1. Ingeniería

Sumario
Editorial
83 El análisis multigénico desvela distintos
perfiles de expresión de genes relacionados
con células T-helper en la mucosa intestinal
que discriminan entre colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn
Revisiones
59 Es necesaria alguna medida para prevenir
o detectar precozmente los tumores que
puedan sufrir los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal en tratamiento
inmunomodulador?
Miriam Mañosa i Ciria
71 Paciente con tratamiento inmunomodulador
al que se le diagnostica un tumor en la piel,
¿debo modificar en algo mi actitud?
Juan Luis Mendoza, Raquel Lana, Carlos Taxonera
Artículos relevantes en investigación
clínica y básica
y azatioprina es superior a la monoterapia
con cualquiera de estos agentes en colitis
ulcerosa
89 ¿Es razonable emplear ya biosimilares de
primera opción en pacientes con EII?
Miquel Sans Cuffi, Fernando Muñoz
Enfermería
Marta Gallego Barrero, Laura Marín Sánchez
96¿Deberían implantarse programas de
educación terapéutica con el fin de mejorar
resultados en cuestión de salud en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal?
Lectura crítica en busca de la evidencia
Antonio López San Román
la determinación de calprotectina fecal en
pacientes adultos entre 16 y 50 años que
consultan por primera vez en un servicio de
gastroenterología
Debate
Investigación clínica
78 Utilidad clínica y exactitud diagnóstica de
Manuel Barreiro de Acosta, Javier P. Gisbert
85 El tratamiento combinado con infliximab
64 Paciente con enfermedad inflamatoria
intestinal que precisa tratamiento
inmunomodulador: ¿deberían los antecedentes
de neoplasia sólida modificar mi actitud?
Ana Gutiérrez Casbas
Lectura crítica de la literatura
Casos clínicos
Manuela Roger Ibáñez, Ana Gutiérrez Casbas
99 Displasia en el reservorio ileoanal de un
paciente intervenido por colitis ulcerosa
Investigación básica
Luis Menchén Viso
81La Escherichia coli asociada a Crohn sobrevive
en los macrófagos mediante la supresión de
señal de NFκB
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 57
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Editorial
“La constancia es la virtud por la que todas las otras dan su fruto”
Arturo Graf
E
n la editorial del primer número de este año 2014 hablábamos “…del inicio de un proceso de renovación que busca
conseguir a medio plazo la indexación en PUBMED de la revista” y se indicaba la puesta en marcha de un plan
estratégico para conseguir este objetivo. En la reunión de GETECCU de octubre el Dr. Marín presentó los pasos
que se han seguido durante este año para poder alcanzar el objetivo planteado, señalando que va a ser Elsevier la editorial que por capacidad y experiencia nos ayude a desarrollar este proceso. Queremos, asimismo, agradecer desde aquí
a Ergon toda la dedicación y cuidado que ha tenido para que la revista llegara puntualmente a nuestras manos durante
estos últimos años. También queremos agradecer desde GETECCU la ayuda que desde los comienzos de la revista nos
ha proporcionado Ferring, sin la cual difícilmente la hubiéramos consolidado y que, al margen de los cambios que en los
aspectos de colaboración se van a realizar a partir del próximo año, va a mantenerse.
Empieza, pues, ahora una etapa en la que se requiere la mayor implicación por parte de todos, médicos, enfermeras, investigadores clínicos y básicos, para que a partir de este año 2015 colaboren enviando trabajos originales, ya que son el
eje fundamental sobre el que se articulará el reconocimiento de la revista y facilitará el proceso de indexación. Por otra
parte, tal y como se indicó en la misma reunión, la revista se ha convertido en el órgano oficial de GETECCU y en ella se
publicarán todas aquellas recomendaciones / revisiones que el grupo de trabajo establezca.
Con este último número de 2014 finaliza, pues, una etapa de la revista “EII al día”. Han pasado 12 años desde que el primer
número vió la luz y desde entonces no ha hecho más que crecer y consolidar su prestigio hasta convertirse en el principal
referente para los gastroenterólogos españoles, con o sin dedicación preferente a la enfermedad inflamatoria intestinal,
tal y como quedó reflejado en la encuesta realizada en el 2013. Damos las gracias a todas las personas que han colaborado durante estos años en cada una de las diferentes secciones de la misma y, al mismo tiempo, las animamos a que sigan
haciéndolo para que en el futuro próximo consigamos los objetivos marcados. También queremos pedir la colaboración
de todos, pues es la única forma de convertir en realidad lo que ahora es una gran ilusión.
Ignacio Marín y Joaquín Hinojosa
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EII
Revisiones
¿Es necesaria alguna medida para prevenir o detectar precozmente los
tumores que puedan sufrir los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal en tratamiento inmunomodulador?
Míriam Mañosa i Ciria
Servicio de Gastroenterología. Unitat de Malalties Inflamatòries Intestinals. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona
Resumen
Las neoplasias extraintestinales en pacientes con EII asociadas al uso de inmunomoduladores, sobre todo las tiopurinas, son los linfomas, cáncer cutáneo y el cáncer de cuello uterino. Una gran parte de los linfomas asociados al uso
de tiopurinas están asociados al VEB y a la edad por lo que alguna de las medidas para disminuir el riesgo de linfoma
podría ser plantear monoterapia con anti-TNF alfa en lugar de iniciar tiopurinas en pacientes jóvenes seronegativos para
el VEB y valorar retirar la inmunosupresión en pacientes de edad avanzada con la enfermedad en remisión. En relación
al cáncer cutáneo es aconsejable que los pacientes con EII y tratamiento inmunomodulador utilicen protección solar de
por vida así como que se realicen exploraciones cutáneas anuales. Para disminuir el riesgo de displasia cervical, todas
las mujeres con EII en tratamiento inmunosupresor deben realizar controles anuales con citologías cervicales y aquellas
pacientes jóvenes con EII son candidatas a recibir la vacunación del VPH. Asimismo, aquellas pacientes que ya presentan
displasia cervical deberían abandonar el hábito tabáquico así como evitar el uso prolongado de anticonceptivos orales.
Summary
Extraintestinal malignancies in IBD patients associated to the use of immunomodulators, especially thiopurines, are
lymphomas, skin cancer and cervical cancer. Most of lymphoma associated with the use of thiopurines are related to
EBV and age. Measures for reducing the risk of lymphoma could be avoiding thiopurines in young patients seronegative
for EBV and evaluate to withdraw immunosuppression in elderly patients in remission. Related to skin cancer, IBD patients currently or previously treated with immunosuppressive therapy should use lifelong sun protection and do yearly
dermatological screening. To reduce the risk of cervical dysplasia, yearly screening for uterine cervix abnormalities is
recommended in IBD women on immunosuppressive therapy, along with HPV vaccination in young girls. Also, those
patients who already have cervical dysplasia should give up smoking and avoid prolonged use of oral contraceptives.
