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Evaluación de la seguridad y eficacia clínica
de dosis intramusculares e intravenosas de
dexmedetomidina y medetomidina en
perros y la reversión con atipamezol.
M. Granholm, B. C. McKusick, F. C.
Westerholm, J. C. Aspegrén
Veterinary Record (2007)
160, 891-897
M. Granholm, DVM,
B. C. McKusick, DVM,
MS, PhD,
F. C. Westerholm, DVM,
J. C. Aspegrén, MSc,
Orion Corporation,
Orion Pharma,
Tengströminkatu 8,
PO Box 425, FIN-20101
Turku, Finlandia
La dirección actual del
Dr. Granholm es Clínica
Veterinaria Vettori,
Kreetankuja, 21200
Raisio, Finlandia
DEXMEDETOMIDINA, un agonista
adrenoceptor-α2 selectivo y específico ha sido aprobado recientemente en
EU y en México por la SAGARPA para
uso clínico en perros y gatos. El medicamento racémico, medetomidina, que
contiene las mismas concentraciones
de enantiómetros ópticos que la dexmedetomidina y la levomedetomidina,
ha estado disponible en la mayoría de
los países Europeos desde 1994. La
dexmedetomidina y la medetomidina
pueden ser combinadas con opioides
como el butorfanol (Bartram y otros
1994, Leppänen y otros 2006) para
proporcionar un nivel de sedación y
analgesia más profundo, y ambos agonistas-α2 pueden ser administrados
para premedicar antes de la inducción
de la anestesia intravenosa o por inhalación (Young y otros 1990, Kuusela y
otros 2001a). Atipamezol, un antagonista adrenoceptor-α2, puede ser usado para revertir los efectos clínicos de la
dexmedetomidina.
Muchos estudios han demostrado
que a dosis clínicamente relevantes, los
efectos farmacológicos de la medeto-
• Doscientos doce perros fueron
tratados intramuscularmente o
intravenosamente con dexmedetomidina en un estudio clínico aleatorio multicéntrico dobleciego durante procedimientos
radiográficos, limpieza dental,
diagnóstico y tratamiento ótico.
Se evaluaron los parámetros
sedativos, analgésicos, cardiorespiratorios y temperatura corporal tres horas después de los
tratamientos. Aproximadamente
a la mitad de los perros se les
administró atipamezol intramuscularmente al terminar el procedimiento, y los otros perros se
recuperaron espontáneamente.
La dexmedetomidina y la medetomidina indujeron efectos clínicos similares, y el procedimiento
se completó exitosamente en 97
por ciento de los casos. Se reportaron algunos efectos secundarios adversos, pero incluyeron
sedación prolongada, hipotermia, apnea y bradicardia; no se
observaron efectos adversos
después de la administración de
atipamezol, que revirtió efectivamente todos los efectos clínicos
de la dexmedetomidina.
midina se deben completamente a la
dexmedetomidina y que la levomedetomidina no presenta actividad biológica
(Vickery y otros 1988, Savola y Virtanen
1991, Kuusela y otros 2000, 2001b).
Estudios de laboratorio realizados por
Kuusela y colaboradores (2000, 2001b)
con dexmedetomidina intravenosa en
perros han reportado claros efectos sedativos y analgésicos dependientes de
la dosis similares a los de la medetomidina a dosis equivalentes, siendo la
dexmedetomidina dos veces más potente que la medetomidina. Su hipótesis era que la dexmedetomidina podría
tener ciertas ventajas cardiovasculares
y analgésicas sobre la medetomidina,
pero no evaluaron la importancia clínica
de estas ventajas.
Las ventajas potenciales de la dexmedetomidina sobre la medetomidina
pueden deberse al hecho de que la
levomedetomidina posee propiedades
de agonista adrenoceptor-α2 débil o
de agonista adrenoceptor-α2 inverso
(antagonista negativo) (Jansson y otros
1994, 1998). Kuusela y otros (2000)
han sugerido que la ausencia de levomedetomidina de las formulaciones comerciales de dexmedetomidina podría
permitir sedación y analgesia más predecible en comparación con la medetomidina racémica.
