lo cual se emplea levotiroxina sódica
en dosis de 1,6 a 1,7 mg/kg de peso, ideal como dosis total, que podrá ser indicada desde el principio,
pues el hipotiroidismo es un síndrome que se esta-
blece lentamente y para su recuperación clínica se
necesita de un tiempo que como promedio es de 9
meses. Otra pauta terapéutica sería iniciar con la
mitad de la dosis calculada, realizar reevaluación
clínica entre 6 y 8 semanas y entonces indicar el
total de la dosis calculada.
Esta pauta no excluye el esperar entre 6 y 9 meses o más para la erradicación completa de los síntomas clínicos, algunos de los cuales, como la piel
seca o las modificaciones en los pelos y en las uñas,
a veces no son reversibles.
Para confirmar que se administra la dosis óptima
de levotiroxina se aconseja emplear la determinación de los niveles plasmáticos de TSH, que deben
estar entre los límites normales. En casos de hipotiroidismo secundario o terciario, se aconseja emplear
el T4t, cuyos valores se corresponderán con el límite
normal alto.
Pacientes con más de 60 años y complicaciones
cardiovasculares. En estos pacientes el objetivo del
tratamiento será mejorar el estado metabólico, por
ello se empezará con la dosis mínima de levotiroxina sódica (125µg aproximadamente), que se incrementará cada 6 u 8 semanas según el paciente tolere
las manifestaciones cardiovasculares.
En los ancianos, la dosis total de levotiroxina
sódica necesaria para lograr el eutiroidismo es menor que en las edades anteriores.
Pacientes con hipotiroidismo intenso o de largos
años de evolución. Se aconseja añadir al tratamiento acetato de cortisona en dosis de 37,5 mg/día hasta tanto se alcance la dosis total de levotiroxina (para
evitar una crisis adrenal por el cambio metabólico
inducido por la administración de las hormonas
tiroideas). La levotiroxina se iniciará con dosis bajas (25 µg/día), que se incrementarán cada 6 u 8 semanas según la tolerancia al medicamento.
Hipotiroidismo y situaciones especiales
a) Subclínico: Se define así un paciente con niveles plasmáticos normales de hormonas tiroideas
y un ligero aumento de la tirotropina. En estos
casos se debe instituir tratamiento con levotiroxina sódica en las dosis necesarias para normalizar los niveles de TSH en los enfermos
jóvenes, niños, adolescentes, y durante el embarazo.
En los mayores de 50 años la terapéutica se
aplicará si se demuestran consecuencias peri-
féricas de hipofunción tiroidea (hipercolesterolemia, bradicardia, depresión, entre otros). En
otras situaciones biológicas se sugiere mantener una conducta expectativa, lo que significa
determinar semestral o anualmente los niveles
de T4t y TSH.
b) Cirugía: El hipotiroidismo constituye un factor de riesgo quirúrgico, pues predispone a depresión respiratoria posanestesia, sepsis, lenta
recuperación anestésica, cicatrización lenta de
las heridas, sangramientos e íleo paralítico; sin
embargo, la ausencia de eutiroidismo no constituye una contradicción para la cirugía de urgencia. En caso de cirugía electiva sí es
aconsejable el control del hipotiroidismo previo a ésta.
c) Embarazo: Si la paciente está eutiroidea al
comienzo del embarazo, se necesitará incrementar la dosis de levotiroxina sódica aproximadamente en 50 µg (determinar niveles de
TSH en cada trimestre). Recordar que medicamentos como el hierro y el hidróxido de aluminio
interfieren en la absorción de la levotiroxina,
por lo que se recomienda no ingerirlos al mismo tiempo.
d) Epilepsia: Dado que drogas como la fenitoína
y la carbamazepina aumentan el catabolismo
de la tiroxina, es posible que sea necesario
reevaluar la dosis de sustitución con levotiroxina en aquellos pacientes que estando eutiroideos requieran del empleo de estos agentes
anticonvulsivantes.
Seguimiento
En el hipotiroidismo primario las consultas se realizarán cada 4 o 6 semanas, lo que estará en dependencia de las características del paciente. Estas
consultas se irán espaciando cada 3 o 6 meses, hasta
lograr la dosis óptima de levotiroxina sódica y la
desaparición del cuadro clínico; a partir de ese
momento las consultas serán anuales, excepto que
ocurra gestación o algunas de las contingencias fisiológicas antes mencionadas.
En cada consulta hay que evaluar la mejoría del
cuadro de hipotiroidismo y la presencia de efectos
indeseables de las hormonas tiroideas, y de ser necesario se indicará:
1. Niveles de tirotropina (en los casos de hipotiroidismo primario); recordar que el objetivo
195
será normalizar estos valores.
2. Niveles del índice de T4l, o colesterol plasmático (sólo será de utilidad en aquéllos en que
esté elevado antes de iniciar el tratamiento con
hormonas tiroideas) en pacientes con hipotiroidismo secundario o terciario.
Entre los efectos indeseables de las hormonas
tiroideas están nerviosismo, palpitaciones, pérdida
de peso, diarreas y sudoraciones.
Coma mixedematoso
Representa la última etapa de un hipotiroidismo de
larga evolución y habitualmente ocurre durante los
meses de invierno y en ancianos. En general no se
conoce su patogenia. La presencia de estupor-coma,
hipotermia, hiporreflexia, hipotensión arterial, bradicardia y convulsiones, acompañados de depresión
respiratoria en un paciente con antecedentes de hipotiroidismo o enfermedad tiroidea sin tratamiento,
hace sospechar el diagnóstico de coma mixedematoso. Como factores desencadenantes están la exposición al frío, las infecciones, los traumatismos y el
uso de sedantes.
Tratamiento
El tratamiento del coma mixedematoso requiere la
presencia de un equipo multidisciplinario (intensivistas, internistas, endocrinólogos), colocado a la
cabecera del paciente, en un servicio de terapia in-
196
tensiva.
Sus pilares fundamentales son:
• Medidas generales en todo paciente grave; extracción de sangre para realizar gasometría,
glicemia, y niveles de T4t, entre otros.
• Reposo en posición de Trendelenburg u horizontal.
• Medir la presión venosa central.
• Monitoreo de los signos vitales.
• Control de la diuresis.
• Control de la temperatura del paciente sin el
empleo de mantas de calor; se deberá controlar
la temperatura ambiental.
• Realizar balance hidromineral y administrar solución salina hipertónica en glucosa al 50 %,
en la dosis necesaria para evitar la hipoglicemia y la insuficiencia cardiaca congestiva
(aproximadamente 1 500 ml en 24 h).
• Precisar y tratar la causa desencadenante.
Medidas específicas
Se administrará por vía EV de 300 a 500 µg, en bolo,
de levotiroxina sódica, seguida de 50 a 100 µg por
día, hasta revertir el coma.
Hidrocortisona, 100 mg EV cada 8 h o mantener
una infusión continua con 300 mg que debe durar
24 h.
De no contarse con levotiroxina parenteral, puede emplearse la triyodotironina (por sonda nasogástrica), 50 o 100 µg cada 4 o 6 h.
28
TIROIDITIS
Las tiroiditis comprenden un conjunto de afecciones del tiroides cuya frecuencia es variable y pueden ser infecciosas (bacterianas específicas o no,
virales), autoimunes o inflamatorias (origen físico
y químico).
Se clasifican, teniendo en cuenta la rapidez de su
inicio y duración, en tiroiditis aguda, subaguda y
crónicas.
1. Tiroiditis aguda supurada o no supurada.
Esta forma de tiroiditis es rara y se debe a la invasión del tiroides por microrganismos no específicos.
2. Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de Quervain.
3. Tiroiditis crónicas
• Origen autoinmune
Tiroiditis linfocítica
Tiroiditis oxifílica
Tiroiditis crónica de Hashimoto
Tiroiditis no específica
• Origen no autoinmune
Sarcoidosis
Tuberculosis
Sífilis
Micosis generalizadas
Amiloidosis
• Tiroiditis de Riedel
La radiación, y raras veces las lesiones directas
sobre la glándula, producen tiroiditis.
Por ser las de mayor frecuencia se describirán: la
tiroiditis subaguda y las tiroiditis autoinmunes.
TIROIDITIS SUBAGUDA,
GRANULOMATOSA
O DE QUERVAIN
Concepto
La tiroiditis subaguda constituye una afección inflamatoria autolimitada del tiroides, que dura desde una
semana hasta varios meses. Presenta tendencia a las
recidivas y cursa con una fase de disrupción folicular,
seguida por otra de depresión de la hormonosíntesis
tiroidea, y a continuación, una fase de recuperación.
Etiología y frecuencia
Se ha sugerido la posibilidad de que se trate de una
afección de origen viral o de alguna forma de reacción inmunitaria o alérgica, desencadenada por una
infección de las vías respiratorias superiores.
Algunos casos parecen deberse al virus de las paperas, a los virus Coxsackie, de la gripe, virus ECHO
y los adenovirus.
Es poco frecuente y afecta más a las mujeres que
a los hombres. Se presenta generalmente entre
los 30 y 50 años de edad.
Anatomía patológica
La glándula tiroides aparece hipertrofiada. Microscópicamente se observan las típicas lesiones en parches o en placas con distribución variable en la
glándula; hay infiltración de los folículos por células mononucleares, disrupción folicular y pérdida del
coloide. Un hallazgo característico es la célula gigante multinucleada, es decir, un núcleo central de
coloide rodeada de células gigantes, que puede evolucionar hacia un granuloma. Una vez curada la afección, el tiroides recobra su aspecto normal.
197
Cuadro clínico
La enfermedad puede ser asintomática y descubrirla casualmente el propio paciente o el médico, como
un aumento difuso del tiroides o como una tumefacción localizada, con cierta sensación de dificultad al
tragar o dolor a la deglución. Generalmente habrá
fiebre ligera, malestar general y fatiga. Durante las
primeras dos semanas son posibles síntomas sugestivos de tirotoxicosis, como nerviosismo, palpitaciones, temblores y aumento de la sudoración; con
posterioridad surge decaimiento, constipación y caída del cabello, entre otros, que no se presentarían si
se administran hormonas tiroideas como tratamiento.
La enfermedad dura aproximadamente 6 semanas, aunque a veces hay recurrencias de intensidad
variable que abarcan períodos de varios meses.
En el examen físico se detecta aumento de volumen del tiroides con consistencia normal; el tamaño
es variable, puede ser liso o irregular y sobre todo
doloroso, y no se acompaña de soplo ni de thrill.
Exámenes complementarios
Hemograma. Hay leucocitosis moderada.
Eritosedimentación. Está acelerada.
Electroforesis de proteínas. Hay aumento de la
alfa-2-globulina.
Captación de I131. Está disminuida.
Determinación de T4t. Está elevada o disminuida,
según el momento del estudio.
Determinación de TSH. Está disminuida o elevada, según el momento del estudio.
Determinación de anticuerpos antitiroideos
antitiroglobulinas. Están ligeramente elevados.
Punción aspirativa del tiroides. Muestra las características células gigantes.
Tratamiento
En los casos leves, la aspirina, 4 o 5 g diarios, o
cualquier antinflamatorio no esteroideo, suele bastar para controlar los síntomas, pero se debe mantener
hasta varias semanas después de la fase inflamatoria. En los más graves, 15 a 20 mg diarios de prednisona alivian dichas manifestaciones. Cuando existe
tirotoxicosis se emplea el propranolol, 80 a 120 mg
diarios durante 14 a 21 días. Si existe aumento de
volumen muy notable del tiroides, se aconseja emplear hormonas tiroideas (levotiroxina sódica en
dosis supresiva), tratamiento que se mantendrá
198
aproximadamente 6 semanas, luego se suspende y
se reevaluará la función tiroidea.
TIROIDITIS
AUTOINMUNE
Constituye un grupo de afecciones tiroideas con variada expresión clínica, que tienen en común la presencia de anticuerpos contra el receptor tiroideo para
la TSH, contra la tiroglobulina o contra la tiroperoxidasa. Se presentan con mayor frecuencia en el
sexo femenino y en general su debut se relaciona
con la menarquia, los embarazos o la menopausia.
La variedad conocida como tiroiditis de Hashimoto,
junto con la enfermedad de Graves-Basedow y el
hipotiroidismo primario idiopático, se conocen como
enfermedad autoinmune del tiroides, la que también
se asocia con otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas o no.
Anatomía patológica
Varía con el tipo clínico; en general existe infiltración linfocitaria difusa, obliteración de los folículos
tiroideos y fibrosis. A veces hay destrucción de las
células epiteliales; en otros casos existe hiperplasia
epitelial, así como degeneración y fragmentación de
la membrana basal de los folículos. Las células epiteliales restantes pueden ser mayores y mostrar alteraciones oxifílicas en el citoplasma (células de
Askanazy). El coloide es escaso.
Formas clínicas
El bocio constituye el elemento más llamativo, y
varía según la forma clínica:
Tiroiditis linfocítica. Ocurre en adolescentes, se
presenta como un bocio pequeño de consistencia
elástica, no doloroso, bien limitado y sin síntomas
de disfunción tiroidea ni de compresión. En ocasiones se detectan títulos bajos de anticuerpos antiperoxidasa.
Tiroiditis oxifílica. Aparece en mujeres entre 30
y 60 años, con un bocio de crecimiento relativamente
rápido que se acompaña de presión cervical, sin disfunción tiroidea. El bocio es de consistencia firme,
puede ser irregular y poco doloroso. Cursa con títulos positivos de anticuerpos contra la tiroglobulina
y la tiroperoxidasa.
Tiroiditis crónica o fibrosa. Se ve en mujeres
mayores de 40 años, cursa con un bocio pequeño de
consistencia firme no dolorosa, a veces nodular. No
existen síntomas compresivos; sí los hay de tirotoxicosis ligera (Hashitoxicosis) o en ocasiones un hipotiroidismo evidente, cuando se ven por primera
vez en la consulta.
Varios trabajos sugieren que la incidencia de neoplasia tiroidea está aumentada en la enfermedad de
Hashimoto; en la mayoría de los casos la neoplasia
es de tipo papilar y de bajo grado de malignidad. La
enfermedad de Hashimoto puede coexistir con afecciones de base autoinmune organoespecífica o no,
como anemia perniciosa, adrenalitis autoinmune, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso diseminado y
diabetes mellitis insulinodependiente.
Factores constitucionales. Hay una predisposición
familiar y una asociación con el sistema HLA, de
manera que el HLA DR3 y HLA DR5b se asocian
con las formas atrófica y bociógena, respectivamente, de la tiroiditis crónica.
Exámenes complementarios
Electroforesis de proteínas: En algunos casos hay
aumento de las gammaglobulinas, sobre todo en la
forma crónica.
Captación de I131. Los resultados son variables, y
es normal o está disminuida.
Niveles plasmáticos deT4t y de TSH. Están normales, elevados o disminuidos, según el estado de
la función tiroidea.
Determinación de anticuerpos antitiroglobulina.
Están elevados (constituyen el aspecto más importante: son específicos de la tiroiditis de Hashimoto).
También los anticuerpos antiperoxidasa son a veces
positivos, sobre todo en la forma linfocítica).
Serología. A veces hay reacciones falsas positivas.
Biopsia por punción tiroidea con aguja fina. Confirmará la presencia de infiltrado linfocítico, u otras
alteraciones propias de la entidad.
Tratamiento
En muchos de los casos no se requiere tratamiento
alguno. Ante un bocio mediano durante la pubertad
se aconseja el uso de hormonas tiroideas en dosis
supresiva, hasta tanto termine este período o desaparezca el bocio.
Durante el embarazo hay que emplear dosis sustitutivas de hormonas tiroideas.
En el paciente geriátrico se debe utilizar esta dosis si el bocio es mayor de 60 g y sobre todo, si no
existe contraindicación para ésta.
En los casos de dolor en la región tiroidea se deben emplear glucocorticoides asociados a las hormonas tiroideas.
Si se trata de hipotiroidismo, se emplean dosis
sustitutivas de hormonas tiroideas de por vida.
El tratamiento quirúrgico (tiroidectomía subtotal)
se justifica si existen síntomas compresivos.
199
29
NEOPLASIAS DEL TIROIDES
Los tumores del tiroides son neoplasias endocrinas
muy frecuentes, que habitualmente se presentan
como un nódulo o como un bocio nodular en un
paciente eutiroideo, esto último es muy común en
la población adulta; desde el punto de vista patogénico, pueden ser expresión de un quiste, un adenoma,
un carcinoma, o un lóbulo único de tejido tiroideo
normal, entre otros. Los nódulos, aumentos circunscritos del tejido tiroideo, se detectan al examen físico cuando tienen un tamaño mayor de 2 cm de
diámetro.
Todo nódulo del tiroides hace sospechar la presencia de un carcinoma, aunque en menos del 1 %
de ellos se confirma una neoplasia maligna; en general, cuando existen antecedentes de su crecimiento
reciente, de algún familiar con bocio o cáncer del
tiroides, de radiación en la región cervical, o cuando el nódulo se presenta particularmente duro o se
acompaña de adenopatía satélite, en sujetos en edades extremas de la vida (menor de 20 o mayor de
70 años de edad), debe sospecharse un proceso maligno.
Patogenia
Estudios experimentales en animales y la observación clínica, sugieren que la hormona tirotropa tiene una influencia significativa en el desarrollo y
progresión de las neoplasias tiroideas, y aunque no
existe evidencia que demuestre la transformación
de un adenoma en carcinoma, hechos como los siguientes establecen una asociación entre ambos
eventos:
1. La mayoría de los adenomas y carcinomas
foliculares son de origen monoclonal.
2. La activación por mutación o translocación del
oncogene RAS es más común en los adenomas que en los carcinomas foliculares, lo que
apoya el papel en la tumorogénesis temprana.
200
3. La presencia de anomalías citogenéticas comunes en los carcinomas de origen folicular y no
en los papilares (carcinomas o adenomas), sugiere un fallo en el control del ciclo celular asociado a pérdida de la función de uno o más genes
supresores localizados en los cromosomas 3;
10; 11 y 17.
Clasificación histológica
Desde el punto de vista histológico los tumores del
tiroides se clasifican en:
A. Tumores primarios epiteliales
1. Tumores de células foliculares
a. Benignos
• Adenoma de tipo folicular, fetal, micro y
macrofolicular y papilar
b. Malignos
• Carcinoma diferenciado: papilar o folicular
• Carcinoma pobremente diferenciado
• Carcinoma indiferenciado
2. Tumores de células parafoliculares
• Carcinoma medular del tiroides
3. Tumores de células foliculares y de células C
• Carcinoma folicular-medular
B. Tumores primarios no epiteliales
1. Sarcomas
2. Linfomas
3. Otros
C. Tumores secundarios.
Histológicamente, los adenomas tienen la propiedad de estar bien encapsulados, no invadir los tejidos subyacentes ni producir metástasis en áreas
contiguas, muestran pocas mitosis y el resto del tejido glandular es normal. Teniendo en cuenta sus características histopatológicas, se clasifican como
adenomas embrionario, fetal (cuya apariencia recuer-
da el tejido tiroideo en esas etapas de la vida), microfolicular y macrofolicular; esta última variedad
se conoce como adenoma coloide y en ella existen
folículos bien formados, por lo común grandes, llenos de coloide y con epitelio plano.
El adenoma de Hurthle es una lesión poco frecuente, compuesta por grandes células acidófilas,
pálidas y con gran cantidad de mitocondrias en el
citoplasma, al que le dan un aspecto granular y sugieren un carácter de oncocitoma
El aspecto histológico de los carcinomas dependerá del tipo celular que predomine, de manera que:
1. Los papilares están constituidos por epitelio cilíndrico, con pliegues que forman proyecciones papilares con tallos de tejido conectivo; en
ocasiones se observan células de citoplasma
pálido y acidófilo (células de Hurthle) y puede
haber focos de carcinoma en otras partes del
tiroides por diseminación linfática intraglandular.
2. En los foliculares el tumor es encapsulado, su
apariencia varía y va desde un tiroides aparentemente normal hasta la presencia de células
que muestran mitosis de distinto grado; los
folículos son pequeños, hay células de Hurthle
y elementos papilares de grado variable, e invasión de los vasos y del parénquima tiroideo
adyacente.
3. En el carcinoma medular, tumor no encapsulado, existe un patrón celular variable, pero como
característica hay abundante estroma de tejido
conectivo hialino que muestra reacciones de
tinción de la sustancia amiloide; pueden existir focos de carcinoma en otras partes del
tiroides, así como invasión de los vasos sanguíneos.
4. En el carcinoma indiferenciado se presentan
células atípicas con numerosas mitosis y predominio de células fusiformes y gigantes
multinucleadas, con frecuentes áreas de necrosis e infiltración polinuclear de estructuras vecinas (piel, músculo, vasos sanguíneos, entre
otros).
Cuadro clínico
Tumores benignos
Clínicamente los adenomas aparecen como un aumento circunscrito del tiroides, que el paciente, un
familiar, un amigo o el médico durante el examen
físico, descubren por casualidad. Por lo común no
se acompañan de síntomas de disfunción tiroidea,
aunque en algunos sujetos podrían detectarse síntomas de compresión. Su crecimiento es lento, por lo
que el paciente no es capaz de señalar con precisión
desde cuando lo tiene. También se muestran como
bocio uni o multinodular; en este último se debe
acompañar de un nódulo dominante.
Tumores malignos
Carcinoma papilar. Es la más frecuente de las neoplasias malignas del tiroides, y aunque se ve a cualquier edad, predomina en los jóvenes (menores de
40 años) y en las mujeres (Fig. 29.1). En ocasiones
hay antecedentes de radioterapia cervical y su crecimiento es lento.
Fig. 29.1. Aumento de volumen del istmo y lóbulo izquierdo
del tiroides.
Produce metástasis linfáticas intraglandulares y
en los ganglios pericapsulares y regionales, lo que en
algunos casos es el signo inicial de la enfermedad.
Carcinoma folicular. Se presenta después de los
40 años, tiene un crecimiento más rápido que el carcinoma papilar y produce metástasis por vía sanguínea en el pulmón, el cerebro y los huesos. A veces
existe el antecedente de un bocio o nódulo tiroideo.
Carcinoma anaplásico. Ocurre en personas mayores de 50 años, en mujeres y se caracteriza por el
crecimiento rápido y doloroso de un bocio existente. La masa origina disfagia, disfonía y estridor respiratorio; habitualmente es de consistencia pétrea,
está adherida a las estructuras vecinas y se acompaña de adenomegalias regionales.
Carcinoma medular. Es algo más frecuente en mujeres, se presenta después de los 50 años, como un
201
nódulo o una masa tiroidea o como una adenopatía
regional acompañada de hipertensión arterial, y a
veces tiene carácter familiar, lo que ocurre en sujetos jóvenes; en estos casos es bilateral y tiene mejor
pronóstico. En ocasiones se acompaña de síntomas
de hipercortisolismo y de hipercalcemia, pues se
asocia con el síndrome de Cushing, el feocromocitoma, la hiperplasia paratiroidea y con tumores hipofisarios al formar parte de las neoplasias endocrinas
múltiples.
Diagnóstico y estudios
complementarios
El diagnóstico se realiza por antecedentes clínicos
(irradiación cervical, familiares con cáncer del
tiroides, hipertensión arterial, patrón de crecimiento del tumor, etc.), así como por la inspección y la
palpación de la región anterior del cuello y estructuras vecinas; no obstante, la confirmación de la lesión se hará por examen histológico de la pieza.
Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) del
tiroides. Constituye el recurso diagnóstico más importante para el estudio de la causa del nódulo del
tiroides, aunque es necesario señalar que su valor
dependerá de la experiencia del citólogo. Se deberá
realizar en el nódulo si es único, o en el nódulo dominante en casos de bocios multinodulares. En nuestro medio el informe sería: bocio, tejido tiroideo
normal, sospecha de malignidad o se define el tipo
de neoplasia maligna (carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma medular del tiroides).
Previo a la BAAF se sugiere realizar un ultrasonido del tiroides (Fig. 29.2), que definirá el carácter
ecogénico o ecolúcido de la lesión. En este último
caso dará una idea aproximada del volumen del contenido; además, podrá señalar la presencia de halo
de seguridad, complejidad ecogénica de la lesión y
desplazamiento de vasos y otras estructuras locales,
así como la presencia de adenomegalias regionales.
Otro recurso diagnóstico es la gammagrafía
tiroidea (Fig. 29.3), que servirá para evaluar la capacidad del nódulo para captar el I131. Esto permitirá
clasificarlo en frío (cuando la captación es nula),
fresco (cuando la captación es similar a la del resto
del tejido tiroideo), tibio y caliente (cuando el nódulo tiene mayor captación que el resto del tiroides).
La malignidad es más frecuente en los nódulos fríos
y frescos que entre los tibios y calientes.
202
Fig. 29.2. Ultrasonido en el caso de la figura anterior. Nódulo
mixto quístico y sólido del lóbulo izquierdo.
Fig. 29.3. Gammagrafía en el mismo paciente. Nótese la ausencia de capatación (nódulo frío) del lóbulo izquierdo. El resultado final del estudio histológico fue un carcinoma papilar
del tiroides.
En presencia de un nódulo tibio se deberá establecer su dependencia o no de tirotropina, para lo
cual se hará la prueba de inhibición con liotironina.
Se administran 150 µg de L-T3 diarios durante 7 días,
se hace una gammagrafía posterior y si el nódulo se
inhibió, significa que es dependiente de TSH; de no
inhibirse (es decir, continúa captando I131 post L-T3),
significa independencia y se deberá considerar como
un nódulo caliente. En este último caso es necesario
determinar si existe o no resto del tejido tiroideo,
para lo cual se podrán emplear el ultrasonido tiroideo
o la prueba de estimulación con TSH; de demostrarse tejido tiroideo, se trata entonces de un nódulo autónomo (posible enfermedad de Plummer); en el caso
contrario, pensar en agenesia de un lóbulo o exéresis del resto del tiroides.
Para establecer la presencia de compresión regional se podrán indicar estudios radiológicos simples
de tórax y cuello, así como laringoscopia en busca
de signos de desplazamiento, calcificaciones regionales, etc.
La presencia de tejido tiroideo en el estudio histológico de un ganglio regional, es diagnóstico de
metástasis de un carcinoma tiroideo, aun en ausencia de bocio o de nódulo.
En casos de pacientes donde exista la sospecha
de un carcinoma medular del tiroides se deberán
determinar los niveles plasmáticos de calcitonina
basales o posestimulación con pentagastrina, además de determinaciones plasmáticas de paratormona,
cortisol, catecolaminas, entre otros estudios. Es necesario evaluar anatómicamente las adrenales, la
hipófisis y el páncreas.
Conducta frente
a un nódulo tiroideo
Después de analizar los resultados de la clínica, la
BAAF y otros exámenes complementarios, se decidirá la conducta quirúrgica ante todo paciente con:
1. Sospecha clínica de malignidad
2. Resultados de la BAAF positivos o sospechosos de malignidad
3. Metástasis ganglionar.
La intervención propuesta será la hemitiroidectomía o la tiroidectomía total, lo que dependerá de los
resultados de la biopsia por congelación, pues de
ser positiva, se realizará esta última, así como la extirpación de todos los ganglios afectados; en los casos en que fuese negativa pero el estudio posterior
confirme una neoplasia maligna del tiroides, se recomienda una segunda intervención quirúrgica para
completar la ablación total, sobre todo si se corresponde con un carcinoma folicular del tiroides; de
ser un carcinoma papilar, se emplea el I131 en dosis
ablativa para completar la tiroidectomía. La ablación total se indicará en los pacientes con metástasis ganglionar , tengan o no bocio.
Una semana después de la intervención se sugiere una dosis ablativa de I131, con el objetivo de destruir posibles restos del carcinoma en el lecho
quirúrgico. Algunos autores prefieren demostrar primero la presencia de éstos, para lo cual realizan una
gammagrafía de la región anterior del cuello a las
4 semanas; si se comprueba tejido tiroideo remanente, entonces se recurre al I131 para su destrucción.
Luego de una semana de la administración del
radioyodo y en aquellos pacientes con tiroidectomía total por neoplasia maligna de origen epitelial,
se iniciará tratamiento con hormonas tiroideas en dosis supresiva (levotiroxina sódica de 2 a 2,5 µg/kg de
peso/día).
Cada 6 meses se realizará una gammagrafía
tiroidea o se determinarán los niveles plasmáticos
de tiroglobulina sérica, con el objetivo de definir la
presencia de metástasis, particularmente con quienes tengan carcinomas papilares y foliculares; de demostrarse éstas se empleará nuevamente I131 . Este
procedimento se repite cada 6 meses, siempre y
cuando se detecten metástasis; de no existir 2 años
después del período de observación, se hará anual
los siguientes 5 años y quinquenal, el resto de la
vida.
Si el paciente rechaza la cirugía o tiene alto riesgo quirúrgico, se podría utilizar I131 en dosis ablativa
En aquéllos con carcinoma medular del tiroides
se hará una determinación de calcitonina plasmática
basal, o luego de la estimulación con pentagastrina
se podrán precisar los niveles de antígeno carcinoembriogénico, sobre todo si previo a la intervención
quirúrgica se conocieron éstos. De existir metástasis se decidirá con el oncólogo la conducta que se
debe seguir; lo mismo ocurre en aquéllos con carcinomas no epiteliales del tiroides o con tumores secundarios.
En los enfermos con carcinoma indiferenciado del
tiroides la conducta terapéutica será tiroidectomía
total seguida de radioterapia externa, aunque en ocasiones sólo es factible realizar istmectomía descompresiva o una traqueostomía.
Ante un nódulo caliente o tibio no dependiente
de TSH se pudiera realizar una adenectomía (pacientes jóvenes) o administrar I131 previa protección del
tejido tiroideo normal con hormonas tiroideas en dosis supresivas, 3 semanas antes del radioyodo y hasta 2 meses después de éste.
En casos de pacientes con neoplasias malignas del
tiroides a los cuales no es posible intervenir ni aplicar I131 , se emplearán dosis supresivas de hormonas
tiroideas.
203
30
ENFERMEDADES DE LAS PARATIROIDES
Las paratiroides están situadas en la cara posterior
de los lóbulos laterales de la glándula tiroidea en
número de cuatro; son pequeñas formaciones un
poco aplanadas, ovaladas o alargadas y de color
amarillo pardo. La dimensión longitudinal de cada
paratiroides es de 4 a 8 mm, la transversal de 3
a 4 mm, el espesor de 1,5 a 3 mm y un peso de 0,05
a 0,09 g.
Ellas se derivan del revestimiento endodérmico
del intestino primitivo que cubre los arcos branquiales y forma las bolsas faríngeas III y IV. Cada paratiroides está cubierta por una cápsula del tejido
conjuntivo que la separa del tiroides, su parénquima está formado por una acumulación de células
epiteliales dispuestas en cordones y de ellas se distinguen tres tipos: principales, que son las encargadas de la síntesis y secreción de la hormona
paratiroidea (PTH); células oxífilas y células intermedias inactivas o claras.
Un sistema endocrino complejo y altamente integrado mantiene la homeostasia de calcio, fosfato y
magnesio en todos los vertebrados. Incluye una interrelación entre las acciones de dos hormonas
polipeptídicas, PTH y calcitonina, liberada esta última por las células parafoliculares del tiroides, así
como de una hormona esteroidea, la 1,25 dihidrocolecalciferol (metabolito activo de la vitamina D).
El calcio en el organismo es indispensable para
la formación de los dientes y los huesos, al igual
que para la coagulación sanguínea; además, regula
la permeabilidad de la membrana celular y la excitabilidad neuromuscular, y mantiene el ritmo cardíaco. El nivel de calcio ionizado en el plasma
permanece entre límites estrechos por la acción integrada de varios factores: la PTH, que aumenta en
el hueso la resorción de calcio y fosfato, y en el
riñón, incrementa la resorción de calcio y reduce la
de fosfato, y estimula la conversión de la vitamina
204
D en su metabolito activo; la calcitonina, hormona
que se opone a la acción de la PTH, ya que disminuye la resorción de calcio y fosfato tanto en el hueso
como en el riñón; y la vitamina D, cuyo efecto se
ejerce a través de la estimulación de la PTH aumentando la absorción de calcio en el intestino. De esta
forma se mantiene la homeostasia fosfocálcica a diferentes niveles de organización, desde el molecular
(primer nivel), hasta el sistémico (quinto nivel) pasando por el intracelular (segundo nivel), hístico (tercer nivel) y orgánico (cuarto nivel).
HIPOPARATIROIDISMO
Concepto
Es el síndrome caracterizado por una secreción deficiente de PTH, cuya consecuencia es la presencia de
síntomas de hiperactividad neuromuscular y, bioquímicamente, de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH
disminuida o ausente en la circulación.
Etiología
Existen tres tipos etiológicos principales en el hipoparatiroidismo: los de causa quirúrgica, que son los
más frecuentes y por lo común se presentan después
de cualquier operación en la parte anterior del cuello, tales como tiroidectomía, eliminación de las glándulas paratiroides anormales o escisión de neoplasias
del cuello; los funcionales, que se presentan en aquellos pacientes con largos períodos de hipomagnesemia por malabsorción intestinal o alcoholismo, ya
que se requiere de magnesio para la liberación de la
PTH por la glándula, y en el hipoparatiroidismo
neonatal en hijos de madres con hiperparatiroidismo
primario; y los idiopáticos, entre los que se consideran los de aparición en edad temprana y en edad tardía,
la ausencia congénita de las paratiroides (síndrome
de DiGeorge), y aquéllos asociados a enfermedades
autoinmunes que forman parte del síndrome poliglandular autoinmune como es el caso del hipoparatiroidismo unido a la enfermedad de Addison.
Patogenia
Al originarse un déficit absoluto o relativo en la
producción de PTH habrá una disminución de la resorción ósea, de la excreción de fosfato renal y consecutivamente, aumento del fosfato sérico, reducción
de la 1,25 dihidrocolecalciferol y de la absorción
intestinal de calcio y aumento de su excreción por el
riñón, lo que tiene como consecuencia hipocalcemia; se produce un incremento de la excitabilidad
neuromuscular, inclusive tetania y rara vez convulsiones, en ocasiones alcalosis por bajar la excreción
de bicarbonato, y si la hipocalcemia es crónica, aparecerá calcificación de los ganglios basales, trastornos psiquiátricos, anomalías de la piel, el cabello y
las uñas, alteraciones en el desarrollo dental y en
casos raros bloqueos cardíacos y prolongación de
los intervalos QT y ST en el ECG.
Anatomía patológica
Aunque no se ha establecido, es probable que estén
presentes pequeños restos de paratiroides viables en
muchos pacientes con hipoparatiroidismo quirúrgico; aquéllos con síndrome poliglandular autoinmune pueden tener un infiltrado linfocítico y fibrosis
glandular. En algunos enfermos con hipoparatiroidismo idiopático de inicio tardío se han encontrado
infiltración grasa, fibrosis y atrofia.
Los casos de hipoparatiroidismo de larga duración tienen calcificaciones características de los tejidos blandos, en el cristalino y en los ganglios
basales del cerebro. Están disminuidos todos los tipos de células óseas, así como la superficie de formación y resorción ósea.
Cuadro clínico
Manifestaciones neuromusculares
La irritabilidad neuromuscular se produce ante niveles bajos de calcio sérico.
Parestesias. El paciente refiere calambres musculares, adormecimiento y hormigueo alrededor de la
boca, punta de los labios y a veces en los pies.
Tetania. Se caracteriza por contracciones musculares espontáneas; en ocasiones es latente y se evidencia por medio de diversas maniobras, tales como:
• Signo de Chvostek: Es una contracción perioral
que se produce al golpear el nervio facial un
centímetro delante del lóbulo de la oreja; la respuesta va desde la torsión del labio en la comisura de la boca hasta la contracción de todos
los músculos de la cara del lado estimulado.
La torsión simple de la comisura labial se presenta en un 25 % de los sujetos normales, pero
una contracción más extensa es un signo
confiable de tetania latente.
• Signo de Trousseau. Consiste en la provocación
de un espasmo típico del carpo al insuflar el
manguito del esfigmomanómetro 20 mmHg por
encima de la presión sistólica durante 3 minutos. Después del espasmo, la relajación se
presentará en 5 a 10 segundos en los casos positivos, en los negativos ocurre al instante.
En la forma manifiesta, el paciente, con previo
aviso o súbitamente, presenta una convulsión tónica
o más bien una contractura espasmódica de los cuatro miembros, que es siempre bilateral y simétrica;
los brazos se encuentran pegados al tronco, los antebrazos algo flexionados y las muñecas también en
flexión con los dedos semiextendidos y unidos formando un cono. Los miembros inferiores están extendidos con los pies en posición varoequina y los
dedos en flexión, todo lo que constituye los llamados espasmos carpopedales.
Convulsiones. Las convulsiones, mucho más
frecuentes en los jóvenes, son de dos tipos: tetania
generalizada seguida por espasmos tónicos prolongados, y convulsión típica epileptiforme (gran mal,
jacksoniana, focal o pequeño mal).
Hiperventilación. Debido al stress resultante de
la tetania los enfermos pueden hiperventilar y secretar cantidades crecientes de adrenalina.
Signos extrapiramidales. Los síndromes neurológicos extrapiramidales, incluso el parkinsonismo
clásico, aparecen en personas con hipoparatiroidismo crónico; se piensa que tales manifestaciones están relacionadas de algún modo con la calcificación
de los ganglios basales.
205
Otras manifestaciones
Neurológicas: Edema de la papila y seudotumor cerebral, pérdida de memoria, alteraciones de la función cognoscitiva y alteraciones psicóticas.
Cardíacas: Susceptibilidad para la insuficiencia
cardíaca congestiva, resistencia a la digital.
Oculares: Catarata subcapsular.
Cutáneas: Piel seca, cejas despobladas, uñas frágiles, impétigo herpetiforme o psoriasis pustulosa
de von Zumbuch, candidiasis mucocutánea.
Dentarias: Hipoplasia dentaria, retraso en la erupción dentaria, irregularidad de la dentina, proclividad a las caries.
Exámenes complementarios
Determinación de calcio y fósforo en la sangre y la
orina. Para hacer este estudio se necesita de una dieta
fija en calcio y fósforo (Ca, 0,8 g y P, 1 g) durante
los 3 días previos y durante la prueba. Se realizan
extracciones por 3 días consecutivos. Los valores
normales son: en la sangre, Ca:2,3 a 2,63 mmol/L
(8,7 a 10,6 mg/dl); P: 1,13 a 1,61 mmol/L (2 a 4,3 mg/dl);
en la orina, Ca: 1,3 a 3,8 mmol/L; P: 4,8 a 14,5 mmol/L.
En el hipoparatiroidismo existe hipocalcemia e
hipocalciuria con hiperfosfatemia e hipofosfaturia.
Determinación de PTH en el plasma. Está disminuida (valores normales: 20 a 90 pg (picógramos)/ml.
Prueba de sensibilidad a la PTH. Normalmente
hay un incremento en la excreción de fósforo de 5 a
6 veces las cifras basales . En el hipoparatiroidismo
se produce un aumento de 10 o más veces las cifras
basales.
Prueba de la hipocalcemia inducida por ácido
etilendiaminotetracético disódico (EDTA). Esta prueba se basa en el hecho de que el EDTA disódico
disminuye la calcemia al intercambiar el calcio con
el sodio de esta sustancia.
Procedimiento: El paciente se mantiene en ayunas y se le extrae sangre (20 ml) para conocer la
calcemia. Se administran a continuación 50 mg de
EDTA disódico por kilogramo de peso en una solución de 500 ml de dextrosa al 5 %, a la que se añaden 20 ml de novocaína y se pasa en 2 h. Se
determina el calcio en la sangre a las 2 h, una vez
terminada la venoclisis, y a las 8 y 24 h de comenzada ésta. Normalmente, la calcemia a las 2 h no
desciende más de 30 % de las cifras basales, a las 8 h
existe una recuperación no menor de un 10 % y a las
206
24 h los valores retornan a los niveles basales. En el
hipoparatiroidismo la caída de la calcemia a las 2 h
es mayor de un 30 % y no hay recuperación normal
a las 8 y ni a las 24 h.
Estudio radiológico y TAC. Permiten detectar las
zonas ectópicas de calcificación en el tejido celular
subcutáneo, en los núcleos grises de la base, cortedad de los metatarsianos y metacarpianos, y aplasia
dentaria.
ECG. Presenta alargamiento del intervalo QT y
ondas T aplanadas.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
El diagnóstico de hipoparatiroidismo se establece
ante la presencia de tetania y la asociación de
hipocalcemia con hiperfosfatemia, siempre que la función renal sea normal; y lo complementan los niveles bajos de la hormona paratiroidea y la sensibilidad
aumentada a su administración.
Diagnóstico diferencial
Se establece con otras causas de hipocalcemia, tales
como insuficiencia renal, alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, pancreatitis aguda, mineralización ósea rápida (síndrome del hueso hambriento),
hipoalbuminemia con hipofosfatemia, síndrome del
shock tóxico; algunos medicamentos, como mitramicina, calcitonina, sangre citratada e intoxicación
por flúor, así como hipocalcemia neonatal. En todos
estos casos existen síntomas de hipocalcemia, pero
hay cifras de PTH normales o altas, así como síntomas y signos específicos de cada entidad.
Se deberá establecer con el seudohipoparatiroidismo, condición de origen genético que se hereda
con carácter dominante y en la que hay una falta en
la respuesta del túbulo renal a la PTH, lo que ocasiona trastornos clínicos y bioquímicos propios del
hipoparatiroidismo, pero que presenta alteraciones
morfológicas y esqueléticas propias.
Seudoseudohipoparatiroidismo
Es un cuadro clínico de origen genético que se hereda con carácter dominante, caracterizado por alteraciones morfológicas y esqueléticas particulares del
seudohipoparatiroidismo, pero con respuesta renal
normal a la PTH, y por lo tanto, sin alteraciones clínicas ni bioquímicas del hipoparatiroidismo.
Otras causas de tetania
Tetania por vómitos. Al perderse hidrogeniones se
establece un cuadro de alcalosis metabólica, y aunque las cifras de calcio son normales o están poco
alteradas, la fracción iónica disminuye por la alcalosis.
Tetania por hiperventilación. Al disminuir dióxido
de carbono por hiperventilación se produce una alcalosis respiratoria y aparece tetania por el mismo
mecanismo anterior.
Tétanos. Hay hiperreflexia osteotendinosa, pero
no espasmos carpopedales ni tampoco signos de
Chvostek ni de Trousseau.
Tratamiento
En teoría, el tratamiento más adecuado para el hipoparatiroidismo sería el remplazo fisiológico de la
PTH, pero existen limitaciones prácticas a este enfoque, incluso, la necesidad de administrar parenteralmente la hormona y el alto costo actual de
preparaciones comerciales útiles de PTH humana.
El objetivo esencial del tratamiento es mantener
una calcemia normal, lo que se logra en la mayoría
de los casos con derivados de la vitamina D y un
suplemento de calcio por vía oral. Debe hacerse un
seguimiento del calcio sérico, al inicio semanal y
luego mensual, hasta hacer ajustes en la dosis para
evitar los efectos tóxicos de la hipercalcemia.
Preparados de
vitamina D
Presentación
Dosis diaria
Ergocalciferol (ergos- Cápsulas de 25 000 25 000 a
terol, vitamina D2)
y 50 000 U; solu200 000 U
ción de 500 U/ml
Dihidrotaquisterol
Tabletas de 0,125,
0,2 y 0,4 mg
0,2 a 1 mg
Calcifediol
Cápsulas de 20 y
50 mg
20 a 200 mg
Calcitriol
Cápsulas de 0,25 y
0,5 mg
0,25 a 5 mg
El tratamiento del hipoparatiroidismo debe establecerse según la causa sea aguda o crónica.
Preparados de calcio
Contenido de calcio/g de la sal
Carbonato de calcio
400 mg
Cloruro de calcio
270 mg
Lactato de calcio
124 mg
Fosfato tribásico de
calcio
400 mg
En caso de tetania aguda hay que administrar calcio por vía EV, de 10 a 20 ml de gluconato de calcio
al 10 %, lentamente (no más de 10 ml en 2,5 min).
En casos graves se puede repetir la dosis 30 min o 1 h
después. El calcio debe administrarse con precaución, diluido, ya que produce irritación en las venas, y en los pacientes digitalizados predispone a
intoxicación digitálica y arritmias. Se utilizan también derivados de la vitamina D (ergocalciferol), en
dosis única de 400 000 a 600 000 U.
Se está usando además, recientemente, PTH por
vía IM o EV, 300 a 1 000 U. El extracto de paratiroides ha sido descontinuado y en su lugar está disponible la PTH humana sintética.
En caso de espasmo de la glotis hay que proceder
a permeabilizar las vías aéreas.
El objetivo en la tetania crónica es mantener el
calcio sérico próximo a lo normal y evitar a la vez
los peligros de sobredosificación (hipercalciuria, intoxicación por vitamina D).
Debe cuidarse la ingestión de alimentos con elevado contenido de fosfatos, por lo que hay que limitar el consumo de leche (medio litro o menos al día),
pescado, frijoles, vísceras y carnes rojas.
Tan pronto quede establecido el diagnóstico, se
suministra calcio oral a través de los diferentes suplementos de sus sales, en dosis de 1 g en pacientes
menores de 40 años y de 2 g en los mayores de 40.
En casos refractarios al tratamiento anterior con vitamina D y sales de calcio, a veces son de utilidad 1
o 2 g al día de magnesio o hidroclorotiazida, 50 a
100 mg diarios. Debe investigarse, además, si se
están administrando medicamentos antagonistas de
la vitamina D, como la difenilhidantoína y el fenobarbital. En casos de hipotiroidismo, éste debe tratarse adecuadamente para mejorar la efectividad
terapéutica de la vitamina D.
Puede usarse el gel de hidróxido de aluminio, que
disminuye la absorción del fosfato en la dieta.
207
HIPERPARATIROIDISMO
PRIMARIO
Concepto
El hiperparatiroidismo primario representa un grupo de síndromes entrelazados que son provocados
por una secreción excesiva y hasta cierto punto incontrolable de PTH, por una o más glándulas paratiroideas hiperfuncionantes.
Frecuencia
En el pasado, esta afección era considerada rara, sin
embargo, es relativamente frecuente y su incidencia
se estima en 250 casos nuevos por millón de habitantes. Este incremento en la detección de enfermos
se debe en lo fundamental a la introducción de la
determinación rutinaria de los niveles de calcio en
el plasma.
El 85 % de los pacientes diagnosticados superan
los 30 años de edad; es, por lo tanto, una enfermedad de adultos. Para cualquier edad, el hiperparatiroidismo primario es más común en mujeres, con
una relación de 2:1 frente a los hombres; las posmenopáusicas constituyen el grupo de riesgo más elevado, con una aparición en éstas 5 veces superior a
la de la población general.
Etiología
La causa más frecuente de hiperparatiroidismo primario es un adenoma único en las paratiroides; le
sigue en orden la hiperplasia con dos variantes histológicas: hiperplasia de células principales e hiperplasia de células claras. Ambos tipos pueden
aparecer de forma esporádica, pero los casos de hiperparatiroidismo primario familiar aislado o asociado a las neoplasias endocrinas múltiples tipo I o tipo
IIA y tipo IIB, donde participan tumores o hiperplasia de otras glándulas endocrinas como hipófisis, páncreas, suprarrenales, se asocian casi exclusivamente
a hiperplasia de las células principales. Rara vez el
hiperparatiroidismo es causado por un carcinoma o
por adenomas dobles de las paratiroides.
Patogenia
La PTH provoca una hipercalcemia con la consiguiente hipercalciuria. De esta manera el organismo
208
tiene que reponer el calcio perdido en exceso por la
orina, a expensas del calcio óseo. Así se explican la
osteoporosis y la osteítis quística. La cantidad excesiva de calcio filtrado a través del glomérulo da lugar a que este mineral se deposite en el tejido renal,
de ahí la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis. La poliuria
es posiblemente osmótica y la debilidad e hipotonía
muscular parecen obedecer a la hipercalcemia,
hipofosfatemia e hipocaliemia.
Anatomía patológica
Glándulas paratiroides. Histológicamente, las
glándulas paratiroides de los portadores del hiperparatiroidismo primario presentan una hiperplasia
adenomatosa o maligna. Las paratiroides alcanzan
un peso de 0,2 a 2 g y en ocasiones hasta más de 10 g,
tienen un color amarillo rojizo y apariencia saliente
in situ. El tipo celular más abundante en la mayor
parte de las glándulas anormales son las células principales, que se agrupan en forma de hojas, cordones
o folículos. Las células claras y oxífilas pueden estar mezcladas y en casos raros predominar una de
éstas.
Hueso. Se observa un aumento de la resorción en
la superficie ósea y de los osteoclastos, osteólisis
osteocítica y algunas veces, fibrosis de la médula
ósea. En la enfermedad de largo tiempo de evolución hay quistes óseos clásicos y fracturas.
Riñón y otros órganos. Del 20 al 30 % de los pacientes tienen nefrolitiasis, que con frecuencia se
complica con pielonefritis. No es corriente la nefrocalcinosis importante o la calcificación de la papila
renal. Se ha observado calcificación de otros órganos, tales como estómago, pulmón, corazón y vasos
sanguíneos.
Cuadro clínico
Síntomas
Quienes padecen hiperparatiroidismo primario son
relativamente asintomáticos o tienen síntomas no específicos, como debilidad y fatiga fácil; cuando se
presentan éstos se atribuyen a una de las dos causas
siguientes:
1. Hipercalcemia con hipercalciuria asociada.
2. Osteítis fibrosa quística.
Hipercalcemia con hipercalciuria. Afecta diversos órganos y sistemas como el nervioso central: ac-
tividad mental deteriorada, pérdida de la memoria
para sucesos recientes, inestabilidad emocional, depresión, anosmia, somnolencia e incluso coma; sistema neuromuscular: debilidad muscular (en especial
la musculatura proximal), tendinitis calcificante y
condrocalcinosis; piel: prurito por calcificación metastásica y necrosis cutánea; sistema digestivo: anorexia, náuseas, constipación, úlcera péptica y
pancreatitis aguda; y sistema renal: poliuria, nicturia,
cólicos renales debido a litiasis, hematuria y nefrocalcinosis que algunas veces lleva a la insuficiencia
renal.
Osteítis fibrosa quística. Los pacientes pueden
quejarse de dolor óseo difuso o muy rara vez tener
una fractura patológica debido a un quiste óseo.
Examen físico
La mayoría de los afectados no muestran signos de
enfermedad, pues éstos usualmente están confinados al sistema neuromuscular o a los órganos en los
cuales existe calcificación de los tejidos blandos.
Las anomalías neurológicas no son específicas e
incluyen deterioro y depresión mental, psicosis, disminución de los reflejos tendinosos y pérdida sensorial de la percepción del dolor.
La calcificación de los tejidos blandos suele dar
como resultado artritis (condrocalcinosis y tendinitis
calcificante), conjuntivitis y queratopatía de banda.
Es infrecuente que los pacientes presenten hipersensibilidad y deformidad ósea al examen, fracturas
a causa de un quiste óseo, un épulis (tumor de la
encía) y seudodedos en palillos de tambor debido a
falanges terminales colapsadas.
Exámenes complementarios
Calcio y fósforo. De todos los procedimientos diagnósticos el más confiable es la demostración de la
elevación en la sangre del calcio y la disminución
del fósforo, en muestras seriadas (3 días) previa dieta fija en calcio (1 g al día) y fósforo (0,8 g al día) y
en ausencia de enfermedad renal. Hay hipercalcemia e hipofosfatemia. El calcio y el fósforo están
aumentados en la orina.
Fosfatasa alcalina. A menudo está elevada, sobre todo en los pacientes con enfermedad ósea manifiesta.
Cloro en sangre. Está elevado, por encima de
102 meq/L.
Reserva alcalina. Está disminuida.
Hidroxiprolina en la orina. Está aumentada.
Aclaramiento renal de fósforo. Es mayor de
15 ml/min.
Reabsorción tubular de fósforo. Es inferior a 80 %.
Prueba de supresión de la calcemia por corticoides. La hipercalcemia cuya causa no sea un
hiperparatiroidismo primario, disminuye con la administración de corticoides, mientras que en aquél
se hace resistente. Se determina la calcemia basal,
se administran 40 mg de prednisona durante 5 días
y se mide cada día.
Prueba de sobrecarga de calcio. Normalmente la
infusión de calcio por vía EV provoca descenso en
el índice de secreción hormonal y por tanto, disminución de la excreción urinaria de fosfato. En el hiperparatiroidismo los niveles de fósforo sérico no
ascienden como ocurre en las personas sanas, por
ser autónoma la producción de PTH.
Determinación de PTH por radioinmunoanálisis
(RIA). La elevación de los niveles de hormona
paratiroidea, sobre todo si no se suprime con una
sobrecarga de calcio, es índice de hiperparatiroidismo primario.
Estudios imagenológicos. Los signos radiográficos más importantes son:
• Renoureterales: Nefrolitiasis o nefrocalcinosis,
uni o bilateral.
• Osteoarticulares: Disminución de la densidad
ósea y del espesor de la cortical de los huesos
largos por osteoporosis y por lesiones de
osteólisis, como: cráneo apolillado de aspecto
moteado (sal y pimienta), lesiones quísticas
(quistes óseos verdaderos y tumores pardos), y
una forma rara de presentación, el épulis de localización en la mandíbula o en el maxilar superior; además, osteomalacia, fracturas y
pérdida de la lámina dura de los dientes.
Otros exámenes que se indican para hacer
estudios de localización solo serán mencionados.
• No invasivos:
Gammagrafía con selenio-metionina.
Ecografía.
Esofagografía.
Tomografía axial computadorizada.
Gammagrafía de sustracción talio-tecnesio.
Resonancia magnética nuclear.
209
• Invasivos:
Angiografía por sustracción digital.
Arteriografía selectiva.
Venografía selectiva con determinación de
gradientes de PTH.
Diagnóstico
Diagnóstico positivo
El hiperparatiroidismo es una afección en la que no
se piensa a menudo y al analizar un enfermo, su diagnóstico resulta difícil a menos que se presente con
todo su cuadro: trastornos de la personalidad, dolores óseos, poliuria y polidipsia, así como fracturas
espontáneas; éste se completa con la demostración
de hipercalcemia y un índice de actividad paratiroidea aumentado, lo que se determina mediante la
cuantificación de PTH por el método de RIA.
Diagnóstico diferencial
Debe establecerse con otras causas de hipercalcemia. Entre ellas están la neoplasia de mama y pulmón, mieloma múltiple, tirotoxicosis, insuficiencia
suprarrenal, feocromocitoma, enfermedades granulomatosas y la ingestión de algunos medicamentos
(tiazidas, vitaminas D y A, estrógenos y litio). En
cada entidad nosológica hay síntomas específicos
que la diferencian del hiperparatiroidismo primario;
además, no siempre existe hipofosfatemia, ni tampoco elevación de la hormona paratiroidea, y la prueba de supresión de la calcemia con esteroides es
negativa.
Existen otras afecciones que cursan con lesiones
óseas pero en las que siempre el calcio es normal, y
además no son frecuentes en nuestro medio, como
la enfermedad de Paget, enfermedad de Albright o
displasia fibrosa poliostótica, osteogénesis imperfec-
210
ta, neurofibromatosis, déficit de vitamina D, entre
otras.
Tratamiento
El tratamiento de elección es la cirugía. Los principales problemas que plantea son la localización de
la lesión paratiroidea y la diferenciación entre el
adenoma e hiperplasia de las paratiroides. Debido a
ello, la cirugía debe llevarse a cabo siempre por un
cirujano experto en cuello.