Palabras clave
Enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresores, neoplasia, prevención.
Keywords
Inflammatory bowel disease, inmunosupressors, cancer, prevention.
Introducción
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad crónica que afecta predominantemente a pacientes
jóvenes. El objetivo del tratamiento de mantenimiento de la
EII es conseguir la curación mucosa mediante el control de
la inflamación. El tratamiento inmunosupresor utilizado para
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mantener la remisión en pacientes con EII son las tiopurinas, metotrexate, y los agentes biológicos anti-TNFalfa(1-3).
Sin embargo, estos fármacos no están exentos de efectos
adversos y uno de ellos y que provoca mayor preocupación
tanto a pacientes como a médicos, es el riesgo potencial de
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EII
desarrollar un cáncer. En general, los fármacos inmunosupresores pueden desencadenar neoplasias mediante varios
mecanismos: disminución de la inmunovigilancia(4), facilitan
la acción de virus oncogénicos(5) y por alteración directa
del ADN(6). Diversos estudios describen que la población
con EII presenta un mayor riesgo de tumores por la misma
inflamación crónica –como en el caso del cáncer colo-rectal
y del colangiocarcinoma– y, por otro lado, por el uso de
inmunosupresores(7-11). Los cánceres extraintestinales relacionados con el uso de inmunosupresores descritos en
pacientes con EII son las enfermedades linfoproliferativas,
los cánceres cutáneos y el cáncer de cuello uterino(7,12). De
los fármacos inmunomoduladores utilizados en la EII, las
tiopurinas son las que se han asociado a un mayor riesgo
de presentar neoplasia. Los agentes biológicos anti-TNF
alfa se utilizan con frecuencia asociados a las tiopurinas
por lo que conocer con exactitud el riesgo asociado de
presentar neoplasias únicamente por los fármacos antiTNF no está bien evaluado. Por último, el metotrexate es
uno de los inmunosupresores de 2º línea y disponemos
de pocos datos sobre el riesgo de neoplasia que genera
en pacientes con EII, sin embargo, el metotrexate es un
fármaco ampliamente utilizado en pacientes reumatológicos
y trasplantados por lo que se puede extrapolar algún dato.
En esta revisión comentaremos qué factores de riesgo
modificables se han de tener en cuenta y qué medidas
se deben tomar para prevenir o detectar precozmente los
tumores asociados al tratamiento inmunosupresor.
Linfomas
Las enfermedades linfoproliferativas son un conjunto heterogéneo de entidades que se producen por la proliferación
clonal de células B, T y NK(13).
Los pacientes con EII bajo tratamiento con tiopurinas tienen un riesgo entre 3 y 5 veces mayor de desarrollar una
enfermedad linfoproliferativa(11,14,15) y este riesgo aumenta
con la edad y el tiempo de evolución de la enfermedad(15).
Tras retirar el tratamiento con tiopurinas, la incidencia de linfoma regresa a la incidencia basal de la población que nunca
ha sido tratada con tiopurinas. En este sentido, recientemente se ha publicado un estudio americano de una serie muy
amplia de pacientes con colitis ulcerosa que demuestra que,
al retirar el fármaco, el riesgo de linfoma se reduce al de la
población normal tras una media de 3 años y medio(11,15).
Este aspecto es muy importante, ya que una de las posibles
medidas para minimizar el riesgo de linfoma sería retirar el
tratamiento a aquellos pacientes con un mayor riesgo (hombres de edad avanzada) una vez la enfermedad estuviera en
remisión(15-18). Sin embargo, la evidencia es escasa por lo que
sería necesario un estudio controlado que evaluara la retirada
del tratamiento con tiopurinas en aquellos pacientes en remisión prolongada antes de dar indicaciones en este sentido.
Los linfomas descritos asociados a la EII en tratamiento inmunosupresor son los linfomas de células B (linfoma folicular
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o linfoma de células grandes) mientras que los linfomas de
células T o linfomas de Hodgkin son menos frecuentes. Asimismo, se han descrito tres tipos específicos de linfomas en
pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con tiopurinas,
que presentan una base patogénica específica sobre la que
se puede realizar alguna estrategia para minimizar el riesgo.
Linfoma asociado al VEB
El virus de Epstein-Barr (VEB) se ha asociado al desarrollo de
linfomas en pacientes tratados con tiopurinas(19). Un defecto
en la inmunovigilancia del VEB latente induciría el proceso
linfoproliferativo(20). Los pacientes adolescentes y adultos
jóvenes pueden adquirir la infección al inicio del tratamiento
con tiopurinas por lo que este grupo de pacientes representa
un grupo de riesgo. En teoría, los linfomas asociados al VEB
y a las tiopurinas se pueden prevenir al retirar el fármaco en el momento del estado “pre-linfoma”. Sin embargo,
no hay un método estandarizado para identificar el estado
“pre-linfoma”. En el paciente trasplantado, los hematólogos
monitorizan la carga viral del VEB para identificar el estado
pre-linfoma e iniciar tratamiento preventivo, aunque aún no
disponen de consenso en el método a utilizar para detectar
la carga viral y en el nivel de carga viral del VEB considerada
límite. Esta técnica no está validada en pacientes con EII y
además se ha observado un incremento de carga viral del
VEB durante los brotes de actividad de la enfermedad(21)
que podría dificultar la interpretación de los niveles de la
carga viral. No obstante, en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor que presenten fiebre de origen desconocido,
adenopatías periféricas palpables, astenia o síndrome hemofagocítico es necesario determinar los niveles virales de VEB
para descartar un linfoma asociado al VEB en fase precoz.
Linfoproliferación post-mononucleosis
En los últimos años se ha descrito una entidad, linfoproliferación post-mononucleosis asociada o no a una linfohistiocitosis en pacientes jóvenes tratados con tiopurinas(11,22)
con un desenlace fatal. Aunque su riesgo es muy bajo en
la población general con EII, el riesgo crudo en pacientes
hombres menores de 35 años seronegativos para el VEB y
expuestos a tiopurinas es elevado. Por este motivo, parece
razonable evitar tiopurinas en este grupo de pacientes e iniciar monoterapia con anti-TNF alfa, tratamiento que no se ha
asociado a este tipo de complicación(23). Sin embargo, a día
de hoy las guías no recomiendan aún solicitar la serología del
VEB de manera rutinaria en pacientes previo al tratamiento(23).
Linfoma hepatoesplénico de células T (LHECT)
El LHECT es un tipo de linfoma muy poco frecuente que no
se ha asociado al VEB y que presenta una evolución fatal y
rápida. De los casos descritos en la literatura, una proporción considerable es en pacientes con EII bajo tratamiento
con tiopurinas o combinado con anti-TNF alfa durante un
tiempo medio de 6 años(24,25). La mayoría de los pacientes
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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REVISIONES
Tabla I. Medidas para disminuir el riesgo de neoplasias en pacientes con EII en tratamiento con tiopurinas.