Los reportes anteriores sugieren que
la dexmedetomidina puede ser valiosa
para uso clínico en perros, pero no se
han publicado reportes que hayan evaluado las vías de administración intravenosa e intramuscular de la dexmedetomidina en un gran número de perros
para una variedad de procedimientos
clínicos.
El objetivo de este estudio fue evaluar y comparar los efectos sedativos
y analgésicos de la dexmedetomidina
y la medetomidina, administrada intravenosa o intramuscularmente, y evaluar
la reversión de los efectos de ambos
medicamentos con atipamezol bajo
condiciones clínicas en una población
extensa y diversa de los perros con
dueño.
MATERIALES Y MÉTODOS
Perros y tratamientos
El estudio fue realizado de acuerdo
con las Buenas Prácticas Clínicas y fue
aprobado por la Dirección General de
Medicina Veterinaria (Certificado de Estudio Animal 03649/0001) en el Reino
Unido. Este estudio incluyó perros clínicamente sanos de ambos sexos y de
cualquier raza, pesando 2 kg o más, de
12 semanas de edad en adelante que
fueron examinados en siete clínicas veterinarias en el Reino Unido (RU), y en
cinco clínicas veterinarias en Alemania
en varios procedimientos veterinarios
que requerían control, sedación y/o
analgesia. Ciento cincuenta y seis (74
por ciento) de los 212 perros reclutados
en el estudio fueron razas puras, y los
otros 56 fueron mestizos. Reportaban
un promedio (desviación estándar) de
edad de 6.2 (3.8) años, con un rango
de 0.3 a 16 años y pesaban 20.5 (12.5)
kg (rango de 2.2 a 64 kg); 110 eran machos y 102 eran hembras. Durante el
proceso de selección, los perros fueron
examinados físicamente y calificados
por los veterinarios de acuerdo con el
sistema de clasificación de la Sociedad
Americana de Anestesistas (ASA) y únicamente los perros en la clase I (perros
con salud normal sin enfermedad detectable) o clase II (enfermedad ligera o
moderada que no causa incapacidad
evidente) fueron incluidos en el estudio. Se obtuvo el consentimiento de los
dueños de cada perro para tomar parte
en el estudio. Los perros fueron asignados aleatoriamente para recibir una
inyección de dexmedetomidina (Dexdomitor®; Orion Corporation) o de medetomidina (Domitor®; Orion Corporation)
por vía de administración intravenosa
(n=105) o intramuscular (n=107) por un
veterinario que no sabía cuál era el tratamiento. Las inyecciones intravenosas
de dexmedetomidina (375 µg/m2 en 52
Tabla 1. Número de procedimientos realizados en 212 perros usando sedación
y analgesia con dexmedetomidina (n=106) o medetomidina (n=106) en
procedimientos realizados con éxito o no.
Procedimiento
Exitoso
Examen y tratamiento dental
Radiografías
Tratamiento de óticos/examen oído
Raspado de piel/biopsia
Remoción de tumor de la piel
Tatuaje
Tratamiento para saco anal
Corte de uñas
Incisión abscesos/drenaje de heridas
Estéticas
Examen oftálmico
Lavado rectal
Sutura de heridas
Remoción de suturas
Colocación de férulas y vendajes
Otro
Total‡
85
52
13
11
7
6
5
5
5
4
3
3
2
2
1
9
213
NO exitoso*
3
1†
1
1
1
7
* Procedimiento no realizado debido a sedación y/o analgesia insuficiente
† Procedimiento no realizado debido a complicaciones (apnea) durante la sedación
‡ Más de un procedimiento pudo haber sido realizado en algunos perros
perros) y medetomidina (750 µg/m2 en
53 perros) fueron administradas en la
vena cefálica, y las inyecciones intramusculares de dexmedetomidina (500
µg/m2 en 54 perros) y de medetomidina
(1000 µg/m2 en 53 perros) fueron administradas en el músculo glúteo. Debido
a que este estudio fue ciego, ambos
medicamentos fueron proporcionados
en frascos con etiquetas idénticas que
contenían el mismo volumen de líquido
del mismo color. Los veterinarios recibieron una tabla de dosis que convertía µg/m2 a ml/kg. Para un perro de 16
kg en promedio, las dosis intravenosas
de 375 y 750 µg/m2 correspondieron a
la dosis de 15 y 30 µg/kg, y las dosis
intramusculares de 500 y 1000 µg/m2
correspondieron a las dosis de 20 y 40
µg/kg.