Existen dos situaciones en las que el hiperparatiroidismo primario requerirá de tratamiento médico:
cuando el paciente no quiera o no pueda someterse
a la operación y en los casos de crisis paratiroidea
hasta el momento de la intervención.
En estos últimos la conducta será: administración
de líquidos abundantes, solución salina isotónica, 1
000 ml a pasar en 8 h; furosemida (ámpulas de 40
mg) 20 a 40 mg cada 8 h EV; fosfato de potasio, de
2 a 4 g /día por vía oral, divididos en varias dosis;
calcitonina, 40 U EV 2 veces al día y se puede llegar hasta 100 U/día. Los estrógenos se han usado en
dosis de 50 mg IM diario, y en caso de mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo, 0,625 a 1,25
mg/día, ya que disminuyen la resorción ósea y el
calcio sérico.
Recientemente se ha introducido el tratamiento
con bifosfonatos, ya que inhiben los osteoclastos.
Los más utilizados son el etidronato por vía EV en
dosis de 7,5 mg/kg, en 250 ml de solución salina y
el pamidronato, de 60 a 90 mg en una venoclisis de
cloro-sodio.
Esta terapéutica no sólo se empleará durante la
crisis paratiroidea sino también en la fase preoperatoria y en casos en que se contraindique la cirugía.
31
DIABETES MELLITUS
Concepto
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de
etiología múltiple caracterizada por hiperglicemia
crónica con trastornos del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas a causa de la deficiencia
en la secreción de insulina por la destrucción de las
células beta de los islotes del páncreas y la consecuente ausencia de la hormona o de su acción (por
el aumento de la resistencia periférica a la insulina
debido a una variedad de causas, no todas conocidas) o de ambas.
La hiperglicemia crónica produce a largo plazo
lesiones que ocasionan daño, disfunción e insuficiencia de varios órganos. Los síntomas característicos son sed, poliuria, visión borrosa y pérdida de
peso y en la forma más grave, cetoacidosis que puede llevar al estupor, al coma y, a menos que se instituya un tratamiento efectivo, a la muerte.
Historia
La DM es casi tan antigua como la humanidad. Así
lo demuestran una serie de documentos, como los
escritos de Demetrio de Apomea en el siglo III a.n.e.;
y el “papiro de Ebers”, 1 550 años a.n.e., en el Imperio de los Faraones, en los cuales se describen los
síntomas de la enfermedad y su tratamiento.
Areteo de Capadocia (siglo II) fue el primero que
utilizó el nombre de diabetes, que significa literalmente “pasar a través de” o “correr a través de un
sifón”. Más adelante, Tomás Willis le añadió la palabra mellitus, que significa miel.
En 1696 Morton señaló el factor hereditario de
esta enfermedad.
Investigadores como Bernard, Langerhans, Starling, Minkowsky y Merine, colaboraron con intensidad, para que Best, Banting y Beltran Collip
lograran preparar un extracto de páncreas que fue
aplicado con éxito por primera vez en el año 1921,
a un perro, después a un paciente diabético juvenil y
finalmente a una enfermera. Con este descubrimiento se marcó un hito en la historia de la diabetología.
En los años 40 Jambon y Loubatiere descubrieron
el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas, aunque ya en 1926 Frank había modificado la molécula
de la guanidina y obtenido la diguanidina, que fue el
primer antidiabético oral. En 1954, Franker y Fuchs,
en Alemania, ensayaron una nueva sulfonamida constituida por una sulfonilurea, entre cuyas reacciones
secundarias estaban los signos patognomónicos de
la hipoglicemia.
Entre 1955 y 1956 se inició un hecho histórico en
la era de la terapéutica antidiabética, al introducirse
los antidiabéticos perorales; fueron lanzados al mercado por dos laboratorios farmacéuticos, el compuesto BZ 55, la carbutamida, que fue muy eficaz en la
diabetes de la vejez, y poco tiempo después el D860
o tolbutamida, que constituyó un medicamento clave en el tratamiento de las personas con diabetes
mellitus tipo 2 al liberarlas de las inyecciones de insulina.
En 1969 apareció la glibenclamida o HB 419,
como una nueva sulfonilurea, que presenta una intensa acción hipoglicemiante con una dosis mínima
en relación con los anteriores fármacos.
El estudio de las biguanidas se comenzó desde
1920, pero fueron abandonadas enseguida por su
toxicidad hepática y renal. Son tres los principales
derivados de las biguanidas que han adquirido importancia terapéutica: la fenformina, la butformina
y la metformina, pero su utilización disminuyó en la
década de los 60, por la frecuente asociación de su
uso con casos fatales de acidosis láctica, y fueron
restringidas severamente en muchos países.
En los últimos años se han desarrollado otros fármacos, como los inhibidores de la alfa-glucocidasa
intestinal (acarbosa), que participan en la digestión
de los sacáridos para su absorción posterior como
211
monosacáridos y producen un retraso en la absorción de éstos, con la subsecuente disminución de la
glicemia.
Las tiazolidenionas se están estudiando en diferentes centros de Estados Unidos y Europa; en estos
momentos se comercializa la troglitazona.
Clasificación etiológica
De acuerdo con los criterios de un comité de expertos auspiciado por la Organización Mundial de la
Salud, desde 1999 se propuso una nueva clasificación etiológica:
I. Diabetes tipo 1 (DM tipo 1) (destrucción de las
células β/ insulinodeficiencia absoluta).
A. Autoinmune.
B. Idiopática.
II. Diabetes tipo 2 (DM tipo 2) (Resistencia a la insulina / deficiencia relativa de insulina o defecto
secretor con o sin resistencia a la insulina).
III. Otros tipos específicos.
A. Defectos genéticos en la función de las células
beta: cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1),
cromosoma 7, glucokinasa (MODY 2), cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3), etc.
B. Defectos genéticos en la acción insulínica: resistencia a la insulina tipo 1, leprechaunismo,
diabetes lipoatrófica, etc.
C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatopatía fibrocalculosa, fibrosis quística,
pancreatitis, neoplasias, etc.
D. Endocrinopatías: síndrome de Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma, etc.
E. Inducida por medicamentos o químicos: ácido nicotínico, glucocorticoides, tiazidas, hormonas tiroideas, dilantín, etc.
F. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus, otras.
G. Formas raras de trastornos inmunes específicos: síndrome de autoinmunidad insulínica,
anticuerpos antirreceptores de insulina, etc.
H. Otros síndromes genéticos a veces asociados
con diabetes: síndrome de Down, ataxia de
Friedreich, corea de Huntington, etc.
IV. Diabetes gestacional.
Estadios de la diabetes mellitus
1. Normal.
2. Tolerancia a la glucosa alterada.
212
3. Diabetes mellitus: no requiere insulina.
4. Diabetes mellitus: requiere insulina para el control.
5. Diabetes mellitus: requiere insulina para sobrevivir la tolerancia a la glucosa.
Epidemiología
La DM constituye en la actualidad un grave problema en la salud pública mundial con un elevado índice de morbimortalidad, tanto en países desarrollados
como en vías de desarrollo; en 1994 había cien millones de diabéticos en el mundo, y en el 2000, ciento sesenta y cinco millones, de los cuales 80 o 90 %
correspondían a DM tipo 2; se calcula que en el 2010
habrán doscientos treinta y nueve millones y en el
2025, trescientos millones. Con tales datos se justifica por tanto calificarla de “pandemia mundial”.
Desde finales de 1960 la DM se encuentra entre
las 10 primeras causas de muerte en Cuba. En el año
1997 la tasa era de 18,4 por 100 000 habitantes y
constituía la séptima causa de muerte; en 1998 fue
de 15,1 por 100 000 habitantes y ocupó el octavo
lugar. En ese año, según el Registro Nacional de Dispensarizados para la DM, existían 219 095 diabéticos, para una tasa de 19,7 por 1 000 habitantes;
predominaban la DM tipo 2, el sexo femenino y la
edad mayor de 60 años.
En la provincia de Santiago de Cuba la característica epidemiológica es muy parecida a la del resto del país. La mortalidad por diabetes en ella pasó
de 15,9 por 100 000 habitantes en 1997, en que ocupó el sexto lugar, a 9,12 por 100 000 habitantes en
1998, en el octavo lugar.
Según estudios recientes llevados a cabo en esta
provincia para determinar el comportamiento y las
proyecciones de la mortalidad por DM en el período de 1989 a 1998, se pudo conocer que la mortalidad en personas con diabetes se incrementa a partir
de los 45 años y alcanza las tasas superiores en aquéllas con más de 65 años, en relación directa con el
envejecimiento de la población y el mayor tiempo
de exposición a los factores de riesgo relacionados
con la enfermedad.
En cuanto a las causas de muerte, el 42,8 % obedeció a infecciones, entre las que las bronconeumonías bacterianas constituyeron el 35,6 %, seguida
por los trastornos arterioscleróticos (25,5 %), infarto agudo del miocardio (16,0 %) y los accidentes
vasculares encefálicos (8,89 %). El resto correspon-
dió a otras enfermedades no atribuibles a la diabetes, como úlceras, cirrosis hepática, neoplasias, entre otras.
Etiopatogenia
Etiopatogenia de la DM tipo 1
La DM tipo 1 incluye la mayoría de los casos que se
deben principalmente a la destrucción de las células
beta. Tiene dos formas etiológicas: la autoinmune y
la idiopática. En la primera hay evidencias claras de
una autoinmunidad, como lo prueba la presencia de
los anticuerpos de las células de los islotes, anticuerpos anti-GAD (acido glutámico descarboxilasa) y
autoanticuerpos de insulina. En la segunda, los sujetos son fenotípicamente idénticos, suelen ser jóvenes, desarrollan cetoacidosis y mueren si no
reciben una terapia de insulina, pero no hay pruebas
de que haya un proceso autoinmune.
La patogénesis de la DM tipo 1 incluye una predisposición genética a la enfermedad, y también factores desencadenantes de naturaleza ambiental que
pueden activar mecanismos que conducen a la pérdida progresiva de las células beta de los islotes del
páncreas.
Factores genéticos
Las pruebas de predisposición genética proceden de
estudios de gemelos que muestran una tasa de concordancia más elevada para la DM tipo 1 en gametos
monocigóticos (25 a 30 %) que en gemelos dicigóticos (5 a 10 %). Además, el riesgo empírico de contraer diabetes del tipo 1 aumenta en los parientes en
primer grado de las personas estudiadas con la enfermedad. En los EE.UU., entre personas de la raza
blanca, el riesgo general es de 0,2 a 0,4 %; sin embargo, en los hermanos de los que tienen DM tipo 1,
éste crece a cerca del 5 %, mientras que en los hijos
de padres diabéticos es del 2 a 3 % si la madre sufre
la enfermedad, y de 5 a 6 % si el afectado es el padre. La diabetes de tipo 1 es la más común en las
poblaciones de origen caucásico.
La principal predisposición genética la confieren
los genes situados en el brazo corto del cromosoma 6,
ya sea dentro del complejo de histocompatibilidad
principal, es decir, en la región HLA, o muy cerca
de él. Los genes de la región HLA que confieren
riesgo de DM tipo 1 regulan la respuesta inmunitaria. Ellos, conocidos también como alelos de la cla-
se II de dicho complejo, incluyen los loci HLA DR, -DQ y -DP. Sin embargo, ningún alelo HLA
por sí solo o en combinación es específico en cuanto a la susceptibilidad a la DM tipo 1. Cabe destacar
que nada más una proporción de las personas genéticamente susceptibles contraerán DM tipo 1. Los
alelos DR3 y DR4 del locus HLA - DR aparecen con
más frecuencia en personas de origen europeo con
diabetes de tipo 1, y se registra un aumento desproporcionado en el heterocigoto DR3 / DR4 (de 30 a
40 % con diabetes de tipo 1, en comparación con
sólo 3 % de la población general). Alrededor de 95 %
de estas personas son DR3, DR4 o DR3 / DR4; la predisposición se relaciona también con los alelos HLADQ, y estas asociaciones son uniformes en todos los
grupos étnicos. Así, la predisposición específica a
la DM tipo 1 en los de origen europeo se asocia con
HLA - DR 3, DQW 2 (conocido también como
DQB1*0201) y con HLA - DR4, DQW8(conocido
también como DQB1*0302).
La DM tipo 1 se encuentra estrechamente relacionada con determinados heterodímeros codificados HLA - DQ. La asociación más estrecha para este
tipo de diabetes en quienes tienen este origen, es
con DQA1*0501 - DQB1*0302. Por otra parte, algunos alelos del complejo de histocompatibilidad
principal confieren protección contra la aparición de
la DM tipo 1. Entre ellos figuran HLA - DR2 y HLA DQB1*0602. Los alelos protectores tienen predominio sobre los alelos de susceptibilidad
Factores ambientales
Existen importantes diferencias étnicas y geográficas en la prevalencia e incidencia de la DM tipo 1.
La tasa más elevada de casos notificados se registra
en los países nórdicos, y es Finlandia el de mayor
incidencia (35 casos por año por cada 100 000 personas del grupo de 0 a 14 años), y la incidencia más
baja se registra en Asia (0,5 a 1,3 casos por año por
cada 100 000 habitantes); también son bajas las tasas notificadas por África y América Latina. La diferencia de 20 a 60 veces probablemente se deba a
la diversidad de factores determinantes ambientales
y genéticos.
Otra posible influencia ambiental es la nutrición
durante el período neonatal y los primeros meses.
El consumo de las proteínas contenidas en la leche
de vaca, especialmente en la etapa inicial de la vida,
puede aumentar la susceptibilidad a la DM tipo 1.
213
Además, se ha demostrado que varias sustancias
químicas tóxicas poseen el potencial de iniciar la
lesión de las células beta del páncreas. Se considera
que varios factores virales desempeñan un importante papel en la patogénesis de la DM tipo 1, como
el virus de la rubéola congénita, el Coxsackie B, citomegalovirus y retrovirus. La exposición de una persona a diversos virus parece influir en la aparición
de este tipo de diabetes. Hasta un 20 % de los niños
con rubéola congénita la contraen; en este caso, la
exposición intrauterina es remota con respecto al comienzo clínico de la enfermedad. Además, varios
virus que atacan al ser humano son capaces de infectar y lesionar a las células beta insulares in vitro.
La función que podrían desempeñar los virus en su
patogenia no se ha aclarado aún y es preciso realizar
estudios más exhaustivos al respecto.
Factores inmunitarios
Si bien la destrucción de las células beta del páncreas guarda relación con factores inmunitarios, aún
no están bien definidos los mecanismos correspondientes. Tampoco se conocen las células, ni las vías
involucradas en el ataque inicial o primario. Además, en la respuesta subsiguiente podrían haber varias secuencias patogénicas diferentes que conducen
a la destrucción de las células beta. Algunas parecen ser específicas para los antígenos y suponen la
destrucción de las células mediadas por los linfocitos T.
Otras secuencias patogénicas pueden constituir
respuestas inflamatorias no específicas, por ejemplo, la producción por los macrófagos de citocinas
que inducen la liberación de oxígeno libre y radicales de óxido nítrico, a los cuales las células beta podrían ser especialmente vulnerables. Mediante
estudios de anticuerpos citoplasmáticos contra las
células insulares, de autoanticuerpos contra la insulina y de anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, se han identificado varios autoantígenos que
podrían ser importantes iniciadores del proceso. A
menudo, estos antígenos se hallan presentes en una
etapa temprana de la enfermedad, antes del diagnóstico clínico.
Se ha encontrado así mismo reactividad de los linfocitos T ante la glutamato descarboxilasa. Otra posibilidad la constituye la proteína p69 de la superficie
de las células beta pancreáticas, contra las que se
encuentran a veces anticuerpos al momento del diag-
214
nóstico de la DM tipo 1. Es interesante mencionar
que inicialmente se encontró una secuencia de 17
aminoácidos de la albúmina sérica de bovino, lo cual
ha dado lugar a la tesis de que la exposición a la
proteína de la leche de vaca puede constituir un factor desencadenante ambiental que dé inicio al ataque inmunitario contra las células beta.
La mayoría de los anticuerpos detectados hasta
ahora (especialmente los anticuerpos citoplasmáticos
contra las células insulares), parecen ser marcadores circulatorios que reflejan el daño de las células
beta, o la existencia de una actividad inmunitaria
continua.
Prediabetes
Los familiares en primer grado de quienes padecen
DM tipo 1 corren un riesgo mayor de contraer la
enfermedad. Se ha comprobado que en ellas las alteraciones estructurales inmunitarias de los islotes,
comienzan a veces varios años antes del inicio clínico de la dolencia. En estudios prospectivos efectuados entre parientes en primer grado de personas
con DM tipo 1, se ha demostrado la existencia de
anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares, autoanticuerpos contra la insulina y anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, hasta 10 años
antes del comienzo clínico de la diabetes, señalado
por la aparición de la hiperglicemia.
La identificación de la persona con prediabetes y
la pesquisa correspondiente, exigen la determinación
de marcadores genéticos, inmunitarios y metabólicos en individuos asintomáticos. En poblaciones de
origen caucásico la prevalencia de la DM tipo 1 es
de aproximadamente 0,2 a 0,5 % en general, mientras que entre parientes en primer grado con esta
enfermedad, es de alrededor de 3 a 6 %. En consecuencia, en lugar de programas de población para la
detección de marcadores genéticos, es posible concentrar la atención en los parientes en primer grado
de personas enfermas como grupo de alto riesgo.
No obstante, aun en los grupos de población con
un índice de riesgo 10 veces superior, la gran mayoría (95 a 97 %) no contraerán la enfermedad. Además, entre 85 y 90 % de quienes se enferman con
DM tipo 1 no tienen familiares en primer grado afectados, y en los programas dirigidos a tales pacientes
éstos serán pasados por alto. De todas maneras, se
debe alentar la detección de las personas señaladas
de alto riesgo, siempre que los individuos con resultados positivos sean referidos a centros que
participan de estudios cooperativos en otras investigaciones científicas
En la identificación de personas en cualquiera de
las etapas de la prediabetes, es preciso realizar actividades de detección en masa. Aún así, se debe tener en cuenta que no todas las personas identificadas
de este modo van a contraer la enfermedad clínica.
Además, no está indicado llevar a cabo programas
de detección en la población en general, debido a su
enorme costo y al valor de predicción relativamente bajo que poseen los métodos actuales (42 %, en
comparación con 88 % en los familiares en primer
grado).
Etiopatogenia de la DM tipo 2
Es la forma más común de diabetes, caracterizada
por un grado de hiposecreción de insulina y por una
mayor contribución de la resistencia a ésta; la mayoría de quienes la padecen son obesos, lo que empeora la resistencia a la insulina. La obesidad
abdominal es un problema mayor que la obesidad
periférica.
Existen por lo menos tres factores importantes:
1. Factores genéticos individuales o étnicos que
causan susceptibilidad.
2. Defectos en la función de las células beta del
páncreas.
3. Acción disminuida de la insulina en los tejidos
sensibles a ella (resistencia a la insulina), que
incluye los músculos esqueléticos, el hígado y
el tejido adiposo.
Se han postulado varias hipótesis en relación con
los mecanismos celulares que causan el aumento de
la resistencia a la insulina, entre ellas la disminución de la activación de enzimas (por ejemplo, la
glucocinasa y la sintetasa de glucógeno), niveles
reducidos de transportadores de glucosa en la membrana celular y niveles aumentados de ácidos grasos
circulantes; la resistencia a la insulina se acentúa en
las personas con obesidad generalizada u obesidad
central y en los físicamente inactivos, y tal vez es
importante en la génesis de la tolerancia a la glucosa alterada (TGA).
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
relacionada con ella en la TGA y en la DM tipo 2, se
vincula estrechamente con diversos grupos de presuntos factores de riesgo cardiovasculares, entre ellos
la HTA, dislipoproteinemia (nivel elevado de triglicéridos y bajo de colesterol de la lipoproteína de densidad elevada), obesidad generalizada y central, e
inactividad física, así como hiperuricemia, microalbuminuria y elevación del inhibidor-1 del activador
del plasminógeno y del fibrinógeno.
La obesidad (superior al 30 %) está presente en
más del 50 % de los hombres y el 70 % de las mujeres con DM tipo 2 y predispone mucho a la enfermedad. La obesidad del tronco, llamada troncal o
central, como depósito de grasa visceral, es en particular importante en la producción de insulinorresistencia y está asociada con el síndrome de
tolerancia a la glucosa (hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular y dislipemia, y por extensión,
disfunción endotelial); ello puede inducir la insulinorresistencia por medio de la secreción incrementada por la grasa del FNT-α, el que inhibe la actividad
del receptor de la insulina.
En la historia natural de la DM tipo 2, la secreción de insulina se aumenta inicialmente y sobrepasa los efectos de la insulinorresistencia, pero después
falla y permite la elevación de los niveles de glucosa, que produce al inicio su intolerancia y al final la
aparición de la enfermedad.
La causa del fallo de las células beta es desconocida; se ha sugerido un efecto tóxico de los productos
de éstas, así como el posible efecto del polipéptido
amiloideo (amilyn), que se cosegrega junto a la insulina al depositarse alrededor de dichas células.
La principal causa de hiperglicemia basal en la
DM tipo 2 es el aumento de la salida de la glucosa
hepática que resulta de la destrucción del glucógeno,
y particularmente de la gluconeogénesis; ambas acciones son resistentes a la inhibición que realiza la
insulina.
En el diabético tipo 2 ocurren las siguientes alteraciones en la secreción insulínica: disminución relativa de la secreción basal, disminución de la primera
y segunda fases de secreción tras el estímulo glucosado y disfunción selectiva del glucorreceptor.
La oleada precoz de insulina ejerce un efecto
moderador sobre el aumento de glicemia posprandial; su defecto, por tanto, participa en la aparición
de la hiperglicemia posprandial que parece desempeñar un importante papel en la patogenia de la diabetes tipo 2, así como en sus complicaciones.
215
Cierta proporción (5 a 15 %) de las personas de
edad madura y avanzada que sufren de DM tipo 2
(especialmente las que son obesas), poseen indicadores genéticos o inmunitarios similares a los que
caracterizan al proceso de la diabetes del tipo 1, pero
pueden vivir mucho tiempo sin volverse dependientes de la insulina.
La TGA es un estado heterogéneo que incluye
varios grupos de personas: las que están en el extremo superior de la distribución de la tolerancia normal a la glucosa, las que están en el extremo inferior
de la distribución de la DM tipo 2, las que están en
transición del estado normal a la DM tipo 2 y las
que están estabilizadas en la categoría de TGA. Esta
última condición comparte presuntos factores etiológicos con la DM tipo 2; la principal diferencia es
que en la TGA se conserva mejor la secreción de
insulina.
Factores genéticos
La DM tipo 2 tiene gran agregación familiar. Estudios realizados con familiares y con gemelos han
aportado pruebas convincentes de que el papel que
desempeña el componente genético es relativamente importante. La enfermedad parece ser la consecuencia de una interacción entre la susceptibilidad
genética y la exposición a los factores ambientales.
Se han mencionado varios genes como posibles
marcadores de la DM tipo 2, pero hasta la fecha,
aparte de los indicios de anormalidades en los genes
de la adenosina desaminasa y la glucocinasa en algunos familiares afectados por la diabetes juvenil
iniciada en la edad madura, no se han encontrado
otras anormalidades uniformes.
Factores ambientales
Se ha sugerido que varios factores ambientales se
encuentran relacionados con el riesgo de contraer
DM tipo 2. Entre ellos está la actividad física y se
ha demostrado que practicada en forma regular aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa. En varios estudios transversales
se ha comprobado que la prevalencia de la DM de
tipo 2 es de dos a cuatro veces mayor en las personas menos activas que en las más activas. Este parece ser el caso en varios grupos étnicos, incluidos
grupos de origen europeo, indígenas estadounidenses, indios, chinos, creoles de Mauricio, polinesios,
micronesios y melanesios. En estudios prospectivos
216
realizados recientemente se ha constatado que la actividad física se asocia con un menor riesgo de contraer DM tipo 2.
Además, la actividad física tiene efectos beneficiosos sobre los lípidos sanguíneos, la presión arterial, el peso y la distribución de la grasa corporal, es
decir, sobre numerosos aspectos del “síndrome metabólico crónico” y en consecuencia, puede también
prevenir las enfermedades cardiovasculares.
Peso corporal y distribución de la grasa
En estudios transversales y longitudinales se ha inculpado a la obesidad como factor de riesgo de la
DM tipo 2; así, en numerosos grupos étnicos el índice de masa corporal se asocia positivamente con un
aumento del riesgo de contraer esta diabetes en los
dos sexos. En ambos estudios se ha señalado que la
distribución centralizada de la grasa corporal (grasa
visceral), también constituye un factor de riesgo para
personas de distinto origen y se ha demostrado una
asociación entre la tolerancia a la glucosa y la obesidad abdominal, lo cual indica que la distribución
de la grasa es importante para determinar la posibilidad de sufrir grados menores de intolerancia a la
glucosa.
Factores nutricionales
En los últimos decenios se ha puesto de manifiesto
en el mundo industrializado, y en muchos países en
desarrollo, los efectos negativos a largo plazo que
para la salud acarrea la adopción de una alimentación “opulenta” caracterizada por un exceso de alimentos de alta densidad energética, ricos en grasas
(especialmente saturadas), azucares refinados y simples, y pobres en carbohidratos complejos (fibras).
Existen pruebas surgidas de estudios de laboratorio
y epidemiológicos en diversas poblaciones de que
el consumo abundante de grasas saturadas y el escaso consumo de fibras, pueden provocar disminución
de la sensibilidad a la insulina y una tolerancia anormal de la glucosa.
Las personas difieren en cuanto a su susceptibilidad a los efectos adversos de factores dietéticos específicos. Dicha dieta conduce también a otros
cambios, tales como la HTA, la dislipemia y la obesidad.
Si bien existe consenso en el sentido de que la
modificación de la alimentación y el ejercicio deben ser los pilares de la prevención de la diabetes y
del tratamiento de los diabéticos, la naturaleza
precisa del régimen alimentario es aún discutible.
En fecha reciente se ha postulado que la malnutrición durante el comienzo de la vida puede predisponer más tarde a anormalidades metabólicas y a
aumentar las posibilidades de contraer tolerancia a
la glucosa alterada y DM tipo 2. En estudios realizados hace poco, se encontró que los niños nacidos
con bajo peso presentan mayores probabilidades de
contraer diabetes en la edad adulta que los que nacen con peso normal. La malnutrición materna (o
insuficiencia placentaria) podría dificultar el desarrollo de las células beta del páncreas en el feto.
Otros factores
• Stress intenso o prolongado. Varios estados de stress
se relacionan con la intolerancia a la glucosa inducida por efectos hormonales en el metabolismo de ésta y en la secreción y acción de la insulina.
• Medicamentos y hormonas. Se ha compilado una
larga lista de medicamentos que dificultan el
metabolismo de la glucosa. Entre otros están la
fenitoína, los diuréticos (particularmente los tiazídicos), los corticosteroides, algunos esteroides
empleados en los anticonceptivos y los agentes
bloqueadores de los receptores β- adrenérgicos.
Microangiopatía y macroangiopatía
diabéticas
La primera es una lesión anatomopatológica específica de la DM; la segunda se ve también en individuos no diabéticos.
Microangiopatia diabética
La microangiopatía diabética afecta a los pequeños
vasos (capilares, arteriolas y vénulas) de todo el organismo, lo que se produce por varios mecanismos:
factores metabólicos como glucosilación no enzimática de proteínas (ocasiona cierto grado de hipoxia
celular), derivación metabólica de la vía de los
polioles (disminuye la velocidad de conducción nerviosa) y aumento de glucoproteínas en la membrana
basal (se acumulan de manera irreversible y ocluyen
los microvasos); y factores no metabólicos, como
alteraciones sanguíneas y del endotelio vascular;
factores genéticos y factores inmunológicos.
Macroangiopatia diabética
La macroangiopatía diabética es la lesión que aparece en las arterias de mediano y gran calibre. No
constituye una entidad característica, ya que son lesiones similares a las que se encuentran en la arteriosclerosis.
Existen una serie de factores de riesgo aterogénicos comunes tanto para el diabético como para el no
diabético: hipertensión arterial, hipercolesterolemia,
tabaquismo, sedentarismo, stress y obesidad.
Otros factores de riesgo son propios de la diabetes, entre los que se señalan hiperglicemia, hiperinsulinemia, aumento de la hormona de crecimiento,
aumento de la adhesividad y de la agregación
plaquetarias, aumento del factor de von Willebrand,
disminución de los niveles de la prostaciclina y disminución de la fibrinólisis.
Dentro de las complicaciones macrovasculares
están la cardiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopatía periférica
Control metabólico y complicaciones
El paciente afectado del síndrome diabético desarrolla a lo largo de su padecimiento severas complicaciones vasculares, propias de la hiperglicemia
sostenida. El control adecuado de la diabetes disminuye la incidencia y progresión de éstas, tal como lo
demostró el Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT) que pretendía conocer si un tratamiento insulínico intensivo en los
diabéticos tipo 1 podía influir en la prevención y
desarrollo de las complicaciones tardías, en comparación con un grupo de diabéticos tratados con el
método insulínico convencional. Participaron en este
estudio 29 hospitales de Estados Unidos y Canadá y
más de 600 profesionales de la salud. Se seleccionaron 1 441 pacientes con DM tipo 1; 726 sin retinopatía ni otras complicaciones dependientes de la
diabetes y una duración media de 3 años (prevención primaria) y 715 con retinopatía mínima o moderada y una duración media de la diabetes de 9 años
(prevención secundaria). Al grupo con tratamiento
convencional se les administró 1 o 2 inyecciones de
insulina al día, y al grupo con tratamiento insulínico
intensivo, 3 o más dosis de insulina al día, o bombas
de infusión continua de insulina.
Los controles glicémicos fueron estrictos. La edad
de los pacientes fluctuó entre 13 y 39 años, se siguieron por un período medio de 6,5 años, y la aparición y progresión de retinopatía y de otras
complicaciones, evaluadas regularmente. La terapia
217
intensiva redujo de forma significativa la retinopatía clínica entre 39 y 76 %. La retinopatía no proliferativa y la terapia con láser, en un 45 % y la
aparición de cualquier signo inicial de retinopatía,
en un 27 %. También disminuyó el desarrollo de microalbuminuria en el 35 %; la nefropatía clínica, en
el 56 % y la neuropatía clínica, en el 60 %.
El estudio del DCCT demostró sin lugar a duda
que el tratamiento insulínico intensivo es capaz de
retrasar la aparición de complicaciones tardías de la
diabetes, así como de enlentecer su progresión en la
mayoría de ellas, si no de todas, en los diabéticos
insulinodependientes.
Cuadro clínico y complicaciones
El inicio de la DM puede ser brusco, agudo o insidioso. El debut brusco lo hace la diabetes tipo 1, en
la cual el proceso se manifiesta en días y la enfermedad a veces se evidencia por la presencia de cetoacidosis con toda una serie de síntomas específicos.
La diabetes tipo 2 suele comenzar de forma insidiosa y la sintomatología es tan escasa que en ocasiones sólo resalta a través de sus complicaciones.
Los síntomas principales o predominantes son:
poliuria, en un 73 % de los casos; polidipsia en
el 67 %, polifagia, astenia y aumento o pérdida de
peso.
Entre los síntomas generales se presentan a veces
infecciones cutáneas recidivantes, vulvovaginitis,
balanopostitis, retraso en la cicatrización de heridas,
acroparestesias, somnolencia posprandial, estupor y
coma.
Manifestaciones cardiovasculares
Los pacientes de tipo 2 tienen dos veces más probabilidad de padecer enfermedades coronarias que las
personas sin diabetes. El sistema cardiovascular suele
afectarse precozmente en el diabético, aun antes de
que aparezca la alteración del metabolismo de los
glúcidos.
La presencia de moléculas de P- selectina en la
superficie de células endoteliales activadas determina
que los leucocitos, que normalmente fluyen con rapidez a lo largo de las arterias coronarias, lo hagan
más despacio. Esto da a otro grupo de moléculas
—las integrinas— la oportunidad de atraerlos hacia
las paredes de los vasos y dar lugar al inicio de una
218
placa ateromatosa, lo que incrementa la probabilidad de la enfermedad del corazón en los diabéticos.
El infarto silencioso, muy frecuente en este enfermo adulto, es aquel que se presenta sin dolor o
escasos síntomas y se ha confirmado en el 16 % de
las autopsias de diabéticos. Otras manifestaciones clínicas cardiovasculares las constituyen la miocardiopatía diabética y la neuropatía autonómica
cardiovascular, esta última resultante de la afección
de los nervios simpático y parasimpático del corazón. La afectación parasimpática conduce a la variabilidad del latido cardíaco y clínicamente se
evidencia por la taquicardia persistente en reposo
mayor de 90 latidos/min y ausencia de dolor ante la
isquemia miocárdica; la alteración simpática produce pérdida de los reflejos que mantienen la presión
arterial durante la bipedestación y sus síntomas son
hipotensión arterial con descensos inferiores a 30 mm
de Hg de la presión arterial sistólica acompañada de
sensación vertiginosa, mareos y visión borrosa cuando el paciente se pone de pie.
La prevalencia de la hipertensión en pacientes
diabéticos aumenta con la edad. Las condiciones
predisponentes se observan con más frecuencia en
el hombre que en la mujer antes de los 50 años y en
las mujeres después de esta edad; aumenta en la raza
negra y en las capas socioeconómicamente menos
favorecidas.
Manifestaciones oftalmológicas
La DM es capaz de afectar separada o simultáneamente diferentes estructuras oculares. A continuación se expondrán las posibles complicaciones
oculares según la estructura dañada, y se enfatizará
solamente en aquéllas que por su frecuencia y gravedad comprometen de alguna manera la visión del
enfermo.
1. Párpados: blefaritis y xantelasma.
2. Músculos extraoculares: oftalmoplejías.
3. Córnea: aumento de la pigmentación, reducción de la sensibilidad, queratopatía puntata y
pliegues en la membrana de Descemet.
4. Pupila: pupila de Argyll- Robertson o de tamaño anormal.
5. Iris y cuerpo ciliar: rubeosis (presencia de vasos de neoformación que conducen a la hipertensión ocular); glaucoma (2 % en la población
general y 5 % en los diabéticos).
6. Cristalino: catarata, con progresión más rápida
en los diabéticos que en la población general;
trastornos de refracción, pues la hiperglicemia
repercute sobre el cristalino y produce una miopía transitoria.
7. Vítreo: licuefacción.
8. Retina: retinopatía, oclusión venosa, lipemia y
desprendimiento.
9. Nervio óptico: atrofia óptica.
Retinopatía diabética. Es una verdadera microangiopatía que afecta todos los niveles del árbol
vascular retiniano, pero fundamentalmente la microcirculación, y provoca:
1. Proliferación y necrosis de las células endoteliales.
2. Desaparición progresiva de las células murales
(pericitos).
3. Engrosamiento de la membrana basal con depósitos de material lípido y proteico a este
nivel.
c. Después de 15 años de DM tipo 1 el 80 %
tiene retinopatía, con un 25 % en fase proliferativa.
4. El embarazo: Durante éste se agravan considerablemente las retinopatías prexistentes.
La Academia Americana de Oftalmología la clasifica en:
a. Retinopatía diabética no proliferativa, que puede
ser leve, moderada y severa, según la cantidad
y magnitud de hemorragias, microaneurismas
y exudados retinianos.
b. Retinopatía con edema macular.
c. Retinopatía proliferativa, en la que tienen lugar: proliferación de nuevos vasos, hemorragia vítrea y desprendimiento de la retina.
El diagnóstico se establece con:
a. Examen del fondo de ojo
b. Angiografía fluoresceínica
c. Exámenes electrofisiológicos
Manifestaciones cutáneas
La retinopatía diabética es la mayor causa de ceguera en muchos países, incluso industrializados, en
estos momentos.
A pesar de que no se conoce con exactitud la génesis de los problemas que conducen a la formación
de esta complicación, existen en la literatura algunos factores que de una forma u otra están ligados a
la aparición y desarrollo de ésta. Entre ellos se encuentran:
1. Tipo de diabetes. La retinopatía es más frecuente en las personas diabéticas del tipo 1.
2. Control de la diabetes. Se ha demostrado que
un buen control metabólico y de la hipertensión (si está presente) puede reducir el riesgo
de afectación retiniana en ambos tipos de diabetes (1 y 2).
3. Duración de la diabetes. Se ha encontrado que
mientras más tiempo se prolonga la enfermedad, mayor es el riesgo de desarrollo de esta
complicación, así:
a. Después de 5 años el 25 % de los diabéticos
tipo 1 tiene alguna retinopatía.
b. Después de 10 años el 60 % la tiene.
La hiperglicemia en el diabético produce diversas
alteraciones en la piel. Son frecuentes las infecciones por diversos gérmenes, especialmente estafilococos, que se evidencian como furúnculos, foliculitis,
erisipela y abscesos; infecciones por hongos (Candida albicans) a nivel de la vulva y vagina en la
mujer, y del glande y el prepucio en el varón; los
hongos atacan la mucosa de la boca, uñas y pliegues
cutáneos.
El prurito o comezón se presenta en los genitales
y en todo el cuerpo. Son frecuentes los xantomas
tuberosos, hipercarotinemia, necrobiosis lipoídica y
la lipodistrofia en los sitios de la inyección, que aparece como atrofia o hipertrofia, causada por la inyección de insulinas no purificadas. Otra manifestación
es la alergia a la insulina, caracterizada por el típico
rash cutáneo, local o generalizado.
El daño de los pequenos y grandes vasos produce
atrofia de la piel que junto con la neuropatía, constituyen el terreno adecuado para la formación de úlceras en los pies.
Manifestaciones renales
Son infecciosas y no infecciosas.
219
Manifestaciones renales infecciosas
Las infecciones de las vías urinarias constituyen
complicaciones frecuentes y severas de la DM y
comprenden:
1. Pielonefritis. Sólo se diferencia de la pielonefritis habitual de los pacientes no diabéticos en su
mayor resistencia al tratamiento.
2. Cistitis. Complicación frecuente que en el diabético puede ser un factor desencadenante de la acidosis. Se acompaña muchas veces de necrosis y se
agrava con los cateterismos vesicales efectuados sin
los cuidados requeridos.
3. Papilitis necrotizante. Es una de las complicaciones más graves y su evolución depende del diagnóstico precoz. Aparece fundamentalmente en los
diabéticos con pielonefritis severa y evoluciona en
forma aguda o subaguda. Se debe, como su nombre
lo indica, a la necrosis de la papila renal, bien por
sepsis in situ (necrosis séptica) o bien por isquemia
(necrosis isquémica). El cuadro clínico se caracteriza por fiebre con escalofríos, piuria, a veces hematuria; puede evolucionar a la insuficiencia renal. Se
sospechará la papilitis necrotizante en los casos siguientes:
a. Diabéticos con sepsis en los que se instalan bruscamente síntomas o signos urinarios.
b. Diabéticos que caen en coma con retención de
urea.
c. Diabéticos pielonefríticos cuya afección renal
empeora de momento.
d. Diabéticos con hematuria o cólico nefrítico.
e. Diabéticos que después de haber superado un
coma diabético, tienen una recidiva de éste con
niveles sanguíneos de urea progresivamente
crecientes.
Una vez que se sospecha esta complicación debe
intensificarse el tratamiento antibiótico, adecuar el
control metabólico, regular de modo estricto el equilibrio hidromineral y si el proceso es unilateral, practicar nefrectomía de urgencia.
Manifestaciones renales no infecciosas
Nefropatía diabética. Se ha estimado que en EE.UU.
y en menor proporción en Europa, la enfermedad
renal diabética constituye una de las primeras causas de inclusión en los programas de diálisis y tras-
220
plante renal. La aparición de la insuficiencia renal
terminal está precedida por un largo período, en ocasiones subclínico, en el cual es preciso intervenir,
no sólo con el objetivo de prevenir la enfermedad,
sino con el fin de detener la progresión de las alteraciones estructurales y funcionales del riñón diabético.
Se llama nefropatía diabética a la presencia de
proteinuria persistente en las pruebas de despistaje
de albúmina (con tiras reactivas) o a la de una excreción urinaria de albúmina (EUA) mayor de 300 mg/
L/24 h en ausencia de enfermedad renal conocida u
otros factores capaces de afectar los niveles de esta
eliminación.
Moogense ha propuesto cinco estadios en la
evolución natural de la afección en el diabético tipo 1.
Estadio I (hipertrofia o hiperfunción renal). Existe un incremento en el tamaño renal y en la tasa de
filtración glomerular; microscópicamente se observan un volumen glomerular y área de superficie capilar aumentadas en los diabéticos tipo 1. En este
estadio suele presentarse aumento ligero de la EUA,
lo que se normaliza con un adecuado control de la
enfermedad.
Estadio II (lesión renal asintomática). Aparece un
mayor engrosamiento de la membrana basal, tubular y capilar. El filtrado glomerular permanece elevado y la EUA no se modifica ni se detecta por los
métodos habituales de despistaje.
Estadio III (nefropatía incipiente). Después de 7
a 15 años de evolución de la diabetes tipo 1 el 25 a
40 % de los pacientes presentan aumento moderado
en la EUA (microalbuminuria), detectable por radioinmunoensayo (0,03 g/L o 20 a 200 µg/min).
Diversos estudios epidemiológicos prospectivos han
demostrado que la microalbuminuria tiene valor pronóstico en la progresión y desarrollo de la nefropatía
diabética, sobre todo en los primeros 15 años de
evolución.
Estadio IV (nefropatía clínica). La proteinuria persistente mayor de 300 mg/día se considera que está
presente entre 35 y 40 % de los diabéticos tipo 1 con
30 años o más de la enfermedad. Clínicamente se
encuentra pérdida progresiva de la tasa de filtración
glomerular y aparición de la hipertensión arterial.
En el diabético tipo 2 la proteinuria persistente aparece más temprano y se estima que entre 15 y 40 %
progrese hacia la nefropatía diabética clínica.
Estadio V (insuficiencia renal terminal). Cuando
la nefropatía clínica se establece, la tasa de filtración glomerular comienza a decrecer y la presión
arterial aumenta progresivamente. Se ha demostrado que a los 10 años de aparecer la enfermedad, la
insuficiencia renal terminal se presenta en el 75 %
de los diabéticos tipo 1. En la diabetes tipo 2 la
progresión hacia la insuficiencia renal es menos frecuente.
Neuropatía diabética periférica
Es la presencia de síntomas y signos de disfunción
nerviosa periférica en personas con DM después de
la exclusión de otras causas (cuadro 31.1). Constituye la complicación más frecuente y más precoz de
la diabetes, así como la más diagnosticada; la prevalencia aumenta con la duración y severidad de la
hiperglicemia y tras 20 años de duración de la DM
más del 50 % de los enfermos muestran signos clínicos de neuropatía.
Neuropatía diabética
La neuropatía diabética puede presentar síntomas
tanto en el sistema nervioso periférico como en el
autónomo.
Clasificación clínica de la neuropatia diabética periférica
I. Neuropatías progresivas.
1. Polineuropatía simétrica distal (es la polineuritis diabética clásica).
Patogenia
La patogenia de la neuropatía diabética se expone
en la figura 31.1.
Diabetes
Glucosa en el nervio
Actividad de la vía del
poliol
Formación de productos
finales de la glucosilación
Formación de
radicales libres
Absorción de óxido
nítrico
Producción de óxido
nítrico
Vasoconstricción
Ácido gamma linoleico
Diabetes
Endotelio
Diabetes
Coagulación de la sangre
Reactividad plaquetaria
Rigidez de los glóbulos
rojos
Oclusión de los
capilares
endoneurales
Hipoxia en el
nervio
Fig. 31.1. Patogénesis de la neuropatía diabética.
Daños estructurales
Neuropatía irreversible
Engrosamiento de la
membrana basal
Edema endotelial
Diabetes
Velocidad de la
conducción nerviosa
221
CUADRO 31.1
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA PERIFÉRICA
O SIMÉTRICA DISTAL
Sintomas
Signos
Complicaciones
•Asintomático
•Pérdida de la sensibilidad
•Posible ausencia de signos anormales
•Disminución de la sensibilidad vibratoria
•Ausencia del reflejo aquiliano
•Disminución de la sensibilidad
•Ulceraciones neuropáticas
•Artropatía de Charcot
•Edema neuropático
•Disfunción autonómica a menudo
dolorosa, adormecimiento
•Frialdad
•Hormigueo
térmica y dolorosa inicialmente
•Dolor atenuado, urente, lancinante •Atrofia y debilidad muscular (son más
o parecido a calambre
presente
raros)
•Disestesia
2. Neuropatía de fibras pequeñas (daño selectivo
de fibras nerviosas pequeñas: pérdida de la sensibilidad, daño autonómico, hipotensión postural, sudoración anormal, etc.; artropatía de
Charcot, úlceras en los pies, etc.).
II. Neuropatías reversibles.
Parálisis de los nervios craneales:
• Motor ocular común (III par).
• Motor ocular externo (VI par).
• Facial (VII par).
Mononeuropatía.
Neuropatía motriz proximal (amiotrofia diabética). Hay atrofia muscular del cuádriceps, con fasciculaciones y dolor.
Radiculopatía (neuropatía intercostal o del tronco).
Neuropatía por compresión.
• Nervio mediano (síndrome del tunel carpiano).
• Nervio cubital.
• Nervio radial.
• Nervio cutáneo lateral.
Diagnóstico diferencial de la neuropatía diabética
periférica
Hay que diferenciar la neuropatía diabética periférica de las afecciones siguientes:
• Neuropatías debidas a medicamentos: isoniacida,
nitrofurantoína, vincristina.
• Neuropatías debidas a enfermedades del tejido
conectivo.
• Neuropatías debidas a productos tóxicos y deficiencias vitamínicas: arsénico, mercurio, talio,
222
uremia, beri-beri; déficit de piridoxina, de ácido pantoténico y de vitamina E.
• Agentes infecciosos: síndrome de GuillainBarré, sífilis, difteria, SIDA.
• Neuropatía alcohólica.
• Endocrinas.
• Mixedema.
• Acromegalia.
• Lesiones de la médula espinal.
• Insuficiencia vascular periférica.
Neuropatía reversible
Esta forma de neuropatía se caracteriza por la afección de uno o varios nervios con distribución asimétrica; suele tener una instauración rápida, en
general predominan el dolor y los síntomas musculares, y en la mayoría de los casos se produce una
recuperación espontánea en semanas o meses.
Parálisis de los nervios craneales
Es común, sobre todo en ancianos, pero puede observarse en jóvenes con neuropatía difusa y simétrica o sin ella. Los nervios que se afectan con más
frecuencia son el tercero, el cuarto y el sexto pares;
también el séptimo. La lesión del tercer par produce
una oftalmoplejía unilateral con alteración de la motilidad ocular y función pupilar indemne. Se caracteriza por un comienzo brusco, con ptosis palpebral,
parálisis de los movimientos oculares, diplopia,
estrabismo y dolor ocular. Se debe a la isquemia de
la porción central del nervio motor ocular común.
Las fibras del constrictor pupilar son periféricas y
no suelen afectarse. La recuperación es completa de
forma espontánea en 1 a 3 meses.
Neuropatía diabética autónoma
Es la toma de los nervios parasimpáticos y simpáticos, que afecta la inervación visceral, en especial de
los sistemas gastrointestinal, genitourinario y cardiovascular.
Neuropatía autónoma gastrointestinal
Comprende fundamentalmente la gastropatía y la
enteropatía diabéticas:
Gastropatía diabética. Se ve en algunos diabéticos tipo 1. Esta alteración está relacionada con los
mecanismos autoinmunes de la enfermedad. La neuropatía gástrica cursa con atonía, dilatación, retraso
de la evacuación y disminución de la secreción ácida. Clínicamente se manifiesta por dolor abdominal, retención gástrica, pesadez posprandial, náuseas,
vómitos, anorexia y control metabólico irregular con
frecuente hipoglicemia.
Enteropatía diabética. La enteropatía diabética
cursa con crisis intermitentes de diarrea posprandial,
con movimientos anormales por lo común acompañados de incontinencia fecal nocturna. A menudo
existe sobreinfección y mejora de forma espectacular tras la administración de antibióticos de amplio
espectro.
Entre los episodios diarreicos a veces hay un cuadro de estreñimiento cada vez más severo y el grado
de atonía puede ser tan intenso que es capaz de ocasionar un megacolon.
Neuropatía autónoma genitourinaria
La denervación parasimpática impotencia orgánica
mientras que la afección simpática por pérdida del
esfínter posterior, es responsable de la eyaculación
retrógrada.
La vejiga neurógena diabética se produce por denervación de las fibras simpáticas aferentes, así como
de las fibras parasimpáticas eferentes que inervan el
músculo detrusor. El síntoma más precoz es la pérdida de la sensación vesical con aumento del intervalo entre las micciones y del volumen de orina
matutina. Después se afectan las fibras motoras, lo
que da lugar a atonía y pérdida de la fuerza del
músculo detrusor. El chorro de orina es lento y dé-
bil; finalmente se establece una incontinencia urinaria por pérdida del esfínter y el paciente orina por
rebosamiento.
Neuropatía autónoma cardiovascular (Ver “Manifestaciones cardiovasculares” de la diabetes).
Criterios diagnósticos de diabetes
mellitus
Son los siguientes:
1. Glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a
126 mg/ dl o 7 mmol/L.
2. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral con
un valor de glucosa plasmática mayor o igual a
200 mg/dl u 11,1mmol/L a las 2 h postsobrecarga.
La presencia de síntomas, con glucosa plasmática
al azar mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1 mmol/L,
define el diagnóstico de diabetes. En ausencia de
síntomas, cualquiera de estos valores debe ser confirmado por una nueva determinación en los días siguientes para establecer el diagnóstico definitivo.
La dosis de carbohidratos en la prueba de tolerancia a la glucosa es de 75 g para hombres y mujeres no embarazadas. Esta prueba, de gran utilidad
en el diagnóstico de la DM, se indica en los casos
sospechosos con alto riesgo de padecer diabetes y
en los que los resultados de la glicemia en ayunas y
posprandial sean normales o dudosos.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (ESTADIOS CLÍNICOS)
DE LA DIABETES MELLITUS
Y OTRAS CATEGORÍAS DE HIPERGLICEMIA
SEGÚN LA GLUCOSA PLASMÁTICA
Ayunas
mmol/L (mg/dl)
2 horas
postsobrecarga
mmol/L (mg/dl)
Normoglicemia
< 6,1
< 7,8
Alteración de la
glicemia en ayunas
(AGA)
6,1−7,0 (110−126)
Tolerancia a la gluco- < 7,0
sa alterada (TGA)
Diabetes mellitus
(DM)
≥ 7,0
(110)
(140)
(126)
7,8-11,1 (140-200)
(≥ 126)
≥ 11,1
(≥ 200)
223
Bases generales del tratamiento
de la diabetes mellitus
El tratamiento de la DM descansa sobre las siguientes bases:
1. Educación diabetológica
2.Dieta
3. Ejercicios
4. Autocontrol
5. Medicamentos
• Compuestos hipoglicemiantes orales
• Insulina
• Terapia combinada de insulina más compuestos hipoglicemiantes orales
6. Tratamiento de otras condiciones asociadas:
• Hiperlipoproteinemia
• Hipertensión arterial
• Obesidad
• Infecciones
• Hábito de fumar
Educación diabetológica
Muy pocas afecciones exigen un conocimiento tan
cabal de ella por parte del enfermo y sus familiares
como la DM. Esto se debe a que desde el momento
de su presentación clínica, el paciente se convierte
en el principal actor de un drama que lo acompañará
toda su vida.
La educación del diabético persigue como objetivos principales proporcionar información y conocimientos diabetológicos; entrenar y adiestrar en la
adquisición de habilidades y hábitos; pretende crear
en el enfermo una real conciencia de su problema,
que le permita lograr cambios en su estilo de vida,
para una mejor atención de su estado de salud.
Etapas de la educación diabetológica
Educación inicial. Al ser detectada la diabetes en el
paciente, éste necesita una educación que le permita
llevar a cabo la atención inmediata, lo que indudablemente tiene importancia en el diabético tipo 1.
La información estará dirigida al diagnóstico, características básicas del síndrome, autocontrol de la
glucosa en sangre y en orina, dieta, administración
de la insulina o compuestos orales y complicaciones agudas. Es un momento propicio para hacer llegar al paciente y familiares la necesidad de su
participación en el tratamiento.
224
La planificación del programa educativo y terapéutico se hace de manera conjunta entre el equipo
de salud y el enfermo, lo que redundará en una mejor responsabilidad.
Educación profunda. Después de 3 o 4 semanas
del comienzo, el paciente está en condiciones de ampliar y profundizar sus conocimientos sobre la diabetes. Pasado el impacto de saber que tiene una
enfermedad crónica para toda su vida, puede darse
cuenta de las dificultades que le impiden cumplir
bien con el tratamiento adecuado, lo que por otra
parte estimula su motivación por el aprendizaje.
Educación continuada. La filosofía de todo programa de educación diabetológica debe incluir la
instrucción continuada del paciente y de los profesionales de la salud, como una forma de actualizarse con los nuevos conceptos que surjan y revisar la
información fundamental existente.
Hay diferentes formas de adiestrar y educar al
diabético: la educación individual, que tiene la ventaja de responder a inquietudes personales y aprovechar la relación médico-paciente, de tradicional
prestigio y estima en el binomio salud-enfermedad.
Tiene como desventajas que no favorece el espíritu
de trabajo del grupo, consume tiempo, es más costosa y requiere mejor preparación pedagógica por
parte del educador.
La educación en grupos llega a más pacientes y
lo más importante, promueve la interacción y apoyo
entre ellos mediada por el profesional. Esta forma
es muy útil si se aplican métodos pedagógicos; es
un magnífico instrumento de socialización. Entre sus
desventajas se señala la imposibilidad de atender necesidades individuales estrictamente personales. Las
combinaciones de diferentes formas producen resultados exitosos en el proceso educativo.
La educación debe ser amena y sencilla, con
lenguaje claro y comprensivo, sin términos muy
técnicos.
Dieta
Es uno de los pilares fundamentales del tratamiento
de la DM, independientemente de su tipo clínico,
pues resulta imposible lograr una regulación óptima
del metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas sin una base nutricional adecuada.
El tratamiento dietético debe individualizarse y
su objetivo, mantener el peso corporal lo más próximo que se pueda al ideal y alcanzar valores de he-
moglobina glucosilada, glicemia y lípidos plasmáticos en los límites de sus valores normales.
Estos procederes no deben provocar desnutrición
ni comprometer su salud, desarrollo y crecimiento,
y hay que adecuarlos a su momento fisiológico (pubertad, embarazo, lactancia).
Composición de la dieta
La dieta convencional para el diabético implica la
siguiente distribución en carbohidratos, grasas y proteínas.
Carbohidratos. Deben constituir de un 55 a 60 %
del total del aporte calórico, de los cuales no menos
del 66 % serán carbohidratos complejos, es decir,
aquéllos que producen curvas posprandiales de glicemia poco elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos complejos son: los cereales de grano
entero, las leguminosas, vegetales y algunos frutos
y tubérculos.
Hay que limitar los carbohidratos simples y refinados de absorción rápida que dan lugar a curvas
muy elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos simples son: azúcar, dulces, malta y miel de abejas. No se recomienda más del 10 % de las calorías
totales en forma de carbohidratos de este tipo.