Linfoma
Cáncer cutáneo
Cáncer de cérvix
• Evitar tiopurinas en pacientes jóvenes con • Protección solar de por vida
• Citología cervical anual
serología del VEB negativa
• Exploración dermatológica anual
• Vacunación del VPH en menores de 26 años
• Valorar retirar tiopurinas en pacientes • Pacientes con displasia cervical: abandonar el
de edad avanzada en remisión hábito tabáquico y evitar anticinceptivos orales
durante periodos prolongados
afectados por este tipo de linfoma son hombres y menores
de 35 años. Aunque el riesgo general de LHECT es muy
bajo, los pacientes jóvenes en terapia combinada durante
más de dos años presentan un mayor riesgo.
En relación a otro tipo de inmunosupresores, no disponemos de información sobre el riesgo de linfoma asociado al
metotrexate en pacientes con EII y los datos procedentes
de pacientes con artritis reumatoide y metotrexate son controvertidos(26,27), aunque parece que el riesgo es bajo(23).
Por otro lado, los agentes biológicos anti-TNF alfa tampoco
parecen estar asociados a un mayor riesgo de linfoma(28),
aunque la mayoría de pacientes tratados con biológicos han
utilizado tiopurinas previamente o asociados a estos, por lo
que son necesarios estudios más extensos para identificar
con más exactitud el riesgo real de la monoterapia con biológicos. El tratamiento combinado (tiopurinas y anti-TNF) no
se ha asociado a un mayor riesgo de desarrollar linfomas
respecto a la población tratada únicamente con tiopurinas(16).
En general, no existen medidas preventivas para evitar los
linfomas, aunque es importante tener en cuenta algunos aspectos como la edad del paciente y el sexo, ya que los linfomas
son más frecuentes en hombres que en mujeres y su riesgo
aumenta con la edad. Evitar tiopurinas en adultos jóvenes con
serología del VEB negativa y valorar retirar la inmunosupresión
con tiopurinas en pacientes de edad avanzada sería una de las
estrategias a implementar. En caso de sospecha de enfermedad linfoproliferativa, se debe determinar la carga viral del VEB.
Cáncer de cuello uterino
El cáncer de cuello uterino representa el segundo cáncer más
frecuente en mujeres. Se ha demostrado que prácticamente
todos los cánceres de cérvix se relacionan con el virus del
papiloma humano (VPH). Existen unos 40 tipos de VPH que
infectan el epitelio escamoso del tracto ano-genital. Los tipos
16 y 18 son los más comunes y los responsables del 60-80%
de todos los cánceres de cérvix. Aunque la infección por el
VPH está presente siempre, existen otros factores de riesgo
asociados al desarrollo de displasia cervical, como el tabaquismo, el uso de anticonceptivos orales durante periodos
prolongados, promiscuidad, coinfecciones por otras enfermedades de transmisión sexual (VIH, Herpes simple o Chlamydia
trachomatis), una elevada paridad, clase social baja(29-31). Estudios en mujeres con enfermedades crónicas(32) y tras trasplante(33,34) bajo tratamiento inmunosupresor muestran una
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mayor incidencia de cáncer cervical. Sin embargo, estudios
en mujeres con EII han aportado datos heterogéneos(29,31,35,36)
sobre la incidencia de displasia cervical bajo tratamiento inmunosupresor, por lo que el papel de los inmunosupresores
en el riesgo de displasia cervical en la EII no queda claro.
La recomendación general en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor es realizar dos citologías el primer año y si el
resultado es normal seguir controles posteriores anuales(37).
Asimismo, dada la clara relación entre el cáncer de cuello
cervical y la infección persistente por el VPH y la relación
entre esta y el uso de inmunosupresores parece lógico aconsejar un seguimiento exhaustivo de las pacientes con EII que
reciben tratamiento inmunomodulador mediante citologías
periódicas aunque los datos al respecto sean contradictorios.
La citología ginecológica periódica ha demostrado reducir la
incidencia de cáncer cervical en la población general(38). Sin
embargo, datos recientes muestran que únicamente un 20%
de las pacientes con EII realizan los controles citológicos(39)
por lo que es importante insistir y recomendar los controles
ginecológicos a nuestras pacientes.
Otra medida más coste-eficaz es la vacunación en mujeres
antes del inicio de relaciones sexuales. Hay dos vacunas
disponibles en el mercado, Gardasil® que es una vacuna
cuadrivalente y Cervarix®, que es una vacuna bivalente.
Ambas vacunas son muy eficaces en la reducción de lesiones del tracto genital inferior causadas por el VPH 16 y
18 y han demostrado protección cruzada con otros tipos
de VPH, sin observar diferencias entre ellas en relación a la
eficacia y seguridad(40,41). Las dos vacunas son bien toleradas
aunque pueden causar dolor y enrojecimiento en el punto
de inyección, fatiga, cefalea y mialgias(40,41). La vacunación
se recomienda a mujeres entre 9 y 25 años si es posible
antes del inicio de las relaciones sexuales, aunque si ha
existido exposición al VPH también deberían vacunarse.
De modo que, para disminuir el riesgo de presentar una
neoplasia del cuello uterino, es aconsejable que aquellas pacientes con EII que presentan displasia cervical abandonen
el hábito tabáquico y eviten anticonceptivos orales durante
un periodo prolongado. Los gastroenterólogos debemos
recomendar a nuestras pacientes con EII realizar los controles citológicos periódicos y en aquellas pacientes bajo
tratamiento inmunosupresor (tanto tiopurinas o metotrexate
como agentes biológicos) realizar dos citologías el primer
año y, posteriormente, anual, así como la vacunación.
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EII
Cánceres cutáneos
Los cánceres cutáneos engloban los melanomas y los
cánceres cutáneos no melanomas (CCNM). El CCNM es
el cáncer más frecuente y engloba el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas. Los
factores de riesgo para desarrollar un melanoma son la
historia familiar o personal previa, sexo masculino, edad
avanzada, caucásicos, múltiples nevus benignos o atípicos
(>100), fototipo cutáneo I, exposición solar, CCNM previo,
inmunosupresión y el tratamiento con agentes biológicos.
Los factores de riesgo para el desarrollo del CCNM son
también el sexo masculino, edad avanzada, tipo cutáneo I
y II, la radiación solar UV, uso de lámparas de bronceado,
lesiones precursoras (queratosis actínica, enfermedad de
Bowen, úlceras crónicas), infección por VIH, tabaco, pacientes trasplantados, y tiopurinas.