Los perros fueron colocados en jaulas individuales a temperatura ambiente
y se recomendó un periodo de ayuno
de 12 horas antes de sedarlos.
Después de administrar los medicamentos, inició el procedimiento veterinario correspondiente (Tabla 1) cuando
el veterinario sintió que el animal estaba
suficientemente sedado. Se registraron
otros tratamientos aplicados en el estudio y los datos obtenidos de los animales que recibieron un tratamiento que
podría haber sesgado el estudio, por
ejemplo, un medicamento anestésico o
analgésico, fueron excluidos del análisis estadístico. Después de concluir el
procedimiento veterinario, aproximadamente la mitad de los perros de cada
grupo (26 y 28, respectivamente de los
tratados intravenosamente con dexmedetomidina y medetomidina y, 26 y 25
respectivamente, de los tratados intramuscularmente) fueron asignados aleatoriamente para recibir atipamezol (Antisedan®; Orion Corporation) mientras los
demás se recuperaron espontáneamente. La administración de atipamezol no
fue ciega y ocurrió tan pronto como el
procedimiento veterinario fue realizado,
con una media (desviación estándar)
de 40 (15) minutos después de la dosis
intravenosa y 55 (24) minutos después
de los tratamientos intramusculares de
los medicamentos. Después de los tratamientos intravenosos, 3750 µg/m2 de
atipamezol fueron administrados (n=54)
en los músculos glúteos, y después de
los tratamientos intramusculares, 5000
µg/m2 fueron administrados (n=51).
Evaluaciones y
colección de datos
Se recabaron los datos inmediatamente antes (Basal, 0 minutos) y 5,
15, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos después de la administración intravenosa
o intramuscular de los medicamentos.
Para los perros tratados con atipamezol se recabaron datos adicionales inmediatamente antes y 5, 15, 30 y 120
minutos después de su administración.
La tolerancia local de las inyecciones
intravenosas e intramusculares de los
analgésicos sedativos fue evaluada al
momento de la inyección y fue registrada como excelente, moderada o mala.
Los niveles de sedación y de analgesia
fueron evaluados de acuerdo con los
criterios de la Tabla 2. La frecuencia
cardiaca de los perros fue valorada por
auscultación y su frecuencia respiratoria fue valorada observando la expansión del tórax; la temperatura corporal
se midió con un termómetro rectal; el
color de sus membranas mucosas fue
calificado de manera subjetiva como
normal, pálido, pálido/ligeramente azuloso, cianótico o inyectado/hiperémico;
y las características de su pulso fueron
evaluadas por palpitación de la arteria
femoral y calificados subjetivamente
como normal, elevada, débil o ausente. Los efectos adversos fueron registrados y evaluados por el veterinario
como improbablemente, posiblemente
o probablemente relacionados con los
tratamientos.
Análisis estadísticos
Los grupos de datos de las vías de
administración intravenosa e intramuscular fueron analizados por separado.