Grasas. Deben constituir de un 25 a 30 % del total de las calorías, y menos de un 10 % serán de
ácidos grasos saturados, como el aceite de coco, las
grasas de origen animal, etc. Las grasas polinsaturadas, como el aceite de girasol, maíz, soya, etc., constituirán hasta un 10 % y el resto, en forma de ácidos
grasos monoinsaturados, como el aceite de oliva.
Proteínas. A las proteínas corresponde un 15 a 20 %
del total de las calorías y las dos terceras partes de la
ración proteica debe ser de alto valor biológico; este
último requisito lo cumplen las proteínas de origen
animal, en cuya composición se encuentran concentraciones considerables de grasas saturadas. Constituye una excepción la carne de pescado, que contiene
altas concentraciones de ácidos grasos polinsaturados.
Las proteínas evitan grandes oscilaciones de la
glicemia y al igual que las fibras dietéticas, retrasan
el vaciamiento gástrico. En el diabético adulto el
consumo debe ser de 0,8 g/kg/día y 0,6 g/kg/día cuando se detecta microalbuminuria o cuando se padece
más de 15 años esta enfermedad.
Fibra dietética. Las fibras de la dieta pudieran
evitar o combatir gran variedad de trastornos que
van desde la DM, la arteriosclerosis hasta el cáncer
del colon. La dieta rica en fibras es capaz de mejorar la elevación posprandial de la glicemia, reduce
la glicemia basal y permite una mayor ingestión de
carbohidratos, lo que facilita disminuir las grasas,
los requerimientos de insulina y de compuestos hipoglicemiantes orales, y los niveles de colesterol
plasmático y de lipoproteínas de baja densidad.
Agentes edulcorantes. Los edulcorantes sintéticos y los sustitutos del azúcar han sido empleados
no sólo por la población diabética, sino también por
sujetos portadores de obesidad e hiperlipoproteinemia. Pueden clasificarse en dos grupos:
a. Calóricos: sacarosa, fructosa, sorbitol, silitol,
manitol y aspartame.
b. Acalóricos: sacarina y ciclamatos.
Cálculo de los requerimientos energéticos. Los
requerimientos energéticos se calculan de acuerdo
con el estado nutricional (peso real) y la actividad
física del paciente multiplicando el peso ideal por
los factores siguientes:
Actividad
sedentaria
Peso normal
Sobrepeso
Bajo peso
30
20
35
Actividad
moderada
35
25
40
Actividad
marcada
40
30
45
Según la fórmula:
.
peso ideal actividad física = No. de calorías
El peso ideal se obtiene en tablas según la talla y
el peso. En su defecto, por la fórmula de Broca:
Talla (cm) - 105 = Peso ideal (kg)
El consumo total calórico se reparte en 1/5 en el
desayuno, 2/5 en el almuerzo 2/5 en la comida, y se
separan pequeñas fracciones para la merienda y antes de acostarse.
Lista de intercambio de los alimentos
Intercambios de leche
LISTA 1
Leche fresca
Leche evaporada
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
14 g
Proteínas
7g
Grasas
6g
Calorías
130
1 taza
240 ml
1/2 taza
120 ml
225
Leche en polvo
3 cdas.
30 g
Yogur
1 taza
240 ml
Leche condensada
2 cdas.
96 g*
* Por el alto contenido en sacarosa de la leche condensada,
2 cdas. de ésta equivalen a 3 g de proteínas, 2 g de grasa
y 27 g de carbohidratos.
Intercambios de vegetales
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
3g
Proteínas
2g
Grasas
0g
Calorías
18
1 taza
1 taza
1 taza
1 taza
1 taza
1 taza
1 taza
1 taza
1 unidad (mediano)
1 taza
1 taza
1 taza
1/2 taza
1/2 taza
1 taza
1 taza
1 taza
LISTA 2 A
Lechuga
Berro
Acelga
Col
Apio
Chayote
Berenjena
Coliflor
Tomate
Pepino
Rábano
Pimiento
Quimbombó
Habichuelas
Espinaca
Berza
Nabo
Jugo de limón
Piña
Anón
Masa de coco tierna
Guayabas
Chirimoya
Caimito
Zapote
1/2 taza
100 g
1/3 taza
80 g
1/2 taza
50 g
1/3 taza
20 g
2 pequeñas
50 g
1/2 de una mediana
1
1
75 g
Intercambios de azúcar, dulces y helados
LISTA 3 B
Azúcar
Mermelada
Dulce en almíbar
Pasta de frutas
Helado coppelia
Helado regular
Arroz con leche
Natilla
Flan
Pudín de pan
Compota
Panetela
Gelatina (postre)
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
12 g
Proteínas
0g
Grasas
0g
Calorías
46
1 cda.
12 g
1 cda.
26 g
1 cda.
25 g
1 cda.
30 g
1 1/2 cdas.
22 g
3 cdas.
30 g
2 cdas.
45 g
2 cdas.
56 g
2 cdas.
25 g
2 cdas.
52 g
4 cdas.
59 g
1/2 onza
15 g
1/2 taza (1 1/2
cda. del polvo) 10 g
Intercambios de pan, galletas, viandas, cereales y granos
LISTA 2 B
Cebolla cocinada
Cebolla cruda
Remolacha
Zanahoria
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
7g
Proteínas
2g
Grasa
0g
Calorías
30
1/2 taza
100 g
1/3 taza
80 g
1/2 taza
75 g
2/3 taza
75 g
Intercambios de frutas
LISTA 3 A
Naranja
Mandarina
Toronja
Mango
Melón de castilla
Melón de agua
Fruta bomba
Plátano fruta
Mamey
226
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
8g
Proteínas
1g
Grasa
0g
Calorías
35
1 mediana
100 g
1 grande o 2
pequeñas
100 g
1/2 unidad
125 g
1/2 pequeño
50 g
1 taza
100 g
1 taza
150 g
1 taza
100 g
1 pequeño
40 g
1/4 de uno
pequeño
50 g
LISTA 4
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
15 g
Proteínas
2g
Grasas
0g
Calorías
70
LISTA 4 A
Pan y galletas
Pan suave y redondo
Pan de flauta
Pan de molde
Galletas de sal o de soda
LISTA 4 B
Malanga
Boniato
Plátano
Yuca
Calabaza
Papa
LISTA 4 C
Arroz
Pastas alimenticias
Harina de maíz
1 unidad
1 rebanada de 4 cm
1 rebanada de 2 cm
4 unidades
30 g
30 g
30 g
30 g
Viandas
1/3 taza
1/3 taza
1/3 taza
1/3 taza
1 taza
2/3 taza
75 g
75 g
75 g
70 g
80 g
100 g
Cereales y granos
1/3 taza o 3 cdas.
1/3 taza o 3 cdas.
1/3 taza
70 g
70 g
66 g
Avena
Hojuelas de maíz
Crema de arroz
Harina lacteada
Gofio
Maicena
Chícharos
Frijoles negros
Frijoles colorados
Garbanzos
Lentejas
Frijoles blancos
Judías
8 cdtas.
3/4 taza
2 cdas.
5 cdtas.
2 cdtas.
2 cdas.
1/4 taza del grano
solo
1/4 taza del grano
solo
1/4 taza del grano
solo
1/4 taza del grano
solo
1/4 taza del grano
solo
1/4 taza del grano
solo
1/4 taza del grano
solo
120 g
18 g
15 g
28 g
60 g
60 g
60 g
60 g
60 g
60 g
60 g
Intercambios de carne
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
1g
LISTA 5
Proteínas
7g
Grasas
4g
Calorías
75
Carnes de res, cerdo, carnero, ave, lengua, vísceras,
pescado, jamón
1 onza
Mariscos: cangrejo,
langosta, calamar, camarón 1/4 taza
Huevo
1 unidad
Quesos blanco, amarillo y
proceso
1 onza
Sardinas (3 pequeñas
o 1 grande)
1 onza
Embutidos: butifarra
campesina, chorizo,
mortadella, salami,
jamonada, etc.
1 onza
Perro caliente
1 unidad
30 g
30 g
50 g
30 g
30 g
30 g
Intercambios de grasas
LISTA 6
Aceite
Manteca
Mantequilla
Mayonesa
Queso crema
Tocino
Maní
Aguacate
Cada intercambio es igual a:
Carbohidratos
0g
Proteínas
0g
Grasas
4g
Calorías
36
1 cdta.
1 cdta.
1 cdta.
1 cdta.
2 cdtas.
1 lasca
pequeña
15 unidades
1/4 lasca de uno
pequeño
Ejercicios físicos
Desde que en 1926 Lawrence demostró que el ejercicio potenciaba la acción de la insulina, éste se encuentra totalmente incorporado al tratamiento del
diabético.
El tipo de ejercicio que se recomienda depende
de la edad, preparación física y preferencia del individuo; conviene que sea aeróbico y de intensidad
moderada y se desaconsejan los demasiado intensos
y cortos porque empeoran el control metabólico en
las horas siguientes a su realización. Lo más importante es que se hagan de forma regular.
Todo programa de ejercicios dirigido al diabético
requiere de su evaluación individual. Por tanto, es
imprescindible practicar un examen físico completo
y precisar si existen o no complicaciones agudas o
crónicas y evaluar el grado de control metabólico.
En los pacientes mayores de 35 años es obligatoria
la realización de un ECG con el propósito de descartar la existencia de una cardiopatía isquémica clínica o subclínica. Otras complicaciones, tales como
hipertensión arterial, neuropatía autonómica cardiovascular e hipotensión postural, deben ser investigadas.
Algunos beneficios del ejercicio físico son:
1. Disminuye la glicemia durante y después del
ejercicio.
2. Aumenta la sensibilidad a la insulina.
3. Disminuye los triglicéridos y el colesterol LDL
y aumenta el colesterol HDL.
4. Mejora la hipertensión media moderada.
5. Aumenta el gasto energético, contribuye a la
pérdida de peso, de grasa y al mantenimiento
de la masa corporal delgada.
6. Mejora la función cardiovascular.
7. Da mayor sensación de bienestar y calidad de
vida al diabético.
Autocontrol
5g
5g
5g
5g
Es la realización por el propio paciente, en su domicilio bajo la orientación y supervisión periódica de
su médico, de una serie de análisis sencillos, rápidos, confiables, en la orina y en la sangre, lo que
permitirá incluso la modificación de su tratamiento
cuando los resultados así lo requieran.
15 g
50 g
1. Glucosuria. Para la determinación rápida de la
glucosa en la orina se emplean las cintas reactivas o
227
en su defecto, la reacción de Benedict. Se mezclan 5 ml de reactivo con 8 gotas de orina y se deja
hervir durante 5 minutos; se pueden producir los colores siguientes: rojo ladrillo (++++), lo cual corresponde a una glucosa superior al 2 %; anaranjado
(+++), entre 1 y 2 %; amarillo (++), entre 0,5 y 1 %;
verde (+), a menos de 0,5 % y azul (0).
Debe tomarse orina recién emitida, previo vaciamiento vesical, para no incurrir en errores de interpretación por orina acumulada. Un Benedict positivo
en un momento del día es un índice indirecto de cómo
se metabolizó la comida anterior y por lo tanto, de
la eficiencia metabólica hasta ese momento. Lógicamente, en los casos de un umbral renal alto por la
edad o nefropatía, la glucosuria pierde considerable
valor para el diagnóstico y el seguimiento.
La medición de la glucosuria debe practicarse
antes del desayuno, almuerzo, comida y antes de
acostarse, a diario, y los resultados deben ser anotados por el paciente para mostrarlo al médico en cada
consulta.
2. Cuerpos cetónicos en la orina. Se determinan
con cintas reactivas, tabletas, o en su defecto, a través de la reacción de Imbert.
La reacción de Imbert es un indicador de la presencia o no de cuerpos cetónicos en la orina, por lo
tanto, no exige la medición de los productos que la
componen. Se vierte en un tubo de ensayo un aproximado de 20 gotas de reactivo de Imbert (nitroprusiato de sodio y nitrato de amonio) en 5 ml de orina
y se deslizan por las paredes del tubo unas gotas de
amoníaco; cuando la orina contenga cuerpos cetónicos, en la superficie de contacto entre ella y el amoníaco se formará un anillo de color rosa o violeta
intenso, tanto más intenso en color cuanto mayor
sea la cetonuria. Esta reacción tiene valor diagnóstico en la orina recién emitida, previo vaciamiento
vesical.
Pueden haber falsos positivos en pacientes tratados con salicilatos. En los verdaderos positivos, el
anillo desaparecerá con el calor, lo que no ocurre
con los falsos positivos.
3. Glicemia capilar. Es un método sencillo que
permite dosificar la glucosa existente en la sangre.
Los diabéticos de tipo 1 y tipo 2 tratados con insulina necesitan por lo menos una glicemia basal diaria;
los de tipo 2 al menos una glicemia semanal o las
veces que sean necesarias si se encuentran enfermos.
228
4. Perfil glicémico. Es la determinación de la glicemia capilar antes y 2 horas después de las tres comidas principales; su realización es recomendable
una vez a la semana como mínimo en diabéticos tipo
1 y una vez al mes en diabéticos tipo 2 tratados con
insulina.
5. Otro examen que, de estar al alcance del paciente, puede utilizarse como autocontrol, es la hemoglobina glucosilada (HbA1).Actualmente, la
hemoglobina glucosilada es la variable más importante para definir un buen control metabólico de la
diabetes y establecer un pronóstico. Este examen
deberá determinarse cada 3 meses.
Hemoglobina glucosilada A1 y A1c
Son componentes de la hemoglobina que se forman
por la reacción de la glucosa con la hemoglobina; se
produce una “glucosilación no enzimática” que depende de la concentración en el plasma de la glucosa. El porcentaje de Hb glucosilada formado indica
los valores aproximados de la glicemia en los 120 días
que anteceden a la determinación (corresponde a la
vida media del hematíe y refleja los valores
glicémicos de ese lapso). En la práctica clínica se
toman en cuenta únicamente 60 días de la determinación y no los 120. Una HbA1c dentro de los límites normales significa una óptima compensación de
la diabetes.
Medicamentos
Se utilizan dos tipos de drogas: hipoglicemiantes
orales e insulina.
Compuestos hipoglicemiantes orales
Existen diferentes grupos de compuestos hipoglicemiantes orales. Los derivados de las sulfonilureas
(primera, segunda y tercera generación, cuya diferencia más importante se encuentra en su potencia
de acción a dosis más bajas), las biguanidas,
tiazolidenionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa,
y derivados del ácido benzoico (cuadro 31.2).
Indicaciones de los hipoglicemiantes orales:
Sulfonilureas
1. Diabéticos tipo 2 no obesos con falla del control con dieta y ejercicio (donde no se consiguen los objetivos en cuanto a niveles de
glicemia y de HbA 1c). No utilizarlos con
glicemias mayores de 300 mg/dl.
CUADRO 31.2
HIPOGLICEMIANTES ORALES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2
Hipoglicemiantes
Dosis diaria
Duración de acción
(horas)
Sulfonilureas (1ra. generación)
• Tolbutamida (Rastinón-Promidia)
• Clorpropamida (Diabinese, Melitase)
• Acetoexamida (Dimelor)
• Tolazomida (Tolinase)
500 mg - 3 000 mg
125 - 500 mg
250 - 1 500 mg
100 - 1 000 mg
6 - 12
+ 48
8 - 12
12 - 18
Sulfonilureas (2da. generación)
• Glibenclamida (Daonil, Eglucón, Glucolón,
Norglicen, Libanil, Malix)
• Glipizida (Monodeab, Glibinese)
• Gliclazida (Diamicrón)
2,5 - 20 mg
12 - 15
2,5 - 20 mg
80 - 320 mg
12 - 15
12 - 15
Sulfonilureas (3ra. generación, ?)
• Glimepirida (Amaril)
1 - 8 mg
5-8
Biguanidas
• Metformina (Glucophage)
500 -3 000 mg
12 - 24
Tiazolidenionas (Troglitazone, Pioglitazone,
Rociglitazone)
200 - 600 mg
9
Inhibidores de la alfa-glucosidasa (Acarbosa,
Miglitol)
50 - 300 mg
3
Derivados del ácido benzoico
• Repaglinide (Prandín)
2. Diabéticos tipo 2 obesos con pérdida acelerada
de peso y aumento significativo de la glicemia
pero clínicamente estables.
3. Diabéticos tipo 2 que no presentan cetosis, con
glicemia superior a 250 mg/dl y HbA1c mayor
de un 10 %.
4. En combinación con las biguanidas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa, cuando no se alcanza un adecuado control metabólico a pesar
de la reducción de peso.
Biguanidas (metformina)
1. Diabéticos tipo 2 obesos que no respondan al
tratamiento con dieta y ejercicios.
2. Personas con intolerancia a la glucosa.
3. Pacientes con otras formas de resistencia a la
insulina.
4. En combinación con inhibidores de la alfaglucosidasa o las sulfonilureas, en diabéticos
obesos y con normopeso desde el inicio que no
responden únicamente a las biguanidas.
0,5 - 16 mg
1
Tiazolidenionas
Cualquier cuadro con resistencia a la insulina, pero
en el que existe todavía producción endógena o aporte exógeno de ésta.
Actualmente no se recomiendan por la Comisión
Nacional de Diabetes, pues se han reportado casos
de hepatopatías graves producidas por su toxicidad.
Su uso implica un chequeo frecuente de la función
hepática.
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
1. Diabéticos tipo 2 obesos que no responden adecuadamente a la reducción de peso y ejercicio.
2. Diabéticos tipo 2 obesos tratados con sulfonilurea sin respuestas clínica y de laboratorio aceptables.
3. Diabéticos tipo 2 con normopeso, y sin control
metabólico adecuado a pesar de la dieta, el ejercicio y las sulfonilureas.
4. Diabéticos tipo 2 en etapas tempranas.
5. Se pueden combinar con biguanidas o sulfonilurea, si no hay una respuesta adecuada a ellos
cuando se utilizan solos.
229
CRITERIOS DE CONTROL EN DIABÉTICOS TIPO 2 TRATADOS CON DIETA SOLA,
HIPOGLICEMIANTES ORALES O CON INSULINA
Glicemia (ayunas)
Glicemia posprandial (2-3 h)
HbA1
HbA1c
Glucosuria
Cetonuria
Colesterol total
HDL - colesterol:
hombres
mujeres
LDL - colesterol
Triglicéridos
Índice de masa corporal:
hombres
mujeres
Presión arterial
Bueno
mmol/L (mg/dl)
Aceptable
mmol/L (mg/dl)
Malo
mmol/L (mg/dl)
< 6,1 (110)
< 7,8 (140)
<8%
< 6,5 %
0
0
< 5,2 (200)
6,1 - 7 (110-140)
7,8 - 10 (140−180)
8,1 - 10 %
6,6 - 7,5 %
5 g/L
0
5,2 - 6,2 (200-239)
>7
(126)
> 10 (180)
> 10 %
7,5 %
> 5 g/L
+
> 6,2 (240)
0,9
1,2
< 3,4
< 1,7
0,9
(35)
1,2
(45)
3,4 - 4,1 (130-159)
1,7 - 2,2
< 0,9
< 1,2
> 4,1
> 2,2
27 kg/m2
26 kg/m2
140/90 mmHg
> 27 kg/m2
26 kg/m2
> 140/90 mmHg
(35)
(45)
(130)
20-25 kg/m2
19-24 kg/m2
130/85 mmHg
Repaglinide
1. Las indicaciones son las mismas que las de las
sulfonilureas.
2. Se puede utilizar en la diabetes del anciano y
en los pacientes con nefropatía diabética.
Contraindicaciones de los hipoglicemiantes orales
• Sulfonilureas: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencias renal y
hepática, infección, DM tipo 1 y descompensación aguda.
• Biguanidas: embarazo, lactancia; insuficiencias
hepática, respiratoria, renal y cardíaca, y úlceras gastrointestinales activas.
• Inhibidores de la alfa-glucosidasa: embarazo,
lactancia, trastornos crónicos de la digestión y
la absorción intestinal y úlceras del intestino
grueso.
• Tiazolidenionas: en lesión hepática (se necesita
control estricto de la función hepática en los
primeros 6 meses y bimensual, en los segundos 6 meses). Actualmente ya no se utiliza el
troglitazone, pues produce necrosis hepática.
• Repaglinide: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencia hepática,
diabetes tipo 1 y descompensación aguda.
Terapia combinada
No existe el medicamento ideal que pueda restablecer la secreción fisiológica de insulina sin disminuir
230
(35)
(45)
(160)
las reservas pancreáticas, por lo que muchas veces
hay que combinar diferentes tipos de fármacos antidiabéticos, como sulfonilureas con biguanidas o inhibidores de la alfa glucosidasa más sulfonilureas; a
veces biguanidas más acarbosa o insulina más antidiabéticos orales.
La utilización de insulina de acción intermedia (o
basal de tipo ultralenta) con compuestos de la familia de las sulfonilureas en pacientes diabéticos tipo 2,
representa una alternativa terapéutica; hay autores
que ocasionalmente la usan cuando se desea lograr
un buen control de la glicemia con un menor consumo de insulina en enfermos con fallo secundario a
la sulfonilurea y la insulina, en monoterapia durante
6 meses y terapia combinada después (insulina más
glibenclamida); esto parece ofrecer beneficio al alcanzar un control metabólico adecuado, con disminución sustancial en los niveles de HbA 1c. La
combinación de insulina con metformina también
tiene efectos beneficiosos con menor utilización de
insulina en obesos con diabetes tipo 2.
Sustancias vegetales con posibles efectos
hipoglicémicos
En el Instituto Nacional de Endocrinología se investigan los efectos similares a la insulina del extracto de albahaca morada con las plantas en
floración.
CUADRO 31.3
CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS
DE LAS INSULINAS DISPONIBLES
Insulina
La introducción de la insulinoterapia en el arsenal
terapéutico del diabético cambió radicalmente el
pronóstico de estos pacientes y mejoró su calidad
de vida.
Características de las insulinas disponibles
Las características de las insulinas disponibles guardan relación con su origen, grado de purificación,
concentración, biodisponibilidad y solubilidad (cuadro 31.3).
Según su biodisponibilidad se conocen 4 tipos fundamentales de insulina: de acción rápida, semilenta,
lenta y de acción prolongada. Los regímenes habituales de tratamiento utilizan combinaciones o mezclas de productos de acción rápida con los preparados
de acción lenta o prolongada. La razón del empleo
de dicha mezcla se basa en el período de inicio, acción máxima y duración de los efectos de los diferentes tipos de insulina.
La vía ideal para la administración de la insulina
sería la portal, por ser la más fisiológica, pero en la
práctica esto es imposible, lo que ha determinado
que en la clínica se utilicen las vías subcutánea, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.
Origen
• Bovino
• Porcino
• Humano
• por recombinación del ADN
• por reacciones de transpeptidación
Grado de purificación• No purificadas (> 25 ppm)*
• Mejoradas de pico único
(10-25 ppm)
• Altamente purificadas o monocomponentes (10 ppm)
Concentración
• 500 unidades
• 100 unidades
• 80 unidades
• 40 unidades
Biodisponibilidad
• Acción corta
• Acción intermedia
• Acción prolongada
Solubilidad
• Soluble
• Insoluble
• En amortiguador de fosfato
• En amortiguador de acetato
* ppm: partes por millón.
TIPOS DE INSULINA Y SU ACCIÓN
Tipos de insulina
Inicio
(h)
Pico
(h)
Duración
(h)
Aspecto
De acción rápida
Lis Pro
Regular
0,15 - 0,35
0,50 - 1
1-3
2-4
3-5
5-8
Transparente
Transparente
Semilenta
1-2
4 - 10
8 -16
Turbia
2-4
3-4
4 - 12
6 - 15
12 - 24
18 - 24
Turbia
Turbia
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
2-8
2-8
2-8
2-8
2-8
22 - 24
22 - 24
22 - 24
22 - 24
22 - 24
Turbia
Turbia
Turbia
Turbia
Turbia
0,15
1-3
22 - 24
Turbia
2-4
4-8
No
12 - 24
12 - 24
20 - 30
Turbia
Turbia
Lenta
Isophane NPH
Lenta PZI
Mezclas fijas
Rápida + NPH
10 - 90
20 - 80
30 - 80
40 - 80
50 - 50
Lis Pro + NPH
25 - 75
Acción prolongada
Prolongada
Ultralenta
231
Por lo general se utilizan jeringuillas de insulina y
agujas finas de calibre 27 y 28.
optimizados mediante múltiples dosis o sistemas de
infusión de insulina (cuadro 31.4).
Indicaciones absolutas del tratamiento insulínico
1. Diabéticos tipo 1.
2. Situaciones de urgencia en el diabético: cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar, acidosis
láctica.
3. Diabéticos tipo 2 que no obtienen buen control
metabólico con dieta, o en fallo secundario de
los compuestos hipoglicemiantes orales.
4. En la gestante diabética.
5. En la diabetes complicada por infecciones, traumatismos, cirugía , etc.
6. Diabetes con bajo peso o pérdida excesiva de
peso con hipoglicemia no controlada (sin
cetosis y asistencia mantenida).
Dosificación de la insulina rápida
Un problema importante del tratamiento insulínico ha sido la aparición de fenómenos relacionados
con el origen de las insulinas utilizadas.
La diferencia estructural de la insulina animal y
de los péptidos contaminantes en la insulina inicialmente comercializada, han sido responsables de la
llamada complicación autoinmune del tratamiento
insulínico. Como componentes de ella se describen
las alergias localizadas, alergia generalizada, lipodistrofia insulínica, insulinorresistencia por anticuerpos
antinsulínicos y la crisis hipoglicémica.
En condiciones de ayunas y preprandiales se puede
calcular la cantidad de insulina que se va a administrar según distintas fórmulas, pero en general se considera de forma más práctica que se requiere 1U de
insulina rápida por cada 100 kcal de alimento ingerido, o 1 a 2U por cada 20 g de hidratos de carbono
contenidos en el alimento que se debe ingerir, y que
se necesitan de 0,5 a 1,5U de insulina rápida en pacientes diabéticos compensados metabólicamente y
de 1,5 a 3U, en los descompensados para que la
glicemia disminuya entre 30 y 50 mg/dl.
En cualquier caso, la dosificación calculada se
administrará cada 4 o 6 h por vía SC. En el cuadro
31.5 se describe el algoritmo de las dosis de insulina rápida, tanto por vía SC a nivel ambulatorio u
CUADRO 31.5
ALGORITMO DE DOSIFICACIÓN DE LA INSULINA
RÁPIDA SEGÚN LOS NIVELES DE GLICEMIA
Formas de utilización de las insulinas
Los pacientes diabéticos deben recibir orientación
adecuada sobre las diversas modalidades de utilización de las insulinas. Éstas comprenden el empleo
de tratamientos ordinarios mediante dosis única y
dosis dividida o en combinación con compuestos orales hipoglicemiantes; además, los tratamientos
Glicemia mg/dl SC cada 4-6 h
(mmol/L)
EV cada h
(infusión continua)
120 (6,7)
0U
0,05 a 0,1 U/kg
120 a 200
(6,7 - 11,1)
1 a 2U
0,2 U/kg
200 a 250
(11,1 - 13,9)
2a4U
0,3 U/kg
250 a 300
(13,9 - 16,7)
4a6U
0,4 U/kg
300 a 400
(16,7 - 22,2)
6 a 8U
0,5 U/kg
400 (22,2)
8 a 10 U
0,6 U/kg
CUADRO 31.4
PRINCIPALES VARIANTES DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO OPTIMIZADO
Horario de administración
Tipos de insulina
Antes del
desayuno
De acción intermedia (AI) + de acción corta (AC)
AI + AC
De acción prolongada o intermedia
(AP, AI) + de acción corta (AC)
232
Antes del
almuerzo
Antes de
comida
Antes de
acostarse
AI + AC
AI
AI + AC
AC
AI + AC
AC
AC
AC
AC + AI
AC
AC
AC
AC + AP o
AC + AI
CRITERIOS DE CONTROL EN DIABÉTICOS DE TIPO 1 TRATADOS CON INSULINA
Bueno
mmol/L (mg/dl)
Aceptable
mmol/L (mg/dl)
Malo
mmol/L (mg/dl)
Síntomas
Asintomático
Sintomas ligeros,
hipoglicemias ocasionales
Glicemia (ayunas)
Glicemia posprandial (2-3 h)
Glicemia nocturna
HbA1c
HbA1
Glucosuria
Cetonuria
Colesterol total
HDL-colesterol:
hombres
mujeres
LDL-colesterol
Triglicéridos
Índice de masa corporal:
hombres
mujeres
Presión arterial
4,0 - 7,0
5,0 - 11,0
3,6 - 6,0
< 7,6 %
8,0 %
< 5%
0
< 5,2 (200)
7-8
11,1 - 14,0
3,6 - 11,0
7,6 - 9 %
8,1 - 10 %
5 - 10 %
0
5,2 - 6,2 (200-239)
Retardo del crecimiento; pubertad
retardada; pobre ganancia de peso;
síntomas de hiperglicemia severa.
>8
> 14
< 3,0 o > 11,0
> 9,0 %
> 10 %
> 10 %
+
> 6,2 (240)
0,9 (35)
1,2 (45)
< 3,4 (130)
< 1,7
0,9 (35)
1,2 (45)
3,4 - 4,1 (130-159)
1,7 - 2,2
< 0,9 (35)
< 1,2 (45)
> 4,1 (160)
> 2,2
20 - 25 kg/m2
19 - 24 kg/m2
130 - 85 mmHg
27 kg/m2
26 kg/m2
140/90 mmHg
> 27 kg/m2
> 26 kg/m2
> 140/90 mmHg
hospitalario, como por vía EV en infusión continua
en situaciones clínicas agudas severas de descompensación hiperglicémica o de cirugía mayor.
Conducta terapéutica que se debe seguir
en la práctica con un paciente diabético
Diabéticos tipo 1
1. Son tributarios de insulina y deben ser ingresados
para comenzar la insulinización debido a la forma en que debutan (cetosis con frecuencia). Las
dosis son variables y específicas para cada uno y
no responden a esquemas prefabricados; se modifican durante el tratamiento, más en función de
los resultados de las glicemias que de las glucosurias.
2. Se les enseña la técnica de autoinyección y que la
insulina rápida (simple o regular) se inyecta 30 min
antes de las comidas y la NPH de acción intermedia se utiliza en 1 o 2 dosis diarias, 30 a 60 min
antes del desayuno y la comida, o al acostarse.
3. La dosis inicial de insulina rápida en el paciente
que debuta es de 0,6 a 0,7 U/kg de peso, repartida
en 4 inyecciones cada 6 h, antes de desayuno, almuerzo y comida, y al acostarse, previa glicemia
y prueba de Benedict. Según el resultado de éstas, se decide la dosis.
4. A las 24 o 48 h, cuando disminuyen los niveles de
glicemia (y desaparece la cetosis, caso de estar
presente) se introduce la insulina intermedia (lenta
y semilenta), un cuarto de la dosis total diaria de
la insulina rápida que se utilizaba, por la noche al
acostarse, con un vaso de leche; el resto de la insulina rápida se divide en 3 partes, que se dan
antes de desayuno, almuerzo y comida. También
se puede inyectar la insulina intermedia por la
mañana.
5. De ahí en adelante, según la evolución y respuesta del paciente (persistencia durante dos días de
la alteración del control glicémico a pesar del buen
cumplimiento de la dieta, con determinación de
la glicemia, glucosuria y administración correcta
de la insulina) se va aumentando la dosis de insulina intermedia añadiéndole a la inicial o básica
una cantidad igual a las dos terceras partes de la
dosis promedio diaria de insulina rápida utilizada.
6. Por lo general, en este tipo de diabético y dada la
duración de la acción de la insulina lenta, habrá
que hacer distintos tipos de combinaciones con
insulina rápida o añadir otra inyección de insulina lenta en el horario nocturno para evitar la hiperglicemia en ayunas.
7. Al alta, el paciente quedará con diferentes regímenes, según el caso, pero habitualmente con dos
233
inyecciones de insulina intermedia diarias, una por
la mañana y otra por la noche o al acostarse (66 %
de la dosis total diaria por la mañana y 33 % por
la noche). La dosis antes del desayuno se divide
en 1/3 de insulina rápida y 2/3 de insulina de acción intermedia.
Diabéticos tipo 2
1. El tratamiento se inicia, salvo cuando debutan con
una hipoglicemia marcada, con dieta y ejercicios.
Si éstos fracasan, se indican entonces los hipoglicemiantes orales.
2. En los pacientes no obesos:
• Glibenclamida, 1/2 tableta (2,5 mg) en el desayuno y si es necesario, se aumenta la dosis
a 1 tableta (5 mg); si no se logra el control, se
sigue incrementando de igual forma en el almuerzo y luego en la comida, cada 3 a 7 días,
hasta un máximo de 15 a 20 mg/día.
• En los ancianos se comienza con tolbutamida
(Diabetón), 1 tableta de 500 mg en el desayuno, y si es necesario se aumenta la dosis en la
comida y posteriormente en el almuerzo; con
la misma secuencia se puede llegar hasta un
máximo de 3 g/día.
• El resto de los hipoglicemiantes orales se utiliza
según las necesidades de cada caso.
3. En los pacientes obesos:
• Biguanidas (metformina). La dosis inicial es
de 450 a 850 mg diarios, una vez al día, y se
aumenta en intervalos semanales, hasta que se
alcance el control glicémico. La dosis máxima
es de 2 500 a 3 000 mg/día, repartidos en tres
tomas, antes de las principales comidas.
• La acarbosa es también una opción terapéutica
en estos casos.
4. La insulina está indicada en pacientes con glicemia
> 15 mmol/L; en caso de marcada pérdida de peso,
cetosis o síntomas de hiperglicemia aguda; fallo
de la respuesta a las sulfonilureas y no pueda utilizarse la metformina; en urgencias diabéticas y
diabéticos enfermos por otra causa. Se administran entre 0,1 y 0,5 U/kg/día (en el anciano se dan
las dosis más bajas) de insulina de acción intermedia. Antes del desayuno se inyectan 2/3 de la
dosis total calculada y 1/3 por la noche.
Tratamiento de la retinopatía diabética
a. Control metabólico.
234
b. Administración de medicamentos que favorecen la perfusión hística y protegen la pared
vascular.
c. Tratamiento a base de fotocoagulación con láser, que en la actualidad ha demostrado ser el
único instrumento verdaderamente eficaz para
evitar el agravamiento de retinopatías no proliferativas de determinada severidad y retinopatías proliferativas.
Tratamiento de la neuropatía periférica
Tratamiento preventivo
• Control glicémico optimizado.
• Inhibidores de la aldosa-reductasa: epalrestat,
150 mg/día.
• Ácidos grasos esenciales (aumentan la producción de prostanoides): ácidos gamma linoleico
y linoleico.
• Medicamentos vasodilatadores: bloqueadores de
los canales del calcio, antagonistas noradrenérgicos, inhibidores del sistema renina-angiotensina, nitratos y prostanoides vasodilatadores.
Tratamiento de la enfermedad
Medidas generales
• Mejorar el control glicémico.
• Excluir o tratar otros factores contribuyentes:
exceso de alcohol, deficiencia de vitamina B12,
uremia.
• Explicar, comprender al paciente y tranquilizarlo.
Tratamiento medicamentoso. Las drogas que se
exponen en el cuadro de la página siguiente se escogen según los síntomas dominantes.
Tratamiento de otras condiciones
asociadas
Las entidades asociadas se explican en otros capítulos, por lo que no es necesario hacerlo aquí.
CETOACIDOSIS
DIABÉTICA
La cetoacidosis diabética (CAD) constituye la complicación aguda más grave de la DM, con una frecuencia que va de 5 a 15 %. En la década de 1911 a
Dolor urente
Dolor lancinante
Otros síntomas
Medicamentos tricíclicos
Anticonvulsivos
Dolor por contacto
• Imipramina, 25-100 mg vía oral/día.
• Amitriptilina, 25-50 mg/día.
• Capsaicina, ungüento al 0,075 %, 4 veces
• Carbamazepina, 800-1 000 mg/día. • Película plástica (Opsitex en las
• Fenitoína, 100-800 mg/día.
piernas).
• Valproato de sodio, 100-500 mg,
al día.
1-3 veces al día.
• Mexiletine, 200 mg c/8 h.
Otros tratamientos
• Venoclisis de suero fisiológico + procaína,
Malestar en las piernas
Agentes tricíclicos
• Benzodiazepina, 0,5-1 mg/día.
• Clonazepán 0,5-1mg/día.
• Capsaicina (ungüento).
• Mexiletine, 200 mg c/8h.
Calambres dolorosos
• Sulfato de quinina, 300 mg/día.
1 g + heparina, 100 mg.
• Acupuntura, oxígeno hiperbárico, traudolapil,
gabapentín.
1920 fue la primera causa de muerte en los diabéticos (40 % de los casos).
En la actualidad el coma diabético sólo constituye la causa de muerte en 1 a 2 % del total de diabéticos, debido al progreso en el enfoque terapéutico,
por lo que la mayoría de estos enfermos mueren a
causa de complicaciones tardías.
Concepto y clasificación
La CAD es una descompensación grave de la DM,
una urgencia médica consecutiva a una deficiencia
de insulina, con aumento de la concentración de hidrogeniones debido a una elevación de la cetonemia,
causada por la acumulación de cuerpos cetónicos
(ácidos acetoacético e hidroxibutírico) por encima
de la capacidad de los sistemas de autorregulación
del equilibrio acidobásico, acompañada de hiperglicemia y glucosuria, trastornos electrolíticos y diferentes grados de deshidratación.
En la cetosis, las cifras de cetonemia son superiores
a 2 mg % pero no mayores de 5, con hiperglicemia,
cetonuria, reserva alcalina (RA) superior a 15 meq/L
(mayor de 30 vol % de CO2) y bicarbonato estándar
entre 15 y 20 meq/L. En la cetoacidosis moderada
la RA está entre 9,1 y 15 meq/L (20 a 30 vol % de
CO2), el bicarbonato estándar entre 9,1 y 15 meq/L,
y la cetonemia por encima de 5 mg %. En la cetoacidosis severa, grave (coma diabético), la RA es
menor de 9 meq/L (menor de 20 vol % de CO2), el
bicarbonato estándar está por debajo de 9 meq/L, el
pH sanguíneo es inferior a 7,3 y la cetonemia está
por encima de 5 mg %. En esta situación, independientemente de como esté su estado de conciencia,
el enfermo tiene todas las condiciones metabólicas
para entrar en coma en cualquier momento.
Factores desencadenantes
Los factores desencadenantes de la CAD se resumen a continuación:
1. Debut de la diabetes mellitus (sobre todo en
los menores de 20 años).
2. No administración de insulina o dosis insuficiente de ésta.
3. Infecciones en general: piodermitis, abscesos,
pielonefritis, enfermedad diarreica aguda o
respiratoria, pancreatitis aguda, tromboflebitis aguda.
4. Transgresiones dietéticas.
5. Stress físico o psíquico.
6. Infarto agudo del miocardio.
7. Accidentes cerebrovasculares.
8. Hipertiroidismo.
9. Tratamiento con esteroides, o diuréticos del
tipo de las tiazidas.
10. En 10 a 20 % de los casos no es posible precisar la causa desencadenante.
Fisiopatología
En la CAD, el déficit absoluto de insulina junto con
el aumento en la concentración de glucagón, producen alteraciones sobre todo en el metabolismo hidrocarbonado y graso.
Cuando falta la insulina, los tejidos del organismo
disminuyen la captación y utilización periférica de
la glucosa; como compensación ocurre un incremento de la producción hepática de ésta al aumentar la
235
glucogenólisis y al intensificarse la gluconeogénesis a partir del carbono procedente de los aminoácidos derivados de la degradación proteica. Por
lo tanto, su mala utilización por un lado y su superproducción por el otro (crece unas 3 o 4 veces por
encima del valor normal), provocan la hiperglicemia. Intervienen también en su patogenia los ácidos
grasos libres (AGL), los cuales tienen un efecto
inhibidor sobre la utilización periférica de la glucosa.
Cuando la glicemia sobrepasa las cifras de 150
a 160 mg/dl (8,2 a 8,9 mmol/L), el túbulo proximal
no es capaz de reabsorber toda la glucosa que filtra
el glomérulo, es decir, que se satura su capacidad de
reabsorción y aquélla se elimina por la orina cada
vez en mayores cantidades. Esta glucosuria arrastra
grandes volúmenes de agua, pues al constituir la glucosa un soluto no reabsorbible, produce una diuresis osmótica. En el coma diabético grave se suelen
perder por la diuresis de 4 a 8 litros de líquido en 24
horas, y aproximadamente 400 meq de iones de sodio
y 300 de potasio, así como cloro, fosfato, magnesio
y nitrógeno. Como consecuencia de esta pérdida de
agua aparece la deshidratación, que si es intensa, da
lugar a hemoconcentración, hipovolemia, y colapso
circulatorio periférico; esto provoca una deficiente
oxigenación de los tejidos, y puede llevar a una acidosis láctica que agravaría más el cuadro. Los niveles de 2-3 difosfoglicerato están muy disminuidos,
lo que se traduce en una merma de la oxigenación
hística, que se ha relacionado con la aparición de
una complicación del coma diabético cetoacidótico:
la coagulación intravascular diseminada (CID).
Si la deshidratación es intensa, en los diabéticos
con una nefropatía de base se evidencia una insuficiencia renal desde el principio. En los que no existe nefropatía, de no resolverse la deshidratación, la
hipovolemia provocaría una disminución de la circulación periférica renal con la aparición de oliguria o anuria y uremia extrarrenal, las que desaparecen
cuando se restablece el equilibrio hidromineral.
La hiperglicemia creciente hace cada vez mayor
el poder osmótico de la sangre, y por lo tanto, de los
espacios extracelulares. Normalmente, la presión
osmótica que ejerce la glucosa es pequeña, pero si
la glicemia aumenta a 27 o 33 mmol/L, también dicha presión se elevará de forma notable y se creará
un desequilibrio con el espacio intracelular. En estas condiciones el agua comienza a escapar de las
células, se origina el estímulo de la sed y se diluye
en parte el espacio extracelular.
236
Por este motivo, a causa del agua que sale constantemente de las células, el sodio se encuentra normal y hasta diluido (hiponatremia por dilución), a
pesar de la diuresis osmótica antes mencionada, es
decir, diuresis con mayor pérdida de agua que de
sales. Además, los vómitos repetidos del paciente
contribuyen a la hiponatremia. Esta hiponatremia
que acompaña a la hiperglicemia es más aparente que
real. La inconsciencia que se inicia en esta fase puede ser producida por la deshidratación intracelular
de las células cerebrales.
Alteraciones del potasio. La CAD causa una pérdida importante de potasio. El déficit de insulina
favorece su salida del espacio intracelular al
extracelular y hacia la orina. Por otro lado, la hipovolemia y la depleción de sodio estimulan la liberación de aldosterona, la que actúa a nivel renal
propiciando la pérdida de potasio; también ésta se
incrementa por la presencia de vómitos. Sin embargo, al principio este ion se encuentra normal o algo
elevado en la sangre, lo que se debe a varias causas:
1. La glucogenólisis, que libera 1 meq de potasio
por cada 3 g de glucógeno degradado.
2. La gluconeogénesis a expensas de proteínas,
que libera 3 meq de potasio por cada gramo de
nitrógeno que se degrada.
3. La acidosis metabólica, al tratar de compensar
por sí misma la acidosis extracelular, facilita
un intercambio de hidrogeniones de este espacio por potasio intracelular.
4. Disminución funcional u orgánica de la función renal.
Metabolismo de las grasas. El déficit de un nivel
efectivo de insulina causa, entre otras alteraciones,
un aumento de la lipólisis con la consiguiente elevación de los AGL circulantes, procedentes del tejido graso de depósito. Estos AGL son el sustrato
principal que permite la formación de cetonas en el
organismo y se necesita un suficiente aporte de ellos
y la activación de su oxidación para que el hígado
produzca cantidades significativas de cuerpos cetónicos.
El glucagón es el inductor principal de la oxidación acelerada de los ácidos grasos en el hígado, lo
que se produce por su acción sobre el sistema
enzimático de la palmitoil transferasa de carnitina
(transporta los ácidos grasos al interior de las mitocondrias).
Cuando los ácidos grasos de cadena larga llegan
al hígado, se esterifican y forman la coenzima A
(CoA). La acil-CoA grasa no puede atravesar las
membranas mitocondriales hasta que no se esterifica
con carnitina; la palmitoil transferasa de carnitina I
transesterifica la acil-coenzima A grasa y forma acilcarnitina grasa, que atraviesa la membrana mitocondrial interna por acción de la translocasa.
Luego, catalizada por la palmitoil transferasa de
carnitina II, la reacción se invierte en la matriz mitocondrial y la acil-CoA grasa es oxidada y se forman los cuerpos cetónicos: ácido acetoacético, que
por reducción se transforma en ácido betahidroxibutírico y éste, a su vez, por descarboxilación, en
acetona.
Otro factor que contribuye al aumento de la
cetonemia es la disminución de la utilización periférica de los cuerpos cetónicos en los diabéticos.
Estos cuerpos producen vasodilatación cutánea, aun
en presencia de colapso vascular periférico, lo que
también contribuye a una mayor pérdida de líquido
por la piel.
Tan pronto como los cuerpos cetónicos aumentan, los amortiguadores de la sangre reaccionan con
ellos en un intento por neutralizarlos. En este proceso tiene capital importancia el sistema bicarbonatoácido carbónico, que neutraliza la invasión ácida.
Entre los cuerpos cetónicos y los amortiguadores
de la sangre ocurre lo siguiente: el ácido diacético
reacciona con el bicarbonato de sodio y se forma
diacetato de sodio y ácido carbónico; éste, a su vez,
se desdobla en agua y dióxido de carbono. Así, el
organismo ha neutralizado un ácido transformándolo en una sal, que es como se elimina por la orina.
Al final, esto origina una disminución del bicarbonato, lo cual altera la relación bicarbonato-ácido carbónico y cae el pH. Se produce, por lo tanto, una
acidosis metabólica.
El pH disminuido estimula al centro respiratorio
e induce la hiperventilación característica (disnea de
Kussmaul), en un intento del organismo por eliminar el dióxido de carbono. Esta expulsión del dióxido
de carbono es beneficiosa y perjudicial a la vez, pues
la hiperventilación lleva también a más pérdida de
líquido por evaporación.
Los cuerpos cetónicos amortiguados (diacetato y
betahidroxibutirato de sodio y potasio) provocan la
eliminación de bases por la orina, pues aunque sale
por el túbulo distal una gran cantidad de hidroge-
niones intercambiándose por sodio, este intercambio
no es adecuado, y por lo tanto, se pierde este ion.
La acidosis metabólica creciente con el consiguiente derrumbe del equilibrio del medio interno,
contribuye a la obnubilación de la conciencia y al
estado de coma en que culmina la acidosis diabética.
Está demostrado que el déficit insulínico es fundamental en la aparición y mantenimiento de la
CAD; va a favor de ello la ausencia o disminución
marcada de las concentraciones de péptido C.
En la cetoacidosis se encuentran niveles altos de
cortisol, que promueven la lipólisis y la cetogénesis,
y activan la glucogénesis para inhibir la utilización
periférica de la glucosa. Se eleva además la hormona del crecimiento, la cual tiene cierto efecto
cetogénico.
Cuadro clínico
El paciente, bien de forma aguda (horas) o insidiosa
(durante días o semanas), refiere un agravamiento
de los síntomas de descompensación diabética:
poliuria, polidipsia, pérdida de peso, astenia y anorexia, prurito vaginal, visión borrosa y parestesias,
con náuseas y vómitos que llevan a la deshidratación y a la cetosis. No falta la epigastralgia, la cual
es intensa y puede irradiarse al resto del abdomen y
confundirse con un abdomen agudo.
A medida que avanza el cuadro se encontrarán,
además de los síntomas anteriores, cefalea, ansiedad, torpeza intelectual, disnea, hipotensión, taquicardia y afectación variable de la conciencia, que va
desde la normalidad hasta un estupor ligero. En la
fase de descompensación total se encontrará un
enfermo grave, con deshidratación severa, lengua
seca y tostada, globos oculares hundidos, enrojecimiento facial, piel seca y masas musculares fláccidas.
Es clásico el olor acetónico del aliento en estos pacientes.
Se llega, por último, al coma clínico, precedido
de confusión o letargo. Las convulsiones no son frecuentes y constituyen un índice de mal pronóstico
cuando están presentes.
Es común la hipotermia, debida a la pérdida de
calor como consecuencia de la vasodilatación periférica cutánea por la acidosis, por lo que la fiebre
sugiere la existencia de una sepsis, que bien puede
haber sido la responsable de esta complicación.
Debe señalarse que el estado de conciencia de
estos enfermos no guarda relación con los niveles
237
de glicemia, cetonemia, iones hidrógeno o electrólitos, sino con el grado de osmolaridad plasmática. El
coma diabético, a causa de la deshidratación intracelular intensa producto de la diuresis osmótica por
la hiperglicemia existente, es catalogado como un
coma seco.
normalizado; ello explica la presencia de una
cetonuria varios días después, a pesar de un tratamiento correcto.
Hoy se cuenta con tiras reactivas que permiten
conocer los valores de cetonemia con sólo una gota
de sangre.
Exámenes complementarios
Diagnóstico positivo
Es necesario, para un manejo terapéutico adecuado,
realizar antes de su comienzo la toma de una muestra
de sangre para hemograma, glicemia, urea, creatinina, ionograma, cetonemia, gasometría y amilasa; tomarle también una muestra de orina para determinar
en ella glucosa, cuerpos cetónicos y el sedimento
urinario. Además, se le realiza una radiografía del
tórax y un ECG.
Es importante el control horario de la glucosuria,
cetonuria, cetonemia y gasometría, así como el
monitoreo del ECG. El ionograma debe repetirse a
las 2 y a las 5 h después de iniciado el tratamiento.
Hemograma. Hay una leucocitosis muy intensa,
por la acidosis metabólica
Glicemia. Es mayor de 16,5 mmol/L (300 mg/dl).
Glucosuria. Siempre muy intensa.
Cetonuria. Aparece en grados variables.
Cetonemia. Es superior a 2 mg/dl.
Reserva alcalina. Es mayor de 15 meq/L (> 30 vol %
de CO2) en los casos que sólo presentan cetosis.
En la cetoacidosis moderada o severa, además de
las cifras de glicemia, cetonemia, glucosuria y
cetonuria elevadas, se encuentran:
Reserva alcalina. Está por debajo de 15 meq/L.
Gasometría. Los resultados expresan la acidosis
metabólica: pH arterial y capilar < 7,35, venoso
< 7,28; bicarbonato estándar (BS) arterial, capilar y
venoso < 21 meq/L; exceso de bases (EB) arterial,
capilar y venoso < 2,5 meq/L; PCO2: baja; PO2: normal o baja, y saturación de la Hb: normal o baja.
Se debe resaltar que si bien en la CAD hay un
aumento de los ácidos acetoacético, beta-hidroxibutírico y acetona, hay ocasiones en que aquélla sólo
se debe al ácido beta-hidroxibutírico, lo que trae dificultades en el diagnóstico, pues las pruebas utilizadas para comprobar la presencia de cetonuria dan
resultados positivos muy débiles e incluso negativos con este ácido.
Otra característica es que los valores de acetona
en la sangre pueden permanecer altos hasta 40 horas luego de que los otros cuerpos cetónicos se han
La CAD constituye un cuadro frecuente en todo cuerpo de guardia, por lo que el médico debe estar alerta
para detectar rápidamente tal contingencia, ya que
la vida del enfermo depende de un tratamiento precoz e intensivo.
Todo paciente deshidratado, con epigastralgia y
vómitos, que presente torpeza intelectual, aunque sea
mínima, debe ser sospechosa, y mucho más si hubo
polidipsia y poliuria en los días anteriores. De igual
manera, deberá sospecharse este diagnóstico ante un
coma de instalación progresiva, con antecedentes o
no de diabetes, deshidratación con respiraciones profundas, hipotonía de los globos oculares y arreflexia
osteotendinosa. Tanto en un caso como en el otro,
una reacción de Benedict y de Imbert realizadas en
el propio cuerpo de guardia por el médico o la enfermera, confirmarán el diagnóstico.
Sería improcedente esperar por el resultado de una
glicemia, que no es decisiva y porque un diabético
con hiperglicemia puede tener un coma de otra naturaleza.
238
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA
1. Coma hipoglicémico
2. Coma hiperosmolar
3. Acidosis láctica
4. Cetoacidosis alcohólica
5. Intoxicaciones (metanol, barbitúricos)
6. Traumatismos encefálicos
7. Accidentes vasculares encefálicos
8. Coma urémico
9. Coma hepático
10. Cuadro de abdomen agudo
Pronóstico
En los pacientes jóvenes, sin complicaciones asociadas, la CAD tiene un excelente pronóstico; lo
ensombrecen la edad avanzada, la intensidad de la
hiperglicemia, la profundidad del coma y la presen-
cia de infecciones o de enfermedades cardiovasculares.
Tratamiento
La cetosis y la CAD son urgencias médicas que requieren un diagnóstico precoz y un tratamiento de
preferencia en una Unidad de Cuidados Intensivos
(UCI).
OBJETIVOS FUNDAMENTALES
DEL TRATAMIENTO
DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA
1. Compensar el déficit de insulina con la dosis adecuasegún la situación presente.
2. Corregir el desequilibrio acidobásico, el estado de
deshihidratación y el shock (si existiera).
3. Prevenir la hipoglicemia y la hipocaliemia.
El tratamiento no es igual para todos los enfermos, es dinámico e individual y debe tenerse en cuenta la edad, su estado cardiovascular, la presencia de
infección, grado de acidosis y duración. El médico
que va a atender a un paciente con cetoacidosis tiene que hacerlo de una forma personal y constante, y
permanecer al lado de él hasta su total recuperación.
Al paciente con CAD se le debe realizar una gráfica evolutiva (cuadro 31.6), donde se controlen de
forma horaria los aspectos clínicos importantes que
expresen su estado real y los datos que conciernen a
la evolución y el tratamiento, de manera que en todo
momento se tenga un control de lo acontecido y de
la situación actual.
Cetosis
El diabético insulinodependiente conocido, sin vómitos ni hiperventilación, consciente, se puede atender en el cuerpo de guardia de cualquier hospital:
1. Se le da agua bicarbonatada fría (125 ml con
5 g de bicarbonato de sodio) con una frecuencia horaria; si tiene vómitos, se le administran 1 500 ml/m2 de superficie corporal
de solución salina al 0,9 % por la vía EV.
2. Insulina regular (simple) a razón de 0,1 U/kg
de peso corporal/h, por vía IM, en los brazos,
hasta resolver la cetosis.
3. Cuando la glucosuria disminuya, los intervalos
de inyección se espacían cada 2 a 4 h.
4. Si la glucosuria es ligera (Benedict verde (+) o
amarillo (1 %) (++) se suspende la insulina y
se comienza la alimentación precoz (jugo de
frutas o leche) para evitar hipoglicemias y contribuir al aporte de líquidos.
5. Identificar la causa de la descompensación y
tratarla adecuadamente.
6. Evitar el progreso hacia la cetoacidosis o al
coma diabético.
Cetoacidosis moderada o grave
Insulina. La insulina simple o regular es la de elección en la CAD. En la actualidad se preconiza la
administración de insulina en dosis bajas (microdosis) con el objetivo de restablecer la normalidad metabólica del paciente de un modo uniforme y con el
mínimo de riesgo.
Los argumentos que se plantean para la utilización de la insulina en dosis bajas son los siguientes:
1. Disminución o ausencia de complicaciones que
surgen en el tratamiento con dosis altas de
insulina, sobre todo hipoglicemia tardía, hipocaliemia, hiperlactacidemia, hipomagnesemia,
hipofostafemia y aumento de la resistencia
insulínica (aumento de hormonas antinsulínicas).