Las tiopurinas producen citotoxicidad en el epitelio cutáneo
e inducen daño en el ADN por el acúmulo de 6-tioguanina
potenciando el efecto carcinogénico de la radiación ultravioleta A(42,43). Datos procedentes de series amplias de pacientes
trasplantados asocian el riesgo de CCNM al uso de tiopurinas(44). De hecho, estudios recientes(45,46) muestran un riesgo
incrementado de CCNM en pacientes con EII respecto a
controles. Aunque la mayoría de datos sobre la incidencia de
este tipo de cáncer cutáneo en pacientes con EII procede de
series retrospectivas, también disponemos de los resultados
del registro CESAME(47) que demuestra un mayor riesgo de
CCNM en población con EII respecto a la población general,
mientras que el riesgo de melanoma es similar. Al analizar a
los pacientes con EII en tratamiento con tiopurinas, el riesgo
aumenta tanto en aquellos pacientes bajo tratamiento activo
como en los pacientes expuestos a tiopurinas en el pasado.
Recientemente se ha publicado un metanaálisis que muestra
que el riesgo de CCNM observado en pacientes con EII tratados con tiopurinas no es tan elevado como se ha descrito(48).
En relación al riesgo de desarrollar un melanoma, datos del
registro CESAME muestran que este no está incrementado
en los pacientes bajo tratamiento con tiopurinas(49).
En relación al resto de fármacos inmunomoduladores utilizados en la EII, el metotrexate y los agentes anticalcineurínicos,
como la ciclosporina y el tacrolimus, no se han asociado a
un mayor riesgo de CCNM ni de melanoma(45) aunque la
literatura al respecto es escasa. El uso de agentes anti-TNF
alfa se ha asociado a un riesgo aumentado de melanoma en
pacientes con EII(50) y de CCNM en pacientes con enfermedad
de Crohn(45). El tratamiento combinado con biológicos e inmunosupresores se ha asociado a un mayor riesgo de CCNM
en aquellos pacientes con enfermedad de Crohn en algún
estudio(45), sin embargo son necesarios estudios prospectivos
y con mayor número de pacientes para conocer el riesgo real.
Asimismo, es importante tener en cuenta factores adicionales que pueden incrementar el riesgo en algunos pacientes
como en aquellos pacientes con piel clara en que el riesgo
de presentar un CCNM es 2-3 veces mayor que en los pacientes con piel oscura(51), que presentan lunares atípicos,
edad avanzada, antecedentes de quemaduras solares grave,
historia familiar de cáncer cutáneo.
Dado que los fármacos inmunosupresores utilizados en
pacientes con EII están claramente asociados a un mayor
riesgo de CCNM y también, aunque menor, de melanoma,
es recomendable realizar una exploración cutánea por un
dermatólogo, aunque un médico de familia o gastroenterólogo entrenado en este tipo de lesiones también podría hacer
la revisión(23,52). Es importante explorar zonas escondidas
como el cuero cabelludo, espalda, áreas entre los dedos
de las manos y de los pies, plantas del pie… Las lesiones
cutáneas pigmentadas deben ser evaluadas mediante la
regla del ABCDE que valora la asimetría de la lesión, los
márgenes-bordes irregulares, las lesiones con distintos colores en la misma lesión, el diámetro mayor de 6 mm y la
evolución en el tiempo. Las lesiones cutáneas que cumplen
cualquiera de estos criterios así como aquellas lesiones
que sangran, no cicatrizan, o son dolorosas, deberían ser
biopsiadas para diagnóstico histopatológico.
Como prevención del cáncer cutáneo, junto a la exploración
cutánea anual, es importante recomendar protección solar
durante toda la vida a aquellos pacientes bajo tratamiento
con tiopurinas y a los que alguna vez hayan recibido tiopurinas durante un mínimo de 6 meses(23). No conocemos,
sin embargo, el impacto real de estas medidas en el riesgo
de cáncer cutáneo por lo que deberían ser evaluadas en
estudios prospectivos.
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63
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EII
Paciente con enfermedad inflamatoria intestinal que precisa tratamiento
inmunomodulador: ¿deberían los antecedentes de neoplasia sólida modificar
mi actitud?
Ana Gutiérrez Casbas
Servicio Medicina Digestiva. Hospital General Universitario de Alicante
Resumen
El uso de fármacos inmunomoduladores y biológicos es necesario en un porcentaje de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Entre sus potenciales efectos adversos se encuentra el riesgo de desarrollo de neoplasias. En
este sentido, si el antecedente de neoplasia sólida de los pacientes candidatos a estos tratamientos es un factor limitante
para los mismos, es objeto de controversia dada la ausencia de estudios clínicos específicos al respecto.
Summary
The use of immunomodulators and biological agents is necessary in a number of patients with inflammatory bowel
disease. Among its potential adverse effects is the risk of developing malignancies. In this sense, if the history of solid
tumor in patients candidates for these treatments is a limiting factor for them is controversial, given the absence of
specific reporting clinical studies.
Palabras clave
Enfermedad inflamatoria intestinal, inmunosupresores, antiTNF, tumor sólido, seguridad.
Keywords
Inflammatory bowel disease, immunomodulators, anti-TNF therapy, malignancy, safety.
Introducción
La cuestión planteada acerca de si un paciente con EII y
antecedente de neoplasia sólida puede recibir un tratamiento inmunosupresor o terapia biológica es compleja
de responder. Los datos clínicos y la evidencia son escasos por diversas razones. En primer lugar, el antecedente de una neoplasia sólida constituye un criterio de
exclusión en los ensayos clínicos controlados, impidiendo
analizar el efecto de estos fármacos en este subgrupo
de pacientes. Por otra parte, en muchas ocasiones los
pacientes reciben más de un fármaco con efecto inmunosupresor, siendo difícil asignar completamente el riesgo a
cada uno de los fármacos de la combinación terapéutica.
Finalmente, aunque como veremos a continuación, disponemos de datos recientes de estudios epidemiológicos
acerca de pacientes con estos antecedentes tratados
con inmunomoduladores y fármacos biológicos, el nú-
64
Rev EII 13/2.indb 64
mero global de pacientes en esta situación es escaso,
lo que limita las conclusiones extraídas de los mismos.
Sin embargo, se trata de una duda planteada cada vez
con más frecuencia en la práctica clínica puesto que los
consensos y guías de práctica clínica han ido ampliando
las indicaciones de uso de inmunosupresores y fármacos
biológicos en EII.