Los datos de la línea de base fueron
analizados con un análisis de varianza
de 1 camino (one-way) para variables
continuas y con la prueba de la Xi2 para
variables categóricas. Las mediciones
repetidas de la calificación sedativa
compuesta, la calificación analgésica,
frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, y temperatura rectal fueron analizadas con un análisis de varianza de
modelo variado incluyendo el tratamiento, el tiempo y las interacciones del tratamiento por tiempo como efectos fijos,
y el animal en el tratamiento como efecto aleatorio. Se usó una transformación
de datos (log- transformation) en caso
necesario para cumplir las premisas
de normalidad. El color de la membrana mucosa (normal vs todos los otros
grados) y las características de pulso
(normal, o elevado vs débil o ausente)
fueron analizados con ecuaciones de
estimación generalizada para datos
binarios con mediciones repetidas. Se
aplicaron análisis similares pero separados a los datos recabados después de
administrar atipamezol. Finalmente, se
aplicaron análisis similares pero separados a algunas variables para comparar
Tabla 2. Criterios subjetivos usados para calificar los niveles de sedación (postura espontánea, respuesta al ruido y relajación muscular) y
analgesia (reflejo de retiro de miembro pélvico) en perros tratados con dexmedetomidina o medetomidina
Variable
Calificación
Calificación Sedativa
0-9
Postura espontánea
0
1
2
3
4
Respuesta al ruido (dejar caer fórceps hemostáticos)
0
1
2
Tono muscular de mandíbula y lengua
0
1
2
3
Calificación analgésica
Criterios
Normal
Cansado pero de pie
Acostado, capaz de lograr recumbencia esternal
Acostado, se levanta con dificultad
Incapaz de levantarse
Sensible o normal
Débil
Sin reacción
Normal
Ligeramente débil, no se puede sacar la lengua, se
puede sacar sólo con dificultad
Débil, se puede sacar la lengua pero el perro
puede retirarla
Muy débil, se puede sacar la lengua fácilmente y
el perro es incapaz de retirarla
0-3
Respuesta de retiro de miembro pélvico al pellizcar un tejido interdigital o digital
0
Hipersensible o normal
1
Ligeramente incapacitado
2
Claramente débil
3
Ausente
Fig. 1.
Calificación total sedativa promedio de perros tratados
a) intravenosamente (n=105) e (b) intramuscularmente
(n=107) con dexmedetomidina (DEX) o medetomidina
(MED) a 0 minutos. * Indica valor significativamente
diferente de 0 minutos; † indica el tiempo promedio de
la administración intramuscular de atipamezol (ATI) a
aproximadamente a ½ de los perros. iv Intravenosa,
im Intramuscular
Fig. 2.
las vías de administración intravenosa e
intramuscular. Los valores P no fueron
ajustados y el nivel de importancia estadística fue establecido a P≤0.05. Los
datos se resumen como medias.
RESULTADOS
La edad, peso y sexo de los perros tratados con dexmedetomidina
y medetomidina fueron generalmente
similares y no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento
para las variables medidas antes de los
tratamientos. Los perros tratados intravenosamente con medetomidina eran
más viejos y un mayor porcentaje eran
machos, comparados con los otros tres
grupos. Su edad promedio era 7.2 (0.5)
años, comparada con 6.3 (0.5) años
para medetomidina intramuscular y 5.6
Calificaciones promedio analgésicas totales de los
perros tratados (a) intravenosamente (n=105) e (b)
intramuscularmente (n=107) con dexmedetomidina
(DEX) o medetomidina (MED) a 0 minutos. * Indica un
valor significativamente diferente de 0 minutos; † indica
el tiempo promedio de administración intramuscular
de atipamezol (ATI) a aproximadamente la mitad de los
perros. iv Intravenosa, im Intramuscular
(0.5) y 5.5 (0.5) años, respectivamente,
para dexmedetomidina intravenosa e
intramuscular.
Eficacia clínica
Las calificaciones promedio sedativas (Fig. 1) y analgésicas (Fig. 2) fueron
significativamente (P<0.05) mayores
que los valores de la línea de basal por
cinco minutos después de la administración de alguno de los medicamentos y fueron significativamente mayores
(P<0.0001) para la vía de administración
intravenosa que para la intramuscular;
los efectos sedativos y analgésicos
máximos se observaron entre los 15 y
los 30 minutos después de las dosis intravenosas, y 30 minutos después de
las dosis intramusculares. No se observaron diferencias significativas entre las
calificaciones sedativas (Fig. 1a) y anal-
Fig. 3.
Frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal promedio de los perros tratados intravenosamente (a, c y e,
respectivamente) (n=105) o intramuscularmente (b, d y f, respectivamente) (n=107) con dexmedetomidina (DEX) o medetomidina
(MED) a los 0 minutos. * Indica un valor significativamente diferente de 0 minutos; † indica el tiempo promedio de administración
intramuscular de atipamezol (ATI) a aproximadamente la mitad de los perros. iv Intravenoso, im Intramuscular
gésicas (Fig. 2a) después de las dosis
intravenosas de los dos medicamentos
en ningún momento. Se observó una
interacción significativa de tratamiento
por tiempo (P<0.004) en las calificaciones sedativas (Fig. 1b) y analgésicas
(Fig. 2b) para la vía de administración intramuscular, lo que indicó que los efec-
tos de la medetomidina fueron mayores
que los de la dexmedetomidina durante
los primeros 30 minutos, pero después
de la máxima sedación y analgesia, las
calificaciones de los dos medicamentos
no fueron significativamente diferentes.