2. Uso racional del medicamento. La administración de dosis elevadas de insulina produce valores plasmáticos de 250 a 300 mU/ml, mientras
que en un sujeto normal las concentraciones
séricas de insulina plasmática exceden excepcionalmente las 50 mU/L; además, aumentos
de 10 a 20 mU/L inhiben la lipólisis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis, por lo que no
estaría justificado el uso de grandes dosis de
insulina.
Existen varios esquemas de tratamiento con microdosis y el médico debe tener dominio de ellos,
para que pueda garantizar el manejo adecuado del
paciente.
1. Uso de la insulina simple por vía EV. La dosis
inicial usual es de 6 a 10 U/h en perfusión continua (0,1U/kg/h). Se diluye la insulina en una
solución salina al 0,9 % en una proporción
239
CUADRO 31.6
GRÁFICA DE EVOLUCIÓN DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Datos clínicos (al ingreso)
1ah
2a h
3a h
4 ah
5 ah
HC
Cama
6a h
7a h
8 ah
9 ah
Sala
Servicio
Conciencia *
FR
Kussmaul
Temperatura
P
TA
Lengua **
Piel
Vómitos
Diuresis
Datos de laboratorio y Rx
Glucosuria
Cetonuria
Cetonemia
Glicemia
RA meq/L
K meq/L
Na meq/L
Cl meq/L
pH
CO2
Brecha aniónica
Osmolaridad
Hematócrito
Leucocitos
Creatinina
ECG
Rx tórax
Tratamiento
Hidratación
• Sol. salina
• Dextrosa 5 %
Insulina
• Regular
• EV
• IM
Potasio
Bicarbonato
Otros
Total de líquidos
Antibióticos
1er apellido
*1. Alerta.
2. Somnolencia.
3. Estupor.
4. Coma ligero.
5. Coma.
240
2do apellido
Nombre
** Seca.
Tostada.
10ah
de 1 U/ml, a la que se añaden 4 ml de seroalbúmina (o en su defecto 5 ml de sangre del paciente) para prevenir la adherencia de la insulina
a las paredes del sistema de perfusión. Una vez
que se prepara la solución (por ejemplo, 100 U
en 100 ml) se inyecta en la vena por medio de
una bomba de perfusión o por medio de un
microgotero.
De no contarse con estos aditamentos, se
utiliza la vía EV para infusión continua con:
500 ml de solución salina fisiológica, más 50 U
de insulina simple y 4 ml de albúmina humana
(o 5 ml de sangre del paciente). Esta infusión
continua, a 20 gotas por min, debe aportar de 4
a 6 U de insulina por h.
De esta manera la glicemia desciende por
debajo de 13,87 mmol/L (250 mg/dl) en 6 o 12 h;
se indica entonces la insulina regular por vía
IM, pero la perfusión EV no se debe suspender
hasta por lo menos 1 h después de este cambio
en la vía de administración. La dosis de insulina perfundida se modifica en dependencia de
la evolución de los estudios bioquímicos, con
el objetivo de conseguir una disminución de la
glicemia entre 3,3 y 5,5 mmol/h (60 a 100 mg/h).
Con una velocidad de perfusión de la insulina de 6 U/h, se logran concentraciones plasmáticas de ésta de 120 mU/ml, las que son
óptimas para lograr los resultados metabólicos
deseados, Si a las 3 h no ha disminuido la
glicemia de forma significativa, se duplica la
velocidad de perfusión, previa comprobación
de que la hidratación y la conexión del sistema
a la vena del enfermo son correctas.
2. Uso de la insulina simple por la vía IM. Se
puede comenzar con 10 o 20 U de insulina simple o monocomponente (actrapid) como dosis
de ataque, por vía IM, en la región deltoidea.
A continuación se administra 0,1 U/kg de peso
cada h. Con este proceder se logran descensos
de la glicemia de 75 mg/dl/h (4,1 mmol/L/h).
Si a las 3 h la glicemia no disminuye y la hidratación es adecuada, hay que pensar en la
presencia de factores causantes de insulinorresistencia; se pasa entonces a la primera modalidad explicada de insulina simple EV y se
duplica la velocidad de perfusión cada 2 h hasta alcanzar los niveles de glicemia deseados.
Actualmente se plantea que como se desconoce qué pacientes con CAD van a tener una
resistencia a las microdosis de insulina regular, se debe comenzar el tratamiento con 25 a
50 U en bolo, seguido de un goteo con 15 a 25 U
de insulina por hora hasta lograr que desaparezca la CAD. Se plantea como ventaja que se
asegura la saturación de los receptores en el
caso de que hayan cuerpos competitivos u otros
factores que propicien la resistencia.
Al iniciar la infusión de dextrosa, generalmente a la sexta hora o antes, se comenzará a
administrar la insulina regular en dosis de 6 U
por vía IM cada 2 h.
En la CAD es preferible la vía IM a la EV y
la subcutánea, por ser más simple y segura; al
igual que la infusión EV, cuando se cuenta con
bomba de infusión, a la inyección directa en
vena, ya que este último método implica una
vida media de insulina circulante muy corta y,
por lo tanto, variabilidad importante en las concentraciones y la acción insulínica.
Cuando se comience con la vía oral se aplicará un esquema de insulina simple por vía subcutánea, cada 4 h según la glucosuria:
Rojo ladrillo (> 2 %): 0,20 U/kg...... + 14 U
Naranja
(2 %): 0,15 U/kg......... + 10 U
Amarillo
(1 %): 0,10 U/kg......... + 7 U
La insulina lenta U-100 debe administrarse
lo más precozmente posible, por lo general al
día siguiente de haber salido el paciente de la
CAD, y mantener un esquema de insulina simple antes de las tres comidas, según la escala
del Benedict siguiente:
Rojo ladrillo........................10 U
Anaranjado.......................... 8 U
Amarillo, verde o azul......... 0 U
A las 10:00 p.m. se realiza la reacción de
Benedict, pero no se debe inyectar insulina.
Con este último esquema se mantiene protegido
al e nfermo hasta alcanzar sus necesidades de insulina.
Hidratación y reposición de electrólitos. La cantidad total de líquidos que se debe administrar en las
241
primeras 24 h es de unos 5 500 a 8 000 ml, aunque
esto es individual y estará en dependencia del grado
de deshidratación y la respuesta al tratamiento. En
los pacientes seniles con insuficiencia cardíaca, con
infarto del miocardio o shock, es necesario utilizar
la presión capilar pulmonar (PCP) o en su defecto la
presión venosa central (PVC), para poder emplear
la hidratación con mayor efectividad y evitar la descompensación cardiovascular.
Se utiliza solución isotónica porque la mayoría
de ellos tienen valores de sodio plasmático bajos o
normales. Éstos son corregidos por el nivel de la
glicemia.
Corrección
= Na + 1,6
de la natremia
. glicemia (mm/L) – 5,5
5,5
o
Na + 1,6
. glicemia (mg/dl) – 100/100
100
Las soluciones hipotónicas sólo tendrían indicación si hubiera hipernatremia marcada (> 150 meq/L).
Inicialmente se utiliza la solución salina al 0,9 %, a
razón de 1 500 ml en la primera hora, para continuar
con 1 000 ml en la segunda y 2 000 ml entre la tercera y sexta horas, a razón de 50 ml/h ajustando la
hidratación según la respuesta clínica.
Generalmente, a la sexta hora o antes se obtiene una
respuesta favorable: glicemia por debajo de 250 mg/dl
(13,87 mmol/L) o glucosuria de una o dos cruces,
con flujo urinario abundante; en este momento se
administra dextrosa al 5 %: 500 ml cada 4 h, con el
propósito de evitar la aparición de hipoglicemias tardías. Se recomienda utilizar no menos de 100 g en
las primeras 24 h, con un ajuste de la dosis de insulina. La mayor parte del déficit de sodio se recupera
después de 4 o 5 h de tratamiento, sin embargo, el
déficit de agua corporal total debe restablecerse de
forma más gradual.
Tan pronto el paciente tolere la vía oral se suspende la EV y se comienza una dieta como se explica más adelante.
Potasio. Se usa desde la primera hora si se conocen sus valores plasmáticos. De lo contrario, se comienza su administración cuando se sepa que hay
buen funcionamiento renal (diuresis adecuada). Se
emplea a razón de 20 meq/h guiándose por el ECG,
242
y se mantiene el potasio plasmático entre 4 y 5 meq/L.
Si en cualquier momento está por debajo de 3 meq/L,
se aumenta la solución a 39 meq/h y si está entre 3
y 4 meq/L, a 26 meq/h; si se encuentra entre 5 y
6 meq/L, disminuirla a 13 meq/h. Cuando se halla
por encima de 6 meq/L, hay que detener su infusión. Al inicio del tratamiento debe utilizarse el cloruro de potasio, para luego pasar al fosfato potásico;
cada mmol de esta sal equivale a 1,5 meq de potasio.
Bicarbonato de sodio. Su uso tiene el riesgo de
producir una alcalosis de rebote, una hipocaliemia y
el desplazamiento repentino hacia la izquierda de la
curva de disociación de la oxihemoglobina, con disminución del aporte de oxígeno a los tejidos; pero
también la acidosis tiene sus riesgos, como la depresión del SNC, el inotropismo cardíaco negativo,
la vasodilatación periférica y la hipotensión arterial.
Por eso está indicado cuando la RA es menor de 9 meq/L
o el pH menor de 7,1.
La cantidad de miliequivalentes que se deben administrar se calcula de la forma siguiente:
meq = peso (kg)
. exceso de bases . 0,3
Si no se dispone de estudios gasométricos, se calcula la cantidad necesaria de bicarbonato de sodio al 4 %
con la fórmula clásica:
.
.
.
.
ml = peso (kg) [35- reserva alcalina (vol %)] 0,6
o
ml = peso (kg) [(9 – reserva alcalina (meq/L)] 0,6
Se debe comenzar con la mitad de la dosis total, y
de acuerdo con la respuesta clínica y gasométrica,
optar o no por la administración del resto. Al iniciar
el tratamiento con el bicarbonato hay que añadir
500 ml de solución salina normal con 25 meq de
potasio adicionales, en una hora. No se elevará la
RA en más de 15 meq, ni el pH por encima de 7,10;
si con estas dosis, en presencia de una hidratación
adecuada, no se produce una elevación del pH, se
sospechará acidosis láctica.
Fósforo. De emplearse fósforo en el tratamiento,
se hará en forma de fosfato potásico EV en dosis de
1 a 2 mmol/kg de peso corporal y en un período de 6
a 12 h; así se restituyen el fósforo y el potasio. En
los pacientes con disminución de la función renal
no se debe usar el fósforo, pues una dosis excesiva
puede provocar una hipocalcemia severa; en todo
caso, su utilización requiere controlar la calcemia.
En el cuadro 31.7 se exponen otras medidas generales que se indican en el paciente con CAD y en
el cuadro 31.8 se señalan las complicaciones del tratamiento.
CUADRO 31. 7
MEDIDAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO
DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA
1. Sonda vesical en los casos imprescindibles (pérdida de
la conciencia o si la diuresis no se produce espontáneamente).
2. Lavado gástrico en todo paciente inconsciente,
estuporoso, con distensión o bazuqueo gástrico y vómitos; dejar 200 ml de una solución bicarbonatada
(3 cucharadas de bicarbonato por litro de agua) en la
cavidad.
3. Si hay shock o hipotensión arterial sistólica por debajo
de 80 mmHg, se transfunde sangre fresca o glóbulos
lavados.
4. Si existen signos de infección, antibioticoterapia de amplio espectro.
5. Mantener la temperatura corporal del paciente dentro
de la normalidad.
6. En enfermos inconscientes o con una grave hiperosmolaridad plasmática (> de 380 mosmol/L), es obligatorio el uso de heparina, 25 mg EV c/4h.
7. Si la PO2 está por debajo de 80 mmHg, hay que administrar oxígeno a razón de 5 L/min.
CUADRO 31.8
COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO
DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA
1. Cetosis y acidosis con hipoglicemia
2. Hipoglicemia sin cetosis
3. Alcalosis y tetania
4. Acidosis hiperclorémica
5. Anuria
6. Hipocaliemia o hipercaliemia
7. Recurrencia del coma
8. Edema cerebral
9. Alcalosis metabólica
10. Edema pulmonar
La alimentación oral debe iniciarse cuando comience a disminuir la cetosis, siempre que no existan náuseas ni vómitos; se dan alimentos líquidos
como jugos de frutas diluidos con agua, leche o caldos sin pasar de 10 g de carbohidratos/h (250 ml
cada 2 h). Una vez controlada la cetoacidosis, se
ordena una dieta blanda, baja en grasas (carbohidratos, 150 g; proteínas, 50 g; grasas, 50 g). Después se
volverá gradualmente a la dieta adecuada.
COMA DIABÉTICO
HIPEROSMOLAR
NO CETÓSICO
Los pacientes diabéticos, principalmente los no insulinodependientes, presentan como complicación
aguda el coma hiperosmolar no cetósico (CDHnC),
cuya mortalidad es alta, entre el 40 y el 70 %. Por
regla general el diagnóstico es tardío, lo cual ensombrece aún más su pronóstico.
La hiperosmolaridad es una urgencia médica que
se ve en diferentes enfermedades, y es la DM una de
las más importantes.
Concepto
El CDHnC es un síndrome clínico-bioquímico que se
caracteriza por una hiperglicemia severa (> 600 mg/dl)
(> 33,3 mmol/L), con un aumento de la osmolaridad plasmática (> 350 mosmol/L), ausencia de
FACTORES DESENCADENANTES DEL COMA
DIABÉTICO HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO
1. Debut de la diabetes mellitus tipo 2
2. Presencia de infecciones
3. Administración de algunos medicamentos
• Esteroides
• Tiazidas
• Furosemida
• Diazóxido
• Beta bloqueadores
• Cimetidina
• Clorpromazina
• Difenilhidantoína
• Inmunosupresores
4. Stress
• Quemaduras
• Cirugía mayor
• Infarto del miocardio
• Accidentes cerebrovasculares
5. Sobrecarga excesiva de carbohidratos
• Aporte oral o EV de glucosa hipertónica
• Diálisis peritoneal
• Hemodiálisis
243
cetosis, marcada deshidratación, depresión del sensorio y signos neurológicos variables.
Epidemiología
Aparece con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos tipo 2 de mediana o avanzada edad, y del
sexo femenino.
Patogenia
En la etiopatogenia del CDHnC intervienen varios
mecanismos.
La ausencia de cetosis se ha tratado de explicar por:
1. La presencia de secreción residual de insulina
endógena con insulinemia periférica, suficiente para inhibir la lipólisis, pero inadecuada para
la utilización periférica de la glucosa.
2. La hiperosmolaridad y la deshidratación por sí
mismas son capaces de inhibir la liberación de
ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Realmente, en el CDHnC, aunque se han
encontrado elevados los AGL, son menores que
en la CAD, y este déficit de sustratos reduce la
formación de cuerpos cetónicos.
3. Concentraciones mayores de insulina en la
circulación hepática pero insuficientes en la periférica, lo que evita la activación completa del
sistema de la palmitoil transferasa de carnitina,
por lo que los ácidos grasos de cadena larga no
pueden ponerse en contacto con las enzimas
de β-oxidación para formar los cuerpos cetónicos.
El déficit insulínico en estos enfermos produce
una hiperglicemia severa, responsable de la diuresis
osmótica persistente, poliuria e intensa deshidratación, pero sin pérdida de iones de sodio y cloro. La
marcada sobrecarga renal de glucosa en esos pacientes induce una disminución de la filtración glomerular. Todo lo anterior lleva al shock, que en
ocasiones se asocia a fenómenos trombóticos.
Las manifestaciones neurológicas presentes en
esta complicación se correlacionan con la hiperosmolaridad plasmática y la hipocaliemia severa, así
como con los trastornos de la perfusión encefálica
provocados por la gran deshidratación.
244
Cuadro clínico
El cuadro se instala de forma insidiosa, habitualmente en un paciente diabético anciano o de edad mediana, con poliuria y polidipsia de varios días de
evolución, que se agrava por algunos de los factores
desencadenantes ya señalados, con alteraciones neurológicas variables que van desde la obnubilación,
alucinaciones visuales, afasia, nistagmo, convulsiones a veces de tipo jacksoniano, arreflexia osteotendinosa, signo de Babinski, hemiplejías, hasta llegar
al coma (80 % de los casos). Algunos pacientes tienen una mínima alteración de la conciencia con
manifestaciones neurológicas focales, las que desaparecen cuando se indica un tratamiento adecuado.
En no pocas ocasiones el cuadro clínico lleva a
diagnosticar erróneamente una afección neurológica primaria, sobre todo en aquéllos en coma o con
signos de focalización neurológica.
Se observa marcada deshidratación, que se agrava por la disminución de la sensibilidad de los centros de la sed y se eleva la viscosidad del plasma,
que a veces provoca trombosis arteriales y venosas.
Puede haber hemorragias, causadas por CID, hipotensión arterial y shock.
Hay ausencia de aliento cetónico y de cetonuria.
La respiración acidótica de Kussmaul sólo está presente cuando hay una acidosis láctica, complicación
que agrava el pronóstico del paciente.
La frecuencia de infecciones es elevada, sobre
todo neumonías bacterianas por gérmenes gramnegativos y pancreatitis, entre otras.
Un diagnóstico tardío pudiera deberse a que esta
complicación se presenta en ancianos con cierto grado de demencia senil, con disminución de la sensación de sed y de la función renal, sin vómitos, ni
cetosis, por lo que el médico está obligado a pensar
en ella frente al cuadro clínico ya explicado, para
así lograr un mejor pronóstico.
Exámenes complementarios
El paciente con CDHnC debe ser ingresado en una
UCI e indicársele de inmediato osmometría, glicemia, gasometría, ionograma, hemograma, ácido láctico, cetonemia, creatinina, sedimento urinario,
cetonuria, glucosuria, ECG, radiografía de tórax y
coagulograma. La punción lumbar para el estudio
del LCR se hará cuando el cuadro clínico haga pensar erróneamente en un accidente cerebrovascular.
Cada una hora se debe realizar glicemia, urea,
ionograma, osmometría, gasometría, glucosuria,
cetonuria y cada 12 h, radiografía de tórax y ECG.
Glicemia. Hay una intensa hiperglicemia, mayor
de 600 mg/dl (33,3 mmol/L); en ocasiones alcanza
55 mmol/L (1 000 mg/dl)
Osmolaridad sérica. Está elevada, mayor de
350 mosmol/L. Si no se cuenta con un osmómetro,
la osmolaridad se calcula mediante la fórmula:
Osmolaridad plasmática (osm) = 2(Na+K séricos)
(meq/L) glicemia (mg/dl) urea (mg/dl)
+
+
18
2,8
Ionograma. El Na generalmente está elevado
(150 meq/L), normal o bajo; el K está bajo, aunque
al inicio puede estar alto o normal; la RA está por
encima de 30 vol %; en 1/3 de los casos está por
debajo de los 30 vol %.
Gasometría. Es normal o hay cierto grado de acidosis metabólica por la presencia de aniones no
mensurables; pH: 7,35 a 7,45; PCO2: 35 a 45 mm Hg;
bicarbonato estándar: 21 a 25 meq/L; exceso de bases: + 2,5 meq/L.
Si la concentración de bicarbonato es inferior
a 10 meq/L y no hay aumento de los cuerpos cetónicos en el plasma, se plantea que existe una acidosis
láctica.
Hemograma. Hay hemoconcentración. El hematócrito a veces llega hasta 90 vol %.
Urea. Hay hiperazoemia.
Creatinina. Está elevada.
Electrocardiograma. Muestra las alteraciones secundarias a la concentración sérica de potasio.
Radiografía de tórax. Permite descartar una
neumopatía inflamatoria.
Líquido cefalorraquídeo. Se encuentra hiperglucorraquia y albuminorraquia.
Coagulograma mínimo. Se indica para descartar
una CID.
Debe determinarse el cociente láctico/pirúvico en
los pacientes con una respiración de tipo Kussmaul;
resultados por encima de 20 definen la presencia de
una acidosis láctica.
Pronóstico
En el cuadro 31.9 se agrupan los signos de mal pronóstico en el CDHnC.
CUADRO 31.9
SIGNOS DE MAL PRONÓSTICO EN EL COMA
HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO
• Osmolaridad plasmática > 350 mosmol/L
• Hipernatremia > 170 mmol/L
• Creatinina > 450 mmol/L
• Hipoxemia: PO2 > 60 mmHg
• Ácido láctico > 2 mmol/L
• Shock
• Edema cerebral
• Elevación de la PVC
• Trombosis
• Alteraciones de la coagulación
• Infarto agudo del miocardio
Tratamiento
El CDHnC es una urgencia médica que debe diagnosticarse precozmente y tratarse en una UCI.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DEL COMA
HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO
1. Corregir la hipovolemia y la hiperosmolaridad por medio de la hidratación
2. Normalizar la glicemia con insulina
3. Corregir los déficit electrolíticos si existen
4. Investigar y tratar el factor desencadenante
5. Prevenir las complicaciones
Hidratación.La pérdida de líquidos es por término medio de 10 a 11 litros y en personas de edad
avanzada puede llegar hasta el 50 % del peso corporal.
Aunque estos pacientes lo que necesitan es agua,
las soluciones salinas hipotónicas (0,45 g/dl de NaCl)
no deben ser utilizadas en las primeras horas del tratamiento, pues ocasionan disminuciones bruscas en
la osmolaridad plasmática que se expresan por hipotensión arterial y agravamiento de la insuficiencia renal. Sólo se indican si el sodio es superior
a 155 mmol/L y el enfermo no está hipotenso.
1. Se administra solución salina isotónica: 2 000 ml
en 2 h, luego se continúa con solución salina hipotónica a un ritmo de 1 000 ml cada 2 h. La cantidad varía según el estado de hidratación.
2. Cuando la glicemia haya descendido a 250 o
300 mg/dl (13,8 a 16,6 mmol/L), se continúa con
dextrosa al 5 %.
Se debe sustituir la mitad del déficit de agua en
las primeras 12 h y el resto durante las 24 h
245
siguientes. A veces es necesario administrar de 6
a 8 litros.
3. En caso de hipotensión o shock:
a. Pasar un catéter de Swan-Gans para medir la
PCP, siempre que el paciente no tenga una valvulopatía mitral o un tromboembolismo pulmonar. Los valores normales para la PCP son
de 12 a 16 mmHg; menores de 12 significan
hipovolemia y hay que administrarle plasma,
sangre o expansores plasmáticos. Valores mayores de 16 mmHg traducen hipervolemia, y
en esta situación se indican 40 mg de nitroprusiato de sodio en 500 ml de solución salina fisiológica al 0,45 %, a pasar de 6 a 7 gotas/min
durante 24 h; además, se debe digitalizar al paciente.
b. Si no se dispone del catéter para medir la PCP,
es valiosa la medición de la PVC (valor normal: 15 cm de H2O): cuando está por debajo de
15 hay hipovolemia y cuando está por encima
hay hipervolemia; el enfoque terapéutico es similar al antes referido para la PCP.
Otras medidas terapéuticas
1. Uso profiláctico de heparina en dosis de 5 000 U
SC c/12 h, cuando la osmolaridad sea > 380
mosm/L.
2. Bicarbonato de sodio si existe acidosis láctica.
3. Antibióticos de amplio espectro, si hay infección.
4. Oxígeno, si la PO2 < 65 mmHg.
5. Sonda nasogástrica y vesical.
6. Catéter para medir PCP o PVC.
ACIDOSIS LÁCTICA
Una causa frecuente de acidosis metabólica es la
acidosis láctica (AL), que se presenta en pacientes
diabéticos complicados con CAD o con CDHnC y
ensombrece su pronóstico, por lo que se debe diagnosticar y tratar precozmente, única forma de evitar
un desenlace fatal. Esta complicación no sólo se ve
en los diabéticos.
Concepto
Insulina. Insulina regular (simple), 20 U por vía
EV de inicio y continuar con 0,1 U/kg de peso
corporal /h EV hasta que la glicemia disminuya a
250 mg/dl (13,8 mmol/L). Si a las 4 h la glicemia no
ha disminuido en la forma esperada, se estaría en
presencia de una insulinorresistencia y se pasa a la
variante de altas dosis: 20 U por vía IM y 20 U por
vía EV; si el paciente está hipotenso o en shock, se
administra toda la dosis por vía EV (40 U) y se continúa con 20 o 30 U EV cada 1 o 2 h, de acuerdo con
el caso, hasta lograr el valor de la glicemia antes
señalado.
Potasio. Debe utilizarse más temprano que en la
CAD, ya que al no existir acidosis, durante el tratamiento el K del plasma entra más rápidamente al
medio intracelular.
Si el paciente tiene menos de 3,5 meq/L de K,
con diuresis adecuada, se indican 20 meq/L de sales
de potasio en solución. Si tiene entre 3,5 y 5 meq/L, se
le indican 10 meq/L de K/h, sin pasar de 250 meq/24 h.
Si el K está por encima de 5 meq/L, se suspende su
administración.
El déficit de fosfato puede resolverse indicando
fosfato potásico, 1 o 2 mmol/L en 6 o 12 h vigilando
la calcemia.
246
Es la acidosis metabólica que se produce por aumento de la glucólisis anaeróbica a causa de la hipoxia hística ocasionada por algunas enfermedades,
drogas, o ambas; éstas provocan un trastorno en la
conversión del lactato en piruvato, con un incremento
en la concentración del primero (> 5,0 meq/L) y la
consiguiente disminución del bicarbonato y descenso del pH.
Clasificación etiológica
En el cuadro 31.10 se exponen la clasificación y algunas causas de la acidosis láctica.
Patogenia
El origen de la AL es la hipoxia celular, que estimula la fosfofructoquinasa, enzima que aumenta la
glucólisis anaeróbica, y por tanto los niveles de
lactato.
Realmente es en la diabetes complicada donde
aparece hiperlactatemia y a veces AL. Existen varias situaciones en el enfermo diabético capaces de
llevarlo a este estado.
1. Alteraciones en la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina, causa de hipoxia
hística.
2. Actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa disminuida, que a su vez produce una merma de la oxidación del lactato.
3. Presencia de shock, ingestión de alcohol en exceso, infarto agudo del miocardio y tratamiento con biguanidas.
CUADRO 31.10
CLASIFICACIÓN Y ALGUNAS CAUSAS
DE ACIDOSIS LÁCTICA
1. Acidosis láctica de tipo A (hipoxia hística)
a. Shock
• Cardiogénico
• Hipovolémico
b. Insuficiencia cardíaca congestiva
c. Asfixia
d. Anemia grave
2. Acidosis láctica de tipo B
a. Trastornos sistémicos
• Diabetes mellitus
• Enfermedades neoplásicas
• Insuficiencia hepática
• Infecciones generalizadas
b. Fármacos
• Biguanidas
• Etanol
• Salicilatos
• Isoniacidas
c. Errores innatos del metabolismo o fosforilación
oxidativa defectuosa
3. Acidosis láctica idiopática
Cuadro clínico
El inicio puede ser agudo y cuando es insidioso suele no sospecharse; el paciente con AL está gravemente enfermo, presenta náuseas, vómitos, palidez
o cianosis, taquicardia, taquipnea que lleva a una
respiración de Kussmaul sin aliento cetónico (excepto en los pacientes con CAD), deshidratación,
hipotermia, hipotensión que llega al shock de empeorar la acidosis; estupor, y grado variable de coma.
A todo lo anterior se suman las manifestaciones
clínicas de la afección o situación que desencadenó
la acidosis.
Exámenes complementarios
Ácido láctico en sangre. Es mayor de 5 mmol/L;
normal (0,5 a 1,5 mmol/L).
Ion indeterminado (anion gap o brecha aniónica).
Si mayor de 25 meq/L, es sugestivo de acidosis (ver
capítulo “Alteraciones del equilibrio acidobásico”).
Cuerpos cetónicos en sangre. Están ausentes, aunque puede existir un ligero aumento de ellos.
Gasometría arterial. Se obtienen los resultados
siguientes: pH bajo < 7,35; PCO2 baja < 35 mmHg;
bicarbonato estándar bajo < 21 meq/L; y exceso de
bases bajo < 2,5 meq/L.
Ionograma. Los resultados son variables. El Na
es normal, pero a veces está elevado o disminuido;
el K está aumentado en ocasiones; el Cl es normal o
bajo y la RA está disminuida.
Creatinina. Está elevada
Glicemia. Es normal o baja, pero a veces está elevada.
Diagnóstico positivo
Se debe pensar en la AL ante un paciente con CAD,
que tiene una acidosis grave que cursa con cetonuria
débil o negativa y es rebelde al tratamiento habitual.
Pronóstico
La mortalidad es alta (más del 50 %) y se relaciona
con las cifras plasmáticas de ácido láctico; cuando
es mayor de 10 mmol/L, la supervivencia es sólo
del 10 %.
Tratamiento
La AL es una urgencia médica que debe ser manejada en una UCI. Es importante la identificación del
factor causal, vigilar el estado cardiopulmonar del
paciente, tratar el shock y la insuficiencia cardíaca
de estar presentes y lograr una ventilación adecuada.
El bicarbonato de sodio, independientemente de
los riesgos ya mencionados, es parte fundamental
del tratamiento de la AL grave. Existen 2 fórmulas
para el cálculo de la dosis de bicarbonato.
a. Total de meq que se debe administrar: (peso en
kg EB) 0,3.
b. Total de ml que se debe administrar: 1,8 kg
(35 – reserva alcalina).
En nuestro hospital se utiliza el bicarbonato
de sodio al 4 % (ámpulas de 20 ml, que contienen 9,5 meq de bicarbonato).
Modo de empleo: Se pasa la mitad de la dosis calculada, a menos que la acidosis sea muy
. .
.
247
grave (pH de 7,15). A los 30 min se evalúa el
estado de acidosis, y según sea el resultado, se
utiliza o no el resto de la dosis.
El pH debe mantenerse por encima de 7,2.
• Hiperglicemia posprandial, antagonizada por una
tendencia a la hipoglicemia en ayunas.
• Consumo continuo de aminoácidos y glucosa
por el feto.
• Cambios que ocurren en el metabolismo de las
El azul de metileno se administra de 1 a 5 mg/kg
de peso, en infusión continua EV durante 3 h, o en
una sola inyección EV (ámpulas de 20 ml al 1 %)
(200 mg/ámpula). No pasar de 300 mg/24 h. En estos momentos ya se plantea que no ha demostrado
su eficacia como agente reductor.
En relación con el uso del dicloroacetato de sodio
aún no hay experiencia acumulada.
De estar presente la AL en un paciente con CAD,
se debe usar la insulina regular mediante bomba de
infusión (7 U/h) y restablecer el equilibrio hidromineral.
En la acidosis láctica causada por la fenformina
están indicadas la hemodiálisis y la diálisis peritoneal amortiguada con bicarbonato.
DIABETES
Y EMBARAZO
El embarazo es, al menos en potencia, diabetogénico. La DM puede agravarse durante el embarazo y
la gestacional es una entidad que sólo aparece en
estas mujeres.
La diabetes gestacional afecta aproximadamente
a 1 por cada 500 gestaciones. Su prevalencia está
íntimamente relacionada con factores étnicos y socioeconómicos.
Podría decirse que desde el punto de vista fisiológico, la madre se convierte en otra mujer durante el
embarazo, puesto que de hecho todos sus sistemas
sufren cambios dados los efectos de las hormonas y
las demandas nutricionales del feto.
La adaptación materna se resume de la siguiente
forma:
• Tendencia a la resistencia insulínica o actividad
aumentada de ésta.
• Secreción de proinsulinas o sustancias similares (lactógeno placentario) con efectos contrarios a la insulina.
• Factores alteradores de la intolerancia a la glucosa como es el cromo.
248
grasas.
La concurrencia de diabetes y embarazo entraña
tres posibilidades:
1. La paciente diabética que concibe un embarazo (diabetes pregestacional).
2. La paciente que durante el embarazo desarrolla un estado hiperglicémico al exponerse el
páncreas materno a un esfuerzo no acostumbrado (diabetes gestacional), y que al terminar
aquél regresan los valores de glicemia a la normalidad.
3. La paciente que debuta su DM durante la gestación; se diferencia del caso anterior si al término del embarazo las cifras de glicemia no
regresan a la normalidad.
Durante el embarazo se encuentran oscilaciones
del control metabólico en dependencia de la edad
gestacional; así tenemos:
• En el primer trimestre hay una disminución de
las necesidades de insulina por la presencia de
vómitos simples o complicados, y se puede llegar a la cetosis.
• En el segundo y el tercer trimestres aumentan
progresivamente las necesidades de insulina a
medida que la placenta incrementa su acción
diabetogénica.
La enfermedad tiene repercusión, tanto en la madre
como en el feto. En la primera suelen presentarse:
• Mayor frecuencia de preclampsia-eclampsia.
• Mayor incidencia y gravedad de las pielonefritis.
• Hidramnios.
• Retinopatía.
• Nefropatía diabética.
Mientras que sobre el feto son posibles:
• Abortos más frecuentes.
• Mayor número de muertes intraútero, generalmente en las últimas semanas de gestación, precedidas por una caída inexplicable de las
necesidades de insulina.
• Macrosomía: Ha sido durante años el exponente
del hijo de madre diabética. El control metabólico durante el embarazo reduce su posibilidad. Sin embargo, permanece oscuro el hecho
de que a veces aparece en embarazos previos
al diagnóstico de diabetes y constituye un antecedente obstétrico de interés.
• Malformaciones congénitas. Es la causa más
común de muerte del hijo de madre diabética y
se señala una estrecha relación con la hiperglicemia materna en el período organogénico,
donde desempeña un importante papel el control preconcepcional.
Factores de riesgo en el caso
de diabetes gestacional
a) Familiares diabéticos de primera línea (padres,
hermanos e hijos).
b) Gigantismo fetal previo (más de 4 200 gramos).
c) Sobrepeso corporal del 20 % o más del peso
ideal o índice de masa corporal mayor de 27.
d) Edad superior a 30 años.
e) Diabetes gestacional en embarazo anterior.
f) Glucosuria (fundamentalmente en ayunas).
g) Mortalidad perinatal inexplicable.
h) Multiparidad.
i) Malformaciones congénitas previas.
j) Hallazgos necrópsicos fetales (hiperplasia e hipertrofia de los islotes pancreáticos) sin antecedentes de conflicto Rh.
k) Glicemia aleatoria ocasional superior a 4,4 mmol/L
en sangre total o 5,5 mmol/L en plasma venoso.
l) Antecedente de enfermedad tiroidea autoinmune.
Diagnóstico de la diabetes gestacional
El diagnóstico de diabetes gestacional se basa en la
presencia de valores de glicemia en ayunas por encima de 7,0 mmol/L, o 7,8 mmol/L 2 h después de
una carga oral de 75 g de glucosa.
Para su detección es útil el flujograma de ValdésFurhman-Márquez (Figs. 31.2a y 31.2b).
Conducta en el caso de diabetes
pregestacional
• La mujer diabética que desea embarazarse debe
tener controles estrictos desde los 3 o 4 meses
precedentes a la planificación del embarazo, a
través de perfiles glicémicos y de hemoglobina glucosilada (HbA1c) periódicas.
• Consulta multidisciplinaria de Salud Reproductiva con el endocrinólogo, clínico, ginecobstetra, dietista y psicólogo, para su control y
orientación.
• Examen físico completo con minuciosidad en la
parte neurológica y fondo de ojo; examen de la
boca, e imprescindibles de laboratorio, con la
finalidad de detectar complicaciones precozmente y decidir si se aconseja o no el embarazo.
• Educación diabetológica a la paciente y familiares, donde se incluye el cálculo de la dieta
según edad, peso e índice de masa corporal, y
orientaciones higiénicas entre otras, tanto en
consulta como en el Centro de Atención al Diabético.
• Administración de insulina en dosis fraccionadas para lograr perfiles glicémicos inferiores
a 6,7 mmol/L y HbA1c menor de 8 %.
• Ingresos periódicos en un centro especializado
para la atención de la embarazada diabética inmediatamente después de la captación, entre
las 24 y 26 semanas y a partir de la semana 34
hasta el momento del parto, a menos que exista una complicación o falle el control metabólico, donde se realizará un perfil glicémico y
se ajustarán las dosis de insulina.
• Criterios de buen control cuando los perfiles en
ayunas sean iguales o menores de 5,5 mmol/L
y los posprandiales realizados 2 h después de
desayuno, almuerzo y comida, sean iguales o
menores de 6,7 mmol/L; HbA1c < 8,5 %;
fructosamida < 300 mmol/L y ausencia de
hipoglicemias severas.
• Programación de fecha probable del parto, la
cual no debe sobrepasar la semana 40 y comenzar una vigilancia intensiva del estado de salud
fetal a partir de la semana 32.
• El modo del parto estará determinado por condiciones obstétricas, y preferentemente la vía
será vaginal.
El embarazo en la mujer diabética se desaconseja
cuando existe:
1. Retinopatía proliferativa.
2. Nefropatía con insuficiencia renal.
249
Gestante con factores de riesgo (60 % de la población)
Glicemia aleatoria al momento de la captación
> 4,4 mmol/L
< 4,4 mmol/L
Repetir entre 24 y 26 semanas
< 4,4 mmol/L
> 4,4 mmol/L
PTGO entre
30 y 32 semanas
(+)
Ingreso
PTGO
(+)
PTGO
(-)
(+)
Fin
Ingreso
Ingreso
(-)
(-)
Repetir PTGO
entre 24 y 26 semanas
(+)
Repetir PTGO
30 y 32 semanas
(+)
(-)
Ingreso
Fin
Ingreso
(-)
Repetir PTGO
30 y 32 semanas
(+)
(-)
Ingreso
Fin
a
Fig. 31.2 a. Flujograma de Valdés-Furhman-Márquez para la detección de la diabetes gestacional en
gestante con factores de riesgo.
Gestante sin factores de riesgo (40 % de la población)
Glicemia aleatoria al momento de la captación
< 4,4 mmol/L
Repetir entre 30 y 32 semanas
b
< 4,4 mmol/L
> 4,4 mmol/L
Fin
PTGO
> 4,4 mmol/L
PTGO
(+)
(-)
Ingreso Repetir PTGO
entre 30 y 32 semanas
(+)
(-)
Ingreso
Fin
(+)
(-)
Ingreso
Fin
Fig. 31.2. b. Flujograma de Valdés-Furhman-Márquez para la detección de la diabetes gestacional
en gestante sin factores de riesgo.
250
3. Cardiopatía coronaria.
4. Hipertensión arterial que no responde al tratamiento.
5. Gastroenteropatía severa.
6. Neuropatía autónoma cardiovascular severa.
En caso de diabetes gestacional, se ingresará a la
paciente inmediatamente después del diagnóstico en
el centro especializado para la atención a la gestante
diabética y la conducta que se sigue es igual a la
diabetes pregestacional.
DIABETES Y CIRUGÍA
En los diabéticos que utilizan compuestos hipoglicemiantes del tipo de la sulfonilurea, en particular la clorpropamida, cuya vida media es prolongada,
hay que suspender esta medicación por lo menos 6 h
antes de la intervención quirúrgica para evitar crisis
hipoglicémicas.En dichos casos se prefiere sustituir
la medicación oral por insulina.
Cuando se trata de diabéticos que ingresan en los
servicios de urgencia se corrige la hiperglicemia con
monodosis de insulina regular, y nunca debe ser intervenido quirúrgicamente si tiene cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar, a no ser que haya peligro
inminente para su vida.
Manejo anestésico
El objetivo principal del tratamiento de la diabetes
durante la cirugía, es la recuperación rápida del stress
quirúrgico con un mínimo de problemas intercurrentes relacionados de forma directa con el trastorno
metabólico, como la cetoacidosis o la hipoglicemia,
o indirectamente, como las infecciones, la cicatrización de las heridas y los problemas cardiovasculares.
El tratamiento depende de si se trata de una operación electiva o urgente, de una cirugía mayor o
menor, de un paciente diabético tipo 1 o tipo 2.
Valoración preoperatoria
Se debe precisar con exactitud el tipo de diabetes y
recordar que entre 20 y 30 % de los diabéticos tipo 2
utilizan insulina para lograr su control, pues es común un aumento de la resistencia a ella, por lo que
se hace necesario emplear altas dosis; además, en
estos diabéticos disminuye la secreción de esta hormona en el período perioperatorio. En los diabéticos tipo 1 hay que definir la dosis y la frecuencia
con que se administrará la insulina, conocer los resultados del automonitoreo de la glicemia y evaluar
los de la determinación de la hemoglobina glucosilada previa.
Es importante identificar la presencia de afectaciones microangiopáticas, macroangiopáticas y neurológicas (especialmente las de tipo autonómico),
factores que puedan influir de forma determinante
en la mortalidad de estos pacientes. En el caso de
que haya hipertensión arterial, es preciso su tratamiento adecuado, y de existir infecciones evidentes
y ocultas, deben tratarse con energía para evitar complicaciones sépticas futuras.
El acto quirúrgico debe programarse en el primer
turno, en horas tempranas de la mañana, para que el
paciente no permanezca durante mucho tiempo en
ayunas; este proceder permite sustituir los carbohidratos que acostumbra ingerir en el desayuno con la
primera inyección de glucosa, y así se previene la
aparición de hipoglicemia.
Hay que evitar el empleo de anestésicos con efecto
glucogenolítico intenso, ya que pueden incrementar
los niveles de glicemia. Aunque no existe un anéstesico idóneo para el diabético, ninguno de los disponibles tiene contraindicación absoluta.
La anestesia local, la troncular y la raquídea o
epidural, en la práctica clínica, no parecen tener efectos importantes sobre el metabolismo hidrocarbonado; la anestesia general aplicada con todo el
cuidado ya señalado anteriormente suele ser bien tolerada por todos los diabéticos.
Es necesario mantener una oxigenación adecuada durante la operación, pues se conoce que los procederes quirúrgicos hipoxémicos constituyen un
factor favorecedor para la acidosis láctica. El tiempo operatorio debe ser lo más corto posible, en particular en los portadores de neuropatía autonómica.
El diabético quirúrgico presenta como complicaciones, crisis de hipotensión postural y paro cardiorrespiratorio debidos a una neuropatía autonómica,
por lo que la evaluación preoperatoria (internista o
endocrinólogo, anestesiólogo, reanimador y cirujano) es de vital importancia. En el diabético tipo 2 el
coma hiperosmolar no cetósico es una posible complicación de la cirugía mayor.
251
Insulinoterapia en el paciente
diabético quirúrgico
lar horaria transitoriamente hasta su recuperación
total.
Hay que ingresar a todo paciente que va a ser sometido a una cirugía, de 24 a 48 h antes para optimizar
el control metabólico. En los diabéticos tipo 1 y en
los de tipo 2 que se controlan con insulina, se mantiene este tratamiento. Se deben lograr cifras de
glicemia entre 125-200 mg/dl (6,9-11,1 mmol/L); y
en la cirugía electiva, valores de hemoglobina glucosilada menores del 10 %.
El paciente diabético quirúrgico necesita ser manejado por un equipo coordinado (cirujano, internista o endocrinólogo, anestesiólogo y enfermera),
lo que redundará en una mejor atención y éxito.
El esquema acordado de administración de insulina y dextrosa, se mantendrá durante el posoperatorio hasta que el enfermo admita una dieta adecuada
por vía oral; entonces se iniciará uno de insulina regular antes del desayuno, almuerzo y comida y una
dosis nocturna de acción intermedia.
Cirugía de urgencia
Cirugía en el diabético tipo 2
Los diabéticos que mantienen un buen control con
la dieta y compuestos hipoglicemiantes orales, no
necesitan el empleo de insulina cuando se someten
a cirugía menor. Es recomendable remplazar cada
comida omitida por 50 g de glucosa por vía EV. En
el caso de cirugía mayor hay que suspender siempre
los hipoglicemiantes orales y utilizar insulina regu-
252
De existir la imperiosa necesidad de operar de urgencia, como son los casos de fractura, accidentes
de tránsito, traumatismos por caída, apendicitis aguda, úlceras pépticas perforadas, abdomen agudo quirúrgico, etc., situaciones en las cuales si no se opera,
el paciente puede fallecer, serán atendidos inmediatamente por el internista o el endocrinólogo, quienes tomarán las medidas respectivas como si se
tratara de un coma diabético; esto significa iniciar
el tratamiento con insulina de acción rápida y
monitoreo de la glucosa cada 1 o 2 h, antes y después del acto quirúrgico, hasta que el enfermo se
recupere y empiece a alimentarse adecuadamente por
vía oral, momento en el cual se deberá iniciar el tratamiento con insulina de acción intermedia o lenta y
en las dosis habituales utilizadas antes de la operación.
Cirugía menor en el paciente
diabético
Por lo general se mantiene el tratamiento habitual
hipoglicemiante oral o con insulina, en la dosis, tipos y momento. Es necesario determinar la glicemia
antes del inicio de la intervención y posteriormente
cada 2 o 4 h.
32
HIPOGLICEMIA
La hipoglicemia constituye la urgencia endocrina
más frecuente, debido al gran número de pacientes
diabéticos sometidos a terapéutica hipoglicemiante,
pero a pesar de que los no diabéticos que sufren esta
situación contribuyen en forma escasa a incrementar su prevalencia, su importancia es notoria. En esta
condición lo más importante es la privación al sistema nervioso de su principal sustrato energético:
la glucosa.
Concepto
La hipoglicemia no es una enfermedad, sino una
manifestación de un trastorno de la homeostasis de
la glucosa por causa diversa. Para su diagnóstico
clínico se necesita cumplir con la triada de Whipple:
1. La disminución en sangre de la glucosa verdadera por debajo de 2,2 mmol/L (40 mg/dl) en
menores de 60 años y de 2,8 mmol/L (50 mg/dl)
en mayores de esa edad.
2. La presencia de síntomas y signos compatibles
con este diagnóstico.
3. El alivio de éstos con la normalización del nivel de la glucosa en sangre.
Clasificación
A. Hipoglicemia posprandial (reactiva).
• Hiperinsulinismo alimentario.
• Intolerancia hereditaria a la fructosa.
• Galactosemia.
• Idiopática.
• Hipoglicemia verdadera.
• Seudohipoglicemia.
B. Hipoglicemia de ayuno.
I. Trastonos debidos fundamentalmente a la
producción insuficiente de glucosa.
1. Deficiencia de hormonas.
• Hipopituitarismo.
• Insuficiencia suprarrenal.
• Déficit de catecolaminas.
• Déficit de glucagón.
2. Defectos enzimáticos.
• Glucosa- 6- fosfatasa.
• Fosforilasa hepática.
• Piruvato carboxilasa.
• Fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
• Fructosa 1,6 bifosfatasa.
• Glucógeno sintetasa.
3. Déficit de sustrato.
• Desnutrición grave.
• Emaciación muscular.
• Fase final del embarazo.
4. Enfermedades hepáticas
• Congestión hepática.
• Hepatitis grave.
• Cirrosis.
5. Fármacos
• Alcohol.
• Propranolol.
• Salicilatos.
II.Trastornos debidos fundamentalmente al exceso de utilización de la glucosa.
1. Hiperinsulinismo.
• Insulinomas.
• Sulfonilureas.
• Enfermedades inmunitarias con anticuerpos contra la insulina o receptor de insulina.
• Sepsis.
2. Niveles adecuados de insulina.
• Tumores extrapancreáticos:fibromas,
sarcomas.
• Déficit sistémico de carnitina.
• Déficit de enzimas de oxidación grasa.
• Caquexia con agotamiento de la grasa.
253
En general, las hipoglicemias más frecuentes que se
presentan en individuos no diabéticos son casi siempre producidas por un exceso de insulina (hipoglicemia espontánea por hiperinsulinismo funcional), en
pacientes habitualmente inestables, dinámicos, tensos,
y ansiosos; a los que se les asocian manifestaciones
de hiperactividad del sistema nervioso autónomo,
como hiperacidez e hipermotilidad intestinal. Los
síntomas aparecen de 2 a 4 h luego de la ingestión
de alimentos.
Los tumores de las células beta del páncreas
(insulinomas) producen la hipoglicemia por secreción exagerada de insulina. Son benignos o malignos y la hipoglicemia se presenta antes del desayuno
o de 2 a 4 h después de una comida.
Los errores del metabolismo llevan a la hipoglicemia por déficit absoluto o relativo en la producción de glucosa y son más frecuentes en niños,
mientras que la hipoglicemia por el alcoholismo, casi
siempre se asocia al ayuno que acompaña al consumo de bebidas.
Fisiopatología
Después de la ingestión de los alimentos se diferencian dos períodos, el posprandial y el posabsortivo
(6 h después de la alimentación). El período posprandial se caracteriza por un aumento en la sangre
de la glucosa y de hormonas intestinales que provocan la secreción de insulina, la que suprime la glucogenólisis y la neoglucogénesis e incrementa la
utilización de la glucosa por el hígado y los tejidos
periféricos. Durante este período el hígado fabrica
una reserva de glucosa que deposita en forma de
glucógeno.
En el período posabsortivo los niveles de glucosa
disminuyen en el organismo y aparecen cambios
hormonales adaptativos, como son las secreciones
de glucagón, cortisol, catecolaminas y de hormona
del crecimiento. En estado de reposo, la glucosa se
metaboliza a razón de 2 mg/kg/min y su consumo
viene determinado tanto por los tejidos insulinodependientes (músculo, grasa, etc.), como por los no
insulinodependientes (tejido nervioso, hematíes y
médula renal). Esta glucosa procede fundamentalmente de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática, aunque el tejido muscular también provee de
sustrato para la nueva producción de glucosa.
254
El 50 % de la glucosa producida es consumida
por el cerebro, y su transporte a través de la barrera
hematoencefálica es facilitado por proteínas transportadoras, además de la difusión simple por el gradiente de concentración. Ya en el interior de la célula
nerviosa, el metabolismo de ella y el consumo del
oxígeno están estrechamente ligados.
Si se produce un estado de ayuno de más de 24
a 72 h, la concentración de insulina y de glucosa en
la sangre disminuyen, lo que limita el consumo de esta
última por los tejidos insulinodependientes; mientras que el tejido nervioso lo limita a 1 mg/kg/min y
obtiene el resto de sus necesidades energéticas del
metabolismo de los ácidos grasos y de los cuerpos
cetónicos.
Es por todo lo anterior que se puede resumir que
el mantenimiento de un nivel constante de glucosa
plasmática constituye un aspecto esencial de la homeostasis, que es el resultado de dos grupos de procesos fisiológicos:
a. Los que adicionan glucosa a la sangre, como la
absorción de carbohidratos, la gluconeogénesis y la movilización de glucosa a partir del
glucógeno (glucogenólisis).
b. Los que sustraen glucosa de la sangre, porque
la utilizan, como el músculo, el tejido adiposo,
el hígado, el cerebro y otros órganos, modificada de acuerdo con las necesidades hísticas,
el grado de actividad física y del control hormonal.
La hipoglicemia espontánea es la consecuencia
de alteraciones del sistema regulador del nivel sanguíneo de glucosa, que dan por resultado un exceso
de sustracción de glucosa a la sangre, mayor que el
aporte de ésta.
Al producirse la hipoglicemia se ocasiona también una descarga adrenérgica (epinefrina y norepinefrina), que posteriormente es seguida por una
descarga hormonal contrainsular que trata de normalizar los niveles de glucosa en la sangre (glucagón, cortisol y hormona del crecimiento). De todas
formas, los umbrales de activación de estas hormonas reguladoras son superiores al umbral para la sintomatología, por lo que comienzan a liberarse con
niveles de 3,3 a 2,8 mmol/L, mientras que los síntomas aparecen con niveles de glucosa en sangre de 3
a 2,8 mmol/L. En los pacientes diabéticos estos um-
brales pueden estar alterados e inclusive presentarse una disfunción cognoscitiva, sin percibir las manifestaciones de hipoglicemia.
(neuroglucopenia), como a la adrenergia acompañante (cuadro 32.1).
CUADRO 32.1
SÍNTOMAS DE HIPOGLICEMIA
Anatomía patológica
En el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isquémica, sobre todo a nivel del centro vasomotor.
Existe tendencia a la producción de alteraciones
importantes de la corteza cerebral, los ganglios
basales y del hipocampo. Particularmente en las
crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestión y edema de las células nerviosas, que experimentarán después una serie de transformaciones
degenerativas con desaparición posterior, incluso, de
cierto número de neuronas, sobre todo en la zona
laminar. Se observan numerosas áreas de reacción
glial y desmielinización y encefalomalacia. Además,
es común una degeneración nerviosa periférica. Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglicemia se
producen en el cerebro, conducen también al infarto
del miocardio, sobre todo en diabéticos de edad avanzada.
Manifestaciones clínicas
La hipoglicemia puede presentarse en personas sanas sometidas a un ejercicio físico extremo, así como
en aquéllas que se exponen a un hipoglicemiante en
forma accidental, criminal o suicida. En las expuestas a hipoglicemiantes las manifestaciones clínicas
iniciales son con alguna frecuencia inesperadas, o
no son reconocidas a tiempo, lo que agrava el cuadro clínico.
En pacientes que reciben tratamiento con insulina el riesgo de hipoglicemia se incrementa con el
ejercicio, la ingestión de alcohol, en caso de gastroparesia o de hipopituitarismo, y durante el período
del posparto inmediato. Entre los hipoglicemiantes
orales que provocan un riesgo mayor (aparentemente) se encuentran la clorpropamida y la gliburida.
La percepción de los síntomas de hipoglicemia
puede estar enmascarada por el uso de alcohol, sedantes y agentes bloqueadores betadrenérgicos.
Aunque la hipoglicemia es a veces relativamente
asintomática, existe un patrón de manifestaciones
clínicas propias de cada individuo, sin una estricta
correspondencia entre ellas y el nivel de glucosa sanguínea.
El cuadro clínico resulta proteico e inespecífico y
los síntomas más importantes de la entidad son debidos tanto a la hipoglicemia del sistema nervioso
Adrenérgicos
Neuroglucopénicos
Palpitaciones
Ansiedad
Sudoración
Temblor
Hambre
Irritabilidad
Náuseas
Palidez o flushing
Cefalea
Incapacidad para concentrarse
Fatiga
Confusión
Visión borrosa
Incoordinación
Comportamiento anormal
Parestesias
Hemiplejía
Afonía
Dificultad en despertar
Convulsiones
Coma
Los síntomas neuroglucopénicos se manifiestan
en dependencia del origen filogenético de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las más tardíamente desarrolladas, aquéllos aparecerán primero
(cuadro 32.2).
CUADRO 32.2
SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LAS DISTINTAS FASES
DE LA HIPOGLICEMIA
a. Cortical
Somnolencia, sudoración,
hipotonía, temblor.
b. Diencefalosubcortical Pérdida del conocimiento, movimientos primitivos (succión,
muecas, asimiento), crispamiento, quietud, espasmos clónicos,
respuestas exageradas al dolor,
hipertonía simpática (taquicardia, eritema, sudoración,
midriasis).
c. Mesencefálica
Espasmos tónicos, desviaciones
oculares no conjugadas, Babinski.
d. Premiencefálica
Espasmo de los extensores. La
rotación de la cabeza origina
espasmo extensor del lado hacia el que apunta la barbilla y
espasmo flexor del lado opuesto.
e. Miencefálica
Coma profundo, respiración
superficial, bradicardia, ausencia de respuesta pupilar a la luz,
hipotermia, atonía, hiporreflexia, ausencia de reflejo
corneal.