A continuación analizaremos si los pacientes con EII presentan per se un riesgo incrementado de neoplasias sólidas, si
el uso de fármacos con efecto inmunosupresor es un factor
de riesgo para el desarrollo de estos tumores, sin analizar
las neoplasias linfoproliferativas, y posteriormente, basándonos en los datos de la literatura trataremos de responder
si la población de pacientes con antecedente de neoplasia
sólida pueden recibir inmunosupresión en el contexto de
su EII, si así lo precisan.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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REVISIONES
Riesgo de neoplasias no hematológicas
independientemente del tratamiento en
pacientes con EII
Es complejo determinar el riesgo de neoplasias asociado a
la propia EII pues la mayoría de estudios diseñados a este
respecto incluyen pacientes con historia previa de exposición al menos a un tipo de inmunosupresor. Sabemos que
la EC y CU se asocian a un riesgo aumentado de neoplasias
gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, especialmente en el caso de la CU, tumores hepatobiliares y carcinoma del intestino delgado (EC)(1). El riesgo basal de otras
neoplasias extraintestinales y hematológicas está menos
claro. Un metaanálisis de estudios poblacionales de cohortes determinó el riesgo de cáncer extraintestinal en EII(2)
comparado con la población general. Los pacientes con EC
presentaban un riesgo incrementado de cáncer cutáneo de
células espinosas (SIR=2,35, IC 95%,1,43-3,86), cáncer gástrico (SIR=2,05, IC 95%, 1,06-3,97), de pulmón (SIP=1,82,
IC 95% 1,18-3,63) y de vejiga (SIP=2,03, IC 95% 1,14-3,63).
Los pacientes con CU presentaron un riesgo aumentado
en la incidencia de leucemia (SIR=2,00 IC 95%, 0,20-0,74),
mientras que el riesgo de incidencia de cáncer de pulmón
fue inferior al de la población general (SIP=0,39, IC 95%
0,20-0,74). Estas diferencias podrían ser explicadas por los
diferentes hábitos en cuanto al consumo de tabaco entre los
dos grupos, sin poder excluir completamente efectos asociados a los fármacos o a la propia enfermedad. Un estudio
de Singh(3) no encontró evidencia de riesgo aumentado de
cáncer de piel de células escamosas en pacientes con EC
o CU en una cohorte de 9.618 pacientes. En este mismo
trabajo los autores encuentran un aumento del riesgo de
cáncer de células escamosas en varones con EC que nunca
habían consumido inmunosupresores (HR=1,68, IC 95%,
1,21-2,34), sin evidencia de este riesgo en mujeres con EC
o pacientes con CU. Finalmente, si existe un aumento de
riesgo de anomalías en la citología cervical de mujeres con
EII es objeto de controversia(4-6).
Carcinogénesis asociada a terapia
inmunosupresora
De la experiencia obtenida en el trasplante sabemos que las
terapias inmunosupresoras pueden favorecer, de modo dosis
y tiempo dependiente, la aparición de neoplasias de novo, así
como acelerar el crecimiento tumoral, una vez que el tumor
ha aparecido, y favorecer el desarrollo de metástasis(7). Este
proceso está favorecido por la disminución de la inmunovigilancia(8), la facilitación de la acción de los virus oncogénicos y
el efecto oncogénico directo de ciertos fármacos(7).
Cáncer cutáneo no melanocítico (CCNM)
•Riesgo asociado a tiopurinas solas o asociadas a antiTNF.
Existe una clara asociación entre los CCNM, las tiopurinas
y la EII demostrada por varios estudios recientes(9-12). La
exposición actual a tiopurinas se asocia a un incremento
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 65
de 4 a 6 veces del riesgo de CCNM. Ambos subtipos están incrementados: cáncer de células basales, es el más
frecuente en la población general y cáncer de células espinosas, asociado a peor pronóstico y mayor efecto asociado
a inmunosupresión(13). Las tiopurinas incrementan el daño
inducido en el DNA de las células cutáneas por la radiación
UVA, mediado por la generación de especies reactivas de
oxígeno(14,15). Las tiopurinas también causan mutaciones
en el gen supresor tumoral PTCH que está alterado en los
carcinomas de células basales, siendo este mecanismo
independiente de la exposición solar(16). Las mutaciones
inducidas por las tiopurinas en las células cutáneas tiene
efectos deletéreos a largo plazo. Así, los pacientes de la cohorte CESAME expuestos en el pasado a tiopurinas tenían
incremento del riesgo de cáncer cutáneo de modo similar a
los pacientes expuestos en el momento del estudio(10). Ello
apoya el consejo a los pacientes con EII de usar protección
solar y someterse a screening dermatológico de por vida si
recibieron en algún momento de su evolución tratamiento
con tiopurinas durante un período superior a 3 meses.
•Riesgo asociado con el uso de anti-TNF. En EII el riesgo de
CCNM asociado el uso exclusivo de antiTNF no está adecuadamente establecido. Un estudio de casos controles
realizado por Long(9) encontró un riesgo 2 veces superior
en pacientes con EII expuestos a antiTNF en monoterapia.
No obstante, el efecto carcinogénico persistente de las
tiopurinas puede tener impacto en el riesgo de CCNM en
pacientes tratados con antiTNF en monoterapia si previamente han sido expuestos a tiopurinas. En estudios
observacionales de cohortes realizados en pacientes con
artritis reumatoide (AR) la exposición a antiTNF se asoció
con un aumento del riesgo de CCNM (RR:1,45, IC 95%,
1,15-1,76)(17).
Melanomas
A diferencia de los CCNM, los melanomas son tumores de
difícil curación y la mortalidad asociada a los mismos se
ha mantenido inalterable a pesar de los esfuerzos para la
detección precoz de estas lesiones. Los pacientes con EII
tienen un riesgo basal mayor de desarrollar melanomas(3),
existiendo pocos datos referentes al riesgo asociado al
tratamiento con fármacos biológicos. El estudio de casos
controles de Long(18) mostró que el uso de biológicos se
asociaba a un mayor riesgo de melanomas (OR 1,88, IC
95%, 1,08-3,29) no sucediendo así con el uso de inmunomoduladores (OR 1,1, IC 95%, 0,72-1,67). Al efectuar un
subanálisis se observó que los pacientes con terapia biológica prolongada tenían un riesgo aumentado de presentar
melanomas mayor que los no expuestos a tratamientos
durante períodos prolongados de tiempo (OR 3,93, IC 95%,
1,82-8,50). A diferencia de los resultados del estudio de
Long, el grupo CESAME(19) no halló un riesgo aumentado
de melanoma asociado al tratamiento con tiopurinas (SIR
1,09, IC 95%, 0,13-3,94) o a terapia anti-TNF (SIR 2,57; IC
65
18/12/14 16:24
EII
Tabla I. Riesgo de CCNM e inmunosupresión.
Tratamiento
Long et al. 2010(9)
Uso reciente (<90 días)
OR
IC 95%
- Biológicos
2,47
1,29-4,73
- Inmunomoduladores
3,71
2,74-5,02
- Terapia combinada
5,85
3,2-10,8
- Biológicos
3,23
1,24-8,45
- Inmunomoduladores
4,45
2,94-6,75
- Terapia combinada
6,75
2,74-16,65
Peyrin-Biroulet, 2011(10) Tiopurinas
5,92,1-16,4
Long et al. 2012(18)
Uso persistente (>365 días)
Riesgo global
- Biológicos
1,14
0,95-1,36
- Inmunomoduladores
1,85
1,66-2,05
- Biológicos
1,63
1,12-2,36
- Inmunomoduladores
2,72
2,27-3,26
Uso persistente (>365 días)
- Terapia combinada
3,89
2,33-6,46
Osterman et al. 2014(21)
3,46
1,08-11,06
Terapia combinada
Ariyaratnam et al. 2014(12)Tiopurinas
95%, 0,06-14,33). Menos de un 10% de los pacientes en el
estudio de CESAME(19) recibieron fármacos no tiopurínicos
por lo que es difícil estimar el riesgo de melanoma asociado
a la terapia antiTNF en este estudio.