Los perros tratados con algunos de estos medicamentos intravenosamente
que no recibieron atipamezol no reportaron niveles clínicamente o estadísticamente significativos de sedación (Fig.
1a) o analgesia (Fig. 2a) después de 180
minutos, cuando 96 por ciento de los
perros tratados con dexmedetomidina
y 88 por ciento de los tratados con medetomidina fueron capaces de ponerse
en pie. En contraste, solo 65 por ciento
de los perros tratados intramuscularmente con dexmedetomidina y 79 por
ciento de los tratados con medetomidina fueron capaces de levantarse después de 180 minutos si no recibieron
atipamezol, y mostraron niveles significativos (P<0.05) de sedación (Fig. 1b)
y analgesia (Fig. 2b). Atipamezol invirtió
significativamente los efectos sedativos
(Fig. 1) y analgésicos (Fig. 2) de ambos
medicamentos, independientemente
de su vía de administración (P<0.0001),
a los cinco minutos, y la reversión se
completó a los 15 minutos.
Los procedimientos realizados más
frecuentemente fueron exámenes o tratamientos dentales y estudios radiográficos (Tabla 1), y en algunos casos se
realizaron varios procedimientos sucesivamente en el mismo perro. Los procedimientos no pudieron ser realizados
con éxito en dos de los perros tratados
intravenosamente y en cinco de los
tratados intramuscularmente con dexmedetomidina, y se requirieron medicamentos anestésicos adicionales para
terminar los procedimientos (Tabla 1).
Aunque no hubo fallas en el tratamiento
en los perros tratados con medetomidina no hubo diferencia significativa entre
la incidencia de las fallas de tratamiento
en los dos grupos.
Seguridad clínica
Se
reportaron
disminuciones
(P<0.0001) en la frecuencia cardiaca,
frecuencia respiratoria y temperatura
corporal de los perros tratados intravenosamente o intramuscularmente con
alguno de los medicamentos, y en los
animales no tratados con atipamezol
las tres variables permanecieron signi-
ficativamente por debajo de los valores
de la línea de basal hasta los 180 minutos (Fig. 3). No se observaron diferencias significativas entre los dos medicamentos, y no hubo interacciones de tratamiento por tiempo importantes para
las dos vías de administración (Fig. 3).
La administración de atipamezol a los
perros tratados intravenosamente con
los medicamentos dio como resultado
aumentos significativos (P<0.0001) hacia la línea de basal en términos de frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria a los cinco minutos (Fig. 3), la respuesta de la frecuencia cardiaca tendió
a ser mayor (P=0.06) en los perros tratados con dexmedetomidina (Fig. 3a).
Se observaron aumentos similares en la
frecuencia cardiaca y en la frecuencia
respiratoria a los cinco minutos de la
administración de atipamezol a los perros tratados intramuscularmente, pero
permanecieron por debajo de los valores de la línea de base durante el resto
del experimento (Fig. 3). La temperatura corporal de los perros después de la
administración de atipamezol permaneció cercana a los valores de la línea de
base en los perros tratados intravenosamente o intramuscularmente con alguno de los medicamentos (Fig. 3e, f).
Después de la administración de los
medicamentos por cualquier vía, el porcentaje de perros con color normal de la
membrana mucosa y pulso fue menor
durante aproximadamente los primeros 30 minutos y luego aumentó gradualmente (Fig. 4). Aunque la mayoría
de los perros presentaron membranas
mucosas normales o pálidas durante
el estudio, cuatro perros que recibieron
medetomidina intramuscularmente y
un perro que recibió dexmedetomidina
intramuscularmente presentaron membranas mucosas cianóticas al menos
durante los primeros 120 minutos. La
administración de atipamezol resultó en un aumento en el porcentaje de
perros tratados con alguno de los medicamentos por cualquier vía de administración con membranas mucosas de
color normal y pulso normal a los cinco
minutos (Fig. 4). La tolerancia local a las
inyecciones intravenosas de los medicamentos fue evaluada como moderada o excelente en al menos 96 por
ciento de los perros, y la tolerancia local
de las inyecciones intramusculares fue
evaluada como moderada o excelente
en 87 por ciento de los perros. No hubo
diferencias significativas entre los dos
medicamentos, independientemente
de su vía de administración, en términos del color de la membrana mucosa
de los perros, el pulso o la tolerancia a
las inyecciones.