255
Si se administra glucosa antes de que la fase miencefálica haya durado más de 15 min, remitirán todas
las manifestaciones; pero si se demora la administración de carbohidratos, será preciso que transcurran
horas o días para alcanzar la restauración total, o
aparecerán lesiones permanentes del sistema nervioso, tales como deterioro mental, esquizofrenia, trastornos afectivos, hemiplejía, afasia, movimientos
coreiformes, parkinsonismo, epilepsia, síndrome de
locked-in (absorto, encerrado en sí mismo) y narcolepsia. La muerte puede sobrevenir en minutos, días
o meses.
Exámenes complementarios
Además de los resultados de la glicemia expresados
en los criterios de Whipple, son necesarios el estudio de la función hepática, así como la imagenología
del tórax y del tubo digestivo en busca de neoplasias. Es importante enfatizar que no debe esperarse
la determinación de la glicemia durante la crisis aguda para el diagnóstico.
La prueba de sobrecarga de agua y la determinación de 17-cetosteroides y de 17-hidroxicorticosteroides ayudan a descartar las causas hipofisarias o
suprarrenales.
El EEG es a veces necesario para diferenciarla de
una epilepsia.
Las pruebas dinámicas tienen como objetivo poner de manifiesto un hiperinsulinismo. Por medio
de las dieta de Conn y del ayuno, así como la prueba
de tolerancia a la glucosa en 6 h, es posible en la
mayoría de los casos precisar el diagnóstico; aunque quizás sean necesarias las pruebas de tolbutamida endovenosa, glucagón, sensibilidad a la leucina,
y determinación de la actividad semejante a la insulina en un número menor de pacientes.
Tratamiento
En el tratamiento de la crisis aguda resulta esencial
la administración de carbohidratos rápidamente
256
absorbibles. Si el paciente se encuentra consciente
y la crisis es ligera, basta con la ingestion de 10 g de
carbohidratos en forma de 100 ml de jugo de naranja o de caramelos. Si la situación es más grave, se
pueden suministrar hasta 20 o 30 g de carbohidratos. Si el afectado no coopera, se le hace tomar una
solución concentrada de carbohidratos estimulando
la deglución mediante la percusión hacia abajo de la
garganta; esto puede resolver la crisis. En enfermos
inconscientes se hace pasar la solución concentrada, tibia, por sonda nasogástrica; pero lo mejor es
inyectar dextrosa al 50 % por vía EV en cantidad
suficiente para lograr la recuperación.
En pacientes en los que la canalización venosa no
sea practicable, se utilizan de 1 a 2 mg de glucagón
por vía subcutánea (moviliza el glucógeno hepático)
o 0,5 ml de solución al 1/1 000 de adrenalina (epinefrina), esto incrementará la glicemia lo suficiente
como para que el paciente recupere el conocimiento
y coopere. Este efecto de ambos medicamentos es
pasajero, por lo que resulta imprescindible la administración de carbohidratos después de su uso.
Si la hipoglicemia es secundaria al tratamiento
insulínico o por hipoglicemiantes orales, debe
precisarse su causa, hacer un ajuste de las dosis ulteriores y mantener una venoclisis de dextrosa al 10 %
para evitar la recurrencia.
En caso de un insulinoma se recurre a la cirugía,
pero si ésta no es practicable, el tratamiento con
diazóxido (bloquea la secreción de insulina) en dosis de 600 a 800 mg EV diarios, contribuye al manejo médico de la situación.
En el hiperinsulinismo funcional, el uso de una
dieta hiperproteica, hipergrasa, hipocalórica y fraccionada (de 6 comidas), ayuda a mejorar el cuadro.
En las restantes entidades debe hacerse el tratamiento
causal, además del general de las crisis agudas.
33
HIPERFUNCIÓN
CORTICOSUPRARRENAL
La corteza suprarrenal sintetiza a partir del colesterol,
y mediante una serie de conversiones enzimáticas,
glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas
sexuales. La hormona corticotropa (ACTH) regula
la síntesis de cortisol, y los niveles plasmáticos de
éste regulan a nivel hipotalámico la síntesis de la
hormona liberadora de ACTH, el CRH. De esta forma se establece un sistema de retrocontrol que funciona íntegramente a nivel del hipotálamo, hipófisis
y suprarrenal controlando la síntesis y biodisponibilidad periférica de cortisol.
La hiperfunción de la corteza suprarrenal resulta
de las siguientes causas:
1. Hipersecreción predominante de cortisol
a. Con ACTH elevado
• Hiperplasia suprarrenal nodular o micronodular (enfermedad de Cushing)
• Síndrome de ACTH ectópico
• Síndrome de CRH ectópico
• Cushing familiar
b. Con ACTH bajo
• Adenoma o carcinoma suprarrenal
• Yatrogénico
c. Con ACTH normal
• Hipersensibilidad suprarrenal a cantidades
normales de ACTH
• Hipersensibilidad del tejido periférico a
cantidades normales de cortisol
• Estimulador cortical de naturaleza autoinmune
• Disminución de la globulina transportadora
2. Exceso de mineralocorticoides
a. Hiperaldosteronismo secundario (dependiente del sistema renina-angiotensina)
• Tumores secretores de renina
• Otros tumores ectópicos (nefroblastoma y
adenocarcinoma pancreático)
• Síndrome de Batter
• Vómitos
• Diuréticos
• Isquemia renal
• Trastornos edematosos
b. Hiperaldosteronismo primario (independiente
del sistema renina-angiotensina)
• Adenoma secretor de aldosterona
• Tumor secretante de DOCA o corticosterona
• Carcinoma suprarrenal
• Hiperplasia micronodular bilateral (suprimible o no suprimible por glucocorticoides)
• Enzimopatías: déficit de 11-B hidroxiesteroides deshidrogenasa
• Intoxicación por regaliz (ácido glicímico,
del tabaco para mascar, que inhibe la enzima 11- B HSD)
3. Exceso de andrógenos
• Tumores virilizantes suprarrenales (adenomas
o carcinomas)
4. Exceso de estrógenos
• Tumores corticosuprarrenales feminizantes
(adenomas)
SÍNDROME
DE CUSHING
Es el cuadro clínico que resulta de una exposición
excesiva y prolongada a la acción de las hormonas
glucocorticoideas. En las formas endógenas puede
haber un aumento en la secreción de mineralocorticoides, andrógenos o estrógenos suprarrenales. El síndrome de Cushing exógeno se debe a la administración
257
de glucocorticoides naturales o sintéticos, o de
ACTH.
El término ya clásico de síndrome de Cushing se
reservó para aquellos pacientes cuyo hipercortisolismo era primariamente de origen suprarrenal, mientras que para los portadores de tumor hipofisario,
que presentaban una secreción aumentada de ACTH,
se acuñó el término de enfermedad de Cushing. Hoy
día aún se siguen utilizando estos términos, pese a
que la determinación de ACTH ha permitido clasificar a los hipercortisolismos en ACTH dependientes y ACTH independientes, clasificación puramente
fisiopatológica, ya que desde el punto de vista clínico es muy difícil separar ambos cuadros.
Frecuencia
El síndrome de Cushing es la causa más frecuente
de hipercortisolismo endógeno espontáneo en el
adulto y representa alrededor del 70 u 80 % de los
casos no yatrogénicos, sin embargo, durante la infancia y la adolescencia es más común este último
origen.
Los tumores suprarrenales productores de cortisol
representan el 15 % de los casos. En los niños menores de 7 años, el carcinoma suprarrenal constituye la primera causa; en los adultos, los adenomas y
carcinomas tienen una incidencia similar. Alrededor del 95 % de los carcinomas suprarrenales son
funcionantes; el 50 % produce predominantemente
cortisol; el 30 %, andrógenos y el 12 %, estradiol.
La producción ectópica de ACTH se presenta en
el 10 o 15 % de los pacientes reportados de síndrome de Cushing.
Fisiopatología
Cushing ACTH dependiente. Enfermedad de
Cushing
Actualmente se considera como enfermedad a todos
aquellos cuadros con hipercortisolismo ACTH dependientes, presenten o no un adenoma hipofisario.
Se incluyen todas las formas de hipercortisolismo
secundario a un incremento en la secreción de
ACTH, ya sea de origen hipofisario, ectópico o indeterminado. Todas estas entidades clínicas cursan
con hiperplasia bilateral de las suprarrenales,
hiperproducción de cortisol, pérdida del ritmo normal secretor de éste e incremento de la amplitud,
aunque no del número, de los pulsos de secreción
de ACTH.
258
La causa hipotalámica está avalada por la pérdida del ritmo de secreción diario de ACTH y de otros
péptidos derivados de la propiomelanocortina, y por
la relativa resistencia de la hipersecreción de ACTH
al retrocontrol del cortisol. Existiría una alteración
en la secreción de CRH, la cual sería responsable de
los tumores hipofisarios y del aumento de secreción
de ACTH. La escasa confirmación de los niveles
aumentados de CRH o la demostración de que la
inhibición farmacológica de éste no ocurre o mejore
la enfermedad, pone en duda esta hipótesis.
La teoría de que una alteración del SNC inicia el
proceso, está sostenida por la depleción dopaminérgica, o el aumento de la serotonina, o ambos, fenómenos que a través de un incremento en la secreción
de CRH ocasionarían los hechos que se desarrollan
en forma de cascada. Esta teoría encuentra su mejor
apoyo en el buen rendimiento obtenido por medicamentos como la ciproheptadina o la bromocriptina
sobre la liberación de ACTH.
Lo único incuestionable y que refuerza la teoría
del origen hipofisario es la existencia de tumores de
este tipo en la mayoría de los casos de enfermedad
de Cushing (entre el 70 u 80 % de los casos).
La producción autónoma de ACTH por un tumor
no hipofisario no es común; tumores pulmonares,
adenomas bronquiales y carcinomas tiroideos, son
los más frecuentemente implicados en esta posibilidad.
Cushing ACTH independiente. Síndrome de Cushing
La producción autónoma y excesiva de cortisol por
un tumor suprarrenal es la base fisiopatológica de
este cuadro clínico; ella inhibe la secreción hipofisaria de ACTH, lo que induce la atrofia del tejido
que rodea al tumor y de la suprarrenal opuesta.
Junto a los adenomas y carcinomas, también se
ha descrito como entidad anatomopatológica responsable de esta secreción de cortisol, la displasia
micronodular primitiva. En esta afección la producción autónoma es por parte de pequeños nódulos de
tejido suprarrenal. Es más frecuente en mujeres, existe familiaridad, predominan los haplotipos A1B8 o
DR3, y se encuentran familiares en los que sin presentar síntomas, los niveles plasmáticos de cortisol
son resistentes a la supresión con dexametasona. Es
muy difícil la observación de estos nódulos por métodos radiológicos y la mayor parte de las veces se
constatan por anatomía patológica tras la extirpación de la glándula. Aparte de los nidos de células
características con pigmentos oscuros, se puede encontrar una infiltración linfocítica, que ha permitido pensar en una posible etiología inmune. Su
incidencia es mínima y representa un 6 % del total
de los casos de Cushing primariamente suprarrenales.
Cushing yatrogénico
Aparece relacionado con el uso de corticoides
fluorados, pero también se ha descrito con esteroides tópicos y con los inhalados. Determinadas circunstancias favorecen su aparición, tales como dosis
superiores a 20 mg/m2 de superficie corporal, administración prolongada y cierto grado de susceptibilidad. La mayoría de ellas son obligada consecuencia
del tratamiento de enfermedades, más que de mala
práctica médica.
Cuadro clínico
Dado el desarrollo alcanzado por el Sistema Nacional de Salud, la observación del cuadro clínico completo de este síndrome es infrecuente. Una obesidad
central, algunas estrías purpúricas, hipertensión arterial, hiperglicemia, y trastornos menstruales, pudieran ser los síntomas iniciales.
Es habitual la distribución central de la grasa, que
abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. La
cara de estos pacientes es redondeada (“cara de luna
llena”), con las mejillas pronunciadas y rubicundas.
El cuello es más ancho y corto por acumulación de
grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervicales (“cuello de búfalo”) (Figs. 33.1 y 33.2).
En general coexisten aumentos del apetito y de
peso, pero otras veces este último se mantiene o disminuye al cursar la afección con inapetencia; su incremento podría estar relacionado con una mayor
cantidad de insulina, que estimularía la lipogénesis.
La debilidad muscular es común, generalmente
atribuible a una miopatía esteroidea proximal de las
extremidades, a veces con toma adicional de los
glúteos. Esta miopatía es más intensa en los casos
de ACTH ectópicos, y llega a ser muy severa al
agravarse en estos casos por la frecuente hipocaliemia. La debilidad muscular proximal se valora mejor al comprobar la incapacidad del paciente para
elevarse sin ayuda desde una posición en cuclillas.
Fig. 33.1. Síndrome de Cushing: facies característica donde
resaltan la redondez de la cara (“cara de luna llena”) y el acné.
Fig. 33.2. Hábito externo característico de la enfermedad
(nótense las vergetures en el abdomen y las mamas).
259
La piel es fina por pérdida del tejido graso subcutáneo y enrojecida por transparencia de los vasos
subcutáneos y por la policitemia. Las vergetures y
estrías purpúricas del abdomen (Fig. 33.3), muslos,
caderas, mamas y la parte alta de los brazos, forman
surcos profundos en la piel que se palpan con los
dedos. Son más intensas y frecuentes en los pacientes jóvenes. Igualmente, las equimosis y hematomas
que aparecen con traumatismos mínimos, son también frecuentes. Las heridas curan con dificultad y
es característica su evolución tórpida, con lenta cicatrización.
Fig. 33.3. Vergetures del abdomen.
En los enfermos de Cushing con secreción aumentada de ACTH y de otros péptidos más pequeños
con actividad melanotrópica, se incrementa la pigmentación cutánea, especialmente en las zonas expuestas a la luz. Esta hiperpigmentación es más
intensa en los casos de ACTH ectópico.
En las mujeres y en presencia de exceso de
andrógenos, esta enfermedad y algunos carcinomas
suprarrenales pueden cursar con seborrea, acné o
hirsutismo; además, debido a este exceso, la oligomenorrea y la amenorrea se relacionan con la inhibición de las gonadotropinas. En los casos de
260
adenocarcinomas suprarrenales por lo general no hay
trastornos menstruales.
La hipertensión arterial con renina baja y presiones diastólicas superiores a 95 o 100 mmHg, es bastante habitual. Probablemente está relacionada con
la expansión del volumen extracelular, el incremento de la síntesis de angiotensinógeno, y la actividad
de renina plasmática, lo que conduce a un aumento
de la angiotensina I y II. Otros factores planteados
son hipersensibilidad a la acción presora de la noradrenalina y el incremento de la concentración de la
feniletanolamida N-metil transferasa, enzima
reguladora de la biosíntesis de las catecolaminas.
Los edemas son más frecuentes en los casos de
Cushing por ACTH ectópico, en los que suele haber
una combinación de aumento de secreción de
cortisol, corticosterona y 11-DOCA. Existen dos
formas clínicas del síndrome de ACTH ectópico: la
primera, igual a la descripción clásica de Harvey
Cushing, es la forma anabólica, porque se relaciona
con aumento de peso y la obesidad central características del trastorno, casi siempre por tumores benignos de crecimiento lento (carcinoides bronquiales);
la segunda forma, la catabólica, no tiene ninguna de
las características del síndrome clásico, y la pérdida
de peso, hipertensión arterial, edemas o hipocaliemia, predominan en el cuadro clínico.
Manifestaciones psíquicas como depresión, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompañada
de ansiedad, accesos de pánico e incluso cuadros
paranoides, son síntomas posibles. No es raro el insomnio relacionado con la variación nocturna del
cortisol.
Hay intolerancia a la glucosa, en ocasiones con
hiperglicemia de ayuno. La diabetes mellitus se presenta en el 10 o 15 % de los casos.
La osteoporosis es común, aun en los pacientes
jóvenes. En la displasia suprarrenal micronodular la
osteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales y fracturas costales o de otras localizaciones, por traumatismos mínimos.
Debe sospecharse la posibilidad de un adenoma o
carcinoma suprarrenal cuando la aparición del cuadro clínico es brusca y la evolución acelerada, o
cuando se presenta durante la infancia. Por lo general, los carcinomas son unilaterales y grandes al momento del diagnóstico, casi siempre con diámetro
mayor de 6 cm, y producen más de una hormona
esteroidea.
Exámenes complementarios
Si el cuadro clínico es intenso, las altas concentraciones de cortisol son adecuadas para el diagnóstico; si es ligero, la excreción de cortisol libre en la
orina debe estar por encima de los valores que se
encuentran en los casos de causas “fisiológicas” de
activación suprarrenal, como el stress y la depresión.
Por lo general, este nivel se considera de 250 mg/día.
Hemograma. Hay poliglobulia, neutrofilia, descenso relativo de los linfocitos y disminución de los
eosinófilos.
Glicemia. Se obtiene una curva de glicemia de
intolerancia o de diabetes mellitus.
Ionograma. Hay hipernatremia e hipocaliemia
Lipidograma. Se encuentran distintos tipos de
hiperlipoproteinemias.
Determinación de los 17-hidroxicorticoides en la
orina. Se encuentran valores aumentados (normales: 3 a 12 mg/24 h en varones y 1 a 9 mg/24 h en las
hembras).
Determinación de los 17-cetosteroides en la orina. Están aumentados (normales: 15 + 5 mg/24 h en
varones y 10 + 5 mg/24 h en las hembras).
Determinación del cortisol libre en la orina y en
el plasma. Están aumentados (normales: > 140 mmol/L
en el plasma; muy variable en la orina).
Determinación de la dihidroepiandosterona
(andrógeno de origen casi específicamente suprarrenal). Los valores muy elevados son un índice de sospecha de tumor suprarrenal funcionante (normales:
1 a 3 mg en el hombre y 0,5 mg en la mujer).
Determinación de la concentración de ACTH. Los
pacientes con enfermedad de Cushing tienen valores normales o levemente elevados, que van de 40
a 200 pg/ml (normal de 10 a 50 pg/ml). Las cifras
bajas, menos de 20 pg/ml, indican un tumor suprarrenal autónomo secretor, mientras que valores mayores de 200 pg/ml sugieren una neoplasia ectópica
secretora de ACTH.
Gasometría. Hay una alcalosis hipoclorémica.
Otros análisis. La hipercalciuria es constante,
acompañada en ocasiones de hipofosforemia, hipocalcemia y aumento de la fosfatasa alcalina.
Pruebas dinámicas
Estimulación con ACTH. Se administran 25 unidades de ACTH en venoclisis en 8 h; por lo regular se
realiza una estimulación diaria por 2 días. Normalmente, con la estimulación aumentan los 17-cetosteroides 1 o 2 veces su valor basal y los 17-OH
corticoides, 2 o 3 veces.
Inhibición con 2 mg de dexametasona. Se administran 2 mg de dexametasona diarios, fraccionados
en dosis cada 6 h y se comparan los 17-hidrocorticoides y 17-cetosteroides del segundo día de inhibición con los basales.
Inhibición con 8 mg de dexametasona. Se realiza
de igual manera, pero con 8 mg.
Prueba de metopirona. Bloquea la 11-hidroxilasa
(enzima de la esteroidogénesis suprarrenal) y aumenta el ACTH. La respuesta mide la reserva de este
último y la integridad del eje corticotropo.
Prueba de CRH. Se utiliza para diferenciar la causa hipofisaria de las ectópicas en el síndrome de
Cushing. En sujetos con enfermedad de Cushing, la
administración de CRH aumenta más la concentración de ACTH y cortisol, en contraste con los pacientes con síndrome de ACTH ectópico, que casi
nunca muestran respuesta de ACTH o cortisol a
CRH.
PRUEBAS DINÁMICAS EN EL SÍNDROME DE CUSHING
Pruebas
• Supresión con
dexametasona
2 mg
8 mg
• Metopirona
• Estimulación
con ACTH
Hiperplasia
suprarrenal bilateral
Adenoma
suprarrenal
Carcinoma
suprarrenal
Síndrome de ACTH
ectópico
No supresión
Supresión parcial
Normal o exagerada
Normal o exagerada
No supresión
No supresión
No responde
No responde
No supresión
No supresión
No responde
No responde
No supresión
No supresión
Puede o no responder
Puede o no responder
261
Imagenología
Los estudios radiográficos muestran osteoporosis de
la columna vertebral y nefrolitiasis.
La cateterización selectiva simultánea y bilateral de los senos petrosos inferiores, se indica en ausencia de una lesión clara de adenoma.
Cateterización selectiva del seno cavernoso sin
necesidad de aplicar estimulación con CRH.
La TAC, la RMN y el US de las suprarrenales son
útiles para diagnosticar tumores o hiperplasia bilateral difusa.
Gammagrafía de las suprarrenales con yodo
metil- nor-colesterol. Se utiliza para detectar nódulos
unilaterales y para localizar tejido suprarrenal ectópico o restos suprarrenales después de la suprarrenalectomía bilateral.
Evolución y complicaciones
Si bien se han descrito remisiones espontáneas o
inducidas con tratamiento médico, la evolución del
síndrome de Cushing es progresiva sin tratamiento;
con el tiempo se produce una exacerbación de todas
sus manifestaciones clínicas que conducen a la muerte, en general, por enfermedades cardiovasculares.
Sus formas intensas suelen producir rápidamente osteoporosis grave con fracturas y deformaciones
óseas, que excepto en individuos jóvenes, mejora al
curar la enfermedad, pero no siempre desaparece.
Está bien demostrado que estos pacientes tienen una
frecuencia elevada de complicaciones: diabetes mellitus de difícil control con resistencia a la insulina,
hipertensión arterial intensa y trastornos electrolíticos graves, que ponen en peligro sus vidas.
Tratamiento
Depende de la causa del hipercortisolismo.
El tratamiento preventivo sólo es aplicable a los
pacientes con síndrome de Cushing yatrogénico, por
lo que debe evitarse la utilización indiscriminada de
corticoides en dosis elevadas y mantenidas.
Enfermedad de Cushing
Extirpación del adenoma hipofisario. Dada la mejoría de los pacientes con enfermedad de Cushing que
tienen un microadenoma hipofisario intraselar, el
tratamiento de elección es la adenomectomía selectiva transesfenoidal (70 a 80 % de curaciones).
262
De existir una hiperplasia adrenal sin tumor hipofisario demostrable, se debe pensar que el origen
de ésta es hipotálamo-hipofisario, en cuyo caso pueden adoptarse dos conductas terapéuticas:
1. Tratamiento medicamentoso
2. Hipofisectomía por microcirugía transesfenoidal (es el método más utilizado)
Después de la intervención aparece una insuficiencia suprarrenal que se usa como criterio para
predecir el resultado del tratamiento.
La irradiación hipofisaria también se ha empleado con dosis de 4 200 a 4 500 Rad.
Tumor adrenal (adenoma o carcinoma)
En los adenomas se procede a su extirpación por
medio de la suprarrenalectomía unilateral por vía
abdominal, y aunque el adenoma bilateral es raro,
se explora la glándula contralateral. En los carcinomas se realiza extirpación quirúrgica, siempre que
sea posible. En los pacientes con metástasis, por lo
general en hígado y pulmón y estado general muy
afectado, se aconseja recurrir a los anticortisólicos
de síntesis.
Síndrome de ACTH ectópico
El tratamiento del síndrome de producción ectópica
de ACTH consiste, siempre que sea posible, en la
extirpación del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carcinomas
bronquiales, en la mayoría de los casos el tumor es
inoperable en el momento del diagnóstico: cuando
esto ocurre, se utiliza la quimioterapia, la radioterapia o ambas.
Tratamiento medicamentoso
El tratamiento médico puede estar indicado como
preparación a la cirugía hipofisaria o suprarrenal en
pacientes en los que el hipercortisolismo es muy intenso; también en espera de la aparición de los efectos beneficiosos de la radioterapia, al igual que en
aquellos enfermos en los que ha fracasado la cirugía
o no son candidatos a la ella.
El ketoconazol, derivado del imidazol, inhibe en
gran medida la biosíntesis de los esteroides suprarrenales en dosis de 0,8 a 1,2 g/día. La metopirona
(3 a 4,5 g/día) y la aminoglutetimida (1 g/día o más)
inhiben la enzima citocromo p 450; se administran
por vía oral, mientras que el etomidato se emplea en
perfusión (0,1 mg/kg/h) durante 10 h para controlar
con rapidez los casos con hipercortisolismos intensos.
Se han usado fármacos de acción central, como
la reserpina (siempre asociado a la radioterapia),
ciproheptadina, valproato de Na, bromocriptina y
análogos de la somatostatina de larga duración, entre los que el octeotride es el de elección. Es posible
obtener un control más eficaz del hipercortisolismo
con menos efectos colaterales mediante el uso combinado de estos medicamentos.
Por último, como terapia coadyuvante en el carcinoma suprarrenal o tras los procederes neuroquirúrgico y radioterapéutico en la enfermedad de
Cushing, se puede emplear el mitotano (orto p DDD),
fármaco adrenalítico que en dosis de 4 g al día durante 4 a 9 meses llega a producir una destrucción
suprarrenal con conservación de la secreción de aldosterona (destruye las zonas fascicular y reticular).
La terapia con mitotano está limitada por la respuesta
retardada, que toma semanas o meses, y por sus efectos colaterales frecuentes.
En el carcinoma suprarrenal se han utilizado la
quimioterapia y la radioterapia, con poco éxito.
Recientemente se ha recomendado el tratamiento
con gossypol, obtenido del aceite crudo de semilla
de algodón que se utiliza como espermicida. La dosis propuesta oscila entre 30 y 70 mg/día y como
efectos secundarios se han descrito íleo abdominal,
xerostomía, elevación de las transaminasas, fatigas
y frecuentes hipocaliemias por pérdidas reales de
potasio.
Tratamiento preoperatorio
Debe ser manejado por el endocrinólogo con el uso
de enantato de testosterona de acción prolongada, 3
o 4 semanas antes de la intervención para contrarrestar la acción catabólica del exceso de cortisol, así
como acetato de cortisona en las 12 y 2 horas previas. Además, hay que suministrar potasio 3 o 4 semanas antes del tratamiento quirúrgico.
Tratamiento transoperatorio y posoperatorio
Inmediatamente después de realizar la incisión se
administrarán 100 mg de hemisuccinato de hidrocortisona por vía EV y se continúa con dosis decrecientes por un espacio de 3 semanas, para luego
reducirla a dosis de sostén con acetato de cortisona,
37,5 mg diarios divididos en 25 mg en la mañana y
12,5 en la noche.
263
34
INSUFICIENCIA
CORTICOSUPRARRENAL
Concepto
Es el déficit global o parcial de la corteza adrenal
para secretar la cantidad de hormonas corticosuprarrenales en relación con las necesidades del organismo, ya sea en situación basal o de stress.
Puede ser debida a la destrucción de la corteza
adrenal (insuficiencia adrenal primaria o enfermedad de Addison), a un déficit de secreción hipofisaria de adrenocorticotropina (ACTH) (insuficiencia
adrenal secundaria), o a una insuficiente secreción
hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) u otros secretagogos de ACTH (insuficiencia adrenal terciaria).
Clasificación
I. Global.
A. Aguda:
1. Aplasia.
2. Hemorragia adrenal del recién nacido.
3. Hipoplasia adrenal congénita.
4. Infecciones fulminantes.
• Meningococemia (síndrome de Waterhouse-Friderischsen).
• Estafilococias.
• Difteria.
• Fiebre tifoidea.
• Septicemia por diversos gérmenes.
5. Supresión brusca de terapia corticosteroidea.
• DOCA.
• Esteroides.
6. Super stress.
• Enfermedad crónica no específica.
• Cirugía.
• Quemaduras graves.
• Crisis por agotamiento de la capacidad
de síntesis adrenal.
7. Enfermedad de Addison.
264
8. Posadrenalectomía por:
• Síndrome de Cushing.
• Síndrome adrenogenital (más frecuente).
9. Insuficiencia adrenal transitoria.
10. Trombosis adrenal bilateral.
11. Terapia anticoagulante.
12. Diátesis hemorrágica.
B. Crónica.
1. Primaria (enfermedad de Addison).
a. Idiopática (adrenalitis autoinmune).
b. Tuberculosis suprarrenal bilateral.
c. Otras causas infrecuentes.
• Trombosis venosa.
• Infarto bilateral.
• Metástasis.
• Micosis o infecciones fúngicas.
• Amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis.
• Hemorragias.
• Ablación quirúrgica (suprarrenalectomía bilateral).
• Enfermedad de Hodgkin, leucemias.
• Reticuloendoteliosis.
• Enfermedades autoinmunes.
• Agentes citotóxicos.
• SIDA.
2. Secundaria:
a. Hipopituitarismo.
• Global.
• Parcial.
• Selectivo de ACTH.
b. Reserva limitada de ACTH.
3. Terciaria.
II. Parcial.
1. Hipocortisolismo.
2. Hipoaldosteronismo.
• Hipoaldosteronismo hiporreninémico.
• Hipoaldosteronismo transitorio tras la su-
prarrenalectomía unilateral por adenoma
productor de aldosterona.
• Déficit de secreción de aldosterona secundaria a la administración de fármacos o
de otras sustancias.
ENFERMEDAD
DE ADDISON
Thomas Addison describió en 1855 las manifestaciones clínicas, la historia natural y los hallazgos
necrópsicos de la enfermedad que lleva su nombre.
Su incidencia es sólo de 40 a 60 casos por millón de
adultos, ocurre a cualquier edad y afecta con igual
frecuencia a ambos sexos.
Etiopatogenia
La destrucción de la glándula adrenal se debe a distintas causas. Las tres más comunes son: la adrenalitis autoinmune, las infecciones y la enfermedad
metastásica. Otra posible causa es una hemorragia
suprarrenal.
La forma idiopática (adrenalitis autoinmune) es
la causa más usual de fallo adrenal primario y representa el 75 % de los casos. Puede ocurrir de forma
esporádica, familiar o formar parte del síndrome poliglandular autoinmune tipos I y II. La destrucción
está confinada a la corteza, sin afectar la médula. En
más del 50 % de los pacientes se encuentran anticuerpos circulantes contra las suprarrenales, y a
menudo anticuerpos contra otros tejidos (tiroides,
paratiroides, etc.).
La etiología tuberculosa representa el 20 % de
los casos, con mayor incidencia en países donde la
enfermedad es común. La destrucción de la médula
adrenal explica la frecuencia y severidad de síntomas ortostáticos. Normalmente se desarrolla con
mayor rapidez que la forma autoinmune.
Las suprarrenales son sitio habitual de metástasis, que por lo general producen sólo un déficit parcial. Éstas se presentan sobre todo en los tumores
del pulmón, mama, estómago y melanomas.
Las tres causas de hemorragia son la septicemia
fulminante, la anticoagulación y el traumatismo.
Cuando se debe a una sepsis recibe el nombre de
síndrome de Waterhouse-Friderischsen y se describió asociado a Neisseria meningitides, aunque pueden producirlo otros gérmenes.
En los pacientes con SIDA, la insuficiencia
adrenal es ocasionada por citomegalovirus (adrenalitis necrotizante por CMV) o por Mycobacterium
avium intracelular, y más raramente por Criptococcus y sarcoma de Kaposi.
Fisiopatología
La producción disminuida de cortisol a nivel de la
corteza adrenal, provoca un menor feed back (retroalimentación) negativo a nivel del hipotálamo y
de la hipofisis, lo que da lugar a una mayor liberación de péptidos derivados de la propiomelanocortina
(POMC): ACTH, betalipotropina (LPH), y el fragmento NH2 terminal.
El aumento de ACTH estimula la adrenal remanente y mantiene al principio niveles de cortisol suficientes que luego van disminuyendo a medida que
la enfermedad progresa.
Los niveles disminuidos de mineralocorticoides
provocan pérdida de sodio y retención de potasio.
La hiponatremia produce liberación de renina y producción de angiotensina II que, junto con el potasio,
estimulan a la capa glomerulosa restante para producir más aldosterona. Pero también este mecanismo resulta inadecuado según progresa la destrucción
adrenal.
Cuando el desarrollo de la afección es gradual,
existe una fase caracterizada por una secreción basal
de cortisol normal, pero con incapacidad para responder al stress, que se conoce como reserva adrenal
disminuida.
Anatomía patológica
Varía según la causa de la enfermedad.
Tuberculosis suprarrenal. Están afectadas la corteza y la médula. Las glándulas suprarrenales presentan necrosis caseosa y en ocasiones hay sólo un
grado pequeño de reacción granulomatosa. Es frecuente la calcificación de las suprarrenales.
Insuficiencia adrenocortical autoinmunitaria. La
infiltración linfocitaria de la corteza adrenal es la
característica histológica clave. Las suprarrenales
son pequeñas, atróficas y la cápsula aparece engrosada. La médula se preserva, aunque las células corticales están ausentes en gran medida.
265
Hemorragia suprarrenal bilateral. Las adrenales
son masivas, hay sustitución de la médula y la corteza interna por hemorragia y necrosis sistémica de
la corteza externa, de manera que sólo sobreviven
unas pocas células corticales subcapilares.
En el resto de las causas de Addison, el cuadro
histológico mostrará las características propias de
ellas.
Cuadro clínico
El cuadro clínico plenamente desarrollado comprende los siguientes síntomas y signos.
Debilidad (adinamia). Es un síntoma constante
(99 %) por lo general precoz. Al principio puede ser
esporádica y más notoria en los períodos de stress.
Conforme se deteriora la función suprarrenal la debilidad progresa y se incrementa a lo largo del día,
lo que la diferencia de la astenia funcional o psicógena, y el reposo nocturno no consigue su recuperación; hasta que en estados avanzados, el paciente no
es capaz de realizar trabajo muscular y estará confinado a la cama. La patogenia de la astenia es compleja, pues intervienen los trastornos hidroelectrolíticos,
así como las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y de las proteínas (déficit de mineralocorticoides y glucocorticoides).
Hiperpigmentación cutaneomucosa. Signo notable de la enfermedad de Addison, presente en el 82
a 98 % de los casos. La pigmentación cutánea aumenta (melanodermia), y se caracteriza por un bronceado difuso de la piel, más manifiesto en las zonas
expuestas a la luz, aréola de los pezones, línea alba,
regiones genitales y perianal, cicatrices formadas
después de la enfermedad (pero no en las anteriores) y zonas del cuerpo sometidas a la presión, como
las rodillas, los codos y los nudillos. Como signo
temprano, en ocasiones los pacientes refieren un
bronceado demasiado prolongado después de exponerse al sol. También aparecen pigmentaciones en
forma de máculas o bandas de tonalidad azul oscuro
o parda, en la mucosa de los labios y la boca, sobre
todo en la línea interdental de la mucosa de las mejillas, en las encías y en el paladar. Máculas pigmentarias similares surgen en las mucosas de la
vagina y del recto. La ausencia de hiperpigmentación en un paciente determinado no excluye el diagnóstico. La melanosis cutaneomucosa addisoniana
se debe a la hiperproducción de ACTH, cuya molécula incluye la hormona estimulante de los melanocitos
266
(MSH), la cual provoca la acción de la tirosina, que
en los melanocitos determina la transformación de
tironina en melanina.
Adelgazamiento. La pérdida de peso (97 %) es
progresiva. Por lo general son enfermos delgados,
aunque si antes eran obesos puede faltar la delgadez, pero en la historia clínica siempre se recoge el
dato de haber disminuido de peso. Se explica por la
anorexia, la deshidratación que ocasionan los frecuentes vómitos y, a veces, las diarreas, así como
por la desaparición del tejido muscular.
Síntomas digestivos. En algunos casos constituyen los síntomas de presentación de la enfermedad
(90 %). Varían desde anorexia unida a una sensación de repugnancia por los alimentos, junto con náuseas, vómitos y diarreas, hasta un cuadro doloroso
abdominal agudo con vómitos pertinaces y diarreas
fulminantes que ponen en peligro la vida del paciente.
Hipotensión arterial. Ésta, con un fuerte componente ortostático, es frecuente en esta afección.
La presión sistólica rara vez supera los 110 mmHg
y generalmente oscila entre 80 y 90 mmHg.
Las causas de la hipotensión radican en el déficit
de glucocorticoides por una parte, y por otra, en la
disminución de la aldosterona, que conduce a la pérdida de sodio por el túbulo renal, y por consiguiente, al descenso del volumen plasmático circulante.
Síntomas gonadales. La reducción de los andrógenos corticales tiene escasa repercusión en el varón. La mujer suele presentar amenorrea y con más
frecuencia, caída del vello axilopubiano.
Hipoglicemia. Está en el 50 % de los pacientes.
Constituyen síntomas típicos la debilidad, las crisis
sudorales, el temblor de las manos y la sensación de
hambre.
La prolongación de la hipoglicemia se explica
porque como consecuencia del déficit de glucocorticoides, está acelerada la contrarregulación autónoma mediante la gluconeogénesis y la movilización
de glucógeno hepático.
Diagnóstico
Se realiza con los antecedentes, el cuadro clínico y
los exámenes complementarios.
I. Estudios específicos
Estudios basales
Cortisol plasmático. Está disminuido (menor
de 10 mcg/100 ml a las 8:00 a.m.).
ACTH plasmático. Está aumentado, lo que
tiene gran valor diagnóstico.
Cortisol libre en la orina. Disminuido.
17-hidroxicorticoides (17 OH C5) en orina
de 24 h. Es menor de 2 mg (disminuido).
Prueba de sobrecarga de agua. Es útil en
lugares donde no se dispone de mediciones hormonales específicas.
En la insuficiencia adrenal la diuresis total
es inferior al 70 % del agua ingerida y ninguno
de los volúmenes horarios supera la diuresis
nocturna.
Prueba de estimulación con ACTH. Incluye
distintos tipos de estimulación (rápida, prolongada, y estándar de estimulación), todas basadas en la excitación de las glándulas adrenales
con ACTH y drogas de efecto adrenocorticotrópico para luego determinar los niveles de
cortisol en la sangre y orina. En ellas la
cortisolemia y el cortisol libre en la orina, están disminuidos.
La prueba de estimulación con CRH (corticotropin releasing hormone) es útil para diferenciar las formas adenohipofisarias de las
hipotalámicas.
Estudios para determinar la causa del proceso
Rx de tórax. Para buscar una lesión tuberculosa, micótica o neoplásica.
Determinación de anticuerpos antisuprarrenales. Si son positivos y confirman una adrenalitis autoinmune, hay que explorar la actividad
inmunológica en otras glándulas.
Prueba funcional de la médula suprarrenal
con 2 desoxi-D-glucosa (2-D-G). En los de causa tuberculosa, como hay destrucción global de
la glándula, no se obtiene respuesta a la estimulación de la médula.
Cuando la causa es autoinmune, existe indemnidad del tejido medular, lo que se comprueba
al obtener un incremento en la eliminación urinaria de catecolaminas.
TAC de las glándulas suprarrenales. Permite precisar el tamaño de las suprarrenales, que
se encuentran:
• Aumentadas en las formas tuberculosas,
micóticas y metastásicas.
• Disminuidas en las formas autoinmune y
tuberculosa de larga evolución.
• Con calcificaciones en las formas tuberculosa, hemorrágica y micótica.
II. Estudios no específicos
a. Hemograma. Anemia hipocrómica o normocítica y normocrómica. Leucopenia con neutropenia y linfocitosis y eosinofilia.
b. Eritrosedimentación. Está acelerada (más frecuente en la forma tuberculosa).
c. Ionograma. El sodio está disminuido y el
potasio aumentado. El índice Na+/K+< 30 (normal: 32).
d. Gasometría. Se encuentra una acidosis metabólica moderada.
e. Colesterol. Está disminuido.
f. Electroforesis de proteínas. Las gammaglobulinas están aumentadas.
Diagnóstico diferencial
Hay que diferenciar la enfermedad de Addison de
las siguientes enfermedades:
1. Insuficiencia suprarrenal secundaria. Se diferencia porque no hay pigmentación cutaneomucosa, la función mineralocorticoide está intacta,
hay alteración de otras hormonas adenohipofisarias y el ACTH está disminuido.
2. Otras enfermedades que producen hiperpigmentación: acantosis nigricans, neurofibromatosis,
síndrome de Albright, melanosarcoma, pigmentación por medicamentos (atebrina, metales
pesados), avitaminosis (pelagra, esprue).
3. Si predomina en el cuadro clínico la debilidad,
hay que establecer la diferencia con la miastenia grave y la anorexia nerviosa.
4. En ocasiones hay que diferenciarla de la enteritis regional (si predominan las diarreas), la
insuficiencia renal crónica y la esclerodermia.
Tratamiento
Tratamiento hormonal
Terapia glucocorticoidea. Debe individualizarse de
acuerdo con la situación clínica. Administrar diariamente, en orden de preferencia:
1. Acetato de cortisona: 25 a 37,5 mg/día, por vía
oral.
2. Hidrocortisona: 20 a 30 mg/día, por vía oral.
3. Prednisona: 5 a 7,5 mg/día, por vía oral.
267
Se administran 2/3 de la dosis total en el desayuno y 1/3 en la cena, y por su efecto en la mucosa
gástrica, se recomienda tomarla con alimentos o
antiácidos.
Si persiste la astenia o la hiperpigmentación, se
aconseja un incremento de la dosis, y si aparece
hipercortisismo, DM o HTA, hay que reducirla.
Déficit de mineralocorticoides. El medicamento
de elección es la 9 alfa-fluorhidrocortisona (tabletas
de 0,1mg), en dosis de 0,05 a 0,2 mg/día, por vía
oral.
En su defecto, indicar corticosterona (DOCA) en
ámpulas de 5 mg, en dosis de 5 mg IM, 2 o 3 veces/
semana, o aldosterona (ámpulas de 0,5 mg/ml), en
dosis de 1 mg IM o EV.
El ajuste de las dosis debe realizarse en función
de si existe o no hipotensión ortostática, de las cifras de potasio y de la actividad de renina plasmática.
Tratamiento higienodietético
Las restricciones dietéticas, antes tan necesarias, que
estaban basadas sobre todo en la disminución de la
ingestión de potasio y en el aporte suplementario de
sodio, han quedado atrás desde que es posible efectuar una terapia correcta de sustitución hormonal.
No obstante, debe recordarse la conveniencia de
efectuar un aporte complementario de sodio al
addisoniano en algunas situaciones especiales, como
el ejercicio físico intenso, temperaturas muy elevadas, gran sudación y alteraciones gastrointestinales.
Circunstancias especiales
• Si hay fiebre, extracción dentaria o stress menor, el paciente debe duplicar la dosis del tratamiento habitual.
• Si existen vómitos, diarreas, traumatismos o
stress mayor, debe contactar al médico lo antes
posible e instaurar tratamiento sustitutivo por
vía parenteral: inicialmente 50 mg de hidrocortisona por vía IM o EV c/8 h.
Cirugía
• Deben corregirse previamente los niveles de
electrólitos, la TA y la hidratación, si es necesario.
• Administrar 100 mg de hidrocortisona EV antes
de entrar al quirófano.
268
• Posteriormente, utilizar 50 mg de hidrocortisona EV o IM c/6 u 8 h durante las primeras 24 h.
En los días siguientes, según la evolución, ir
disminuyendo hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.
Tratamiento etiológico
Es posible cuando se conoce la causa. Los casos de
etiología tuberculosa se tratan con antibióticos y
quimioterapia específica; al igual que la sífilis y otras
infecciones. Cuando no puede eliminarse la causa,
la terapéutica descansa en el tratamiento hormonal.
INSUFICIENCIA
CORTICOSUPRARRENAL
AGUDA. CRISIS
ADRENAL
Constituye una grave emergencia que pone en inminente peligro de muerte al paciente, si no es diagnosticada y tratada con prontitud.
Cuadro clínico
Casi siempre, después de un stress, el enfermo presenta extrema debilidad, acompañada de irritabilidad, cefalea y dolor abdominal; además, náuseas,
vómitos, diarreas, pérdida de peso y deshidratación.
Al progresar el cuadro aparecen cianosis, piel fría
y pegajosa, pulso débil y rápido, hipotensión arterial, respiración rápida y coma que provoca la muerte.
En el síndrome de Waterhouse-Friderischsen, producido por una sepsis por meningococo, surgen cianosis periférica y abundantes lesiones petequiales y
purpúricas que aumentan de tamaño rápidamente;
en el caso de una crisis provocada por la supresión
brusca de glucocorticoides, aparecen dolores articulares y musculares generalizados y una tendencia
a la hipoglicemia; hay poco colapso vascular y en
cambio, los vómitos, las náuseas, la fiebre y la astenia, son intensos.
Diagnóstico
Es clínico y debe basarse en los antecedentes, sintomatología y exámenes complementarios, donde se
encuentran hipoglicemia, hiponatremia, hipercalie-
mia y diversas alteraciones relacionadas con la deshidratación.
Hay que determinar de inmediato la cortisolemia
para comprobar el diagnóstico con posterioridad,
pero no debe haber dilación para iniciar la terapéutica, una vez que se ha establecido la sospecha diagnóstica.
Tratamiento
1. Para corregir el déficit de cortisol, agua y sodio,
se utiliza:
• Hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV
de inicio.
• Hidratación: Suero glucofisiológico, no menos
de 3 000 ml en forma rápida (2 a 4 h). Posteriormente, según el estado de hidratación y los
valores de los electrólitos plasmáticos, se puede llegar hasta 8 L en 24 h.
Si hay signos clínicos y bioquímicos de hipoglicemia, se añaden 50 ml de dextrosa al 40
o 50 % a cada venoclisis.
Se continúa con hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV c/4 o 6 h, en la venoclisis.
El aporte de líquidos después de rebasada
la fase crítica se limita a restaurar las pérdidas
del paciente. La reducción del glucocorticoide
en caso de situación favorable se establece a
partir del segundo día.
2. Si se mantiene la hipotensión arterial, se utilizan aminas presoras (noradrenalina).
3. Si se sospecha o comprueba una infección local o generalizada, hay que administrar antibióticos.
4. De considerarse necesaria la terapia mineralocorticoidea (cuando la dosis de hidrocortisona
es menor de 100 mg/día), utilizar:
• DOCA: De 2 a 3 mg IM una vez y 2 a 4 mg
(dosis posterior).
• La 9-fluorhidrocortisona, 0,1 a 0,3 mg/día,
por vía oral, cuando el estado del paciente
lo permita.
• Aldosterona: 1 mg IM o EV como dosis inicial, que se repite de ser necesario en las 24 h,
independientemente de la edad.
5.Medidas generales:
• Mantener una vía endovenosa en las primeras 24 h, hasta que el paciente esté fuera del
shock y la TA se mantenga sin dificultad.
• Comenzar la vía oral tan pronto como sea posible; añadir a los alimentos cloruro de sodio:
100 mg/kg de peso, para cubrir los requerimientos mayores.
269
35
ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS
El sexo comprende los elementos diferenciales entre el varón y la hembra y se puede considerar desde distintos aspectos, que se detallan a continuación:
Sexo anatómico. Los genitales externos de la hembra tienen elementos característicos bien precisos
con respecto a los del varón.
Sexo cromosómico. La hembra tiene 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX). De estos últimos, uno es activo y el otro inactivo. El varón
presenta 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales
(XY). El cromosoma X del varón es activo. En la
hembra es necesaria una constitución XX para el
desarrollo de los ovarios funcionantes y en el varón
una constitución XY para el desarrollo de los
testículos.
Sexo genético. Los cromosomas X activos no se
visualizan con los colorantes, pero los inactivos sí.
Los cromosomas inactivos se observan en las
células de la mucosa oral en forma de un corpúsculo plano convexo adosado a la membrana del núcleo, que recibe el nombre de corpúsculo de Barr.
En la mucosa oral, la positividad la da el hallazgo
de un 20 % de células con este corpúsculo.
Estos cromosomas se ven también en los leucocitos de la sangre periférica, como una prolongación del núcleo en forma de raqueta, conocida en la
literatura angloamericana como drumstick (palillo
de tambor). En los leucocitos la probabilidad del
hallazgo de células con esta prolongación es de un
12 %. La hembra es cromatín positivo y el varón
cromatín negativo.
Sexo hormonal. Los ovarios producen estrógenos
y progesterona y los testículos, andrógenos.
Sexo hipotalámico. Desde el punto de vista de
las hormonas gonadales, el hipotálamo de la hembra es cíclico y el del varón, acíclico. Esta característica del hipotálamo es adquirida en la vida
intrauterina.
270
Sexo psíquico o mental. Lo constituye el impulso,
que normalmente debe llevar a la búsqueda del sexo
opuesto. Comprende la libido, que expresa la intensidad del impulso.
Sexo social. Es determinado por el medio, y representa la identificación desde el punto de vista
sexual que da la sociedad al individuo.
Diferenciación y desarrollo sexuales
normales
La diferenciación sexual tiene lugar en tres etapas,
que incluyen la gónada, los conductos genitales y el
sexo urogenital (sexo embrionario, que comunica el
sistema urinario y el aparato genital), y los genitales
externos. Normalmente, las características de todas
las estructuras sexuales corresponden al sexo genético, establecido en el momento de la fertilización.
Origen de la gónada
Desde la cuarta semana de gestación, los caracteres
sexuales comienzan a formarse a partir de los pliegues gonadales y son invadidos en la sexta semana
por las células germinativas.
La gónada embrionaria bipotencial hasta la sexta
semana, presenta un componente cortical, uno
medular y células germinales bipotenciales. La diferenciación ulterior en ovario y testículo dependerá
de la presencia de genes específicos localizados en
el cromosoma X o en el Y, según el caso. Cuando la
gónada va a ser un testículo comienza a diferenciarse sobre la séptima u octava semana de la vida embrionaria: el componente medular evoluciona y el
cortical involuciona. Si la gónada va a ser ovario
comienza a diferenciarse con posterioridad a cuando va a ser testículo: el componente cortical evoluciona y el medular involuciona.
Origen de los genitales internos y externos
En fase temprana de la gestación se inician los procesos que de manera progresiva van a conducir a la
diferencia morfológica y funcional, masculina o femenina, de los caracteres sexuales del feto. Esta
maduración ontogénica es bastante compleja, e intervienen en ella numerosos factores de naturaleza
hormonal, endocrina y paracrina, dirigidos por genes
situados en los cromosomas sexuales y en los autosomas.
La estructura embrionaria primitivamente indiferenciada, que es el origen de las gónadas y de los
órganos genitales, tiene una tendencia inactiva a la
expresión fenotípica femenina; si no existieran ciertos factores que lo impidiesen, las gónadas evolucionarían a ovarios, se desarrollarían las estructuras
derivadas de los conductos de Müller (trompas, útero y tercio superior de la vagina) y los genitales externos adoptarían una morfología femenina. Esto
siempre sucede así cuando el genotipo es femenino
y no hay presencia de cromosona Y (si bien se requiere la presencia de dos cromosomas X para una
completa diferenciación ovárica). El cromosoma Y
en los fetos con dotación masculina, contiene los
genes que impiden la evolución gonadal y fenotípica
femenina.
La evolución a testículo de la gónada indiferenciada se lleva a cabo por el factor determinante testicular (TDF), codificado por un gen situado en el
brazo corto del cromosoma Y (SRY), cercano a la
región seudoautosómica de este mismo cromosoma,
aunque es muy probable que intervengan también
otros genes distintos del SRY en la diferenciación
testicular. El testículo fetal es el responsable de la
diferenciación fenotípica masculina merced a la elaboración de dos productos de secreción: la hormona
antimulleriana (MIH) y la testosterona. La primera
es un dímero de naturaleza glucoproteica sintetizado por las células de Sertoli y fetales, y que como su
nombre señala anula específicamente el desarrollo
de los conductos de Müller. Su elaboración comienza entre la sexta y la séptima semanas de gestación
y actúa por mecanismo paracrino sobre el conducto
de Müller ipsilateral.
La testosterona se encarga también de dos misiones fundamentales, la estimulación de los conductos
de Wolff para su evolución a estructuras masculinas
(epidídimo, conducto deferente, vesícula seminal y
conducto eyaculador) y la virilización de los genita-
les externos. La testosterona es elaborada por las
células de Leydig y su producción dependerá de la
gonadotropina coriónica humana (HCG) placentaria
en el primer semestre del embarazo y posteriormente de la LH hipofisaria fetal.
Los genitales externos (próstata, desarrollo del
pene, fusión escrotal de los labios) se forman mediante los andrógenos vertidos en la circulación fetal e indirectamente por su transformación en
dihidrotestosterona (DHT), catalizada por la enzima 5-alfa-reductasa en el interior de las células, y
cuya actividad es detectable a partir de la octava
semana del embarazo. En efecto, es este último
andrógeno el responsable del desarrollo de los genitales externos. Tanto la testosterona como la DHT,
promueven sus acciones a través del mismo receptor específico citosólico (tiene más afinidad para la
DHT que para la testosterona) cuyo gen se localiza
en el cromosoma X de ambos sexos.
HIPOGONADISMO
MASCULINO
Concepto
Se le da el nombre de hipogonadismo tanto al déficit testicular endocrino, como al exocrino, pero es
conocido que la mayoría de los pacientes con deficiencia en la espermatogénesis no tienen insuficiencia hormonal ostensible. Por tanto, es preferible
utilizar el nombre de hipogonadismo sólo cuando
existe merma de la función endocrina del testículo y
considerar al déficit exocrino como un trastorno aislado de la fertilidad o la espermatogénesis.
La época en que se produce la deficiencia gonadal
en relación con la pubertad, determina amplias variaciones clínicas, por lo que estas alteraciones deben considerarse en dos estadios distintos, prepuberal
y pospuberal. También existe diferencia según el
trastorno afecte las gónadas (hipogonadismo primario), la hipófisis (hipogonadismo secundario) y la
región hipotalámica (llamado por algunos hipogonadismo terciario).
Clasificación
I. Hipogonadismo masculino hipergonadotrópico
(primario)
271
1. Síndrome de Klinefelter y sus variantes
2. Atrofia testicular
• Posorquítica
• Postraumática
• Yatrogénica
• Autoinmune
• Idiopática
• Posinfecciosa
3. Castración funcional
• Infecciones
• Agentes físicos
• Enfermedades malignas
• Enfermedades degenerativas
4. Castración traumática o quirúrgica
5. Síndrome de Noonan1
6. Síndrome YY
7. Hombres 46, XX
8. Testículos rudimentarios1
9. Anorquías1
10. Distrofia miotónica (?)
11. Síndrome de Werner
12. Mutación inactivadora del gen del receptor
de LH1
13. Mutación inactivadora del gen del receptor de
andrógenos1
II. Hipogonadismo masculino hipogonadotrópico
(secundario y terciario)
1. Déficit selectivo de FSH y LH
• Traumatismos
• Tumores
• Infecciones
• Enfermedades degenerativas
• Hipofisitis autoinmune
• Yatrogenia
• Isquemia hipofisaria
• Idiopática
2. Displasia olfatogenital1
3. Panhipopituitarismo*
4. Hipopituitarismo parcial*
5. Enfermedad diencefálica o hipotalámica
• Síndrome de Laurence-Moon-Biedl1
• Síndrome de Prader-Willi1
• Síndrome de Frölich1
• Distrofia adiposo-genital1
6. Déficit de LH (eunuco fértil)1
1
Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal.
? Habitualmente ocasiona hipogonadismo pospuberal.
*
Las mismas causas del déficit selectivo.
272
7. Síndrome YY
8. Síndrome de Noonan
9. Enfermedades cerebrales
10. Enfermedades endocrinas
• Macroprolactinomas (?)
• Síndrome de Cushing (?)
• Hipotiroidismo primario (?)