En la tabla I se resumen los principales estudios acerca de
la asociación entre neoplasias cutáneas e inmunosupresión
en EIIC.
Otras neoplasias
•Terapia AntiTNF. Las investigaciones específicas en EII no
han demostrado un incremento del riesgo de neoplasias
asociadas al uso de infliximab apoyado por los datos de un
estudio observacional con una importante cohorte (Registro TREAT)(20). Este registro estadounidense enroló a 6.273
pacientes con una media de seguimiento de 5,2 años/
paciente y no halló que la monoterapia con inmunomoduladores (HR;1,43, IC 95%, 0,92-2,21) ni la monoterapia con
infliximab (HR;0,59;IC 95%, 0,28-1,22) o su combinación
(HR;1,22; IC 95%, 0,81-1,86) se asociaran de modo independiente a un incremento en el riesgo de malignidad. Un
metaanálisis reciente investigando el riesgo de neoplasia
asociado al uso de adalimumab(21) encontró que el uso de
este antiTNF en combinación con un inmunomodulador
conllevaba un aumento del riesgo de neoplasias (CCNM
u otros tumores) (SIR, 4,59; 95% CI, 2,51-7,70), sin embargo el uso de adalimumab en monoterapia no asoció
una incidencia de neoplasias mayor de la esperada. Este
66
Rev EII 13/2.indb 66
2,28 1,50-3,45
hallazgo fue corroborado por un metaanálisis reciente(22) de
distintos estudios con todos los agentes antiTNF usados en
EII (infliximab adalimumab, golimumab, certolizumab). Esta
revisión sistemática incluyó 22 estudios, con un total de
7.045 pacientes y mostró un RR de neoplasias de 0,77(IC
95%, 0,37-1,59) en los pacientes tratados con antiTNF
frente a los controles tratados con placebo. Los CCNM no
fueron incluídos en el análisis. No obstante, los autores
concluyen que estos resultados se obtuvieron de estudios
realizados a un año de seguimiento y que, por tanto, no
se puede excluir el riesgo de neoplasia a más largo plazo.
•Otros biológicos. Es muy importante conocer el riesgo de
neoplasias asociado a los nuevos agentes empleados en
el tratamiento de la EII, especialmente el papel que las
nuevas dianas terapéuticas tienen en la función inmune
y en la transformación neoplásica. La mayor parte de los
datos respecto a su potencial neoplásico provienen de
poblaciones de pacientes no afectos de EII o se han obtenido de estudios preliminares.
•Anti-integrinas (natalizumab y vedolizumab). Natalizumab es
un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG4
contra la subunidad a4, que bloquea los receptores a4b7
en el tracto gastrointestinal y a4b1 en el sistema nervioso
central. Natalizumab fue la primera molécula antiadhesión
desarrollada y aprobada para su uso en EII, sin embargo
su utilización ha quedado muy restringida por el riesgo de
desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, una
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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REVISIONES
infección cerebral oportunista, a menudo fatal, ocasionada
por la reactivación del poliomavirus latente JC. Si bien inicialmente se describió la asociación entre linfoma cerebral
y el tratamiento con natalizumab en esclerosis múltiple(23),
datos de estudios posteriores no parecen confirmarlo(24).
Respecto al riesgo de melanoma un metaanálisis de ensayos clínicos con natalizumab(25) mostró que la incidencia
de melanoma fue similar entre pacientes que recibieron
natalizumab (3 de 4.250 [0,07%]) respecto a los que recibieron placebo (2 de 2.059 [0,10%]). Además, los datos
de vigilancia postmarketing entre más de 21.000 pacientes
tratados con natalizumab no parecen indicar un aumento de
riesgo de melonoma (datos no publicados). Vedolizumab es
un anticuerpo humanizado IgG1 que se une exclusivamente
a la integrina a4b7 específica del tracto gastrointestinal e
inhibe el tráfico de leucocitos a la mucosa gastrointestinal.
Existen estudios recientes en fase 3 que demuestran su
eficacia en EC y CU(26,27). Dado que el fármaco no está
aprobado para ninguna indicación, estos estudios son la
única fuente de datos respecto a su perfil de seguridad.
Estos estudios, junto a otros que todavía están en curso,
suponen un total de 3.129 pacientes tratados de los que
extraer datos sobre su seguridad(28). En esta cohorte se
detectaron 1 linfoma de células B , 3 CCNM (2 de células
escamosas y 1 de células basales) y 2 melanomas. Cabe
destacar que el paciente que desarrolló el linfoma había sido
tratado previamente con infliximab y azatioprina y continuaba en tratamiento con azatioprina y esteroides cuando fue
incluido en el estudio. De los 5 cánceres cutáneos, solo 2
se consideraron relacionados con vedolizumab.
•Anti IL12/23 ustekinumab. Ustekinumab es un fármaco
antiIL12/23 aprobado para su uso en psoriasis. Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis(29) evaluaron
los datos de seguridad de ustekinumab en pacientes con
psoriasis tratados durante 5 años. Este análisis incluyó a
3.117 pacientes con 8.998 paciente-años de seguimiento
y el 48% de los pacientes tenían una exposición al tratamiento superior a 4 años. La tasa observada de neoplasias
en los pacientes tratados con ustekinumab fue similar a la
esperada en la población general (SIR, 0,98 IC 95%, 0,741,29). Esta cohorte presentó una tasa de cáncer cutáneo
significativamente superior comparado con otros agentes,
con un total de 47 pacientes que desarrollaron un CCNM
(5 in situ, 1 invasivo) durante el tratamiento. La tasa de
melanomas no fue superior a la de la población general
(SIR, 1,42; 95% CI, 0,52-3,09). Aunque la tasa de CCNM
parece superior a la asociada a otros biológicos, cuando se
comparan los pacientes tratados con ustekinumab y PUVA
(soralenos y ultravioleta A) este subgrupo de pacientes
tuvieron un riesgo de CCNM mayor que los tratados sólo
con ustekinumab con significación estadística.
•Inhibidores de la janus kinasa. Tofacitinib. Además de la inhibición de la producción de citocinas y de los receptores de
éstas, otro mecanismo para modular la inflamación bajo investigación en EII es el bloqueo de las rutas de señalización
mediadas por estas citocinas. Las janus kinasas (JAK) juegan
un papel crucial en el crecimiento celular, supervivencia,
desarrollo y diferenciación de las células inmunes. JAK 1 y
JAK 2 están expresadas ubicuamente pero JAK 3 se encuentra sólo en las células hematopoyéticas y es parte de la ruta
de señalización activada por varias citocinas fundamentales.