Se reportaron cuatro eventos adversos posiblemente o probablemente
relacionados con la dexmedetomidina
y cuatro con la medetomidina, pero
Fig. 4.
siete de ellos ocurrieron después de
las inyecciones intramusculares y sólo
uno después de la administración intravenosa. Este evento que afectó a
un perro tratado con dexmedetomidina
fue calificado como grave por el veterinario. El perro desarrolló apnea severa
durante un examen de saco anal y fue
tratado con atipamezol y se recuperó
sin problema. No se reportaron efectos
adversos después de la administración
de atipamezol. Se reportó hipotermia
prolongada en dos de los perros y se
reportó una lenta inducción/recuperación en uno de los perros tratados intramuscularmente con dexmedetomidina.
Se reportó sedación prolongada y lenta
inducción/recuperación en cuatro de
los perros tratados intramuscularmente
con medetomidina y uno de estos pe-
Porcentaje de perros con membrana mucosa de color normal y pulso normal después del tratamiento intravenosamente (a y c,
respectivamente) (n=105) o intramuscularmente (b y d, respectivamente) (n=107) con dexmedetomidina (DEX) o medetomidina
(MED) a los 0 minutos. † Indica el tiempo promedio de la administración intramuscular de atipamezol (ATI) a aproximadamente ½
de los perros, iv Intravenoso, im Intramuscular
rros reportó disminución rápida y prolongada de la frecuencia cardiaca (32
lpm a los 120 minutos).
DISCUSIÓN
La administración por vía intravenosa
de dexmedetomidina o medetomidina
produjo niveles de sedación y analgesia comparables en este gran y diverso
grupo de perros con dueño, en armonía con los resultados de estudios con
perros de laboratorio (Kuusela y otros
2000, 2001b). Entre 5 y 15 minutos
después de la administración intravenosa y entre 15 y 30 minutos después
de la administración intramuscular, se
observaron los efectos clínicamente relevantes de la dexmedetomidina y medetomidina y continuaron en promedio
aproximadamente 45 minutos. Los niveles máximos de sedación y analgesia
ocurrieron más rápidamente y disminuyeron más rápido en los perros tratados
intravenosamente, una diferencia que
se explica fácilmente por las diferencias
en la farmacocinética de las dos vías
de administración. El tiempo del efecto
máximo (aproximadamente 20 minutos) observado después de la administración intravenosa concuerda muy
de cerca con un estudio realizado por
Kuusela y colaboradores (2000). Las
propiedades sedativas y analgésicas
de ambos medicamentos permitieron
la realización exitosa de 213 de los 220
procedimientos, indicando que son clínicamente equivalentes y eficaces para
la realización de exámenes y procedimientos menores o moderadamente
dolorosos de corta duración en perros.
Las calificaciones sedativas y analgésicas fueron mayores al principio en
las dosis intramusculares de medetomidina que en las dosis intramusculares
de dexmedetomidina. Estos hallazgos
son diferentes de los datos intravenosos en perros (Kuusela y colaboradores
2001b) en los que la levomedetomidina
demostró reducir los efectos sedativos
y analgésicos de la medetomidina racé-
mica, en comparación con la dexmedetomidina únicamente. Sin embargo, la
dosis de levomedetomidina (80 µg/kg)
usada en el estudio por Kuusela y colaboradores (2001b) fue cuatro veces
mayor que la dosis de levomedetomidina administrada de medetomidina en
este experimento (aproximadamente
20 µg/kg). Las diferencias observadas
entre la medetomidina y la dexmedetomidina durante los primeros 30 minutos, podría deberse a diferencias en la
absorción o eliminación de los medicamentos. Estudios sobre la cinética de
la medetomidina después de la administración intramuscular, midiendo las
concentraciones de levomedetomidina
y dexmedetomidina por separado, pueden proporcionar mayor información.