Para establecer la diferencia entre el hipogonadismo primario y el secundario, hay que apoyarse en:
1. La anamnesis.
2. El examen de las gónadas. En los primarios las
gónadas son pequeñas y duras, y en el secundario, blandas.
3. Los caracteres sexuales secundarios están mejor desarrollados en los primarios que en los
secundarios. El pene es de buen tamaño en los
primarios y pequeño en los secundarios, sobre
todo en los de comienzo prepuberal.
4. Ginecomastia. Propia de los primarios.
5. La cromatina sexual es negativa en los secundarios y positiva en un 80 % de los primarios.
6. Los 17 – cetosteroides están más bajos en los
primarios que en los individuos normales, pero
más altos que en los secundarios.
7. Las gonadotropinas urinarias se encuentran elevadas en los primarios y bajas en los secundarios.
8. Biopsia de testículo: varía según la etiopatogenia. En los secundarios hay ausencia de
espermatogénesis, con excepción del eunuco
fértil.
Hipogonadismo masculino
primario
Disgenesia de los túbulos
seminíferos
En 1942 Klinefelter, Reifenstein y Albrigth describieron las principales características del trastorno que
hoy lleva el nombre de síndrome de Klinefelter, y
que se caracteriza por ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia, grados variables de eunucoidismo y títulos elevados de gonadotropinas (Gn)
urinarias. En estos pacientes se han comprobado diversos grados de insuficiencia tubular seminífera y
una función disminuida de las células de Leydig.
Etiopatogenia
Existe un fallo en la gametogénesis que produce un
cigoto por lo general con XXY. Se considera que la
presencia de un cromosoma X supernumerario es el
factor etiológico subyacente fundamental. Los cambios observados en los túbulos seminíferos y en las
células de Leydig, son atribuidos a la existencia de
números anormales de cromosomas X en el tejido
testicular.
ficiente de la masa muscular. La ginecomastia constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes.
Anatomía patológica
Hay engrosamiento de la membrana de los túbulos
seminíferos con ausencia de las fibras elásticas,
fibrosis e hialinización de los túbulos, disminución
de la espermatogénesis en la fase prepuberal y posteriormente, acumulación de las células de Leydig.
Enfermedades asociadas
Se ha sugerido la posibilidad de una mayor frecuencia de ciertas enfermedades en el síndrome de
Klinefelter; entre las más comunes se encuentran la
DM, enfermedades broncopulmonares y del tiroides, cierta variedad de neoplasias, trastornos alérgicos
o autoinmunes, várices de los miembros inferiores,
síndrome diarreico crónico, diverticulosis del colon
y hernia esofágica.
Frecuencia
La frecuencia de la disgenesia de los túbulos
seminíferos es de 1 por cada 500 varones nacidos
vivos.
Cuadro clínico
La presencia de unos testículos firmes, pequeños e
insensibles, ginecomastia y androgenicidad disminuida, sugieren un síndrome de Klinefelter (Fig. 35.1).
Sus manifestaciones clínicas más sobresalientes se
encuentran en la etapa prepuberal: alta talla, desproporción entre los segmentos y alteración de los
genitales externos; se destaca la baja escolaridad, lo
cual es un índice de retraso mental o de trastornos
de la personalidad, muy comunes en este síndrome.
Pueden existir diferentes grados de eunucoidismo,
lo que está en dependencia de la severidad del déficit androgénico, y por tanto, algunos signos de hipogonadismo, como distribución ginecoide de la
grasa, facies hipogonádica e infantil y desarrollo de-
Fig. 35.1. Síndrome de Klinefelter. Paciente de 20 años con
hábito eunucoide y el pene de tamaño normal, que presenta
una esplenomegalia (marcada en la foto) por padecer también
de esferocitosis herederitaria.
Se han descrito diversos tipos de anomalías
esqueléticas como cifosis, escoliosis y lordosis, pies
planos, cúbito valgo, y alteraciones oculares y
bucodentarias. Las características del sistema piloso están determinadas por factores raciales, genéticos e individuales y además, por el influjo hormonal,
sobre todo el androgénico.
La brazada es mayor que la talla y la mayoría de
los pacientes presentan proporciones eunucoides.
Los índices de sexualidad que relacionan el diámetro
biacromial y el bitrocantéreo, así como la circunferencia torácica y de la cadera, están alterados.
Uno de los signos clínicos que más llama la atención en este síndrome, es la normalidad del pene en
más del 90 % de los casos, lo que contrasta con la
273
maduración deficiente del escroto, que tiene poco
desarrollo y una pigmentación y rugosidad disminuidas; la próstata es pequeña.
Variantes del síndrome de Klinefelter
El cariotipo ha permitido correlacionar la sintomatología de cada paciente con su fórmula cromosómica. La forma clásica presente es cariotipo 47,
XXY. Los casos con mosaicismo cromosómico, en
los que existe una línea celular normal 46, XY, presentan un cuadro clínico menos florido, y en aquéllos con más de dos cromosomas X, los cambios
patológicos son más graves y extensos.
Exámenes complementarios
La cromatina sexual es positiva en el 80 % de los
casos.
El cariograma aporta frecuentemente XXY y en
el espermograma aparece oligozoospermia severa o
azoospermia.
El dermatoglifo (trazado de las líneas y crestas
palmares) está alterado.
La determinación de la testosterona plasmática
es útil como índice de función testicular y su valor
es aún mayor cuando se determina durante las pruebas dinámicas.
Los niveles de FSH y de LH suelen estar elevados.
La determinación de estrógenos plasmáticos es
más útil que la de 17-cetosteroides, ya que el 80 %
de ellos tienen un origen testicular.
Las pruebas dinámicas tienen mayor utilidad que
las determinaciones aisladas, pues ofrecen datos sobre la capacidad funcional de la glándula que se investiga; las más utilizadas son las estimulaciones con
gonadotropina coriónica humana (HCGn) y con hormona liberadora de gonadotropina (LHRH). En el
síndrome de Klinefelter no debe haber respuesta a
la estimulación con HCGn.
Evolución
Los pacientes llevan una vida normal, aunque con
capacidad física limitada. Conservan el deseo sexual y
sus relaciones de este tipo son normales pero improductivas; por lo común no mueren de la enfermedad.
por lo general presente. Habitualmente se debe comenzar con una dosis de impregnación equivalente
al doble o triple de la de mantenimiento.
La preparación más utilizada es el enantato de
testosterona por vía IM, que se presenta en ámpulas
oleosas de 100 mg. La dosis de mantenimiento es
de 100 mg 2 veces al mes.
En pacientes con hipogonadismo primario que
consultan por primera vez en la quinta década de la
vida, hay que ser más conservador en el tratamiento
sustitutivo por la posibilidad de provocar trastornos
psiconeuróticos. En esta situación, poco común, es
preferible indicar la dosis de mantenimiento desde
el inicio, aunque la androgenización se demore más
tiempo.
Las preparaciones más usadas, vías de administración, presentación y dosis de mantenimiento, se
relacionan a continuación.
Preparación
Vías de Presentación Dosis de
adminismantenimiento
tración
Enantato de
testosterona
IM
Ámpulas
100 mg
1-2 veces/mes
Cipionato de
testosterona
IM
Ámpulas
50 mg
2 veces/mes
Undecanato de
testosterona
IM
Ámpulas 250
y 500 mg
1 vez/mes
1 vez/2 meses
Propionato de
testosterona
IM
Ámpulas
25 mg
1 vez/día
Undecanato de
testosterona
Oral
Tabletas
40 mg
De 40-120 mg/
día
Fluoximesterona Oral
Tabletas
2 y 5 mg
2 – 10 mg/día
Testosterona
transdérmica
Parches
2-3 veces/
semana
Si hay desajustes emocionales, es necesario prestarle atención y solicitar la cooperación del psicólogo o del psiquiatra.
La ginecomastia puede hacer aconsejable una cirugía reconstructiva, ya que no existe ningún tratamiento médico capaz de resolverla.
Tratamiento
Hipogonadismo masculino
secundario
El tratamiento sustitutivo con andrógenos es necesario con el fin de corregir el déficit androgénico,
El hipogonadismo masculino secundario se debe a
una disminución de la función testicular con niveles
274
de Gn hipofisarias circulantes bajas o en el límite
inferior normal, y como consecuencia de esto, un
déficit androgénico.
Etiología
Entre las causas más frecuentes de hipogonadismo
masculino secundario se encuentran el adenoma hipofisario, el craneofaringioma, el infarto de la
hipófisis, aneurisma carotídeo, granulomatosis (tuberculosis, histiocitosis), atrofia idiopática, hemocromatosis, defectos de desarrollo, enfermedades
crónicas acompañadas de inanición y mixedema,
concentraciones anormales de hormonas, infección
y DM.
La deficiencia de la función gonadotrópica se
observa como defectos aislados o acompañados de
alteraciones de otras hormonas de la hipófisis.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas varían con la edad de
comienzo, el grado de la deficiencia y la ausencia o
no de otras hormonas trópicas.
Cuando el hipogonadismo se instaura en el período prepuberal, los caracteres sexuales secundarios
no se desarrollan. El pene es pequeño, el escroto
infantil, liso y no pigmentado, la próstata y las vesículas seminales son pequeñas, y los enfermos carecen de potencia y deseo sexual. La piel de la cara es
lisa, de aspecto infantil y sin barba. El vello pubiano
y el axilar están ausentes o muy disminuidos.
El crecimiento óseo se prolonga al faltar la acción de los sexosteroides sobre los cartílagos de crecimiento, por lo cual estos pacientes alcanzan con
frecuencia una estatura mayor que la normal. Se desarrollan proporciones corporales de tipo eunucoide,
con predominio del segmento inferior sobre el superior y de la cintura pélvica sobre la escapular.
El tejido conjuntivo es hipotrófico, y por ello surgen tempranamente pliegues cutáneos que a los jóvenes les da apariencia geriátrica. La grasa se
deposita según el patrón femenino y aparece adipomastia. Desde el punto de vista psíquico suelen ser
personas tímidas, con frecuentes alteraciones de la
personalidad, por lo que rara vez logran adaptarse
del todo al medio social.
El hipopituitarismo que ocurre durante la infancia, denominado enanismo hipofisario, tiene por consecuencia un enanismo armónico, con infantilismo
sexual completo. Estos pacientes por lo general tie-
nen un retraso del crecimiento que se acentúa sobre
los 2 años de edad. Tienen un aspecto grácil, cara de
joven viejo, dientes apretujados por maxilares pequeños y una inteligencia normal. Pocas veces se
comprueba incidencia familiar.
Cuando el déficit de Gn se instaura en el período
pospuberal, se produce una regresión más o menos
manifiesta de los caracteres sexuales secundarios y
se presentan cambios en la piel, el sistema piloso, el
tejido conjuntivo y el panículo adiposo, pero el esqueleto no sufre modificación alguna, lo que permite distinguir la época en que comenzó. La potencia
y el deseo sexual pueden mantenerse algún tiempo,
pero éstos van disminuyendo lenta y cada vez más
de acuerdo con la intensidad de la merma hormonal.
El hipogonadismo hipofisario selectivo de Gn es
relativamente raro en varones adultos y lo que se
observa con mayor frecuencia es un grado variable
de panhipopituitarismo. A medida que transcurre el
tiempo se instala primero la falla gonadal, luego la
tiroidea y por último, la adrenal, con la expresión
clínica de estas deficiencias.
Exámenes complementarios
FSH y LH. Están disminuidas. Niveles normales de
ellas no niegan que existen alteraciones; en este caso
será necesario realizar pruebas dinámicas.
Testosterona plasmática. Tiene más valor cuando
se determina durante las pruebas dinámicas.
Pruebas dinámicas. Son más útiles que las determinaciones hormonales aisladas, pues nos informan
sobre la capacidad funcional de la glándula que se
investiga. En el hipogonadismo masculino secundario se utilizan dos pruebas fundamentales: la prueba
de estimulación con HCGn y la prueba de estimulación con LHRH. En el hipogonadismo secundario
hay respuesta a la prueba de estimulación con HCGn,
pero no a la prueba de estimulación con LHRH.
Estudio hipofisario anatómico. Radiografía de
cráneo y silla turca, exámenes de fondo de ojo, de la
agudeza y del campo visual, y EEG; si fuese necesario se indicarán otros, como TAC y RMN.
Estudio hipofisario funcional. Se indica para determinar si existe déficit de otras esferas o ejes endocrinos.
En la figura 35.2 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnóstico del hipogonadismo
masculino.
275
Aumentadas
H. primario
(testicular)
No respuesta
H. secundario
(hipofisario)
En algunos pacientes hipogonádicos secundarios
prepuberales se administra un tratamiento con HCGn
durante un tiempo prolongado, habitualmente no
menos de 12 semanas, para mejorar el tamaño testicular. Las dosis varían según la respuesta, por lo que se
ajustan a cada individuo, y oscilan entre 1 500 y
3 000 UI, 1 a 3 veces por semana. Al lograr el aumento del testículo se continúa el tratamiento sustitutivo con andrógenos en la forma descrita antes.
Para los pacientes hipogonádicos que presenten
desajuste emocional y trastornos psíquicos, se debe
solicitar la cooperación de un psicólogo o de un psiquiatra.
H. terciario
(hipotalámico)
HIPOGONADISMO
FEMENINO
Hipogonadismo
masculino
Determinación de
gonadotropinas
Normales o
disminuidas
Prueba de LHRH
Respuesta
Prueba de HCGn
Respuesta
No respuesta
H. primario
(testicular)
Fig. 35.2. Algoritmo para el diagnóstico del hipogonadismo
masculino.
Tratamiento
Tratamiento de la causa
El tratamiento del hipogonadismo masculino secundario debe ser causal siempre que sea posible, por
ejemplo: resección quirúrgica de un tumor hipofisario, de tumores, infección, etc., el cual es seguido
por el tratamiento sustitutivo.
Tratamiento sustitutivo
El tratamiento con andrógenos es necesario en la gran
mayoría de los hipogonadismos secundarios. Al inicio se utiliza una dosis de impregnación que equivale al doble o el triple de la de mantenimiento. Sus
efectos pueden observarse en el primer mes, pero
generalmente no se alcanza una buena androgenización hasta después de 2 a 4 meses; los pacientes con
déficit de largo tiempo de evolución suelen responder en forma más lenta, por ello debe individualizarse
la duración del tratamiento de impregnación y mantenerlo hasta que se alcance un desarrollo satisfactorio de los caracteres sexuales secundarios.
276
Concepto
Se denomina hipogonadismo femenino al déficit de
la función hormonal del ovario. La época de su aparición y su relación con la pubertad determinan una
amplia variación clínica y por ello se considera a
esta alteración en dos estadios diferentes: prepuberal
y pospuberal.
Igualmente existen diferencias según se afecte la
región ovárica (hipogonadismo primario o hipergonadotrópico), la hipófisis (hipogonadismo secundario) o el hipotálamo (hipogonadismo terciario); los
dos últimos son hipogonadismos hipogonadotrópicos.
Clasificación
I. Hipogonadismo femenino hipergonadotrópico
(primario)
1. Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes1
2. Disgenesia gonadal pura1
3. Síndrome de Noonan
4. Hipoplasia ovárica constitucional
5. Polisomía gonosómica
6. Castración funcional
• Infecciones
• Autoinmune
• Agentes físicos
• Enfermedad maligna
1
Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal.
• Enfermedad degenerativa
• Idiopática
7. Castración quirúrgica2
8. Agenesia ovárica1
9. Distrofia miotónica2
10. Síndrome de Werner2
11. Síndrome de ovarios resistentes2
12. Mutación inactivadora del gen del receptor
de FSH1
13. Mutación inactivadora del gen del receptor
de LH1
II. Hipogonadismo femenino hipogonadotrópico (secundario-terciario)
1. Síndrome de Sheehan2
2. Panhipopituitarismo*
3. Hipopituitarismo parcial*
4. Hipopituitarismo selectivo de gonadotropina
• Traumatismo
• Tumores
• Infiltraciones
• Enfermedades degenerativas
• Hipofisitis autoinmune
• Yatrogenia
• Idiopática
5. Hiperprolactinemia2
6. Enfermedades endocrinas
• Síndrome de Cushing2
• Hipotiroidismo2
7. Displasia olfatogenital1
8. Enfermedades diencefálicas o hipotalámicas
• Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl
• Síndrome de Prader-Willi
• Síndrome de Frölich
9. Enfermedades cerebrales
10. Mutación inactivadora del gen del receptor de
GnRH
Hipogonadismo femenino
prepuberal primario
Disgenesia gonadal
La disgenesia gonadal tiene distintas expresiones,
una de las cuales es el síndrome de Turner, escogido
como modelo para la descripción del hipogonadismo femenino prepuberal primario.
1
Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal.
Habitualmente ocasionan hipogonadismo pospuberal.
*
Las mismas causas del déficit selectivo.
2
En 1938, Turner describió pacientes con baja talla, infantilismo sexual, cubitus valgus, pterigium
colli y defectos congénitos múltiples.
Etiopatogenia
Existe un fallo en la gametogénesis (no disyunción
durante la meiosis o pérdida de un cromosoma); se
produce generalmente una fórmula 45,XO, por lo
que se altera la maduración sexual. Hay pacientes
que presentan distintas líneas celulares y diferentes
números y tipos de cromosomas, lo que recibe el
nombre de mosaicismo.
Enfermedades asociadas
El síndrome de Turner se asocia a DM, tiroiditis de
Hashimoto, neurofibromatosis, acromegalia, HTA,
anaclorhidia y envejecimiento precoz.
Frecuencia
La frecuencia en recién nacidos hembras es de 0,4 %,
pero disminuye al avanzar la edad a causa de la
muerte temprana por las malformaciones congénitas en muchos casos.
Cuadro clínico
Las enfermas con síndrome de Turner consultan por
distintas razones y el motivo suele estar relacionado
con la edad en que acuden al facultativo por primera
vez. En la etapa de recién nacida y primera infancia,
la causa habitual es alguna malformación congénita; en la segunda infancia y en la época prepuberal
es común la baja talla, además de algunas malformaciones, y durante el período puberal y pospuberal consultan por la ausencia de maduración sexual
y la amenorrea primaria. Las pacientes turnerianas
rara vez tienen sangramiento vaginal espontáneo,
éste es más frecuente en los casos que no poseen
cariotipo 45,XO, sobre todo si tienen línea celular
46,XX al nivel de la gónada; en éstas la amenorrea
secundaria puede ser la causa de consulta. En un
bajo porcentaje de enfermas existe retardo mental.
La baja talla, ya mencionada, es característica en
los casos XO.
Las pacientes con síndrome de Turner presentan
un gran número de malformaciones congénitas
somáticas, esqueléticas y viscerales (Fig. 35.3).
Malformaciones de la piel y tejido celular subcutáneo. Entre los hallazgos dermatológicos están los
nevos pigmentados y el livedo reticularis de la piel;
277
se han señalado vitiligo, manchas café con leche y
raramente neurofibromas. En el tejido celular subcutáneo hay edema de origen linfático, que no deja
godet, localizado en el dorso de la mano y pie, y
además, en piernas, rodillas y cuello.
Fig. 35.3. Síndrome de Turner. Paciente de 17 años de talla
disminuida, ausencia de caracteres sexuales secundarios, boca
de pez, tendencia al pterigion coli y abundancia de lunares.
Anomalías
Del sistema piloso y de las uñas. El pelo y las cejas
son abundantes y hay una implantación baja del cabello en la nuca y frente. El vello sexual suele ser
escaso o estar ausente. Las uñas son hipoplásicas,
estrechas, de forma rectangular, con aumento de la
curvatura lateral y el borde distal elevado.
De la cara. Las pestañas son largas y están mal
implantadas; los ojos, grandes y “almendrados”, en
posición antimongoloide, con hipertelorismo, epicanto, estrabismo y ptosis palpebral. Ocasionalmente
hay exoftalmos idiopático, enoftalmos, coloboma y
catarata congénita. Orejas malformadas con implantación baja, nariz estrecha y delgada y raíz nasal deprimida o aplanada, son otras alteraciones faciales.
278
En la boca, la comisura de los labios está desviada hacia abajo, en forma de “V” invertida o boca de
pez; se observa micrognalia, malformaciones y apiñamiento de los dientes o ausencia de algunos de
ellos, paladar alto u ojival y úvula bífida.
Del cuello. Hay pterigium colli y cuello alado o
palmado.
Del tórax. Es común el tórax escutiforme y en
algunos casos es infundibuliforme (pectus excavatum).
De las extremidades. Las más frecuentes son el
cúbito valgo y la cortedad del cuarto metacarpiano;
otras anomalías son levodactilia, clinodactilia,
braquimetacarpianismo y deformidad de Madelung;
los dedos de la mano son cortos, anchos y romos,
con tendencia a ser iguales en toda su longitud.
En las extremidades inferiores hay alteraciones
de las rodillas (genu valgum, genu varum y genu
recurvatum); los pies pueden ser cortos y anchos,
los dedos en martillo y superpuestos y aparece
sindactilia; se encuentran pie varo, varo equino,
hallus valgus y cortedad de los metatarsianos.
Esqueléticas. Hay retraso de la edad ósea entre 2
y 4 años. En la mitad de los casos se encuentra
osteoporosis ligera o rarefacción del esqueleto,
especialmente en la columna vertebral y la pelvis,
malformaciones de la columna vertebral, cifosis,
escoliosis, alas del sacro pequeñas, epífisis vertebral, espina bífida a distintos niveles, hipoplasia de
vértebras, apófisis transversal prominente y sacralización de la quinta vértebra lumbar.
Viscerales. Las anomalías viscerales más conocidas son las que afectan al aparato cardiovascular,
entre las que se encuentran la coartación y la estenosis aórtica; otras menos frecuentes son la comunicación interventricular, transposición de grandes
vasos, dextrocardia, ductus arterioso, estenosis pulmonar e HTA.
También se han hallado telangiectasias intestinales, especialmente en el intestino delgado, que pueden dar lugar a sangramiento digestivo.
Renoureterales. Las manifestaciones del tracto
urinario son mucho más corrientes. Las anomalías
comunes son las de los uréteres (duplicación, obstrucción ureteropiélica y ausencia de los uréteres),
alteraciones pielocaliciales (pelvis bífida, duplicación, dilataciones y reflujo pielocalicial) y malformaciones renales (riñón en herradura, malrotación
ectópica, ptosis quística e hidronefrosis).
Caracterización de los genitales y mamas. Los
genitales externos son infantiles y habitualmente se
halla hipoplasia o hipopigmentación de los labios
mayores y menores, clítoris de pequeño tamaño y
vagina estrecha pero de longitud normal.
No hay desarrollo mamario y en la edad pospuberal es notoria la hipoplasia e hipopigmentación de
la auréola y el pezón. Se encuentran distintas anomalías en los pezones, como aplanamiento o inversión y además, en más de la mitad de los casos,
teletelia.
Hipogonadismo
femenino
Determinación de
gonadotropinas
Aumentadas
Normales o
disminuidas
Prueba de LHRH No respuesta
Exámenes complementarios
Estudio citogenético. El 80 % de los casos son cromatina sexual negativos, y el resto, por supuesto, cromatina positivos. El cariotipo más frecuente es 45,XO.
Dermatoglifos. Investigación muy especializada
que tiene gran valor para el diagnóstico.
Gonadotropinas plasmáticas y urinarias. Se encuentran aumentadas.
Examen radiológico. Llama la atención la osteoporosis, el poco retraso óseo, la silla turca pequeña,
el ángulo carpal disminuido, el cuarto metacarpiano
corto y el desplazamiento del platillo tibial interno
por hiperplasia del cóndilo femoral.
Ultrasonido ginecológico y laparoscopia. Son de
utilidad para precisar el grado de desarrollo de los
genitales internos y las características macroscópicas de las gónadas.
Citología funcional. La presencia de un extendido atrófico es característico del hipogonadismo.
En la figura 35.4 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnóstico del hipogonadismo
femenino.
Tratamiento
El tratamiento consiste en la sustitución hormonal
de la función ovárica. Es necesario utilizar inicialmente una dosis de impregnación estrogénica, para
la cual se administra estrógeno en forma continua
en dosis 2 a 3 veces superior a la de mantenimiento
durante 3 a 6 meses o hasta alcanzar el desarrollo
adecuado de los caracteres sexuales secundarios.
Dosis de impregnación
Se usa uno de los siguientes compuestos:
Etinilestradiol: 100 o 200 µg diarios por vía oral.
Estrógenos conjugados: de 2,5 a 3,75 mg diarios
por vía oral.
H. primario
(ovárico)
H. secundario
(hipofisario)
Respuesta
Prueba de HMGn
Respuesta
H. terciario
(hipotalámico)
No respuesta
H. primario
(ovárico)
Fig. 35.4. Algoritmo simplificado para el diagnóstico de localización anatómica del hipogonadismo femenino.
Se utiliza también algún contraceptivo que contenga cantidades iguales o superiores a 50 µg de
etinilestradiol o equivalente a una dosis 2 a 3 veces
mayor que la de mantenimiento, durante el tiempo
necesario.
Dosis de mantenimiento
Etinilestradiol: 30-50 µg diarios durante 21 días del
ciclo menstrual, combinado con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios los últimos 10 días, por
vía oral, u otra progesterona equivalente. Se comienza nuevamente a partir del quinto día del próximo
ciclo, con el mismo esquema.
Estrógenos conjugados: 0,625 a 1,25 mg diarios
durante 21 días del ciclo y acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios durante los días 12 a 21 de
cada ciclo o progesterona equivalente.
Contraceptivos orales: con 50 o más µg de
etinilestradiol o equivalente en forma cíclica durante 21 días a partir del quinto día del ciclo.
Por la acción que tienen los estrógenos sobre la
función epifisaria se recomienda iniciar el tratamiento
lo más tardíamente posible, cuando la maduración
279
de la epífisis esté próxima a su terminación, si no
existen factores psicológicos en contra.
Algunas han obtenido crecimiento lineal con el
uso de esteroides anabólicos previo a la medicación
estrogénica.
Hay casos en que es necesario un tratamiento
ortopédico por las anomalías esqueléticas; en otros,
son recomendables las correcciones de las malformaciones somáticas por un especialista en cirugía
estética, y a veces hay que realizar tratamiento quirúrgico de algún trastorno visceral.
La extirpación quirúrgica de las gónadas se recomienda en las pacientes con signos de virilización y
en aquéllas que presentan un cromosoma Y en su
fórmula cromosómica, por la posibilidad de que se
desarrollen cambios carcinogenéticos.
Es importante el manejo adecuado de la esfera
psíquica.
El tratamiento con hormonas de crecimiento puede ser útil para incrementar la talla.
Hipogonadismo femenino
pospuberal secundario
Síndrome de Sheehan
Se escoge el síndrome de Sheehan como modelo para
la descripción del hipogonadismo pospuberal secundario. La necrosis hipofisaria posparto (síndrome de
Sheehan) supone actualmente menos del 25 % de
los casos de hipopituitarismo del adulto. La mejora
en la asistencia obstétrica ha influido en la disminución de su incidencia.
El hipopituitarismo es un síndrome caracterizado
por el fallo en la secreción de las hormonas sintetizadas en el lóbulo anterior hipofisario, el cual se
caracteriza por atrofia secundaria de las gónadas, la
glándula tiroides y la corteza suprarrenal. Se ha utilizado el término panhipopituitarismo para indicar
la ausencia total de toda la secreción hipofisaria.
Etiopatogenia y anatomía patológica
Sheehan relacionó este cuadro con accidentes obstétricos graves acompañados de hipovolemia y
shock, que conducirían a un espasmo arteriolar en
el seno de una hipófisis hipertrófica a expensas de
las células lactotropas (células del embarazo). El
espasmo produciría una isquemia de la glándula o
280
una trombosis venocapilar, con el consiguiente infarto hemorrágico. Otros autores consideran que el
síndrome resulta de los infartos isquémicos ocasionados por una coagulación intravascular diseminada, que puede acompañar a ciertas complicaciones
obstétricas (placenta previa).
Desde el punto de vista anatomopatológico la lesión resultante es una fibrosis de la hipófisis con
pequeños nidos residuales de células.
Cuadro clínico
Hay diferencias en el grado de afectación hipofisaria, y la rapidez de comienzo depende del volumen
y de la índole de la lesión. Existe imposibilidad para
la lactancia posparto, amenorrea, atrofia genital, disminución del deseo sexual y pérdida del vello axilar
y pubiano. Como expresión del déficit de ACTH se
produce astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas,
vómitos, hipoglicemia, hipotensión arterial y colapso circulatorio. El déficit de TSH produce piel fría y
seca, constipación, intolerancia al frío, retardo en la
ideación, pulso lento y tensión arterial baja.
Con gran frecuencia ocurren episodios hipoglicémicos atribuibles al fallo corticoadrenal o somatotrópico. La causa de muerte es la insuficiencia
corticosuprarrenal, con infección precipitante o sin
ella.
Exámenes complementarios
Exámenes generales
Hemograma. Muestra un grado variable de anemia.
Glicemia. Hay hipoglicemia, generalmente en
ayunas.
Colesterol. Está elevado.
Ionograma. Se encuentran hiponatremia e hipercaliemia.
Electrocardiograma. Hay bajo voltaje.
Exámenes específicos endocrinos
Función tiroidea. La T4 plasmática, el PBI y la captación de I131 en 24 h, están disminuidos. Se encuentran valores bajos o normales de TSH.
Función adrenal. El cortisol plasmático y los 17cetosteroides muestran cifras bajas y la prueba de
sobrecarga de agua es anormal.
• El ACTH plasmático se halla disminuido.
• En la prueba de hipoglicemia inducida por la
insulina no hay aumento del ACTH ni del
cortisol plasmático.
Función gonadal
• El extendido vaginal es hipotrófico o atrófico.
• Los estrógenos plasmáticos y urinarios están
disminuidos.
• Las Gn plasmáticas y urinarias están por debajo
de lo normal.
Tratamiento
Tratamiento preventivo
Evitar las hemorragias posparto y poslegrado.
Tratamiento hormonal sustitutivo
La primera y más importante hormona que se debe
remplazar es el cortisol. La hidrocortisona es el
glucocorticoide de elección, en dosis de 20 a 30 mg/
día, repartidos en 3 tomas, o bien suministrar dos
tercios de la dosis por la mañana y el resto, 12 h después. La paciente debe ser instruida para doblar la
dosis en situación de enfermedades febriles menores. En caso de afecciones graves o de intervención
quirúrgica, se administra hidrocortisona, 100 o 200 mg
por vía EV cada 8 h.
El tratamiento del déficit de TSH se realiza con
levotiroxina sódica, en dosis de 1,5 a 2 µg/kg/día;
en cardiópatas la dosis es de 25 µg/día.
Déficit de gonadotropina. En la mujer menor
de 40 años, se emplean preparados secuenciales con
etinilestradiol, 0,1 µg/día y se añade medroxiprogesterona, 5 a 10 mg/día los días 12 al 21 del ciclo.
HIRSUTISMO
Y VIRILIZACIÓN
Concepto
Hipertricosis. Es la presencia de vellos de cualquier
tipo en mayor abundancia de lo normal en sitios de
crecimiento habitual; no se considera como expresión de hipersecreción androgénica o hiperrespuesta
periférica.
Hirsutismo. Es el crecimiento excesivo de vello
de cualquier tipo en sitios no habituales o fuera del
tiempo normal de aparición. También puede definirse como brotes de vello ambisexual en el niño o
del vello sexual en la mujer.
Virilización. Es el cuadro clínico producido por
exceso de hormonas androgénicas en la mujer, cons-
tituido fundamentalmente por hirsutismo hipertrófico
del clítoris, amenorrea u oligomenorrea, atrofia
mamaria, voz grave, acné y calvicie.
Clasificación
1. Hirsutismo idiopático
2. Hirsutismo de base genética o constitucional
a. Familiar
b. Racial
c. Enfermedades genéticas con malformaciones
somáticas
• Síndrome de Cornelia de Lange
• Enanismo con cabeza de pájaro de Seckel
• Trisomía E
• Síndrome de Hurler (gargolismo)
• Hipertrofia gingival congénita
3. Hirsutismo por administración de medicamentos
a. Con virilización
• Androgénica
• Progestágenos
• Esteroides anabólicos con acción androgénica
b. Sin virilización
• Difenilhidantoína
• Diazóxido
• Hexaclorobenceno
• Corticosteroides
• ACTH
• Cobalto
• Estreptomicina
• Penicilamina
4. Hirsutismo de causa endocrina
a. De origen hipotálamo-hipofisario
• Enfermedad de Cushing
• Acromegalia
• Hiperprolactinemia
• Stress
b. De origen adrenal
• Tumor adrenal virilizante (síndrome adrenogenital)
• Síndrome de Cushing
• Adenoma suprarrenal
• Carcinoma suprarrenal
• Síndrome de ACTH ectópico
• Hiperplasia adrenal congénita virilizante de
comienzo prepuberal o pospuberal
c. De origen gonadal
• Tumores ováricos virilizantes
281
• Arrenoblastoma
• Tumor de la teca y la granulosa
• Tumores de células hiliares
• Cistoadenoma mucinoso
• Carcinoma metastásico
• Disgerminoma
• Gonadoblastoma
• Síndrome de ovarios poliquísticos
• Hipertecosis ovárica
• Disgenesia gonadal mixta
• Hiperplasia de células hiliares
• Perimenopausia
• Seudohermafroditismo masculino con fenotipo femenino
d. Otras enfermedades endocrinas
• Lipodistrofia generalizada congénita
• Hipotiroidismo juvenil
• Síndrome de Stewart-Morell-Morgani
5. Otras causas o asociaciones:
a. Obesidad
b. Carcinoma del endometrio
c. Porfiria
•Cutánea tardía
• Intermitente
d. Anorexia nerviosa
e. Inanición
f. Diabetes mellitus
GINECOMASTIA
Concepto
Es el aumento de tamaño de la glándula mamaria
del varón, con un incremento concéntrico del tejido
glandular.
Se trata de un trastorno frecuente, pues el 70 %
de los varones en edad puberal desarrollan ginecomastia y el 30 % de los hombres mayores de 40 años
presentan cierto grado de mamas palpables. El trastorno es unilateral o bilateral. La acumulación de
tejido adiposo puede confundirse con la ginecomastia, por lo que para el diagnóstico real se requiere la
palpación clara del tejido glandular.
El grado de ginecomastia es muy variable y abarca desde la presencia de un botón subareolar de pequeño tamaño, hasta el desarrollo de las mamas con
similares características a las de la mujer adulta.
282
Clasificación
I. Ginecomastia que se presenta en estados fisiológicos
1. Del recién nacido
2. De la pubertad
3. De la senectud
II. Ginecomastia que se presenta en el curso de diversas enfermedades
1. Aumento de la producción de estrógenos
a. Aumento de la producción testicular de
estrógenos
• Tumores testiculares
• Carcinoma broncogénico y otros tumores
productores de HCGn, hermafroditismo
verdadero
b. Aumento del sustrato por la aromatasa
extraglandular
• Enfermedad suprarrenal (tumor, hiperplasia)
• Enfermedad hepática
• Ayuno
• Tirotoxicosis
c. Aumento de la actividad de las aromatasas
glandulares
• Obesidad
• Congénito
2. Aumento de la producción de andrógenos
a. Hipogonadismo hipergonadotrópico
• Anorquia congénita
• Síndrome de Klinefelter
• Alteraciones de la biosíntesis de testosterona
• Infección testicular adquirida (orquitis,
traumatismos, irradiación, quimioterapia,
enfermedades neurológicas o granulomatosas)
b. Hipogonadismo hipogonadotrópico
• Deficiencia aislada de gonadotropinas
• Panhipopituitarismo
3. Resistencia a la acción de los andrógenos
• Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
• Síndrome de Rifestein y relacionados (Dubbs,
Rosewarters, Dreyfus)
4. Ginecomastia de alimentación
5. Misceláneas
• Hiperprolactinemia
• Acromegalia
• Síndrome de Cushing
• Traumatismo local
• Enfermedad crónica (diabetes, Tb pulmonar)
• Macromastia puberal persistente
6. Medicamentos
• Dietiletilbestrol
• Anticonceptivos orales
• Digitálicos
• Gonadotropinas
• Clomifeno
• Testosterona (enantato y propionato)
• Ketoconazol
• Metronidazol
• Cimetidina
• Espirolactona
• Captopril
• Diazepam.
283
36
OBESIDAD
Concepto
La obesidad, definida como un exceso de tejido adiposo, que siempre se manifiesta por un peso inadecuado, es una condición que afecta a sujetos de todas
las edades y sexos; además, se asocia o favorece la
aparición de otros procesos patológicos como diabetes, hipertensión arterial, hiperlipoproteinemias,
artrosis y afecciones respiratorias, lo cual hace que
la morbimortalidad del obeso sea superior a la del
sujeto con normopeso, hecho intuido y puesto de
manifiesto ya por Hipócrates hace dos mil años,
quien manifestaba que “la muerte súbita es más frecuente en el sujeto obeso que en el delgado”.
Fisiopatología
Al referirnos a la obesidad hay que hacerlo, o al
menos pensarlo, en plural, ya que son diversos los
cuadros englobados en este concepto. Evidentemente, la acumulación patológica de grasa en el tejido
adiposo, que caracteriza a cualquier tipo de obesidad, tiene como base un desequilibrio en el balance
energético: el gasto de energía por el organismo
siempre es menor que la ingestión calórica.
FACTORES PATOGÉNICOS DE LA OBESIDAD
• Alteraciones de la ingestión
• Factores génetico-ambientales
• Factores neuroendocrinos
• Alteraciones del gasto energético (termogénesis )
• Metabolismo basal
• Termogénesis inducida por el ejercicio
• Termogénesis inducida por la dieta
• Termogénesis adaptativa
Alteraciones de la ingestión
Factores genético-ambientales. El papel de los factores heredados en la aparición y perpetuación de la
284
obesidad, está basado en la existencia de un mayor
número de individuos obesos dentro de agrupaciones familiares con estos antecedentes (cuando un progenitor es obeso, la posibilidad de que un hijo lo sea
es del 50 %; cuando ambos progenitores lo son, ésta
se eleva al 80 %); esto ha sido desmostrado en los
estudios realizados en gemelos monocigotos adoptados en la primera infancia, en los que la instalación de obesidad se relaciona con antecedentes de
este tipo en los padres biológicos, sin guardar relación con la de los padres que los adoptaron ni con
sus hábitos dietéticos.
Por otro lado, existen numerosas evidencias que
demuestran la influencia del ambiente (estilo de vida,
patrón de conducta, etc.) en su aparición y mantenimiento, influencia que, por otro lado, muestra importantes diferencias individuales que hacen admitir
la existencia de herencias susceptibles de convertir
a un individuo en obeso en presencia de determinadas condiciones de conducta y estilo de vida; así, el
ingreso de energía no sólo incluye el contenido calórico total, sino que tiene en cuenta otros aspectos,
como la composición de la dieta en macronutrientes
y micronutrientes, su palatabilidad, la metabolización
de los alimentos y la influencia del apetito y de la
saciedad.
Factores neuroendocrinos. La ingestión de alimentos es un acto voluntario que el individuo efectúa
cuando experimenta la sensación de apetito, regulado por mecanismos neurohormonales dirigidos por
el SNC, el cual responde a diferentes estímulos. Estudios experimentales en animales han permitido
diferenciar dos áreas hipotalámicas perfectamente
definidas, cuya misión es contrapuesta: el núcleo
ventromedial o “centro de la saciedad” y el núcleo
lateral o “centro del hambre”. En los últimos años se
ha conocido la influencia positiva o negativa que
sobre el apetito tienen ciertas hormonas y neurotras-
misores, así como la participación del sistema nervioso simpático, tanto en la regulación del apetito a
nivel del hipotálamo, como en las consecuencias
endocrinometabólicas derivadas de su alteración;
no olvidar, además, la acción de determinadas hormonas a diferentes niveles, lo cual justifica la patogenia
de la obesidad en ciertas enfermedades endocrinas
(síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma,
ovario poliquístico, etc.).
Alteraciones del gasto energético
La obesidad no siempre está asociada a hiperfagia y
ello induce a pensar que el gasto de energía está alterado en estos individuos.
Metabolismo basal. A la vista de los resultados
actuales, es probable que determinados factores genéticos influyan en el metabolismo basal (gasto calórico en reposo empleado en el mantenimiento de
las funciones vitales), menor en el sujeto obeso que
en el delgado; si tenemos en cuenta que este gasto
comporta el 60 al 75 % del total, puede deducirse
que pequeñas alteraciones en él podrían suponer una
fuente de ahorro calórico.
Termogénesis inducida por el ejercicio. Globalmente, el 30 % de la energía gastada a diario por
una persona se debe al ejercicio físico, pero en el
paciente obeso el sedentarismo es la norma, y a
mayor peso existen menos facultades físicas para el
ejercicio. Aunque no hay diferencias entre el sujeto
obeso y el delgado, respecto al gasto requerido durante el ejercicio (según el estudio de Bouchard realizado en gemelos, quedó establecida una diferencia
significativa, genéticamente condicionada, en el gasto en respuesta al ejercicio), no es posible descartar
que esta alteración genética sea en parte responsable de la aparición de la obesidad.
Termogénesis inducida por la dieta. El efecto térmico de los alimentos supone un gasto energético
que varía entre el 15 y el 20 % del total diario, asociado a la digestión, absorción, transporte y asimilación de nutrientes. Los datos disponibles en la
actualidad son contradictorios, aunque hay trabajos
que señalan que la termogénesis inducida por la dieta
es defectuosa en determinados individuos y por
lo tanto, contribuye en parte al desarrollo de la obesidad.
Termogénesis adaptativa. Se define como tal el
consumo de energía en respuesta a determinados
estímulos, como la exposición al frío o la propia
composición de la dieta, con la probada participación del músculo esquelético, hígado y tejido adiposo marrón situado en diferentes partes del cuerpo
(área interescapular, subescapular, axilar, nuca, paquetes intercostales, etc.), regulado por factores
neuroendocrinos (sistema nervioso autónomo, sistema nervioso central, insulina, glucagón, catecolaminas). La alteración de uno o varios de estos
mecanismos responsables en la producción de calor, puede hacer que exista en algunos obesos un
auténtico ahorro energético.
Clasificación
La obesidad se clasifica desde cuatro puntos de
vista:
a. El grado de obesidad
b. El tipo celular
c. La distribución de la grasa
d. La etiología
Según el grado de obesidad
En la actualidad se maneja fundamentalmente el índice de masa corporal (IMC) o índice de Quetelet,
por su gran fiabilidad y facilidad de cálculo.
El IMC se halla mediante la ecuación:
IMC = Peso (kg)
Talla (m)
Según el IMC se clasifica a los sujetos en cuatro
grados:
Grado 0: normopeso, IMC = 20-24,9
Grado 1: sobrepeso, IMC = 25-29,9
Grado 2: obesidad, IMC = 30-39,9
Grado 3: obesidad mórbida, IMC > 40
Esta gradación coincide con la propuesta por
Garrow en 1981.
Según el tipo celular
De acuerdo con el patrón de celularidad adiposa, la
obesidad se clasifica en hiperplásica, que se distingue por un aumento del número de adipocitos (de
tamaño normal) y por su inicio en la primera infancia; e hipertrófica, caracterizada por el aumento del
tamaño y también del número de adipocitos cuando
se llega a un peso crítico que se ha estimado en un
exceso del 75 % del peso ideal o un IMC > 35. Este
patrón celular sería particular de la obesidad del adulto
285
y además guarda relación con el morfotipo androide
(obesidad visceral).
Según la distribución de la grasa
Fue Vague, en 1947, quien dio una clasificación anatómica con los términos androide y ginecoide, por
ser características del hombre y de la mujer, respectivamente, aun cuando ambos tipos se pueden manifestar indistintamente en ambos sexos (la obesidad
androide se caracteriza por un aumento de la grasa
en el tronco y el abdomen, mientras que la ginecoide
distribuye la grasa en la región femoroglútea). Estudios recientes iniciados por Larsson han puesto de
manifiesto que la obesidad androide o abdominal,
determinada por la ecuación perímetro cintura/cadera > 0,95 cm en el hombre, o > 0,80 cm en la
mujer, constituye un factor de riesgo cardiovascular de primera magnitud.
Según la etiología
La obesidad exógena o por sobrealimentación (independientemente de cómo se encuentren los mecanismos termogénicos de estos sujetos o cuál sea su
carga genética), constituye más del 99 % de todas
las obesidades y a ella deberán encaminarse nuestros esfuerzos terapéuticos; sin embargo, no hay que
olvidar que un pequeño porcentaje se debe a enfermedades, sobre todo endocrinas (hipotiroidismo, síndrome de Cushing, insulinoma, hipogonadismos,
ovarios poliquísticos, etc.) y genéticas (síndromes
de Laurence-Moon-Biedl, de Prader-Willi y de
Alstroms), o es secundario a la ingestión de diferentes medicamentos, como esteroides, psicofármacos
y contraceptivos, entre otros.
Manifestaciones clínicas
El síntoma capital lo constituye el sobrepeso. En el
examen físico de todo paciente obeso se encuentran
síntomas característicos.
Piel. Está húmeda, fría, sudorosa y friable (trofismo disminuido). Es frecuente la acantosis nigricans (estrías negruzcas en el cuello y pliegues)
asociada a diabetes e insulinorresistencia; eccema,
piodermitis, intertrigo, celulitis y úlceras.
Sistema digestivo. Con frecuencia hay constipación por atonía y distensión abdominal, hernias, hemorroides, alteraciones hepáticas por infiltración
grasa y colelitiasis.
286
Sistema cardiovascular. Hay disnea en el 80 %
de los pacientes, hipertensión arterial, ateromatosis,
insuficiencia coronaria, accidentes vasculares encefálicos, insuficiencia vascular periférica y várices.
Sistema respiratorio. Las manifestaciones respiratorias se han englobado dentro del conocido síndrome de Pickwick (obesidad, hipersomnia, disnea,
cianosis, poliglobulia, cor pulmonale crónico y respiración periódica). En la actualidad, asociado al
síndrome de Pickwick se habla con preferencia del
síndrome de apnea del sueño (SAS), cuyas expresiones clínicas se resumen así:
a. Hipersomnia diurna brusca.
b. Ronquidos.
c. Apneas durante el sueño de 30 o más segundos
de duración y movimientos anormales, como
sacudidas de brazos y piernas, relacionados con
otras alteraciones: trastornos del nivel de conciencia al despertar, cefalea matutina y alteraciones psicopatológicas que van desde la
irritabilidad fácil hasta una auténtica depresión
reactiva. A pesar de su gravedad, el SAS que
aparece en el obeso mejora espectacularmente
con la reducción ponderal.
Sistema genitourinario. A veces hay impotencia
y esterilidad.
Sistema osteomioarticular. Se encuentran dolor
óseo y articular, deformidades, hiperuricemia que
causa ataques repetidos de gota y artrosis que predomina en los miembros inferiores y la columna
vertebral. El sedentarismo entra a formar parte del
ciclo vital del obeso, de tal manera que se entra en
un círculo vicioso difícil de romper (obesidadartrosis-sedentarismo-obesidad).
Exámenes complementarios
No se requieren investigaciones para realizar el diagnóstico de obesidad exógena. Se indicarán para detectar complicaciones, diferenciarla de otras causas
de obesidad y evaluar el tratamiento.
Hemograma. Es habitual una poliglobulia.
Gasometría. Hay hipoxia e hipercapnia.
Pruebas funcionales respiratorias. Muestran una
insuficiencia ventilatoria restrictiva.
Acido úrico. Está elevado en los casos de gota..
Alteraciones de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Hay una hipertrigliceridemia por aumento
de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad,
aterógenas por excelencia).
En los sujetos de 30 años o más, se indicará una
PTG (prueba de tolerancia a la glucosa) y en mayores de 40 años, un electrocardiograma; evaluación
psicológica, en los casos con alteraciones psíquicas.
Complicaciones
La obesidad es tan común en la diabetes mellitus no
insulinodependiente (DMNID) que sus efectos metabólicos se funden con la enfermedad de base. La
insulinorresistencia es una característica, tanto de la
obesidad como de la DMNID. La hiperinsulinemia
es el elemento común que explica la asociación de
obesidad, DMNID, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa, es decir, el denominado
síndrome X (síndrome de resistencia insulínica). El
patrón general de alteraciones del síndrome X es un
perfil de riesgo altamente aterogénico, con aumento
de la presencia de enfermedad cardiovascular. Estas
alteraciones metabólicas y las osteoarticulares, sobre todo de los miembros inferiores, constituyen los
factores que ensombrecen el pronóstico del obeso
por las repercusiones que tienen sobre la expectativa de vida. El paciente obeso es más propenso a sufrir accidentes, y a su vez, éstos representan mayor
peligro, y por lo tanto, peor pronóstico. Además, el
obeso constituye un paciente quirúrgico de alto riesgo.
Tratamiento
Tratamiento profiláctico
Hay que mejorar los hábitos nutricionales de la población y promover una vida sana que incluya la dieta
y la práctica de ejercicios. Si es difícil modificar las
costumbres y el estilo de vida del individuo adulto,
al menos debe intentarse crear un estado de conciencia que permita un cambio de hábitos en individuos
jóvenes.
Tratamiento de la afección
Dietoterapia. Constituye siempre el primer paso que
se debe seguir en el tratamiento de la obesidad. La
dieta podrá ser el único recurso o prescribirse acompañada de otras medidas coadyuvantes que procuren una mayor tolerancia y adhesión.
• Dieta baja en calorías. Se define como aquélla
que provee entre 800 a 1 500 kcal por día y
está fundamentalmente indicada en las obesi-
dades leves o moderadas (IMC:25 a 35). No
necesitan suplemento vitamínico o mineral y
las bebidas edulcoradas y el alcohol quedan
prohibidos. Se aconseja respetar al máximo el
número de comidas (5 tomas por día) para evitar que el paciente esté demasiadas horas sin
comer, con lo cual la sensación de hambre aumenta.
• Dietas de muy bajo contenido calórico. Contienen entre 500 y 800 kcal/día si se utilizan alimentos naturales; las comerciales proveen
alrededor de 400 kcal/día con proteínas de alto
valor biológico. Están indicadas en aquellos casos en los que la pérdida de peso es relativamente urgente (SAS, insuficiencia respiratoria,
artrosis invalidante). El uso de este tipo de dietas tan restrictivas se acompaña casi siempre
de hiperuricemia, artritis gotosa, hipotensión
ortostática, o dolor abdominal, que, sin embargo, suelen ser mínimos con la adecuada administración de líquidos acalóricos (2 a 3 litros
por día) y de alopurinol.
Con respecto a las dietas de ayuno, es un
tratamiento inaceptable en la actualidad por sus
efectos indeseables.
Ejercicio físico. La práctica diaria de cualquier
ejercicio físico es una indicación necesaria en el tratamiento para sacar al obeso del hábito sedentario,
muchas veces inducido por la propia condición de
obesidad. En ocasiones, se recomienda realizar estas actividades en grupo.
Fármacos. Son de dos tipos: anorexígenos y
termogénicos.
• Anorexígenos. Dentro de estos fármacos se diferencian dos grupos. Los derivados de las anfetaminas (actúan por mediación de catecolaminas);
su uso queda bastante restringido a aquellos pacientes tranquilos, somnolientos y normotensos. El segundo grupo son los mediados por la
serotonina (sustancia que liberada en la terminación sináptica, tiene un potente efecto
anorexígeno); están indicados en obesos
hiperactivos, con un gran componente de ansiedad y tendencia a la bulimia; no existe contraindicación para utilizarlos en la obesidad
asociada a diabetes e hipertensión.
• Termogénicos o calorígenos. Dentro de este tipo
de fármacos se incluyen las hormonas tiroideas
287
y el dinitrofenol, que ya no se utiliza en la actualidad; los agentes simpaticomiméticos
(efedrina) y los agonistas beta-3 adrenérgicos
no deben utilizarse indiscriminadamente, por
lo que sus indicaciones son bastante restringidas.
Tratamiento quirúrgico
En algunos casos en que el tratamiento médico no
es totalmente efectivo, la cirugía puede aportar algún beneficio. Son numerosas las técnicas ideadas,
pero hay que tener en cuenta que son cruentas y no
exentas de graves riesgos, por lo que su determinación debe fundamentarse en bases muy sólidas.
Indicaciones de la cirugía. La cirugía está indicada en las situaciones siguientes:
1. Fracaso del tratamiento médico.
2. Obesidad grave o mórbida, como tratamiento
coadyuvante en pacientes muy afectados por
problemas articulares, cardiovasculares, respiratorios, etc.
3. Edad superior a 20 años e inferior a 60.
288
CIRUGÍA DE LA OBESIDAD
1. Bloqueo del eje hipotálamo-digestivo
• Vagotomía troncular
2. Reducción de la capacidad gástrica
• Gastroplastia vertical en anillo
• Gastroplastia horizontal
• Balones intragástricos
3. Aceleración del tránsito intestinal
• By-pass (yeyunocólico, yeyunoilial, gastroilial)
4. Reducción del volumen de grasa
• Dermolipectomía
• Liposucción
5. Bloqueo de alimentos sólidos
• Cerclaje mandibular
Terapia psicológica y conductual
La obesidad es una enfermedad crónica y como tal
necesitará un soporte médico continuo. Es necesario que el obeso se reafirme en su motivación para
perder peso con el apoyo del psicólogo, que le ayudará a superar momentos difíciles y actuará en la
modificación de la actitud del individuo frente al
alimento.
37
TRASTORNOS DEL METABOLISMO
DE LOS LÍPIDOS.
LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Aunque el origen de la esclerosis es multicausal, se
ha demostrado que existe una estrecha relación entre ella y las alteraciones de las concentraciones de
las lipoproteínas (LP) plasmáticas. Por otro lado,
las consecuencias clínicas de la aterosclerosis, tales
como: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica, constituyen las
principales causas de morbilidad y mortalidad en
los países desarrollados. Así, las alteraciones vasculares ateroscleróticas son favorecidas por diversos
factores, cuatro de los cuales figuran como factores
de riesgo de primer orden, es decir, patógenos por
sí mismos: las hiperlipoproteinemias (HLP), diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA) y el
tabaquismo. Sin embargo, la aterogenicidad difiere
según las diversas clases de LP. No obstante, ensayos
clínicos multicéntricos, controlados, aleatorios y
enmascarados de miles de pacientes, han demostrado
que existe una relación causal entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, y que la normalización
de los lípidos plasmáticos ha reducido de manera
significativa el riesgo de cardiopatía coronaria, tanto en pacientes con enfermedad coronaria previa
como en aquéllos que no la tenían al inicio del estudio. Por otro lado, el mejoramiento de las técnicas
para las determinaciones de los lípidos y la importancia de las HLP, dada su relación con las enfermedades vasculares, ha motivado un interés
creciente por su diagnóstico.
LIPOPROTEÍNAS
Concepto y estructura
Los lípidos se definen como sustancias orgánicas
insolubles en agua, indispensables para el organismo ya que constituyen componentes estructurales
fundamentales de las membranas y organelas celulares, así como la mayor fuente de energía metabólica. Además, algunos de ellos son precursores de
sustancias importantes como las prostaglandinas y
la vitamina D; así, el colesterol constituye el sustrato sintético para la formación de hormonas esteroideas y ácidos biliares en tejidos especializados.
Los principales lípidos del organismo son los triglicéridos (TG), el colesterol y los fosfoslípidos (FL).
Al no poder circular libremente en un medio hidrosalino como la sangre, se necesita de un sistema de
transporte que posibilite la solubilización de los
lípidos en el plasma, para lo cual ellos forman complejos con proteínas especializadas llamadas apolipoproteínas. Los complejos formados por un lípido
y una apolipoproteína se denominan LP.