Tofacitinib, es una pequeña molécula inhibidora de JAK3,
aprobada para su uso en AR, si bien se están desarrollando
ensayos en fase II y III para su uso en EC y CU. Su eficacia
parece limitada en EC(30), sin embargo parece bien tolerada
y efectiva en pacientes con CU moderada o grave(31). Estos
ensayos clínicos no recogen datos más allá de la semana 12ª
respecto a seguridad y, por tanto, no podemos extraer conclusiones acerca de su potencial riesgo de malignidad. No
obstante, los datos de dos ensayos clínicos en fase 2 y 3 en
AR junto a los proporcionados por 2 estudios de extensión a
largo plazo en marcha aportan datos de casi 5.000 pacientes,
con un total de 6.921 paciente-año exposición (PAE)(32). La
tasa de incidencia para todas las neoplasias (excluyendo los
CCNM) fue de 94/10.000 PAE y la tasa de neoplasias fue
mayor a mayores dosis del fármaco y a exposiciones más
prolongadas al mismo. Respecto a los cánceres de piel, 2
pacientes desarrollaron melanomas y 31 CCNM, 89/10.000
PAE en el grupo tratado con 10 mg frente a 37/10.000 PAE
en los tratados con 5 mg.
La tabla II muestra la asociación entre neoplasias extraintestinales y fármacos biológicos en EII.
Tabla II. Tasa de neoplasias extraintestinales con biológicos.
Tasa global
Incidencia esperada (población general)
AntiTNF (infliximab, adalimumab,
Pulmón
Vejiga
Mama
Próstata
Leucemia
463/100.000 PAS 61/100.000 PAS 21/100.000 PAS 124/100.000 PAS 152/100.000 PAS 13/100.000 PAS
69/10.000 PAS
8,6/10.000 PAS
4,3/10.000 PAS
4,3/10.000 PAS
4,3/10.000 PAS 3,3/10.000 PAE
58/10.000 PAS
6,5/10.000 PAS
3,3/10.000 PAS
6,5/10.000 PAS
Anti.IL12/23 (ustekinumab) 67/10.000 PAS
1,1/10.000 PAS
2,2/10.000 PAS
4,5/10.000 PAS
15/10.000 PAS
Inhibidores JAK (tofacitinib)a
94/10.000 PAE
23/10.000 PAE
2,2/10.000 PAE
19/10.000 PAE
2,2/10.000 PAE
certolizumab, golimumab)
Antiintegrinas (vedolizumab)
a
2,2/10.000 PAS
PAS: paciente año de seguimiento; PAE: paciente año exposición; a: datos en población no EIIC. Adaptada de Siegel 2014.
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67
18/12/14 16:24
EII
Riesgo de cáncer bajo inmunosupresión en
pacientes con antecedente de neoplasia
Es un hecho constatado en pacientes trasplantados que la
recurrencia de los tumores está favorecida por la inmunosupresión(7). El riesgo de recurrencia de un cáncer depende
del subtipo de neoplasia y del tiempo transcurrido entre la finalización de la terapia oncológica y el inicio del tratamiento
inmunosupresor(33,34). Considerando la experiencia obtenida
en el trasplante renal, podemos extrapolar el riesgo de recidiva de los tumores y categorizarlos en tumores de bajo,
medio y alto riesgo de recurrencia. Según este riesgo, las
recomendaciones temporales de evitar la inmunosupresión
son variables. Todo ello se resume en la tabla III.
En la población general los pacientes con una historia previa de cáncer tienen un riesgo escaso de desarrollar una
segunda neoplasia además del riesgo de recurrencia de la
neoplasia inicial(35). El riesgo de desarrollar un segundo cáncer es superior si los pacientes fueron diagnosticados de la
primera neoplasia a una edad temprana. En enfermedades
inflamatorias crónicas tenemos pocos datos acerca del riesgo de cáncer en pacientes expuestos a inmunosupresión
y con historia de cáncer previa. Los datos de 2 cohortes
de pacientes con artritis reumatoide (AR) y antecedente
de neoplasia sugieren que el riesgo de recurrencia o aparición de un nuevo tumor no fue significativamente mayor
en los tratados con antiTNF y metotrexate respecto a los
tratados sólo con metotrexate(36,37). La primera de ellas(36)
recoge los datos del registro de biológicos de la Sociedad
Británica de Reumatología. De un total de 14.000 pacientes
con AR, 10.735 fueron tratados con antiTNF frente a 3.412
tratados con otros fármacos, excluyendo inmunomoduladores. Un total de 293 pacientes tenían antecedentes de
neoplasia, de ellos 177 recibieron posteriormente antiTNF.
El tiempo medio desde el diagnóstico del cáncer al inicio del
tratamiento inmunosupresor fue de unos 10 años. La tasa
de incidencia de neoplasias fue de 25,3/1.000 pacientes/
año en el grupo tratado con antiTNF frente a 38,3/1.000
pacientes /año en el grupo tratado con otros fármacos. El
ajuste por edad y sexo no modificó los resultados (OR:0,58,
IC 95% 0,23-1,43). La conclusión de los autores fue que el
antecedente de neoplasia en pacientes con AR que deben
recibir biológicos no aumenta el riesgo de desarrollo de una
nueva neoplasia. No obstante, llaman a la prudencia, destacando que es básica una adecuada selección de pacientes,
pues en esta serie la mayoría de pacientes se encontraban libres de enfermedad tumoral durante unos 10 años.
Recientemente se han publicado los datos de un estudio
francés(38) que nos aportan la información más específica e
interesante hasta la fecha, acerca del riesgo del tratamiento inmunosupresor en EII con antecedente de neoplasia.
Este estudio del grupo CESAME ha evaluado el riesgo de
desarrollar una nueva neoplasia o recurrencia de la previa
en pacientes con EII e historia de cáncer. Se incluyeron
17.047 pacientes de manera prospectiva y observacional,
68
Rev EII 13/2.indb 68
Tabla III. Riesgo de recurrencia de cánceres preexistentes tras
inmunosupresión postrasplante.