En un estudio separado realizado
por Kuusela y colaboradores (2000), la
dexmedetomidina demostró la tendencia a ser ligeramente más potente que
la medetomidina en términos de duración de la analgesia. Los resultados
de este estudio concuerdan en que las
calificaciones analgésicas fueron mayores para la dexmedetomidina que para
la medetomidina gran parte del tiempo
después del efecto máximo, aunque las
diferencias no fueron estadísticamente
significativas o clínicamente apreciables. La prueba de retiro del miembro
pélvico, usada para evaluar la analgesia en este experimento, ha sido usada
para evaluar la analgesia inducida por
agonistas adrenoceptores-α2 (Poree y
otros 1998, Kuusela y otros 2000). Debido a que la acción analgésica de la
dexmedetomidina y de la medetomidina
es principalmente mediada a nivel espinal (Kalso y otros 1991), esta prueba se
considera apropiada para medir la sensación de dolor en estudios clínicos con
animales con dueños para quienes éticamente no se aceptan métodos más
invasivos. Una posible desventaja de la
prueba de retiro del miembro pélvico es
el hecho de que los efectos sedativos
de los agonistas adrenoceptores-α2
pueden influenciar también reflejos es-
pinales. Se requieren mayores investigaciones en perros con métodos experimentales más sensibles para soportar
la hipótesis de que la dexmedetomidina
es superior a la medetomidina en términos de analgesia.
El hecho de que los perros se recuperaron de manera similar de la sedación y analgesia de la dexmedetomidina o de la medetomidina después de
la administración de atipamezol indica
que este antagonista adrenoceptor-α2
puede restaurar a los perros a su comportamiento normal después de la sedación de manera efectiva y confiable.
La efectividad clínica de atipamezol
pareció no depender de la presencia o
ausencia de la levomedetomidina. Este
hallazgo es consistente con los resultados de un estudio clínico en 60 perros
que concluyó que atipamezol proporciona una recuperación excelente de la
anestesia por medetomidina-tiopentalhalotano (Young y otros 1990). El atipamezol por lo tanto, puede ser recomendado cuando se desea una recuperación rápida después del procedimiento
de la sedación por dexmedetomidina.
La sedación y la analgesia fueron
acompañadas por los efectos cardiovasculares típicos debidos a las propiedades farmacodinámicas de la dexmedetomidina (Bloor y otros 1992). El
rápido aumento de la frecuencia cardiaca es principalmente el resultado
de la respuesta del reflejo baroreceptor
después de la vasoconstricción inducida por dexmedetomidina (Schmeling y
otros 1991); la levomedetomidina no
tiene efectos o tiene un efecto muy ligero sobre la frecuencia cardiaca (Vickery
y otros 1988, Kuusela y otros 2000,
2001b). La frecuencia cardiaca es un
indicador sensible de la acción del agonista-α2, y cierto grado de bradicardia
es evidente generalmente aun a dosis
muy bajas (Kuusela y otros 2001b). El
efecto de la dexmedetomidina en la
frecuencia cardiaca parecería exceder
la duración de sus efectos sedativos y
analgésicos, y esto debe tomarse en
cuenta durante el procedimiento postratamiento. En contraste con su reversión total de la sedación y la analgesia,
el atipamezol no revirtió completamente los efectos cardiovasculares de la
dexmedetomidina. Aunque el aumento
en la frecuencia cardiaca después del
atipamezol fue rápido y clínicamente
aparente, la frecuencia cardiaca de los
perros permaneció en promedio entre
80 y 90 lpm comparada con un valor promedio anterior a la sedación
de 110 lpm. El efecto depresivo de los
agonistas-α2 en la frecuencia respiratoria se considera mínimo (Nguyen y
otros 1992), sin embrago persistió en
este experimento. Además, la frecuencia cardiaca y respiratoria de los perros antes de la sedación pudo haber
sido alta debido al estrés y excitación
asociados con la clínica veterinaria, el
manejo del procedimiento y/o la anticipación del procedimiento. La magnitud de las reducciones inducidas por la
dexmedetomidina y los aumentos inducidos por el atipamezol en las frecuencias cardiaca y respiratoria son por lo
tanto típicamente de diferente magnitud
cuando la frecuencia cardiaca antes de
la sedación, y no la frecuencia cardiaca
en descanso, se usa para propósitos
de comparación. Aunque la frecuencia
cardiaca en descanso es influida por la
raza, el peso y la edad, un estudio que
usó el monitoreo de electrocardiogramas continuo en beagles de laboratorio, encontró que su frecuencia cardiaca en descanso era entre 55 y 65 lpm
antes de la administración intramuscular de 250 µg/m2, 40 a 50 lpm después
y 65 y 75 lpm durante la tarde (12 a 24
horas) después de la administración del
medicamento (Kuusela y otros 2002). El
hecho de que las frecuencias cardiaca
y respiratoria no volvieran a sus valores
antes de la sedación podría deberse a
la atenuación por la dexmedetomidina
o medetomidina de la activación del
sistema nervioso simpático y menores
concentraciones de hormonas relacio-
nadas con el estrés (Väisänen y otros
2002).