Las LP plasmáticas son una serie de macromoléculas complejas o grandes agregados de lípidos y
proteínas, cuya función es empaquetar los lípidos
insolubles en el plasma y transportarlos desde los
lugares de síntesis (intestino e hígado) hasta los de
consumo o almacenamiento, es decir, a los tejidos
periféricos y desde éstos, devolver el colesterol al
hígado para su eliminación en forma de ácidos
biliares.
Su estructura se caracteriza por poseer un núcleo
central o core hidrófobo formado por lípidos no polares (colesterol esterificado y triglicéridos) y una
capa superficial o corteza que contiene compuestos
más polares (colesterol no esterificado, fosfolípidos
y apoproteínas). Las apoproteínas no sólo desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la
estructura de la partícula lipoproteica, sino que también intervienen en el metabolismo de éstas, en el
que ejercen distintas funciones, ya que actúan como
activadoras o inhibidoras de enzimas e interaccionan
con receptores celulares específicos. Las partículas
lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta
289
proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos
que contienen, así como por las diferentes apoproteínas en su estructura, todo lo cual les confiere distintas propiedades fisicoquímicas. En la actualidad
las LP se clasifican según su densidad específica (mediante centrifugación) o su movilidad electroforética
(por electroforesis) en diferentes familias o clases.
La densidad de las LP aumenta al disminuir su
contenido en TG y al aumentarlo en proteínas, por
lo que al separar una mezcla de LP por ultracentrifugación se obtienen 4 fracciones; las menos densas
que el agua flotan en la superficie. (Fig. 37.1 a).
Por su movilidad en un campo eléctrico, las partículas migran en un medio (papel, gel) en condiciones habituales desde el electrodo negativo al positivo
y aumentan la velocidad de migración en proporción inversa a su tamaño y directa a la carga negativa de éstas (Fig. 37.1 b).
Las principales familias o clases de LP son:
Ultracentrifugación
Quilomicrones
Electroforesis
-
Quilomicrones (Q)
VLDL
LP βeta (LDL)
LDL
LP Pre βeta (VLDL)
HDL
LP Alfa (HDL)
+
a
b
Fig. 37.1 Separación de las lipoproteínas por: a. ultracentrifugación y b. electroforesis.
Quilomicrones (Q) son las partículas de mayor
tamaño y menor densidad (d < 0,95 g/dl). Más del
95 % de su peso corresponde a TG y menos del 1 %
a proteínas. Son las que flotan en la superficie. Tienen escasa o nula movilidad electroforética. Sólo
aparecen en el plasma normal después de una comida grasa.
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL,
del inglés very low density lipoproteins), de 0,95
a 1,006 g/dl. Estas partículas son más pequeñas que
los Q, con menor tamaño y mayor densidad y movilidad electroforética. Se depositan por debajo de los
quilomicrones, y por electroforesis se inscriben en
la fracción prebeta (prebeta lipoproteína).
290
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS
DE LAS PRINCIPALES CLASES DE LP
Lipoproteína
Densidad
(g/dl)
Contenido de lípidos (%)
TG
Quilomicrones
VLDL
IDL
LDL
HDL
0,95
80 - 95
0,95 a 1,006 55 - 80
1,006 a 1,019 20 - 50
1,019 a 1,063 5 - 15
1,063 a 1,210 5 - 10
Colesterol FL
2-7
3-9
5 - 10
20 - 40
40 - 50
15 - 25
10 - 20
15 - 25
20 - 25
20 - 23
Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins), de 1,006 a 1,019 g/dl.
Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density
lipoproteins), de 1,019 a 1,063 g/dl. Están compuestas
en su mayoría por colesterol (casi el 50 %) y FL.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density
lipoproteins), de 1,063 a 1,210 g/dl. Están constituidas en un 50 % por proteínas, mientras que los fosfolípidos y los ésteres de colesterol constituyen los
principales componentes de los lípidos. Al poseer la
mayor densidad, ocupan el fondo de la muestra
lipoproteica total y tienen movilidad electroforética
alfa (alfalipoproteínas).
Lipoproteína (a) o Lp (a), es un nuevo tipo de LP
que ha cobrado especial relevancia en los últimos
años, porque se va configurando cada vez más como
factor de riesgo independiente. Es parecida a la LDL,
pero su molécula de Apo-B100 está unida de forma
covalente por puentes disulfuro a una gran glicoproteína adicional, la apo (a). Esta modificación de
la Apo-B100 hace que la Lp (a) siga rutas metabólicas
diferentes a las de la LDL, que no son bien conocidas aún. La Apo (a) es homóloga al plasminógeno y
es posible que interfiera con el enlace de éste a sus
receptores, y por tanto, inhiba la formación de la
plasmina y la trombólisis. Su densidad oscila entre 1,050 y 1,150 g/dl y su tamaño es de aproximadamente 25 nm.
Por su parte, las apoproteínas están compuestas
de polipéptidos monocatenarios; se han descrito siete
formas libres de apoproteínas primarias, y las más
importantes son:
• Apo B. Se presenta en dos variantes, Apo B100
(síntesis hepática), con un peso molecular de
540 000; es la principal apoproteína de las
VLDL y la única de las LDL; la Apo-B48
(síntesis intestinal) tiene un peso molecular de
250 000 y es la principal apoproteína de los Q.
• Otras apoproteínas son: Apo A (AI, AII, AIV),
Apo C (CI, CII, CIII), Apo D, apo E ( EI, EII,
EIII) y Apo F.
Algunas de estas apoproteínas no son intercambiables y permanecen siempre en la LP en que han
sido secretadas, pero en otras, sí existe un continuo
intercambio y pueden trasladarse de unas partículas
a otras en función de su situación metabólica, ya
que ellas aseguran el transporte de los lípidos. De
esta forma, una LP capta o cede moléculas de TG,
colesterol y FL e incluso, intercambia sus apoproteínas para asegurar la regulación de los ataques
enzimáticos.
Transporte y metabolismo
de las lipoproteínas
El metabolismo de las LP es complejo y está estrechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos.
Las LP siguen tres vías metabólicas fundamentales:
1. Transporte de los lípidos de origen exógeno.
2. Transporte de los lípidos de origen endógeno.
3. Transporte inverso o centrípeto de colesterol.
O sea, el transporte de la grasa exógena proveniente de la dieta, desde el intestino al hígado, está
mediado pricipalmente por Q. El transporte de los
lípidos desde el hígado hacia los tejidos periféricos
y de éstos nuevamente al hígado, está mediado por
las interconversiones metabólicas de las restantes lipoproteínas (VLDL, IDL, LDL y HDL).
Transporte de los lípidos exógenos
La fracción más importante de los lípidos de la dieta
está constituida por TG, que experimentan lipólisis
en el momento de penetrar en la luz intestinal por la
acción enzimática de la lipasa pancreática, la que
los hidroliza y dan lugar a ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Los ácidos grasos de cadena corta siguen
una ruta independiente del metabolismo lipoproteico,
pero los de cadena larga son rápidamente esterificados y forman TG. Estos TG exógenos están consti-
tuidos por los Q, los cuales son sintetizados en la
mucosa intestinal durante el proceso de absorción
de la grasa dietética, a partir de los lípidos alimenticios y las apoproteínas (apo-B48, apo-AI, apo-AII,
apo-AIV y trazas de apo-C). Los Q así formados
son secretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, de donde alcanzan el conducto torácico y
finalmente, el torrente circulatorio y los lechos capilares periféricos. En este recorrido pierden apoAI y AIV y adquieren apo C, sobre todo apo CII, y
apo-E. En la superficie de las células del endotelio
capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros, los Q maduros circulantes están en contacto con la enzima lipoproteína-lipasa (LPL), la cual
es activada por la apo-CII (cofactor de la LPL) y da
lugar a la hidrólisis de los TG, presentes en los Q,
ácidos grasos y glicerina. Los primeros penetran en
el tejido adiposo para el almacenamiento de energía, o en el muscular, para la producción de ésta. El
resultado son unas partículas proteicas de menor tamaño, con menor contenido en TG, pero conservan
casi la totalidad de los ésteres de colesterol y se denominan “quilomicrones residuales o remanentes de
quilomicrones”, los que son captados rápidamente
por el hígado a través de un receptor específico, el
LRP (proteína de gran tamaño relacionada con el
receptor LDL), que reconoce la apo-E de la partícula como potencial receptor de las células hepáticas.
Estas partículas son metabolizadas por último en el
hígado.
Transporte de los lípidos endógenos
Los hepatocitos sintetizan los TG endógenos a partir de los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa
para la producción de energía o cuerpos cetónicos,
que son esterificados. Estos TG junto a ésteres del
colesterol, determinados FL y la síntesis de apoproteínas B-100, C y E, forman las partículas VLDL,
las que en condiciones normales alcanzan el torrente circulatorio, sus moléculas son escindidas por
acción de la enzima LPL mediada por la apo C-II, y
las partículas resultantes son de menor tamaño, pues
han perdido la mayor parte de sus TG y contienen
apo-E y Apo-B100, denominadas IDL (o remanentes de VLDL).
Las IDL siguen dos vías diferentes. Una parte de
ellas es captada por el hígado a través del receptor
Apo-B100/E (de Goldstein y Brown), que reconoce
291
su apo-E. El resto de las IDL se transforma en LDL
a través de mecanismos aún no bien definidos, en
que ellas pierden TG y prácticamente toda la enzima, la triglicérido-lipasa hepática. Así se originan
unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y
que contienen apo B-100 como única apoproteína,
denominadas LDL, cuyo metabolismo reviste gran
trascendencia en las afecciones humanas. Las LDL
transportan aproximadamente el 75 % del colesterol plasmático a los tejidos periféricos y al hígado,
donde es catabolizado. Aunque su síntesis proviene
de la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe secreción hepática directa de ellas.
La mayor parte de las LDL salen de la circulación por receptores LDL, que consisten en glicoproteínas específicas de la membrana celular, cuya
función es “internalizar” esta LP en la célula mediante un mecanismo perfectamente regulado para
evitar la sobrecarga celular del colesterol. Es decir,
dichos receptores están sometidos a síntesis y degradación permanentes, y la tasa de síntesis está
adaptada a la necesidad interna de colesterol.
En casi todas las células corporales, los receptores específicos reconocen las partículas LDL por su
apoproteína B (apo-B) y las captan. No obstante,
determinadas células, como las de las cápsulas suprarrenales y de los ovarios poseen muchos receptores LDL, ya que ellas necesitan abundante
colesterol para la síntesis de hormonas esteroideas;
el tejido adiposo también lo necesita para el almacenamiento de lípidos y el hígado para el metabolismo graso y la producción de sales biliares.
La homeostasis celular del colesterol está estrechamente controlada por factores que determinan,
en caso de disminución de su contenido, producir
un aumento de su biosíntesis, y viceversa.
De esta forma, la célula utiliza el colesterol de la
LDL para realizar sus funciones en la medida en que
lo necesita, mientras que el exceso de colesterol que
no es utilizado activa una serie de mecanismos encaminados a evitar una sobrecarga de la célula, tales
como:
a. Disminución de la síntesis intracelular de colesterol.
b. Disminución del aporte extracelular de colesterol.
292
c. Activación de la acilcolesterolacitransferasa
(ACAT), enzima que esterifica el colesterol y
permite su almacenamiento en el citoplasma.
Así, con la puesta en marcha de estos procesos, la
entrada de colesterol a la célula está perfectamente
regulada sin que se produzcan acumulaciones de éste.
No obstante, las LDL pueden ser catabolizadas por
otras vías a través de un receptor de membrana distinto al LDL, que se denomina receptor scavenger,
presente sobre todo en los macrófagos y células
musculares lisas.
Del 60 al 75 % del colesterol plasmático es transportado en forma de LDL, desde el hígado a los tejidos periféricos, a las paredes arteriales inclusive,
donde puede lesionar el endotelio, infiltrar la íntima
e inducir la proliferación de células musculares lisas, es decir, que estas LDL se comportan como un
agente químico nocivo y por tanto, se les considera
“lipoproteínas aterógenas”.
Transporte inverso de colesterol
Puesto que el organismo no dispone de ningún sistema enzimático capaz de degradar la molécula de
colesterol en los tejidos extrahepáticos, éste debe ser
transportado nuevamente hacia el hígado para ser
excretado con la bilis. Esta ruta metabólica que lleva el colesterol sobrante de los tejidos periféricos
hacia el hígado, se denomina transporte reverso, invertido o centrípeto de colesterol. Esta vía de transporte está a cargo de las HDL, cuyo metabolismo es
complejo y aún no del todo esclarecido. Los precursores de ellas son sintetizados en el intestino y el
hígado, y las LP nacientes, de forma discoidal, son
transformadas de inmediato en HDL3 por acción de
la lecitín colesterol acetiltransferasa (LCAT), que
esterifica el colesterol libre y da lugar a unas partículas circulantes esféricas, densas (HDL3), las cuales se convierten en HDL2 gracias a la incorporación
de más ésteres de colesterol por la acción continua
de la LCAT. Las HDL2 maduras son captadas y degradadas finalmente por el hígado.
Pero la formación de HDL2 a partir de HDL3 está
asociada a la lipólisis de los Q y de las VLDL, que
pueden ceder TG y éstos ser hidrolizados mediante
la lipasa hepática, se incrementa la densidad de sus
partículas y se reconvierten las HDL2 en HDL3, que
son buenos aceptadores de colesterol celular.
ALTERACIONES DEL
METABOLISMO DE LAS
LIPOPROTEINAS.
HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Las alteraciones del metabolismo de las LP se
clasifican en cualitativas y cuantitativas. Las primeras son las mejor conocidas y de ellas se dispone de
mayor evidencia respecto a que predisponen a padecer ciertas enfermedades, principalmente vasculares. No obstante, se ha demostrado que incluso con
concentraciones de lípidos dentro de los límites de
la normalidad, se originan alteraciones en la composición relativa de las partículas lipoproteicas o acumulaciones de algunas subclases de LP con
trascendencia clínica, como es el caso de concentraciones elevadas de Lp (a) o de apo-B. Respecto a
los trastornos cuantitativos de las LP, es muy difícil
definir cifras umbrales de concentraciones de colesterol y TG que permitan separar la normalidad de la
anormalidad en poblaciones diferentes. Por tal motivo, las “cifras aconsejables” —más que normales—
para la población general, según las recomendaciones de las sociedades española europea y americana
de arteriosclerosis, son: colesterol total inferior a
200 mg/dl (5,2 mmol/L) y TG inferiores a 200 mg/dl
(2,3 mmol/L).
Clasificación de Frederickson
de las hiperlipoproteinemias
La clasificación inicial de Frederickson se basa en
las concentraciones de colesterol y TG y el aspecto
del lipidograma.
De acuerdo con ella, se distinguen 5 tipos de HLP,
el segundo de los cuales fue desdoblado por la OMS
en dos subclases diferentes.
Fenotipo
LP en exceso
Electroforesis de LP
I
(Q)
IIa
IIb
III
LDL
LDL + VLDL
VLDL anormal
IV
V
VLDL
Q + VLDL
Punto de aplicación (no
migran)
banda beta
banda beta y prebeta
banda ancha o beta
ancha
banda prebeta
banda prebeta + quilomicrones
El tipo I se caracteriza por el predominio de Q
(hiperquilomicronemia).
El tipo IIa corresponde a la hipercolesterolemia
pura, con TG normales. La LP en exceso es la LDL
y se inscribe en la banda beta de la electroforesis
de LP.
El tipo IIb se caracteriza por un incremento predominante de colesterol, pero también de TG. Las
LP en exceso coresponden a LDL y VLDL. Hay
aumento de las bandas beta y prebeta.
En el tipo III las cifras de colesterol y TG están
aumentadas y se les denomina “enfermedad de beta
ancha o de beta flotante”, porque existe una VLDL
anormal con movilidad electroforética beta que ofrece una banda ancha en la zona correspondiente a las
betalipoproteínas.
El fenotipo IV corresponde a la hipertrigliceridemia pura, con cifras normales de colesterol. Hay un
aumento de las VLDL y por tanto de las prebetalipoproteínas en la electroforesis.
En el fenotipo V están aumentadas las concentraciones de Q y de TG con colesterol normal o elevado. Hay presencia de Q y de VLDL. Hay aumento
de prebetalipoproteínas y las betalipoproteínas están normales o aumentadas.
Aunque esta clasificación es una primera aproximación al paciente, desde el punto de vista diagnóstico tiene varios inconvenientes: no especifica el
mecanismo etiopatogénico de la HLP ni la frecuente modificación fenotípica que suele aparecer en la
evolución clínica de un mismo enfermo.
Clasificación etiopatogénica
de las hiperlipoproteinemias
Las HLP se clasifican desde el punto de vista etiopatogénico en primarias y secundarias.
En las HLP primarias se constata un trastorno del
metabolismo de los lípidos condicionado por un
defecto genético, no tratable etiológicamente. Comprenden las hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias e hiperlipoproteinemias mixtas primarias. Las
secundarias son aquellas en las que el aumento en la
concentración de los lípidos no se debe a la presencia de alteraciones propias del metabolismo de las
LP. No obstante, en ocasiones coexiste una enfermedad capaz de provocar una HLP secundaria (diabetes, hipotiroidismo), y un trastorno primario de
dicho metabolismo, que en este caso es frecuente
que se exacerbe. Las HLP secundarias aparecen en
293
casi 3 a 5 % de la población adulta y se calcula que
alrededor del 40 % de ellas son de origen secundario. Desde el punto de vista clínico resulta importante su identificación, ya que pueden implicar una
evolución, terapéutica y pronóstico diferentes, así
como la detección de formas familiares permite reconocer precozmente a individuos de alto riesgo.
Hiperlipoproteinemias
secundarias
Se deben a diversos factores:
a. Causada por un error dietético: consumo excesivo de carbohidratos, alcohol o grasa animal.
b. Inducida por fármacos; entre los de mayor
transcendencia clínica figuran: las hormonas
sexuales (andrógenos, anticonceptivos hormonales, estrógenos) y antihipertensivos (diuréticos tiazídicos y beta bloqueadores).
c. Como consecuencia de otras enfermedades:
• Endocrinometabólicas: DM, gota, obesidad
exógena, acromegalia, hipofunción tiroidea,
hiperadrenocorticismo, glucogenosis, hipopituitarismo, hipercalcemia, lipodistrofia.
• Renales: insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico.
• Hepáticas: insuficiencia hepatocelular, íctero
obstructivo intra o extrahepático, cirrosis biliar primaria, hepatocarcinoma.
• Tóxicos: sales de mercurio y uranio.
• Stress: shock quirúrgico, quemaduras.
• Otras: alcoholismo, amiloidosis, LED, disproteinemias (mieloma múltiple), pancreatitis
aguda y crónica.
En el cuadro 37.1 se exponen las causas secundarias de HLP y se particularizan las que producen
hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias, respectivamente.
Hiperlipoproteinemias
primarias
Hipercolesterolemias primarias
Comprenden las siguientes modalidades:
294
CUADRO 37.1
CAUSAS SECUNDARIAS
DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS
I. Hipercolesterolemia.
• Hipotiroidismo.
• Enfermedad hepática obstructiva.
• Síndrome nefrótico.
• Anorexia nerviosa.
• Porfiria aguda intermitente.
• Drogas: progestágenos, ciclosporina, tiazidas.
II. Hipertrigliceridemia.
• Obesidad.
• Diabetes mellitus.
• Insuficiencia renal crónica.
• Lipodistrofia.
• Enfermedad por almacenamiento de glucógeno.
• Alcohol.
• Bypass quirúrgico ileal.
• Stress.
• Sepsis.
• Hepatitis aguda.
• Lupus eritematoso diseminado.
• Gammapatía monoclonal: mieloma múltiple.
• Linfomas.
•Drogas: estrógenos, betabloqueadores, glucocorticoides, resinas de intercambio de ácidos biliares,
tiazidas.
• Hipercolesterolemia familiar
Es una enfermedad hereditaria que se trasmite de
forma autosómica dominante, debida a mutaciones
en el gen del receptor LDL (o apo-B/100/E), lo que
provoca su alteración funcional y como consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma. Se presenta bajo la forma del fenotipo IIa de Frederickson.
En su forma heterocigota ocurre en uno de
cada 500 individuos, cursa con niveles elevados de
colesterol total y LDL-colesterol, niveles plasmáticos de TG normales, y niveles de HDL-colesterol
normales o bajos. El colesterol total oscila entre 7
y 13 mmol/L (250 a 500 mg/dl); clínicamente cursa
con xantomas tendinosos, tuberosos o ambos, xantelasmas y arco corneal, y se asocia a enfermedad
cardíaca coronaria precoz.
En su forma homocigota la enfermedad ocurre
en uno de cada un millón de individuos y cursa
con niveles plasmáticos de colesterol superiores
a 13 mmol/L (> 500 mg/dl), grandes xantelasmas y
xantomas planos y tendinosos prominentes, se asocia a enfermedad coronaria prematura y puede manifestarse en la infancia.
• Otras: deficiencia familiar de apo B-100, hipercolesterolemia poligénica.
Hipertrigliceridemias primarias
Éstas comprenden:
• Hipertrigliceridemia familiar
Es una afección que parece trasmitirse con carácter
autosómico dominante pero cuyo mecanismo molecular reponsable no se conoce bien, aunque se señala un aumento en la síntesis hepática de TG, lo que
determina que las VLDL vertidas al plasma sean de
mayor tamaño y con mayor contenido en TG que en
los sujetos sanos; también se ha observado una disminución del catabolismo de las VLDL. La enfermedad es con frecuencia asintomática y se detecta
por el aumento de los TG plasmáticos después de la
pubertad (200 a 500 mg/dl; 2,3 a 5,7 mmol/L), se
presenta como un fenotipo IV de la clasificación de
la OMS y a menudo se asocia a HTA, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, DM y obesidad.
La hipertrigliceridemia es en ocasiones masiva, con
acumulación de Q en el plasma además del aumento
de las VLDL, y se expresa por tanto con un fenotipo V
de la clasificación de la OMS. En tales casos aparecerá el cuadro clínico florido del síndrome quilomicronémico, caracterizado por: hipertrigliceridemias
superiores a 2 000 mg/dl (23,0 mmol/L); crisis de
dolor abdominal generalmente consecuencia de pancreatitis aguda, que tiene carácter recurrente; hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración de la
médula ósea por células espumosas, xantomas
eruptivos en nalgas, rodillas, o generalizados, y en
los casos más severos se observa la lipemia retinalis,
que se distingue por una retina pálida y el aspecto
blanquecino que ofrecen los vasos del fondo del ojo
por la riqueza en quilomicrones de la sangre que circula por ellos.
• Otras variantes. Deficiencia familiar de lipoproteín-lipasa, deficiencia familiar de apoproteína
CII, etcétera.
Hiperlipoproteinemias
mixtas primarias
La hipercolesterolemia concomitante con hipertrigliceridemia ocurre en dos trastornos:
• Hiperlipemia familiar combinada
Fue descrita por Goldstein y colaboradores en 1973
como un síndrome dislipémico identificado al estudiar los jóvenes recuperados de un infarto del miocardio agudo (IMA). Puede presentarse con tres
fenotipos distintos: IIa, IIb o IV. Aparece cardiopatía isquémica en edades tempranas y a veces se asocia a obesidad centrípeta, DM, gota, HTA y síndrome
plurimetabólico con resistencia y descenso del HDLcolesterol.
• Disbetalipoproteinemia familiar
Se corresponde con la HLP tipo III y se caracteriza
por la acumulación plasmática de partículas conocidas como lipoproteínas beta-VLDL. También es
conocida como enfermedad de beta ancha o de beta
flotante.
Otras
hiperlipoproteinemias
(dislipoproteinemias)
normolipémicas
Aumento de lipoproteína (a)
La Lp (a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma, su aumento se asocia a cardiopatía
isquémica precoz, reestenosis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clínicas de arteriosclerosis, así como unos xantomas
subcutáneos característicos que no se han observado en ninguna otra forma de HLP y que por lo general se asocian a xantomas tendinosos. El hígado es
la fuente de producción de Lp (a) y su catabolismo
no es bien conocido. Los niveles plasmáticos de
Lp (a) permanecen bastante estables a lo largo de la
vida, no guardan relación con el tipo de dieta y el
riesgo de aterosclerosis se eleva cuando son superiores a 20 o 30 mg/dl. La Lp (a) puede comportarse
como un reactante de fase aguda, que se eleva transitoriamente en el IMA, intervenciones quirúrgicas,
descompensación diabética y en el síndrome nefrótico. El tratamiento de sus aumentos, ya sea con dieta
o con fármacos hipolipemiantes, es poco satisfactorio.
295
• Si es turbio, debe hacerse la prueba del frío.
Cuadro clínico
de las hiperlipoproteinemias
En sentido general, las HLP se traducen clínicamente
por determinados síntomas y signos tales como:
xantomas, xantelasmas y arco corneal, cuya presencia debe conducir a su búsqueda activa. No obstante, con frecuencia éstos no están presentes, al menos
durante un período de tiempo más o menos largo,
por lo cual las HLP deben investigarse con regularidad en sujetos que presentan enfermedades que suelen estar asociadas a trastornos del metabolismo de
las LP como DM, obesidad exógena, cardiopatía isquémica y HTA, entre otras.
La sospecha de una HLP primaria (condicionada
genéticamente) se puede confirmar mediante la
anamnesis familiar, edad de aparición, crisis dolorosas abdominales en niños, antecedentes de otros
familiares con HLP o su detección, en el transcurso
de la exploración de los miembros de la familia. La
medición directa del defecto enzimático o del receptor en algunas de las HLP primarias, sólo se realiza en laboratorios especializados.
Exámenes complementarios
En todos los casos, el paciente debe mantenerse en
ayunas durante 12 h, tomar una cena ligera la noche
anterior y una dieta exenta de grasas el día anterior
a los estudios.
Aspecto del suero (Fig. 37.2)
• Si es claro o transparente, obedece a que no existe
HLP o a que hay un aumento exclusivo del colesterol (IIa).
Claro
Capa cremosa
Turbio
Normal
I
II a
Turbio
Prueba del frío
V
II b, III, IV
Determinar
colesterol y TG
Electroforesis de
lipoproteínas
Fig. 37.2. Diagnóstico de las hiperlipoproteinemias.
296
Prueba del frío o turbiedad
Para realizar esta prueba se deja una porción del plasma en reposo toda la noche a 4 ºC durante 12 a 24 h
y se obtendrán las siguientes variantes.
• Capa cremosa sobrenadante (debido a que los Q
flotan en la superficie por su menor densidad y
ofrecen esa superficie blanca) y el resto del
suero claro: corresponde a la HLP tipo I.
• Capa cremosa sobrenadante y el resto del líquido turbio: corresponde a la HLP tipo V; el aspecto turbio del suero es conferido por los TG
endógenos en forma de VLDL, que también
están aumentados en esta HLP.
• Suero uniformemente turbio (sin capa cremosa),
que puede corresponder a las HLP tipo IIb, III
o IV. Para su diferenciación habrá que realizar
las pruebas siguientes:
a. Determinación de colesterol y TG plasmáticos, con lo cual se identifica si se trata de
una HLP tipo IIb o IV.
Niveles de colesterol. Colesterol deseado:
5,1 mmol/L; colesterol limítrofe: 3,8 a 6,5 mmol/L
y colesterol excesivo o patológico: mayor
de 6,5 mmol/L.
Cifras de triglicéridos. Niveles normales:
0,34 a 1,70 mmol/L.
b. Separación de las LP por uno de estos métodos (para la identificación de la HLP tipo III):
Ultracentrifugación, precipitación y electroforesis de lipoproteínas.
Niveles de HDL-colesterol
Valores normales: mujer: > 1,32 mmol/L; hombre:
> 1,19 mmol/L.
Determinación de apoproteínas (por métodos de
radioinmunoensayo o enfoque isoeléctrico).
Determinación de receptores de LDL (utilizando
cultivos de fribroblastos cutáneos o linfocitos aislados).
Estas dos últimas pruebas se hacen en centros especializados.
Para descartar HLP secundarias se realizan las siguientes pruebas de laboratorio, en dependencia del
cuadro clínico del paciente: glicemia basal o PTG
(excepto en DM o tolerancia a la glucosa alterada);
estudio de la función hepática; determinación de
proteínas totales y fraccionadas, así como electro-
foresis de proteínas; estudio de la función renal, ácido úrico, ECG, telecardiograma, entre otros.
Para el pezquizaje de HLP en poblaciones se utilizarán dos indicadores:
• Índice beta-prebeta. Ofrece valores altos tanto
para LDL como para VLDL, o sea, que permite la demostración cualitativa de un aumento
de las lipoproteínas sin aportar datos que permitan la diferenciación ni clasificación de
éstas.
• Turbiedad. Mostrará un mayor o menor grado
de enturbiamiento o lactescencia del suero por
la presencia de TG (exógenos o endógenos).
La turbidez del suero aparece en las HLP, con
excepción de la tipo IIa, en que éste es claro
porque sólo está aumentado el colesterol.
Diagnóstico positivo
La detección de una HLP debe enfocarse como un
aspecto más de la valoración del riesgo cardiovascular del individuo y basarse en la anamnesis, el
examen físico y los exámenes complementarios que
permitan identificar un trastorno primario o la causa
de una HLP secundaria.
La anamnesis debe profundizar en los siguientes
aspectos:
• Indagar los hábitos personales relacionados con
el consumo de tabaco o alcohol, dieta, estilo
de vida, stress, variaciones del peso corporal y
ejercicio físico practicado.
• Precisar los medicamentos que se hayan consumido o se estén consumiendo, sobre todo aquéllos que pueden influir sobre los lípidos, la
glicemia y la presión arterial.
• Investigar sistemáticamente los antecedentes patológicos personales buscando manifestaciones
subjetivas de isquemia como: angina, claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria;
antecedentes de HTA, DM, hipotiroidismo, etc.,
y otras causas frecuentes de HLP.
• Buscar antecedentes patológicos familiares
(APF) de arteriosclerosis, HLP, HTA, DM y
obesidad. La presencia de enfermedad coronaria en los APF constituye un factor de riesgo
para el paciente.
El examen físico incluirá: determinación del pulso, tensión arterial, peso, talla, perímetro cintura/
cadera, presencia de arco corneal (particularmente
significativo en menores de 50 años), xantomas
eruptivos, tuberosos o tendinosos, xantelasmas,
lipemia retinalis, etcétera.
Detección y control
de las hiperlipoproteinemias
La detección de las HLP tiene como finalidad instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar
o prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis y sus
consecuencias clínicas, fundamentalmente la cardiopatía isquémica, en personas que hasta ese momento no tenían diagnosticada una HLP. Por otro lado,
la identificación y el tratamiento de las hipertrigliceridemias graves evitan el riesgo de pancreatitis
aguda.
Para detectar las HLP se pueden seguir dos estrategias:
1. Detección oportunista, que consiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos mayores de 20 años que acuden a una consulta
médica por otra causa; aquí desempeñaría un
papel importante la atención primaria de salud.
2. Detección de individuos de alto riesgo, mediante el análisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya padecen una complicación
arteriosclerótica, tienen antecedentes familiares positivos de HLP o de arteriosclerosis precoz, son hipertensos o diabéticos, o presentan
xantomas o arco corneal prematuro.
El diagnóstico de HLP debe confirmarse al menos en dos análisis de lípidos compatibles, realizados durante un período de 2 a 3 semanas. En la
detección oportunista, si se trata de individuos sanos y sin factores de riesgo cardiovascular, se pueden medir sólo los niveles de colesterol y si los
resultados son normales se deben repetir para confirmarlos. En los pacientes de alto riesgo se aconseja
determinar en ayunas colesterol total y LDL-colesterol, TG y HDL-colesterol, y si los resultados son
normales, se valorarán los objetivos terapéuticos en
dependencia del riesgo cardiovascular.
Tratamiento
Los objetivos terapéuticos que deberán plantearse
ante una HLP están en dependencia de la valoración
global del riesgo cardiovascular en cada paciente.
297
Si se trata de prevención primaria, en individuos
clínicamente libres de complicación de la arteriosclerosis, se ha demostrado que la reducción de los
niveles elevados de colesterol plasmático es capaz
de retrasar la aparición de cardiopatía coronaria y se
intentará en primer lugar, la modificación de estilos
de vida conducentes a aumentar el riesgo coronario,
tales como: dieta, hábito de fumar, sedentarismo.
Cuando estas medidas no permitan obtener los efectos
deseados o el riesgo cardiovascular sea importante,
se valorará el uso de fármacos hipolipeminantes.
En caso de prevención secundaria, cuando las
complicaciones de la arteriosclerosis ya se han producido (pacientes con cardiopatía coronaria manifiesta, recuperaciones de un IMA, operados de
derivación coronaria, etc.), la normalización de las
concentraciones séricas de colesterol también los
puede beneficiar. No obstante, la actitud terapéutica
es más enérgica en la prevención secundaria, donde
por lo común se administran fármacos hipolipemiantes, ya que éstos suelen inducir regresión de las lesiones, disminuir los accidentes coronarios y mejorar
la calidad de vida de estos pacientes.
Por otro lado, el manejo terapéutico integral de
las HLP debe acompañarse de la detección y control de otros factores de riesgo que con frecuencia
se le asocian; entre los más importantes figuran la
DM, obesidad, HTA y el tabaquismo; ellos por sus
diferentes mecanismos, potencian el riesgo cardiovascular, y deben controlarse para que el tratamiento hipolipemiante sea más efectivo.
Lo anterior conduce a hacer una adecuada selección de los hipotensores teniendo en cuenta aquéllos que no afectan el metabolismo de los lípidos, en
particular los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.
Ante una HLP, debe considerarse si los valores
de lípidos plasmáticos están suficientemente elevados como para requerir fármacos liporreductores, los
cuales difieren en sus mecanismos de acción y eficacia, pero por lo común hay que usarlos por períodos de tiempo prolongados.
Hay autores que recomiendan una terapéutica
agresiva en los pacientes con múltiples factores de
riesgo, que incluyen enfermedad coronaria prematura (antes de los 55 años en el hombre y de los 65 en
la mujer), HTA, hábito de fumar (más de 10 cigarrillos por día), DM y niveles bajos de HDL-colesterol
(< 0,9 mmol/L o < 35 mg/dl).
298
Las bases fundamentales de la terapéutica de las
HLP son las siguientes:
1. Medidas higienodietéticas, que incluyen actividad física, dieta y moderar el consumo de alcohol.
2. Tratamiento farmacológico.
3. Otros procederes (invasivos).
Medidas higienodietéticas
Ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación,
ciclismo, etc.). Éste influye favorablemente sobre
el metabolismo de los lípidos porque estimula la actividad de la enzima LPL y facilita la lipólisis. La
transferencia de colesterol desde los Q y las VLDL
a las HDL aumenta, y se elevan los niveles de HDLcolesterol. Se ha demostrado que la práctica del ejercicio físico sistemático en la población general, en
dependencia de la edad y las condiciones personales del individuo, es un método sencillo, asequible y
eficaz para elevar el HDL-colesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, lo que disminuye
el riesgo coronario y ayuda a normalizar el peso
corporal.
Dieta. Es el principal factor exógeno que influye
sobre los lípidos plasmáticos y el pilar fundamental
en el tratamiento de la HLP. Por tanto, la medida
inicial ante esta enfermedad debe ser la modificación de la dieta ajustando su contenido calórico a
cada paciente para que conduzca a la reducción del
peso corporal en los obesos.
El contenido dietético de colesterol en las HLP
debe ser inferior a 300 mg/día. La absorción intestinal del colesterol aportado por la dieta es aproximadamente del 50 %, pero sus valores elevados no se
modifican con facilidad por medidas dietéticas; no
obstante, hay que restringir o suprimir sus principales fuentes, como: sesos y vísceras, yema de huevo,
carnes grasas, maní, aguacate, algunos mariscos, etc.
Con respecto a las grasas la capacidad intestinal
para su absorción es prácticamente del 100 %. Las
grasas saturadas (animal, de coco y palma) elevan
el LDL-colesterol, por lo cual deben sustituirse por
grasas polinsaturadas presentes en pescados, grasas
vegetales (aceite de germen de maíz y aceite de girasol), así como por las grasas monoinsaturadas; la
más importante de ellas en nuestra alimentación es
el ácido oleico (aceite de oliva).
Se recomienda que la dieta contenga alrededor
del 30 % de calorías derivadas de las grasas; menos
de 8 a 10 % de grasas saturadas; 10 a 12 % de las
polinsaturadas y el resto, de las monoinsaturadas,
así como menos de 300 mg/día de colesterol, con lo
cual la colesterolemia debe reducirse en un 10 a 15 %.
La hiperquilomicronemia debe ser combatida con
una marcada restricción de las grasas.
mismo tiempo, la lipólisis. En sujetos normales se
recomienda un consumo inferior a 30 g/día de etanol,
lo cual no eleva el riesgo coronario ni modifica los
lípidos. En los pacientes con hipertrigliceridemia,
además de la restricción de los CHO, hay que poner
fin al consumo de alcohol.
RECOMENDACIONES DIETÉTICAS
EN LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Tratamiento farmacológico
La decisión del tiempo que durará el tratamiento
dietético como única forma terapéutica en estos pacientes, se basará en la severidad de la HLP y el
grado de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, si un
paciente con cardiopatía coronaria tiene solo moderadamente elevado el LDL-colesterol (< 2,6 mmol/L
o 130 mg/dl) y la finalidad es un nivel de éste inferior a 2,6 mmol/L (100 mg/dl), se puede mantener
la dieta por 4 o 6 semanas antes de adicionar fármacos.
En pacientes de edad avanzada sin enfermedad
coronaria y con sólo otro factor de riesgo, además
de LDL-colesterol elevado, la terapia dietética única por largo tiempo suele ser suficiente. Sin embargo, si los niveles plasmáticos de LDL-colesterol son
muy altos y concurren múltiples factores de riesgo,
o si existe evidencia de cardiopatía coronaria manifiesta, el tratamiento farmacológico debe instituirse
de inmediato conjuntamente con la dieta.
Algunos autores recomiendan que si al cabo de 6
a 12 semanas de dieta no se han alcanzado los objetivos terapéuticos deseados, se pase a otra más estricta (que aporte menos del 7 % de las calorías
derivadas de grasas saturadas y menos de 200 mg/
día de colesterol), o se inicie la administración precoz de fármacos hipolipemiantes. Estas orientaciones son modificables acordes con las características
de cada paciente en particular.
El uso de hipolipemiantes siempre acompañará a
la dieta prescrita y nunca la sustituirá.
También requiere la valoración adecuada de sus
indicaciones y controles sucesivos para monitorear
la respuesta en particular.
Preferir los alimentos siguientes:
Adobos con ajo, cebolla, especias, limón, mostaza, naranja
agria, tomate, vegetales, verduras, vinagre, vino seco; caldos desgrasados; carnes magras; cereales (arroz, maíz); clara
de huevo; dulces caseros; frutas y jugos; galletas de soda;
gelatina; grasas polinsaturadas; granos; infusiones: té, café;
leche descremada y derivados; pan tostado; pavo, pollo, pescado (sin piel); y vegetales y sus jugos, verduras.
Restringir o suprimir los alimentos siguientes:
Aceites (coco y palma); carnes (naturales y procesadas: enlatados, jamón, embutidos, tocino); farináceos elaborados:
dulces, galletas, pan, pizza, panqué; frutos (aceitunas, aguacate, avellanas, cacao, maní, nuez); huevos (yema); leche
entera y derivados (fresca y procesada: queso, helado, mantequilla); margarina; mariscos (camarón); mayonesa, huevos de pescado (caviar); pastelería; piel animal y vísceras
(hígado, molleja, riñon, seso).
La acción de los hidratos de carbono (CHO) sobre la colesterolemia se considera neutra, aunque una
dieta muy rica en ellos puede elevar la trigliceridemia y reducir los niveles de HDL-colesterol.
Es recomendable la ingestión de hidratos de carbono dentro de los límites adecuados (50 a 60 % del
aporte calórico diario) y su consumo deberá limitarse especialmente en las hipertrigliceridemias.
La fibra dietética es un término que designa a diversos carbohidratos complejos como celulosa,
metilcelulosa, lignina, lectina, etc., no digeribles por
el intestino humano y que se encuentran, sobre todo,
en las frutas o verduras. Es aconsejable aumentar el
consumo en la dieta de alimentos ricos en ella, hasta
30 o 40 g/día, ya que esto reduce el LDL-colesterol
y evita la hipertrigliceridemia inducida por hidratos
de carbono.
Las proteínas no suelen modificar la concentración de los lípidos plasmáticos en el hombre y deben aportar el 10 o 15 % de las calorías de la dieta.
Alcohol. El alcohol etílico (etanol) es una causa
importante de HLP secundaria, cuya ingestión produce hipertrigliceridemia al bloquear la oxidación
hepática de los ácidos grasos libres y estimular, al
Tratamiento de la hipercolesterolemia
Se recomiendan tres tipos de agentes hipolipemiantes como fármacos de primera línea contra la hipercolesterolemia:
1. Resinas de intercambio con los ácidos biliares.
Secuestradores de ácidos biliares.
299
2. Niacina.
3. Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (las
estatinas).
Los derivados del ácido fíbrico (los fibratos) aquí
son considerados agentes de segunda línea, por ser
más efectivos para reducir los TG.
Resinas de intercambio con los ácidos biliares.
Estas sustancias (colestiramina, colestipol) se usan
como hipolipemiantes desde hace alrededor de tres
décadas. Ellas interfieren en la reabsorción intestinal de ácidos biliares interrumpiendo la circulación
enterohepática de éstos; estimulan la síntesis de receptores LDL y aumentan la captación hepática de
LP ricas en colesterol, que son necesarias para la
síntesis de nuevos ácidos biliares y reducen así el
LDL-colesterol. Son las drogas de elección para el
tratamiento de pacientes con LDL elevado y TG
normales, y aunque suben moderadamente el HDLcolesterol, tienen como limitante su tendencia a elevar los niveles de TG debido a un incremento
compensador en la síntesis hepática de VLDL, por
lo que no se administran en individuos hipertrigliceridémicos.
En sus efectos secundarios figuran los trastornos
gastrointestinales como constipación, flatulencia,
náuseas y además, interfieren en la absorción de algunos fármacos (como ácido fólico, tiroxina, digoxina, warfarina y vitaminas liposolubles), los cuales
se utilizan 2 h antes o después de la ingestión de las
resinas. Su administración debe comenzarse con
dosis bajas (4 g de colestiramina 2 veces al día o 5 g
de colestipol 2 veces al día), preferiblemente antes de
las comidas principales. La dosis habitual es, de
colestiramina: 12 a 16 g/día y de colestipol: 15 a
20 g/día.
Niacina (ácido nicotínico). Es un fármaco eficaz
y seguro, que ha sido usado durante casi 30 años. Su
mecanismo de acción no es del todo conocido, pero
parece que inhibe la secreción hepática de LP que
contienen apoB100.
Reduce los niveles de colesterol total, LDL-colesterol, VLDL y eleva los de HDL; y en algunos
estudios se reporta que también reduce la Lp (a), de
manera tal, que sus efectos sobre estas tres LP principales, lo convierten en un fármaco óptimo. Sin
embargo, sus efectos secundarios tales como: rubor
facial por vasodilatación periférica, prurito, molestias gastrointestinales, hiperglicemia, hiperuricemia,
300
exantema, urticaria, toxicidad hepática (hepatitis
colestásica), etc., limitan su aceptación. Para reducir dichos efectos se comienza con dosis bajas y se
aumenta gradualmente. La dosis habitual es de 1 g
cada 8 h, junto con las comidas principales. Se recomienda el monitoreo de enzimas hepáticas y de la
uricemia. No debe administrarse en diabéticos no
insulinodependientes.
Inhibidores de la HMG-CoA- reductasa. Este grupo incluye: lovastatina, simvastatina, pravastatina,
fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Son los
hipolipemiantes más recientes. Actúan inhibiendo
por competición, de forma parcial y transitoria, la
HMG-CoA-reductasa, enzima limitante de la síntesis de colesterol, con lo cual reducen el contenido
de éste en el hígado, activan la síntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las LDL por
su receptor y bajan así la concentración plasmática
de estas LP. También disminuyen un poco la síntesis hepática de VLDL, lo que explica su moderado
efecto hipotrigliceridemiante.
Las estatinas están relativamente libres de efectos secundarios, en comparación con otros fármacos; no obstante, con altas dosis se pueden producir
elevaciones transitorias y moderadas de las enzimas
hepáticas, por lo que se recomienda la monitorización de las aminotransferasas a las 6 semanas de
iniciado el tratamiento, a los 3 meses, y luego, cada
6 meses. Uno de sus efectos adversos más serios es
la miopatía, con elevaciones de la fosfocreatinoquinasa (CPK) más de 10 veces su valor normal con
peligro de miositis grave, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda, sobre todo si se usan en combinaciones con gemfibrozilo, niacina o ciclosporina, en
cuyo caso debe interrumpirse su administración.
En sentido general, las estatinas disminuyen el
colesterol total en 25 a 40 % y el LDL-colesterol en
un 35 a 45 %, lo cual las convierte en los hipocolesterolemiantes más potentes. También descienden los
TG en un 10 o 20 % y elevan el HDL-colesterol en
un 5 a 10 %.
La combinación de estatinas y resinas posee un
efecto sinérgico y produce reducciones aún mayores de LDL-colesterol, y es particularmente útil en
heterocigotos con hipercolesterolemia familiar.
La dosis habitual de lovastatina es de 10 a 80 mg/día
y la de sinvastatina y de pravastatina de 5 a 40 mg/
día. La cerivastatina, el inhibidor más potente de la
HMG-CoA-reductasa por unidad de peso, está indi-
cada en la hipercolesterolemia grave primaria o secundaria. Reduce el colesterol total y el LDL-colesterol con dosis orales muy bajas, de 0,05 a 0,3 mg al
día.
No es aconsejable el uso de estatinas en menores
de 16 años y en mujeres fértiles hasta disponer de
pruebas de la seguridad de su empleo a largo plazo.
un incremento en la formación de cálculos biliares.
Los fibratos son eficaces en la dislipemia diabética,
ya que reducen los niveles de los ácidos grasos libres y mejoran el control glicémico. La dosis recomendada de bezafibrato es de 200 mg 3 veces al día;
la de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día, y la de
gemfibrozilo, de 600 mg 2 veces al día.
Combinaciones terapéuticas
Las combinaciones de resinas e inhibidores de la
reductasa (estatinas), son efectivas para el tratamiento de elevaciones aisladas y severas de LDL-colesterol; las de resinas y niacina o de estatinas y niacina,
son útiles para el tratamiento de niveles altos de
LDL-colesterol y bajos de HDL-colesterol. Cuando
estos últimos niveles y los de TG son elevados, con
HDL generalmente reducido, la mezcla de resinas
es muy atractiva y la de resinas con fibratos (gemfibrozilo) es una alternativa. Las combinaciones de
inhibidores de la reductasa, ya sea con niacina o con
gemfibrozilo, deben reservarse para pacientes con
enfermedad coronaria y HLP combinada.
Otros fármacos
Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10 o 15 %
y el HDL-colesterol en un 15 o 20 %, pero carece de
efecto sobre los TG y es un potente antioxidante.
Este último efecto es el que se busca en la terapia
combinada. La dosis habitual es de 500 mg 2 veces
al día.
Aceite de pescado. Las cantidades altas de ácidos
grasos omega 3, de cadena larga y muy insaturados,
presentes en los peces de agua fría, reducen ligeramente los TG o a veces aumentan el LDL-colesterol, sin afectar el HDL-colesterol. Los estudios
comparativos sobre su eficacia e inocuidad aún resultan insuficientes.
PPG (policosanol). Está compuesto por una mezcla de alcoholes alifáticos primarios, aislados y purificados a partir de la caña de azúcar. Su mecanismo
de acción es inhibir la síntesis de colesterol e incrementar la unión del LDL-colesterol a sus receptores, lo que conduce a un incremento de la velocidad
catalítica, por lo tanto, disminuyen los niveles plasmáticos de LDL-colesterol y de colesterol total con
un aumento de HDL-colesterol. Además, tiene otros
efectos como antiagregante plaquetario, antitrombólico y antisquémico.
La dosis recomendada es de 5 mg/día por 3 meses y se incrementa hasta 10 mg/día por 3 meses
más, de ser necesario.
Tratamiento de la hipertrigliceridemia
La hipertrigliceridemia (HTG) generalmente se trata cuando los niveles de TG plasmáticos son mayores de 5,6 mmol/L (> 500 mg/dl), en los cuales el
riesgo de pancreatitis aumenta.
La asociación de HTG con niveles bajos de HDLcolesterol constituye un factor de riesgo importante
de arteriosclerosis, que requiere tratamiento enérgico.
Niacina. Es una droga de primera línea en el manejo terapéutico de la HTG, especialmente cuando
se combina con HDL bajo. Su capacidad para incrementar el HDL-colesterol aumenta su utilidad.
Fibratos. Los más utilizados son gemfibrozilo,
bezafibrato, binifibrato y fenofibrato; de ellos, el
primero es el más utilizado en los Estados Unidos.
El mecanismo de acción de los fibratos es sólo parcialmente conocido; parece que estimulan la enzima LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas
ricas en TG y la donación del colesterol de las VLDL
y los TG en un 40 % o más, mientras que sus efectos
sobre las LDL son variables y los niveles de HDLcolesterol son por lo común bien tolerados, y entre
sus efectos secundarios están la intolerancia digestiva y la potenciación del efecto de la warfarina, y a
largo plazo suelen hacer a la bilis más litogénica con
Procederes invasivos
LDL-aféresis. Se utiliza en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y en los que responden pobremente a la dieta y al tratamiento
farmacológico, o en quienes no toleran las drogas.
Este proceder, a intervalos de cada 7 a 14 días, puede reducir con intensidad los niveles de LDL-colesterol. Su seguridad y eficacia a largo plazo no están
bien establecidas, pero sólo debe ser considerado en
pacientes con pocas opciones terapéuticas.
Bypass ileocecal parcial. Interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares con efecto
301
similar, pero más pronunciado, que las drogas secuestradoras de ácidos biliares.
Plasmaféresis. Es poco fisiológica y muy costosa. Priva al plasma no sólo de las LDL, sino también
de las HDL.
Por último, la frecuencia con que se deben repetir
las determinaciones de lípidos dependerá de cada
situación individual. Se recomienda que en adultos
sanos y sin HLP conocida, los lípidos plasmáticos
302
se midan cada 5 o 10 años a partir de los 30 años, a
causa de su relación con la aterogénesis humana.
En los pacientes con HLP moderada [colesterol total: 250 a 300 mg/dl (6,5 a 7,8 mmol/L); TG: 200
a 400 mg/dl (2,3 a 4,6 mmol/L) ] que llevan tratamiento dietético, los lípidos se deben medir cada 3 meses, y una vez establecidos los indicadores, cada 6
o 12 meses. Los enfermos tratados con hipolipemiantes se chequearán cada 6 u 8 semanas y posteriormente, según la evolución individul cada 3 o 6 meses.
38
ESTEROIDES
CORTICOSUPRARRENALES
Se denominan esteroides corticosuprarrenales o corticosteroides a las hormonas producidas por la corteza suprarrenal.
En ella se sintetizan tres tipos de esteroides: los
glucocorticoides, en la capa intermedia o fascicular, los mineralocorticoides en la externa o glomerular y los sexosteroides en la capa interna o reticular;
estos últimos se sintetizan además en las gónadas
(ovarios y testículos). La hipófisis regula directamente la secreción de los glucocorticoides y sexosteroides suprarrenales a través del ACTH (hormona
adrenocorticotrópica), la que a su vez es controlada
por el cortisol libre mediante un mecanismo de
retroalimentación negativa. Sin embargo, los mineralocorticoides son regulados por el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), por cambios en
los niveles de sodio y potasio plasmáticos y por el
flujo sanguíneo.
GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides se denominan hormonas esteroideas y se sintetizan a partir del colesterol, estimulados por el ACTH en circunstancias específicas
en el organismo. Las suprarrenales se diferencian
de otras glándulas endocrinas porque son capaces
de sintetizar y liberar al unísono sus productos hormonales; el principal de ellos es el cortisol, que tiene un ritmo de secreción circadiano que se instaura
desde el primer año de vida, y consiste en que sus
niveles en sangre aumentan entre las 6:00 y 9:00 a.m.,
disminuyen durante el día, tienen concentraciones
muy bajas durante la noche y comienzan a elevarse
a las 2:00 a.m. Es transportado por proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina.
Mecanismo de acción
Los glucocorticoides actúan a través de la síntesis
proteica, pues se unen a receptores específicos
citoplasmáticos y realizan un número de funciones,
dentro de las cuales están:
En el metabolismo de los carbohidratos
1. Aumentan los niveles de glucosa en la sangre.
2. Aumentan la gluconeogénesis.
3. Disminuyen la síntesis de mucopolisacáridos
ácidos.
4. Disminuyen la utilización de glucosa (acción
diabetogénica).
En el metabolismo de las proteínas
1. Disminuyen la síntesis proteica.
2. Aumentan el catabolismo proteico (balance
nitrogenado negativo).
3. Aumentan los aminoácidos libres en la sangre.
4. Aumentan la producción de ácido úrico.
En el metabolismo de las grasas
1. Promueven la movilización de grasas hacia la
región faciotroncular.
2. Aumentan los ácidos grasos libres y el glicerol
en el plasma.
3. Estimulan la lipólisis.
En el metabolismo electrolítico
En dosis altas pueden causar retención de sodio y
pérdida de potasio.
En el tejido linfoide y timo
1. Linfólisis.
2. Intervienen en la involución del timo.
En el sistema hemolinfopoyético
1. Estimulan la hematopoyesis.
303
2. Disminuyen la coagulación sanguínea.
3. Disminuyen los linfocitos (actividad inmunosupresora).
4. Disminuyen el número de eosinófilos.
En el sistema osteomioarticular
1. Producen osteoporosis (disminuyen la formación de matriz ósea y la proliferación de fibroblastos y osteoblastos).
2. Ocasionan alteraciones en la formación de la
sustancia fundamental, ácido hialurónico y fibras colágenas.
3. Suprimen la respuesta inflamatoria a la infección bacteriana.
4. Suprimen la respuesta inflamatoria a las agresiones químicas y mecánicas, lo que perturba
la curación de las heridas.
Hipersensibilidad e inmunidad
1. Protegen a las células de la lesión resultante de
la reacción antígeno – anticuerpo.
2. No impiden la reacción antígeno – anticuerpo.
3. No impiden la unión del anticuerpo con el antígeno.
Otros efectos generales
1. Normalizan el índice serina – globulina.
2. Tienen efectos psicológicos (excitación; estado de bienestar, confort, euforia; disminuyen
la depresión).
3. Estimulan la formación de angiotensinógeno.
4. Intervienen en los mecanismos de adaptación.
5. Aumentan la secreción de ácido clorhídrico y
disminuyen la producción de moco en el estómago, con lo cual predisponen a la úlcera
péptica.
6. Aumentan el filtrado glomerular.
Acción sobre otras glándulas endocrinas
1. Inhiben la acción de las hormonas tiroideas.
2. Disminuyen la secreción de GH (hormona del
crecimiento).
3. Poseen efecto supresivo sobre el ACTH y la
hormona estimulante de los melanocitos.
Indicaciones
Los glucocorticoides se emplean como terapéutica
sustitutiva en la insuficiencia suprarrenal en las siguientes situaciones:
304
1. Insuficiencia suprarrenal aguda (síndrome de
Waterhouse-Friderichsen o hemorragia aguda
de las suprarrenales).
2. Enfermedad de Addison.
3. Después de la adrenalectomía por síndrome de
Cushing.
4. Después de la extirpación de tumores de la corteza suprarrenal.
5. Panhipopituitarismo con insuficiencia suprarrenal secundaria.
Además, son utilizados para suprimir la actividad excesiva o anormal de la corteza suprarrenal y
para frenar la actividad del ACTH.
Afecciones no específicamente causadas por disfunción adrenal en que están indicados los glucocorticoides
1. Trastornos agudos de hipersensibilidad o alergia.
a. Enfermedad del suero, reacciones de sensibilidad a fármacos, eritema nudoso.
b. Dermatitis venenata, eritema multiforme
buloso.
c. Asma bronquial.
d. Fiebre del heno.
e. Eccema.
2. Enfermedades del colágeno.
a. Fiebre reumática aguda.
b. Artritis reumatoidea.
c. Poliarteritis nudosa, lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis.
3. Afecciones oculares.
a. Iridociclitis aguda, coroiditis, neuritis óptica
y neuritis retrobulbar.
b. Queratitis tuberculosa, uveítis (las aplicaciones tópicas son de valor para las enfermedades de la porción anterior del ojo).
4. Trastornos sanguíneos.
a. Púrpura.
b. Anemias hemolíticas adquiridas.
c. Leucemias.
d. Anemias hipoplásticas primarias.
e. Artritis gotosa aguda.
f. Hipoglicemias agudas en general.
5. Otros.
a. Síndrome nefrótico.
b. Sarcoidosis.
c. Esprue idiopático.
d. Hipercalcemia.
e. Hiperostosis cortical infantil.
f. Hepatitis crónica.
g. Coma hepático.
h. Síndrome de Hamman-Rich.
i. Crisis tiroidea.
j. Meningitis.
k. Coma mixedematoso e hipofisario.
Triamcinolona
Dexametasona
Betametasona
4
0,75
0,60
La dosis de mantenimiento siempre será de una
tableta por la mañana y media tableta por la noche,
para conseguir un ritmo de acción similar al circadiano normal de los glucocorticoides.
Contraindicaciones
1. Tuberculosis pulmonar activa.
2. Diabetes mellitus (en caso necesario deben usarse bajo estricto control metabólico).
3. Úlcera péptica.
4. Psicosis.
5. Hipertensión arterial con insuficiencia renal.
Complicaciones
Pueden ser severas, comunes y ocasionales.
Complicaciones severas
1. Hipertensión arterial.
2. Glucosuria.
3. Convulsiones.
4. Úlcera péptica.
5. Tromboflebitis.
6. Enmascaramiento de las infecciones.
7. Inhibición del crecimiento en los niños.
Complicaciones comunes
Edema, obesidad, acné, cara de luna, hirsutismo,
vergetures.
Complicaciones ocasionales
Debilidad, insomnio, equimosis, irritabilidad, depósito de grasa en las fosas claviculares.
Los glucocorticoides se usan por vía oral o parenteral, el ACTH sólo puede emplearse por vía parenteral (IM o EV).
A continuación se exponen los glucocorticoides
más utilizados en la práctica en orden de efectividad y dosis correspondientes:
Cortisona
Hidrocortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
mg
25
20
5
5
4
MINERALOCORTICOIDES
La aldosterona, el más importante de los mineralocorticoides, es secretada por la capa glomerular o
más externa de la corteza suprarrenal y promueve la
reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal,
al mismo tiempo que se eliminan iones de potasio e
hidrogeniones.
Para su secreción, la aldosterona depende de varios factores:
1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Mediado por cambios en el volumen plasmático y
filtrado glomerular, la disminución de éstos
produce estimulación de la renina; ésta actúa sobre el angiotensinógeno producido por la glándula hepática y lo convierte en el decapéptido
angiotensina I, que es rápidamente convertido
por enzimas situadas en el pulmón (enzima convertidora de angiotensina) en angiotensina II y
esta última estimula la síntesis y liberación de
aldosterona.
2. Concentraciones de potasio en la sangre: si aumenta el potasio estimula su secreción, y
si disminuye, la inhibe.
3. Concentraciones de sodio en la sangre: si disminuye la concentración de sodio plasmático
se produce estimulación, y si aumenta se produce su inhibición.
4. Ritmo diurno de secreción (que parece depender del ritmo de renina): aumenta en la mañana y disminuye en la tarde.
5. Adrenoglomerulotropina (se produce en la glándula pineal).
6. Péptido atrial natriurético.
7. ACTH. Últimamente se plantea que éste en altas dosis, con un efecto transitorio, se relaciona mucho con la secreción fisiológica de
305
aldosterona que ocurre después de traumatismos
y otras formas de stress.
Mecanismo de acción
La aldosterona ejerce su acción efectora sobre la
célula tubular utilizando la síntesis proteica. Una vez
que llega a la célula se une en la membrana de ésta
con su aporreceptor, con el cual penetra en el citoplasma, se dirige hacia el núcleo y desencadena una
serie de mecanismos para realizar sus funciones específicas.
Uso terapéutico
Los mineralocorticoides tienen las indicaciones siguientes:
1. Hiperplasia adrenal congénita.
2. Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (aguda o crónica).
3. Hipotensión arterial postural o de causa no precisada.
Los medicamentos más utilizados son:
DOCA (acetato de desoxicorticosterona), que viene en ámpulas de 5 mg para inyección IM 2 o 3 veces por semana.
La 9- alfa fluorhidrocortisona, que se presenta
en tabletas de 0,1 mg y se administran de 0,05 a
0,2 mg al día, por vía oral.
SEXOSTEROIDES
Los esteroides sexuales se encuentran en el grupo
de las hormonas esteroideas, ya que tienen como
precursor común al colesterol; son sintetizados tanto
en la capa interna (zona reticular) de la corteza suprarrenal como en las gónadas (ovarios y testículos).
Mecanismo de acción
Son transportados en el plasma a través de una proteína transportadora de hormonas sexuales llamada
SHBG. Una vez en las células diana se liberan y se
unen a los receptores específicos en el citoplasma
celular, donde son encargados de realizar sus funciones específicas. Estas hormonas ejercen su efecto desde la vida intrauterina en la diferenciación
sexual e influyen directamente en el desarrollo
306
gonadal y otros órganos sexuales accesorios, descenso del testículo y diferenciación psicosexual.
Durante la infancia presentan una disminución
plasmática, para luego en la fase puberal aumentar
de nuevo sus niveles en la sangre.
Los sexosteroides son gobernados por hormonas
procedentes de la hipófisis anterior (adenohipófisis):
ACTH para los sexosteroides procedentes de la corteza suprarrenal, y las gonadotropinas (FSH y LH)
para los sexosteroides procedentes de las gónadas,
las que son capaces de inhibir y estimular a éstos
últimos en determinadas circunstancias en el organismo y éstos a su vez ejercen un efecto retroalimentario.
Uso terapéutico
Las hormonas sexuales femeninas (estrógenos y
progesterona) se emplean como tratamiento sustitutivo y contraceptivos orales, en la hiperplasia
endometrial, cáncer de la próstata, trastornos menstruales, etc.
Los estrógenos se utilizan para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en la mujer, también
en los estados menopáusicos como prevención de la
osteoporosis posmenopáusica y enfermedades cardiovasculares, entre otras.
Los medicamentos más utilizados son:
• Etinilestradiol: tabletas de 50 mg.
• Estrógenos conjugados equinos: tabletas de
0,625 mg.
• Piperazina estrona: tabletas de 0,65 mg.
• 17 B-estradiol: parches, gel, implantes.
• Medroxiprogesterona: tabletas de 5 mg (progestágenos).
• Norgestrel: tabletas de 0,075 mg.
Las hormonas sexuales masculinas (andrógenos)
se usan en el hombre para provocar el desarrollo de
los caracteres sexuales secundarios y como tratamiento sustitutivo.
Los medicamentos más utilizados son:
• Enantato de testosterona: ámpulas de 100 mg.
• Fluoximesterona: tabletas de 2 y 5 mg.
• Propionato de testosterona: ámpulas de 25 mg.
• Undecanato de testosterona: tabletas de 5 mg,
parches, implantes.
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Cuarta Parte
ENFERMEDADES DEL SISTEMA
HEMOLINFOPOYÉTICO
39
RECUENTO ANATOMOFISIOLÓGICO
DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYÉTICO
Estructura de la sangre
La sangre es una mezcla de elementos complejos,
aunque relativamente constantes, que está constituida por:
1. Sólidos: células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos, plaquetas) y productos minerales u orgánicos disueltos en el plasma.
2. Sustancia líquida: el plasma, con un 90 % de
agua.
3. Gases: oxígeno y dióxido de carbono.
Las células de la sangre son producidas por los
órganos hematopoyéticos, por lo tanto, la mayoría
de las alteraciones sanguíneas son el reflejo de lo
que sucede en el lugar donde se originan estas células. En ocasiones, sin embargo, la afección ocurre
en el mismo torrente circulatorio sin un trastorno
primario de los órganos hematopoyéticos, como es
el caso de la anemia hemolítica inmunológica. La
médula ósea es el órgano hematopoyético de la vida
adulta que produce las células de la sangre: eritrocitos, granulocitos, plaquetas y linfocitos. Diariamente
se originan allí unos doscientos billones de hematíes y setenta billones de leucocitos neutrófilos.
La sangre, como sistema dinámico, se renueva
constantemente. Sus células nacen y mueren en tiempo breve, pero su caudal citofisiológico se mantiene por la existencia de mecanismos reguladores que
provocan un funcionamiento continuo de los órganos productores de células sanguíneas para suministrar a la sangre la cantidad necesaria de eritrocitos,
leucocitos, plaquetas, etc., equivalente siempre a la
cantidad que se destruyó. Un glóbulo rojo vive unos
120 días, una plaqueta de 7 a 10 días y un granulocito
de 6 a 8 horas. Se acepta que la mayoría de las células madres están en reposo y que sólo un grupo de
ellas son las proveedoras de todas las células sanguíneas en un momento dado.
Estructura de la médula ósea
En el momento del nacimiento la medula ósea se
encuentra en el interior de todos los huesos del organismo, pero a medida que el niño crece se requiere
un volumen menor para cubrir las necesidades fisiológicas y se produce una regresión centrípeta, de
modo que en el adulto la médula hematopoyética
activa (médula roja), se encuentra en el cráneo, las
vértebras, las costillas, el esternón, las crestas ilíacas
y las epífisis proximales de los huesos largos. Esquemáticamente, está formada por los senos venosos y los cordones hematopoyéticos (Fig.39.1). La
arteria nutricia irriga estos cordones y más tarde drena
en los senos venosos a través de las fenestraciones
de la membrana basal de estos últimos. Dicha membrana está cubierta en su interior por células endoteliales y en su parte externa por células reticulares.
Estas últimas emiten proyecciones que subdividen
Vena central
Seno venoso
Arteria nutricia
Espacio hematopóyetico
Fig. 39.1. Estructura de la médula ósea.
315
los cordones y sirven de sostén a las células hematopoyéticas.
Los nervios son abundantes y se piensa que los
cambios de presión causados por la multiplicación
celular se trasmiten por ellos a las paredes de los
vasos sanguíneos y actúan como un mecanismo
autorregulador del flujo de la sangre, y por lo tanto,
permiten la proliferación y maduración normales de
las células hematopoyéticas en los cordones hematopoyéticos.
Los megacariocitos se hallan cerca de la pared de
los senos venosos, al igual que los eritroblastos. Estos últimos se encuentran formando verdaderas “islas” alrededor de un macrófago central. Cuando la
célula eritroide está madura, pasa al seno y en ese
momento pierde su núcleo. Los megacariocitos vierten las plaquetas ya formadas dentro de los senos
venosos.
Las células granulopoyéticas están situadas más
profundamente en el cordón hematopoyético y comienzan a migrar hacia los senos cuando llegan al
estado de metamielocito. El granulocito ya maduro
permanece en la mélula varios días, según las necesidades en la sangre circulante.
Las células adiposas ocupan un 50 % del espacio
medular y es probable que sólo sirvan de material
de relleno.
intrauterina. Durante las primeras semanas del embrión circulan sólo elementos parecidos a los megaloblastos de la anemia perniciosa. A partir del tercer
mes, el hígado y el bazo son los principales órganos
hematopoyéticos. Ya en este momento el saco
vitelino ha desaparecido. Con el inicio de la hematopoyesis en el hígado, aparecen en la circulación
los elementos de la generación normoblástica, que
remplazan a los megaloblastos, los cuales se dividen, maduran y llegan a eritrocitos adultos con
desaparición total del núcleo; hay un breve período de
transición (de la sexta a la octava semanas) en que
circulan ambos elementos y luego desaparecen totalmente.
El hígado, con función mieloide completa, produce las tres series: eritrocítica, leucocítica y trombocítica.
A partir del quinto mes, el hígado y el bazo comienzan a disminuir su función hematopoyética. En
el séptimo mes cesa la del bazo y al nacimiento, la
del hígado. Entre el cuarto y el quinto mes la médula asume la función rectora hematopoyética, y la
mantendrá toda la vida.
Durante el período embrionario y fetal la hematopoyesis tiene modalidades propias en cada etapa
del desarrollo. Se distinguen tres períodos:
Etapas y órganos de la hematopoyesis
I. Embrionario o prehepático: del primero al tercer mes.
II. Hepático o hepatosplénico: del tercer al quinto mes.
III. Medular: del quinto mes en adelante.
Clásicamente se ha dividido la hematopoyesis en una
etapa prenatal y otra posnatal (Fig. 39.2).
HEMATOPOYESIS PRENATAL HEMATOPOYESIS POSNATAL
50
sea
aó
vértebra
s
esternó
n
mé
dul
hígado
itelino
75
saco v
costilla
25
bazo
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MESES FETALES
s
fémur
tibia
CELULARIDAD EN %
100
10 20 30 40 50 60 70 80
NACIMIENTO
EDAD EN AÑOS
Fig. 39.2. Etapas de la hematopoyesis.
Hematopoyesis prenatal (período embrionario y
fetal)
Como se observa en la figura, las células sanguíneas iniciales se forman en el saco vitelino del embrión y duran aproximadamente dos meses de la vida
316
Hematopoyesis posnatal o del adulto. Después del
nacimiento, la hematopoyesis se realiza definitivamente en la medula ósea. Esta última, en el momento del nacimiento, se observa de forma uniforme
bastante roja y activa. A medida que el individuo
crece, como ya se explicó, se necesita un volumen
de médula menor para cubrir las necesidades fisiológicas y se produce la regresión centrípeta de ésta.
Se ha postulado que la baja temperatura de los
huesos periféricos condiciona la regresión centrípeta de la médula hacia los huesos centrales del cuerpo. Hoy se cree que la temperatura es una de las
tantas variables que controlan la vascularización y
que precisamente la densidad vascular determina la
actividad hematopoyética; dicha densidad es mucho
más baja en las áreas periféricas del organismo.
Dado el abundante espacio medular, es rara en la
vida adulta una reactivación compensatoria en lugares extramedulares. Cuando esto sucede, se debe
más bien a una producción inapropiada de los elementos formes sanguíneos que a una compensatoria.
Origen de los elementos formes
de la sangre
En el pasado hubo discusiones acerca del origen de
los elementos formes de la sangre. Algunos planteaban que todas las células sanguíneas derivaban
de una célula madre, mientras que otros opinaban
que había células madres específicas para una línea
celular determinada.
Hoy está totalmente aceptado, que todas las células
que circulan en la sangre descienden de un número
muy reducido de células madres pluripotenciales,
que comprenden menos del 0,01 % de las células
nucleadas de la medula ósea. Éstas poseen la capacidad de dividirse y una parte de ellas perpetúan las
células madres pluripotenciales, otras derivan hacia
un conjunto de células madres unipotenciales que
están “obligadas” a seguir una línea celular definida, continúan proliferando y diferenciándose cada
vez más, hasta dar origen a células con morfología
propia y con funciones muy especializadas.
En los últimos años se han estado estudiando intensamente los mecanismos que regulan la proliferación dentro de cada progenie de los distintos
elementos formes de la sangre. Se han elaborado técnicas que permiten el crecimiento y diferenciación
de líneas mixtas o aisladas de acuerdo con los factores requeridos para su desarrollo. De manera genérica se han denominado unidades formadoras de
colonias (UFC). En este proceso se han descrito muchas citocinas necesarias y de ellas se pueden citar,
el factor de células madres, la interleucina 3 (IL-3), el
factor estimulante de colonia de granulocitos y
macrófogos (GM – FSC), el factor estimulante de
colonias macrófagas (M – FSC), la eritropoyetina,
etcétera.
Por medio de la técnica del ADN recombinante,
algunos de ellos ya se utilizan en la clínica.
Escapa a los fines de este libro la descripción de
todas las citocinas y sus funciones, sólo se quiere
dejar constancia de su existencia y de la importancia que seguramente tendrán en el futuro todas estas
sustancias.
PROGENIES CELULARES
SISTEMA ERITROPOYÉTICO
Proeritroblasto
Eritroblasto basófilo
Eritroblasto policromatófilo
Eritroblasto ortocromático o normoblasto
Reticulocito
Eritrocito
SISTEMA GRANULOPOYÉTICO
Mieloblasto
Monocito / Macrófago
Promielocito
Mielocito
Juvenil
Stab
Granulocito
Neutrófilo
Basófilo
Eosinófilo
SISTEMA MEGACARIOPOYÉTICO
Megacarioblasto
Promegacariocito
Megacariocito
Plaquetas
SISTEMA LINFOPOYÉTICO
Linfoblasto
Prolinfocito
Linfocito
317
40
ANEMIAS
Aunque la palabra anemia se usa diariamente en la
práctica médica, no existe una definición sencilla
para ella. Este término sin otro calificativo no es un
diagnóstico satisfactorio ni ofrece una base útil para
el tratamiento, ya que en la mayoría de los casos el
síndrome anémico se presenta como una complicación de enfermedades de causas muy variadas. En
general, se dice que existe anemia cuando el nivel
de hemoglobina circulante en un paciente es menor
que en las personas sanas de la misma edad, grupo
y sexo y además, del mismo entorno.
La opinión de Wintrobe de que la anemia en medicina clínica se define como una reducción, por debajo de los límites normales, del número de hematíes
por milímetro cúbico, de la cantidad de hemoglobina en gramos por ciento y del volumen del hematócrito, a pesar de que parece útil, comporta ciertas
dificultades. Así, deja fuera un cuadro tan importante como la anemia poshemorrágica aguda, en la
que en las primeras horas después del sangramiento
no se alteran las anteriores pruebas. Pero donde parece residir la mayor dificultad es en la ausencia de
valores normales conocidos en una población dada
para estas mediciones. Empíricamente se han aceptado en nuestro medio, como cifras normales de
hemoglobina, entre 130 y 150 g/L para el hombre y
entre 120 y 140 g/L en la mujer.
Hay que señalar que el examen físico en algunas
ocasiones resulta engañoso. Todos los médicos podrán diagnosticar con facilidad la anemia en un paciente cuya hemoglobina es menor de 60 g/L,
muchos otros la estimarán correctamente cuando es
inferior a 80 g/L, pero sobre este límite el diagnóstico no siempre es obvio.
Por último, debe señalarse que el hallazgo de una
anemia no puede ser en modo alguno un diagnóstico definitivo, sino simplemente un punto de partida
para buscar su causa. No se hace nada tratándola, si
no se elimina, siempre que sea posible, su origen.
318
Síndrome anémico
Se denomina síndrome anémico al conjunto de síntomas y signos determinados por la anemia.
La función principal del hematíe es transportar
oxígeno a los tejidos, la cual estará afectada en este
síndrome. Los síntomas dependerán de una serie de
factores:
1. Enfermedad causal.
2. Rapidez con que se desarrolle la anemia.
3. Grado de disminución de la hemoglobina y del
volumen total de sangre.
4. Estado previo del sistema cardiovascular.
Si la anemia se desarrolla con mucha rapidez sin
permitir adaptaciones fisiológicas, los síntomas son
intensos y tempranos. Por el contrario, si comienza
de forma insidiosa, la adaptación puede ser tan buena que la hemoglobina llegue hasta 60 o 70 g/L sin
causar trastornos funcionales importantes hasta la
aparición de la anoxia. Por lo tanto, el grado de reducción de la capacidad transportadora de oxígeno
y la capacidad del organismo para adaptarse a esta
situación, son los factores fundamentales que determinan las manifestaciones clínicas comunes a todas
las anemias.
Al síndrome anémico se añaden a veces ciertas
peculiaridades que dependen de las alteraciones fisiopatológicas propias de cada variedad o grupo de
afecciones, lo que confiere a los cuadros clínicos
matices determinados. Por ejemplo:
1. En la pérdida aguda de sangre (anemia poshemorrágica aguda) predomina la hipovolemia y
el cuadro fudamental estará dominado por el
shock hipovolémico.
2. En las anemias hemolíticas, los derivados de la
destrucción eritrocítica causan las diferencias,
la hemoglobina liberada determina hemoglobinemia, que si alcanza un nivel capaz de traspasar el umbral renal produce hemoglobinuria.
La bilirrubina, resultado de la degradación de
la hemoglobina, aumenta en su forma no conjugada (indirecta) y determina la característica
ictericia acolúrica.
Mencionados estos dos ejemplos, se describirá de
modo esquemático el síndrome anémico en general.
Los trastornos fisiopatológicos fundamentales se
producen en el sistema cardiorrespiratorio, porque
debe funcionar con una sangre cualitativamente deficiente para satisfacer los requerimientos de oxígeno
en los tejidos. Con el fin de superar esta deficiencia,
actúan los mecanismos compensadores.
1. La ventilación alveolar debe aumentar y para
ello el volumen minuto respiratorio y el trabajo de la respiración. Esto explica la aparición
de disnea sólo cuando la anemia alcanza determinada intensidad: primero, al esfuerzo, pero
si la anemia es muy intensa o si existe una afección cardiorrespiratoria previa, puede haber
disnea permanente.
2. El gasto cardíaco aumenta a expensas de la frecuencia ( taquicardia y su expresión subjetiva,
palpitaciones al esfuerzo o permanentes) y del
volumen sistólico. La velocidad circulatoria
también aumenta y el tiempo de circulación disminuye. Esto, unido a la menor viscosidad de
la sangre, explica la presencia de soplos funcionales, por lo general sistólicos, usualmente
suaves y no intensos (pero no siempre) y la aparición de ruidos venosos sobre todo al auscultar el cuello (murmullo del diablo). El fallo
circulatorio puede generar un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva o un síndrome de
insuficiencia coronaria, sobre todo en ancianos
cardioescleróticos con anemia intensa.
Si hay hipovolemia aguda, ya se dijo que el cuadro es el del shock hematógeno.
En el sistema neuromuscular aparecen diversos
síntomas que dependen de la hipoxemia sistémica:
cefalea, vértigos, desfallecimientos, aumento de la
sensibilidad al frío, ruidos en los oídos, escotomas,
debilidad, fatiga, irritabilidad, pérdida del poder de
concentración, inquietud, estupor, parestesias, etc.
El signo físico que permite identificar la existencia de una anemia es la palidez cutaneomucosa. Ésta
debe observarse fundamentalmente en el lecho
ungueal, en la palma de las manos y planta de los
pies, mucosa de los labios, boca, lengua y conjuntivas. Conviene recordar que estas últimas son a veces asiento de inflamaciones enmascaradoras. Hay
que tener en cuenta las glositis de algunas anemias,
donde se aprecia el contraste entre el rojo de la lengua y la palidez de otras mucosas. Palidez no significa siempre anemia, ya que la vasoconstricción (en
el shock, por ejemplo) también la produce. Por último, no debe olvidarse la coexistencia de anemia con
cianosis, ictericia, edema, grado de exposición al sol,
pigmentación y grosor de la epidermis, etc.
Clasificación
Dada la variedad y distinta naturaleza de las anemias y como no constituyen por sí solas una enfermedad, sino que son la consecuencia de una serie de
afecciones, su clasificación se hace difícil. Son muchas las que de ellas se han elaborado, basadas en
criterios clínicos, etiológicos, patogénicos, hematológicos, terapéuticos, etc. Todas adolecen de defectos y a su vez tienen algo de utilidad; en sentido
general las anemias son causadas por alguno de los
mecanismos siguientes:
1. Incapacidad de la eritropoyesis para compensar la pérdida anormal de eritrocitos (anemias
por hemorragias o por aumento de la destrucción de los hematíes).
2. Incapacidad de la médula ósea para compensar
la pérdida diaria normal de eritrocitos ( anemias por menor producción de sangre).
Esta clasificacion tiene la ventaja de la sencillez,
pero a su vez es poco útil desde el punto de vista
clínico, ya que cualquiera de estos mecanismos
engloba una enorme cantidad de procesos cuya patogenia es distinta.
Una clasificación clásica es la basada en las llamadas constantes corpusculares. Su mayor problema es el índice de error tan grande que tiene el conteo
de hematíes, por lo que se aconseja efectuarlo sólo
cuando se tenga un contador de células electrónico.
Otra forma muy utilizada se basa en el tamaño
del glóbulo rojo, que en las anemias puede ser normal (normocítica) o más pequeño que el normal
319
(microcítica) o más grande que el normal (macrocítica); y el grado de hemoglobinización que puede
ser normal (normocrómica) o menor que el normal
(hipocrómica). No habrá hipercromía ya que no existe la sobresaturación de la hemoglobina.
Aunque la causa más importante de la anemia
microcítica hipocrómica es el déficit de hierro, hay
otras entidades que también están asociadas a glóbulos rojos hipocrómicos (talasemias, infecciones
crónicas, intoxicación por plomo, etc.). Igual sucede con las anemias macrocíticas, por lo que se necesitan otros estudios para hacer el diagnóstico
definitivo.
No es necesaria la exposición de todas las clasificaciones propuestas hasta el momento, algunas de
ellas muy completas, pero con el inconveniente de
su complejidad. Es más oportuno agrupar las anemias según su patogenia. A continuación se presentan una clasificación etiopatogénica y una etiológica,
esta última muy útil por su sencillez.
Clasificación etiopatogénica (modificada)
I. Anemias premedulares o carenciales (por dificultad en la formación de los hematíes).
A. Dificultad en la formación de hemoglobina.
1. Deficiencia de hierro
2. Deficiencia de proteínas
B. Falta de biocatalizadores que favorecen la
eritropoyesis.
1. Deficiencia de vitamina B12
2. Deficiencia de ácido fólico
3. Deficiencia de otras vitaminas
4. Anemias endocrinas
II. Anemias medulares, aplásticas o hipoplásticas
(por destrucción o inhibición de la eritropoyesis
medular).
A. Congénitas.
1. Anemia aplástica constitucional de Fanconi
2. Aplasia roja pura de Blackfan – Diamond
B. Adquiridas.
1. Idiopáticas
2. Secundarias
a) Tóxicos
b) Radiaciones
320
c) Infecciones
d) Mieloptisis
e) Otras (en el curso de anemias hemolíticas
crónicas, timomas, etc.)
III. Anemias posmedulares.
A. Por pérdida de sangre aguda y crónica (poshemorrágicas).
B. Por destrucción aumentada de hematíes (hemólisis).
1. Intracorpusculares
a) Hemoglobinopatías
b) Esferocitosis congénita hereditaria
c) Talasemia
d) Hemoglobinuria paroxística nocturna
e) Enzimopénicas
2. Extracorpusculares
a) Inmunes (por anticuerpos)
• Isoinmunes
• Autoinmunes
b) Sintomáticas (infecciones, intoxicaciones,
agentes físicos, etc.)
Clasificación etiológica
A. Anemias por deficiencias de los diferentes elementos que intervienen en la maduración eritrocítica.
1. Deficiencia de vitamina B12
2. Deficiencia de ácido fólico
3. Deficiencia de hierro
4. Deficiencia de otros factores (proteínas, vitamina B6, etc.)
B. Anemias por alteración medular primaria.
1. Idiopáticas
2. Secundarias
a) Tóxicos
b) Radiaciones
c) Infecciones
d) Mieloptisis
e) En el curso de anemias hemolíticas crónicas, timomas, etc.
C. Anemias por pérdida aguda de sangre.
D. Anemias por destrucción aumentada de hematíes.
41
ANEMIAS FERROPÉNICAS
Cuando un organismo se va depletando de hierro
ocurre lo siguiente:
1. Pérdida de hierro en los depósitos.
2. Disminución del hierro sérico.
3. Disminución de la cifra de hemoglobina, cuya
traducción en la sangre periférica es la hipocromía del hematíe.
Hacer el diagnóstico en la tercera etapa es relativamente fácil y se consigue con exámenes de laboratorio de ejecución sencilla. Sin embargo, el
problema se complica cuando se trata de hacer el
diagnóstico en los dos primeros estadios.
La primera etapa se conoce con el nombre de
déficit latente de hierro y el paciente no aqueja ningún síntoma atribuible a la ferropenia. Si se considera que el 30 % del hierro corporal se encuentra en
los depósitos (médula, hígado, bazo), es fácil imaginar el precario estado de estos enfermos si por alguna causa aumentan las pérdidas de este elemento
(intervención quirúrgica, pérdida de sangre por cualquier motivo, etc.). Este estado es imposible de diagnosticar, a menos que se le realice un medulograma
por otra causa y se encuentre que sus depósitos
medulares están exhaustos.
El segundo estadio, en el cual además de no haber hierro en los depósitos, se encuentra disminuido el hierro sérico, con poca o ninguna alteración
de la cifra de hemoglobina, es más frecuente de lo
que a menudo se piensa. Aquí se presentan algunos
síntomas, como se verá más adelante.
En el tercer estadio ya hay una franca anemia por
déficit de hierro y es la de más fácil diagnóstico,
basado en una serie de investigaciones que se describirán en el desarrollo de este capítulo.
Debe llamarse la atención sobre el falso déficit
de hierro. Durante una serie de enfermedades tales
como las infecciones crónicas, neoplasias, enfermedades del colágeno, etc., se encuentran pacientes con
una hipocromía en la sangre periférica, traducción
de una hemoglobinización defectuosa del hematíe,
y en ocasiones con un hierro sérico y una capacidad
de saturación de transferrina bajos. Cuando se les
practica un medulograma, la coloración azul de
Prusia resulta positiva, lo cual refleja la existencia
de una buena cantidad de hierro en los depósitos,
pero que no puede incorporarse a la molécula de
hemoglobina. Es la llamada anemia de los trastornos crónicos. Hay una serie de citocinas inflamatorias (FNT, IL – 1, interferón β y γ), que son capaces
de suprimir la secreción de eritropoyetina, la proliferación de precursores eritroides y el trasporte de
hierro a la médula.
En los falsos déficits de hierro, la terapéutica marcial no resuelve ningún problema e incluso es capaz
de agravarlo. Solamente tratando la enfermedad de
base se logra mejorar la cifra de hemoglobina.
Concepto
Se denominan anemias ferropénicas a aquéllas causadas por una deficiencia de hierro en el organismo,
lo cual impide la eritropoyesis medular normal.
Etiopatogenia
La deficiencia de hierro es la causa más común de
anemia en el mundo y se ha señalado como el trastorno orgánico más frecuente en la práctica médica,
exceptuando quizas las caries dentales y la aterosclerosis.
Su mayor prevalencia se encuentra en países subdesarrollados, sin embargo, algunos estudios han demostrado una frecuencia también elevada en los
países desarrollados. Según la OMS se calcula que
el 20 % de la población mundial sufre de ferropenias
lo bastante intensas como para que su capacidad de
321
trabajo resulte mermada. Actualmente, más de mil
millones de seres humanos presentan muestras evidentes de malnutrición debido a una ingestión inadecuada de proteínas, calorías, hierro, yodo o
vitamina A; por lo menos doce millones sufren de
secuelas que acarrean una invalidez permanente y
cada año mueren millones de personas malnutridas.
Las causas de anemias ferropénicas son fundamentalmente las siguientes:
1. Deficiencia en el ingreso
a) Déficit de ingestión
• Hipoalimentación
• Malos hábitos dietéticos
• Ablactación incorrecta
b) Déficit de absorción
• Síndromes de malabsorción (esprue, enfermedad celíaca, etc.)
• Gastrectomía
• Resecciones intestinales
2. Aumento de las necesidades
a) Embarazo
b) Adolescencia
3. Aumento de las pérdidas
a) Parasitismo
b) Sangramiento crónico (metrorragias, ulcus
péptico, hemorroides, neoplasias, etc.)
Deficiencia en el ingreso de hierro
Deficiencia en la ingestión. Clásicamente se la ha
considerado como una causa infrecuente de deficiencia de hierro, por lo pequeño de las necesidades diarias de este metal (10 a 20 mg diarios, de los cuales
se absorbe un 5 o un 10 %). Se calcula que con la
absorción de 1 mg diario se cubren las pérdidas normales por la orina, las heces fecales, el sudor y la
descamación de la piel. Por supuesto, cuando aumentan las necesidades se incrementa la absorción.
La dieta sí puede constituir una causa importante
en la deficiencia de hierro en grupos de población
con situaciones económicas que llevan a una
hipoalimentación o que conducen a malos hábitos
dietéticos. Muchas veces una ablactación incorrecta
es causa de deficiencia de hierro en niños de 6 a
24 meses de edad.
Deficiencia en la absorción. La cantidad de hierro
absorbido depende de la clase de comida ingerida,
del aporte calórico y de la capacidad de absorción
322
del intestino. Un elemento importante es el contenido del hierro hem de la dieta, cuya absorción es más
fácil que sus formas inorgánicas. Los vegetales y
los granos contienen fosfatos y fitatos que inhiben
la absorción del hierro; por el contrario, la vitamina C,
que está presente en los cítricos, la favorece.
Dicha absorción por el intestino delgado proximal es un proceso cuidadosamente regulado y ajustado por los niveles de hierro en depósito y la
demanda de la eritropoyesis. Su deficiencia se observa en los síndromes de malabsorción (esprue, enfermedad celíaca, etc.) y en general, en cualquier
proceso caracterizado por diarreas crónicas.
Aumento de las necesidades
El aumento de las necesidades de hierro tiene particular importancia en el embarazo, durante sus segundo y tercer trimestres en que estas necesidades
se multiplican 5 o 6 veces. Esto sólo se compensa
con una dieta cuyo contenido en hem sea alto o con
un suplemento terapéutico.
La madre cede al feto unos 300 mg y pierde alrededor de 100 a 200 mg en el parto. Además, existe
una pérdida adicional de 100 mg en el período de
lactancia.
La adolescencia también aumenta sus requerimientos, sobre todo en las hembras durante la
menarquia. Es de interés histórico la clorosis descrita en jovencitas, llamada así por la peculiar palidez con un matiz verdoso, como consecuencia de la
anemia ferropénica que padecían.
Incremento de las pérdidas de hierro
Generalmente es consecuencia de un sangramiento
crónico y mantenido. En la mujer la menometrorragia
representa la causa más común. El parasitismo tiene
una gran importancia en los países subdesarrollados.
En el hombre, la hemorragia del tubo digestivo
constituye una causa notable de deficiencia de hierro
(ulcus péptico, hemorroides, hernia diafragmática,
neoplasias, etc.). Ésta es a veces oculta y puede hacer perder hasta 30 ml de sangre diarios en la parte
alta del tubo digestivo y sin embargo, resultar negativa una prueba de sangre oculta en heces fecales.
Absorción del hierro
Todo el intestino tiene la capacidad de absorber
hierro, pero la máxima actividad se encuentra en el
duodeno y en la primera porción del yeyuno. Como
ya se dijo, con la absorción de 1 mg diario se cubren
las pérdidas normales de este metal.
El hierro de los alimentos está presente en forma
de conjugados, principalmente en estado férrico, que
debe ser reducido al estado ferroso antes de ser absorbido. El jugo gástrico, en condiciones normales,
desempeña un papel importante pero no decisivo en
la absorción del hierro. Éste, unido al hem que procede de la hemoglobina, mioglobina, etc., es absorbido intacto por las células epiteliales de la mucosa,
con independencia de los sistemas reductores. En la
mucosa intestinal, el hierro es liberado del anillo
porfirínico y pasa al plasma. Las células epiteliales
admiten nada más lo necesario para cubrir las pérdidas, sin permitir que haya un exceso o una deficiencia en la absorción.
Transporte y almacenamiento
del hierro
El hierro que entra en el plasma proviene no sólo
del intestino, sino también de la hemoglobina del
sistema reticuloendotelial, del que se encuentra almacenado en los tejidos y de las enzimas. A través
del plasma, el hierro es transportado a la médula ósea
donde se efectúa la síntesis de hemoglobina.
Alrededor del año 1940 se descubrió que el
hierro se unía en el plasma a una proteína específica, con movilidad electroforética de una beta–1–
globulina, a la cual se le denominó transferrina. Cada
molécula de transferrina se une a dos átomos de
hierro en forma férrica. El nivel normal de hierro
unido a la transferrina se conoce con el nombre de
hierro sérico, y es de 50 a 150 µg/dl en el hombre y
un 10 % menor en la mujer. Después se demostró que
la transferrina sólo está saturada hasta el 25 o 50 % y
la cantidad extra que pudiera ser aceptada por ella
ha sido llamada capacidad latente de saturación. La
suma del hierro sérico y de la capacidad latente de
saturación es lo que se conoce como capacidad total
de saturación y representa, por lo tanto, la cantidad
total de hierro que puede unirse a la transferrina. Su
cifra normal oscila entre 300 y 360 µg/dl.
El hierro se une fuertemente a la transferrina, por
lo cual no hay hierro iónico libre en el plasma.
La transferrina tiene la propiedad de pasar con
facilidad del espacio intravascular al extravascular,
por lo tanto, es capaz de intercambiar hierro con to-
das las células del organismo, y transportarlo hasta
los depósitos (hígado, bazo, médula ósea, etc.) o directamente a las células medulares que sintetizan hemoglobina (sistema eritropoyético); se almacena
como ferritina o como hemosiderina.
1. Ferritina. Molécula compuesta de un núcleo
central de hierro, rodeado de una proteína llamada apoferritina. El hierro contenido en la
ferritina se reduce de férrico a ferroso cuando
es requerido en otros sitios. Esto es mediado
por la enzima xantina – oxidasa. Existe una
cantidad de ferritina circulante que está en
equilibrio con la ferritina de los tejidos y por lo
tanto, los niveles de ferritina sérica se correlacionan con los depósitos de hierro del organismo.
2. Hemosiderina. Cuando aumentan los niveles
de hierro, la ferritina dispersa se concentra en
vacuolas. En esta situación ocurre la desnaturalización de la matriz de apoferritina y bioquímicamente el compuesto se convierte en
hemosiderina. Por lo tanto, el factor más importante en la distribución de hierro entre
ferritina y hemosiderina, es la concentración
de hierro almacenado.
La transferrina transporta su hierro hasta receptores situados en la superficie de las células rojas
nucleadas y de los reticulocitos (están ausentes en
los eritrocitos maduros) y después retorna vacía a
los macrófagos a cargarse de nuevo de este metal.
Una vez dentro de la célula, el hierro va a la mitocondria y es incorporado al hem. Al mismo tiempo
se va formando globina en los ribosomas. Una enzima determinará la unión del hem a la globina y se
formará así una molécula de hemoglobina.
Reutilización del hierro
Los glóbulos rojos envejecidos son captados por los
macrófagos, principalmente en el bazo, el hígado y
la médula ósea. En los macrófagos, la hemoglobina
es desdoblada en sus dos componentes esenciales:
hem y globina. El hierro se libera del hem y el resto
de este compuesto, la porfirina, es convertido en bilirrubina. Luego el hierro gana de nuevo el plasma,
donde se une a la transferrina y es otra vez utilizado
en la síntesis de hemoglobina.
323
El hierro recién liberado del hem es el utilizado
preferentemente en la formación de “nueva” hemoglobina. Es decir, el usado hoy en la formación de
hemoglobina, es el mismo que ayer fue liberado de
un glóbulo rojo envejecido.
Aun en condiciones normales, una pequeña cantidad de glóbulos rojos se destruye en el torrente
circulatorio. La hemoglobina liberada de dichos glóbulos se une a una proteína plasmática llamada
haptoglobina, que la transporta hasta el sistema reticuloendotelial, donde seguirá el proceso normal de
su catabolismo.
Cuadro clínico
En general, las anemias ferropénicas tienen una expresión clínica pobre. Algunos pacientes severamente anémicos presentan pocos síntomas, lo que no se
correlaciona con el grado de anemia. El comienzo
es insidioso con debilidad, fatiga fácil, insomnio y
cefalea. Ciertos autores consideran estos síntomas
como manifestaciones de deficiencia de hierro en
las enzimas respiratorias de los tejidos y que cuando se trata al paciente, el primer hierro absorbido se
incorpora a estas enzimas y las normaliza. Esto puede explicar la observación frecuente de que cuando
a dichos enfermos se les administra hierro, se sienten mejor, aun antes de que el ascenso de la cifra de
hemoglobina explique la mejoría.
Además de la palidez cutaneomucosa y de los síntomas comunes a toda anemia crónica, hay una serie de síntomas y signos que se describirán por su
interés.
No resulta extraño encontrar una glositis con atrofia de las papilas linguales, caracterizada por lengua
roja, lisa, brillante y dolorosa. Es rara la llamada
disfagia sideropénica (síndrome de Plummer –
Vinson). En ocasiones se encuentra una gastritis, con
atrofia de la mucosa y también anaclorhidria. Estos
pacientes tienen el pelo fino y quebradizo. Además
suele aparecer una estomatitis angular, con erosión,
hiperestesia y tumefacción de los ángulos de la boca.
La pica, perversión del apetito caracterizada por
la ingestión compulsiva de sustancias no alimenticias, ha sido asociada frecuentemente a ferropenia.
Se han descrito la pagofagia (hielo), la amilofagia
(almidón), la geofagia (tierra), etc.
Se plantea la presencia de una esplenomegalia
discreta, aunque en realidad esto es raro.
324
La coiloniquia (uñas en cuchara) se señala como
común por algunos autores, pero en realidad sólo se
manifiesta en las deficiencias de hierro muy severas
y prolongadas.
Los trastornos menstruales son corrientes en las
mujeres.
Es importante señalar que entre las mayores consecuencias del déficit de hierro, se encuentran una
capacidad reducida de trabajo, una disminución de
la evolución neurológica en el niño en crecimiento
y también una adversa evolución del embarazo.
La deficiencia de hierro, además, puede producir
una alteración de la inmunidad mediada por células.
Exámenes complementarios
Hemograma. La hemoglobina y el hematócrito están disminuidos. Con frecuencia se encuentra una
cifra de plaquetas elevada, que comienza a disminuir cuando se administra hierro. En su inicio los
hematíes son normales y sólo cuando la anemia progresa aparecen la microcitosis y con posterioridad
la hipocromía (Fig. 41.1).
Constantes corpusculares. Clásicamente la anemia ferropénica es microcítica hipocrómica.
Conteo de reticulocitos. Está normal o bajo.
Fig. 41.1. Lámina de sangre periférica de una anemia por deficiencia de hierro. Nótese la gran hipocromía de los hematíes.
Hierro sérico. Se encuentra disminuido. Como ya
se expuso, la cifra normal en el hombre es de 50 a
150 µg/dl y un 10 % menor en la mujer.
Capacidad total de saturación. En las anemias
ferropénicas hay una gran insaturación de la transferrina; por lo tanto, la capacidad total de saturación
estará elevada.
Ferritina sérica. El hombre adulto tiene unos niveles de ferritina entre 50 y150 µg/L, mientras que
la mujer tiene niveles entre 15 y 50 µg/L. Cuando el
hierro de los depósitos se depleta, los niveles de
ferritina descienden por debajo de 15 µg/L.
Protoporfirina IX. La protoporfirina es una molécula fabricada por las mitocondrias y a la cual se
une el hierro para formar hem. Por lo tanto, niveles
altos de ella reflejan un inadecuado aporte de hierro
a los precursores eritroides. Los valores normales
son de 30 µg/dl en los glóbulos rojos. En el déficit
de hierro, los valores están por encima de 100 µg/dl.
Medulograma. Es un método sensible para identificar la deficiencia de hierro. Se encontrará una
hiperplasia del sistema eritropoyético con presencia
de normoblastos pequeños (micronormoblastos). Los
sistemas granulopoyético y megacariopoyético están normales. La coloración con ferricianuro de
potasio (azul de Prusia), que tiñe especialmente al
hierro, ha sido de gran utilidad para determinar si lo
hay en los depósitos y siempre se encontrará negativa en el caso de una deficiencia.
Respuesta a la terapéutica. Es en última instancia la prueba más demostrativa de una deficiencia
de hierro. Si no hay dificultad en la absorción de
este elemento, si no existe una enfermedad sistémica que retarde la respuesta a la terapéutica y si hay
la seguridad de que el paciente siguió bien el tratamiento, la respuesta a la ferroterapia constituye una
prueba inequívoca de que el diagnóstico era correcto.
El conteo de reticulocitos debe subir en 5 a 7 días,
la hemoglobina comenzará a aumentar en 2 o 3 semanas y la anemia se corregirá aproximadamente
en 2 meses.
Tratamiento
Un diagnóstico de anemia ferropénica sin una confirmación etilógica suele ser la mitad del diagnóstico, por lo tanto, una terapéutica marcial en estos
casos, sin un tratamiento etiológico, es sólo la mitad
del tratamiento de dicho paciente.
Después de establecida la causa y tratada dentro
de lo posible, se inicia la ferroterapia. En la mayoría
de los enfermos se prefiere la vía oral.
Existen varios medicamentos que contienen hierro
en forma de sales ferrosas. Entre los más usados tenemos:
• Gluconato ferroso.Se presenta en tabletas de
300 mg que contienen un 12 % (36 mg) de
hierro elemental.
• Sulfato ferroso. Disponible en tabletas de 300 mg
con un 20 % (60 mg) de hierro elemental.
En el mundo hay una serie de compuestos que
contienen hierro en forma única o asociado a un complejo vitamínico. Se deben administrar 200 a 300 mg
de hierro elemental diariamente entre las comidas
para su mejor absorción. A medida que aumenta la
cifra de hemoglobina, disminuirá la cantidad de hierro
absorbido, por lo que la dosis se reduce.
Después que la cifra de hemoglobina del paciente esté dentro de límites normales, hay que mantener la terapéutica durante 3 a 6 meses para lograr
una total reposición de los depósitos. Si la causa de
la deficiencia de hierro no puede eliminarse, se debe
continuar con la ferroterapia.
La respuesta al tratamiento se comprueba con el
conteo de reticulocitos. Cuando es adecuado se observa una respuesta reticulocitaria entre el quinto y
el séptimo días, con el nivel mayor alrededor del
décimo día.
Las sales de hierro a veces provocan reacciones
de intolerancia en el enfermo, tales como mareos,
estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal,
gastritis, etc., que en ocasiones obligan a disminuir
la dosis o abandonar la vía oral. Debe comenzarse
con una tableta diaria e ir aumentando paulatinamente la dosis hasta llegar a la deseada.
La administración parenteral de hierro se utiliza
en los pacientes con una intolerancia total o en aquéllos que tienen una malabsorción; para ellos el hierro
dextrán (Inferón) por vía parenteral es el más usado
(un complejo de hidroxiloférrico y dextrán) que contiene 50 mg de hierro por cada mililitro. La dosis
total se calcula de la siguiente manera:
.
Hb ideal – Hb del paciente 0,255 =
Hierro que se debe administrar en mg
325
Se aplican 100 mg diarios en días alternos. Suele
causar molestias y cambios de coloración en el sitio
de la inyección, además de mareos, cefalea y artralgias.
El hierro parenteral no es más eficaz en corregir
un déficit de hierro que un tratamiento oral óptimo.
Si el paciente tiene efectivamente una deficiencia,
326
el tratamiento tanto por vía oral como parenteral,
logrará un aumento de la hemoglobina de un 1 g
cada semana.
Hay dos tipos de compuestos, uno que contiene
fenol, sólo para uso IM, y otro que no tiene fenol y
que puede usarse por vía IM y EV.
42
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Las anemias megaloblásticas se deben fundamentalmente a un déficit de ácido fólico o de vitamina
B12 y se caracterizan por los elementos siguientes:
1. Cambios megaloblásticos en la médula ósea.
2. Anemia macrocítica, leucopenia y trombocitopenia.
3. Asociación frecuente con lesiones bucales, gastrointestinales y neurológicas.
4. Respuesta hematológica favorable al tratamiento con vitamina B12 o con ácido fólico.
Las células megaloblásticas tienden a ser grandes, debido a que la multiplicación celular es lenta,
mientras que el desarrollo del citoplasma prosigue
normal, con un cociente ADN/ARN aumentado.
Fisiopatología
Tanto el ácido fólico como la vitamina B12 participan en una serie de reacciones bioquímicas del organismo y en cierto modo sus funciones están
interrelacionadas. Ambos intervienen significativamente en la síntesis del ADN y su déficit origina
trastornos en la división celular, no sólo de las células hematopoyéticas, sino también de otras, sobre
todo de las que tienen una rápida proliferación. Quizás una excepción sea el sistema nervioso, que aunque no está constituido por un tejido proliferante,
tiene importantes requerimientos de vitamina B12.
Mientras que en las anemias megaloblásticas la
síntesis de ADN es lenta o está interrumpida, la formación de ARN está poco o nada perturbada y por
lo tanto, la síntesis de hemoglobina continúa realizándose normalmente. Esto provoca un asincronismo entre la maduración del núcleo y el citoplasma,
lo que da origen a una célula grande con un citoplasma bien evolucionado y un núcleo que muestra
una cromatina inmadura.
En una anemia megaloblástica severa, el 90 % de
los precursores eritroides se destruye dentro de la
médula, pero en el individuo sano se destruye sólo
el 10 o 15 %. Este proceso de hemólisis intramedular (eritropoyesis inefectiva) origina un aumento de
la bilirrubina indirecta en la sangre y es el responsable de la discreta ictericia en estos enfermos. También por la hemólisis se deposita una gran cantidad
de hierro en la médula ósea.
El metabolismo perturbado del ADN afecta también la maduración de los granulocitos y megacariocitos, y como consecuencia se originan células grandes
en el sistema granulopoyético (stabs y metamielocitos
gigantes) y en el megacariopoyético (megacariocitos en rosario y plaquetas gigantes).
Vitamina B12. La cobalamina no puede ser sintetizada por el organismo y tiene que ser aportada por
los alimentos. La fuente dietética son los productos
de origen animal: carnes, huevos, pescado, leche, etc.
Durante la digestión, la cobalamina se libera de los
alimentos y se une a una serie de proteínas denominadas genéricamente R – binders (R, rápida movilidad electroforética y binder, se une o enlaza), que se
encuentran en el jugo gástrico, saliva, bilis y otros
líquidos orgánicos con una estructura proteica común, pero difieren en su contenido de carbohidratos.
Al llegar al duodeno, el complejo cobalamina–Rbinder se separa y la primera se une al factor intrínseco (FI), que es producido por las células parietales
del estómago, y forma una nuevo complejo (cobalamina – FI). Debido a su resistencia a la digestión proteolítica, llega al íleon distal donde existen receptores
específicos en el borde en cepillo de la mucosa, que
fijan el complejo cobalamina – FI y permiten la absorción de la vitamina, es decir, el FI actúa como
una proteína transportadora. Una vez que el complejo cobalamina – FI se une al receptor y es absorbido a
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nivel del íleon, el FI se destruye y la cobalamina se
une a la transcobalamina II (TCII), otra proteína de
transporte. El complejo cobalamina – TCII pasa a la
circulación y es captado por el hígado, la médula
ósea y otras células del organismo. Aunque la TCII
es la aceptadora de la vitamina B12, la mayoría de
ella circula unida a la TCI, que se deriva de los leucocitos. Esto se explica porque la TCII desaparece
rápidamente de la circulación, no así la TCI, que se
elimina después de varios días. La TCIII contiene
una fracción menor de la vitamina B12 del plasma.
Ácido fólico. El ácido fólico es el nombre común
del ácido pteroilmonoglutámico, que se obtiene de
la unión de un ácido pteroico con una molécula de
ácido L – glutámico. La principal fuente de folatos
la constituyen las frutas, vegetales verdes, carnes,
etcétera. La dieta normal aporta cerca de 600 µg/día
de ácido fólico y las necesidades son de 50 a 100 µg
diarios, aunque puede aumentar en situaciones como
prematuridad, embarazo, infecciones, diarreas o hemólisis.
Este ácido de los alimentos se presenta en forma
de poliglutamatos y en el intestino éstos son desdoblados por la enzima folatoconjugasa y convertidos
en mono y diglutamatos para su mejor absorción por
el yeyuno proximal. En el plasma, los folatos están
fundamentalmente bajo la forma de N5 metiltetrahidrofolato, un monoglutamato, que es transportado
al interior de las células donde vuelve a convertirse
en poliglutamato.
El depósito total de ácido fólico en el organismo
de un individuo sano es de 5 a 20 µg, la mitad de los
cuales se encuentra en el hígado. Este depósito es
relativamente bajo y una supresión brusca de la absorción de dicho factor originará en pocos meses,
una anemia megaloblástica.
Se ha demostrado en la práctica, que los pacientes con déficit de vitamina B12 muestran una respuesta hematológica a grandes dosis de ácido fólico,
aunque los síntomas y signos neurológicos pueden
empeorar. Esta interrelación ha sido aclarada en los
últimos años. Se ha observado que los niveles plasmáticos de metil FH4 están elevados en los pacientes con déficit de vitamina B12, mientras que los
niveles intracelulares de folatos, en forma de poliglutamatos, están disminuidos. Se piensa que esto
se debe a que la vitamina B12 interviene en la captación celular de metil FH4 o quizás en la conversión
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de monoglutamatos a poliglutamatos. Este fenómeno se explica por la llamada “trampa de folatos” o
“trampa de metilo”. La vitamina B12 actúa quitándole el grupo metilo al tetrahidrofólico por la acción de las enzimas meteoninsintetasa, lo que permite
que penetre en las células. Por esta falta de folatos
en el interior de las células, en los casos de déficit
de vitamina B12, hay una escasa conversión de
deoxiuridilato a timidilato y consecuentemente también de síntesis de ADN.
Clasificación de las anemias
megaloblásticas
A. Déficit de vitamina B12
I. Aporte insuficiente: dieta vegetariana (raro)
II. Malabsorción
a) Producción insuficiente de FI
• Anemia perniciosa
• Gastrectomía
• Ausencia congénita o alteraciones funcionales del FI (raro)
b) Enfermedades del íleon terminal
• Esprue tropical
• Esprue no tropical
• Enteritis regional
• Resección intestinal
• Neoplasias y procesos granulomatosos
(raro)
• Malabsorción selectiva de cobalamina (síndrome de Imerslund, raro)
c) Factores que compiten con la cobalamina
• Céstodes de pescado (Diphyllobothrium
latum)
• Bacterias : síndrome del “asa ciega”
d) Fármacos
• Ácido para-aminosalicílico
• Colchicina
• Neomicina
III. Otros
• Óxido nitroso
• Déficit de transcobalamina II
B. Déficit de ácido fólico
I. Aporte insuficiente: dieta inadecuada
II. Aumento de las necesidades
a) Fisiológicas
• Embarazo
• Lactancia
• Prematuridad
• Hiperemesis gravídica
b) Patológicas
• Neoplasias malignas
• Hemodiálisis
• Procesos exfoliativos crónicos de la piel
• Anemias hemolíticas crónicas
III. Malabsorción
a) Sin alteraciones de la mucosa intesti