durante el procedimiento y la recuperación.
Signos clínicos de vasoconstricción,
como membranas mucosas pálidas y
pulso femoral débil fueron monitoreados por el veterinario como evaluaciones de soporte adicionales de los sistemas cardiovascular y respiratorio. Técnicas más invasivas, como la medición
directa de la presión arterial sanguínea
y técnicas que son menos exactas en
caso de vasoconstricción, por ejemplo, la oximetría de pulso y la presión
arterial sanguínea indirecta, no fueron
utilizadas. Sin embargo, la disminución
de la incidencia del pulso normal y color
normal de la membrana mucosa asociada con la administración de los agonistas adrenoceptores-α2 seguida por
el aumento gradual en la incidencia de
observaciones normales de estas variables a través del tiempo, y después de
la administración de atipamezol fueron
efectos esperados relacionados con
el tratamiento. A pesar de la apariencia pálida de las membranas mucosas,
que se observa comúnmente después
de administrar agonistas adrenoceptores-α2, la oxigenación aceptable se
mantiene generalmente en los perros
que respiran espontáneamente (Pettifer
y Dyson 1993, Ko y otros 2001). Membranas mucosas cianóticas, fueron reportadas solo en 5 de los 212 perros en
el estudio, y no se administró oxígeno
adicional a estos perros, aunque se ha
recomendado la administración de oxígeno complementario en casos en que
se sospecha hipoxia.
La dexmedetomidina y la medetomidina indujeron efectos sedativos, analgésicos y cardiorespiratorios clínicamente confiables en estos 212 perros.
Atipamezol fue efectivo para revertir los
efectos sedativos y analgésicos pero
solo revirtió parcialmente los efectos
cardiorespiratorios. La dexmedetomidina parece ser adecuada para procedimientos de diagnóstico y terapéuticos
para los que se requiere sedación moderada a profunda y analgesia leve a
moderada.
Aunque se observó una disminución
en la temperatura rectal en los perros
tratados con dexmedetomidina y medetomidina, su temperatura permaneció en promedio dentro de los límites
clínicamente aceptables. Los agonistas-α2 son famosos por influir en la
termoregulación a través de adrenoceptores-α2 centrales (Sabbe y otros
1994) y los perros deben mantenerse
bajo temperaturas tibias y constantes
RECONOCIMIENTOS
Los autores agradecen a los investigadores veterinarios Drs. Clifford E.
Aldermann, Gavin A. T. Dalton-Morgan,
David P. Fisher, Stefan Termote, Patrick
von Heimendahl, Elisabeth A. Watkins,
Ian Wills, Susan P. Yeo, Andreas Böhm,
Sibylle Lutz, Birgit Kraus y Petra Wittmann por la realización del estudio clínico, y a los Drs. Luis Bettinelli y Klaus
Hellmann por el monitoreo y administración del estudio. Este estudio fue financiado por Orion Corporation, que también proporcionó los medicamentos,
asesoría estadística y aseguramiento
de calidad.
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