Riesgo
Órgano
Evitar inmunosupresión hasta
Bajo (0-10%)
Riñón (asintomático) Un año en remisión
Linfoma
Testículo
Cérvix
Tiroides
Intermedio
Mama
(10-25%)
Cuerpo uterino
Dos años en remisión
Colon
Próstata
Alto (>25%)
Vejiga
Riñón (sintomático)
Cinco años en remisión
Sarcoma
Melanoma
CCNM
Mieloma
de ellos 405 (2,4%) tenían historia personal de cáncer. La
mediana de seguimiento fue de 36 meses. La tasa de incidencia de cáncer en el seguimiento fue de 21,1/1.000
pacientes año y 6,1/1.000 pacientes año en pacientes con o
sin historia previa de cáncer, respectivamente. En el análisis
multivariante, la HR ajustada para cáncer incidente entre
pacientes con o sin neoplasia previa fue de 1,9 (IC 95%,
1,2-3). Cuando se estratificaba a los pacientes por el uso
de inmunosupresores el riesgo de cánceres nuevos fue
numéricamente, pero no estadísticamente superior en los
pacientes que recibieron inmunosupresores comparados
con aquellos que no lo hicieron (23,1/1.000 pacientes año vs
13,2/1.000 pacientes año), sin embargo el cáncer recurrente
fue similar (3,9 vs 6/1.000 pacientes año). Cabe destacar
que la mayoría de los pacientes de esta cohorte CESAME
que habían sido tratados con inmunosupresores recibieron
monoterapia con tiopurinas. Por tanto, este es el primer
estudio prospectivo acerca del riesgo de cánceres nuevos
o recurrencias en pacientes con EII que tienen antecedente
de neoplasia. Los resultados muestran que estos pacientes
presentan un riesgo aumentado de cualquier cáncer (nuevo o recurrente), con una incidencia superior de cánceres
nuevos respecto a recurrencias. Otra de sus conclusiones
fue que el uso de inmunosupresores no tenía un impacto
cuantitativo per se en el riesgo. La principal limitación del
estudio fue el escaso tamaño de la muestra de pacientes
con antecedente de neoplasia, lo que limita el poder estadístico de sus resultados. Con respecto al posicionamiento
de las principales guías y consensos en EIIC en esta materia
cabe destacar, pues son las más recientes y son nacio-
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
REVISIONES
nales, las recomendaciones de GETECCU(39) sobre el uso
de fármacos antiTNFa en la EII publicadas en 2013. Estas
indican literalmente: “la toma de decisiones en esta situación requiere coordinación multidisciplinaria con oncólogos
y hematólogos, y debe tener en cuenta diversos factores,
como el tipo histológico de la neoplasia, su estadificación,
la edad, las comorbilidades añadidas a la EII y a la neoplasia,
el grado de actividad inflamatoria de la EII y, finalmente, la
opinión del propio paciente”.
Control de los factores de riesgo para
malignidad
En la intención de minimizar en la medida de lo posible
el riesgo de malignidad en los pacientes con EII se han
de considerar una serie de factores de riesgo a la hora de
seleccionar la mejor estrategia de manejo con un adecuado perfil de seguridad. Algunos de ellos son modificables,
sobre los que es posible actuar, y otros son inmodificables.
Respecto a los factores modificables destacan el consumo
de tabaco, la fotoprotección, el déficit de vitamina D y
la terapia combinada biológicos-inmunomoduladores.
Existe evidencia reciente de que pacientes con EII y déficit
de vitamina D presentan un riesgo aumentado de cáncer(40). En el estudio de Ananthakrishnan el incremento en
los niveles plasmáticos de 25-OH-vitamina D se asoció a
disminución del riesgo de cáncer colorrectal en un 6% (OR,
0,94; IC 95%, 0,88-0,6) y de pulmón en un 5% (OR, 0,95;
IC 95%, 0,0-0,99). La terapia combinada parece añadir
un aumento al riesgo de malignidad cuando se asocia un
inmunomodulador al antiTNF. Debemos valorar determinados escenarios tales como el del paciente varón joven con
enfermedad limitada (enfermedad no extensa sin afectación
perianal) en los que parece más apropiada la monoterapia
antiTNF. La duración de la terapia combinada es otro aspecto controvertido, pero puede considerarse la suspensión
del fármaco inmunosupresor en pacientes con bajo riesgo
de recaída(41), siempre que se encuentren en remisión y
bajo vigilancia estricta pues esta estrategia se asocia con
descenso de los niveles plasmáticos del antiTNF. Un punto
también debatido es la sustitución de las tiopurinas por metotrexate en la terapia combinada con el fin de disminuir el
potencial riesgo neoplásico de la asociación. No obstante,
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 69
existe evidencia reciente de riesgo neoplásico asociado a
metotrexate en otros contextos clínicos, AR(42) y, por otra
parte, carecemos de evidencia de beneficio clínico en EII
con esta combinación(43). Entre los factores no modificables
se encuentran las características del paciente (edad) y de
su enfermedad (extensión, patrón del comportamiento y
manifestaciones extraintestinales). La edad es un factor
de riesgo per se para el desarrollo de neoplasias, sobre
todo a partir de los 65 años. Se ha establecido, asimismo,
una correlación entre la mayor extensión de la enfermedad,
mayor carga inflamatoria y manifestaciones extraintestinales
y riesgo de neoplasia(44). Es lógico pensar, por tanto, que un
control clínico enérgico y precoz podría ayudar a disminuir
este riesgo.
Conclusiones
Los pacientes con EII y antecedente de cáncer presentan
un riesgo aumentado de neoplasias de novo y recurrencias,
sobre todo de las primeras. El uso de inmunosupresores no
parece tener un impacto mayor en este riesgo. Por tanto,
no existe una contraindicación generalizada para el uso de
inmunosupresión en pacientes con antecedente de neoplasia sólida. Ahora bien, estos pacientes deben ser evaluados
para despistar otro cáncer latente, sobre todo si son mayores (mediante TC toracoabdominal y despistaje de cáncer de mama y próstata) si van a recibir inmunosupresión.
Parece razonable, además, controlar los factores de riesgo
modificables: adecuado nivel de vitamina D, evitar la terapia
combinada, abandono del tabaco, seguir los programas de
screening de cáncer poblacionales y usar fotoprotección.
Ante el escaso nivel de evidencia y la ausencia de guías
clínicas específicas se trata de una decisión compleja que
debe ser evaluada caso a caso, teniendo en cuenta: estadio,
tipo histológico, pronóstico, tiempo desde la finalización
del tratamiento oncológico, opinión consensuada del oncólogo, gravedad de la EII, impacto esperado de la terapia
inmunosupresora en el cáncer previo y la propia opinión
del paciente. En general, en pacientes con tumores con
riesgo de recurrencia intermedio o alto se debe considerar
un período libre de inmunosupresión de 2-5 años, usando
esquemas de tratamiento en monoterapia y en cooperación
con los oncólogos.
69
18/12/14 16:24
EII
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ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
REVISIONES
Paciente con tratamiento inmunomodulador al que se le diagnostica un tumor
en la piel, ¿debo modificar en algo mi actitud?
Juan Luis Mendoza1, Raquel Lana2, Carlos Taxonera1
Servicios de Aparato Digestivo1 y Medicina Interna2. Hospital Clínico San Carlos. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San
Carlos (IdISSC). Madrid
Resumen
La utilización de inmunomodulares y antiTNF puede incrementar el riesgo de ciertos tumores malignos de piel, estos
riesgos deben ser sopesados cuidadosamente frente al potencial beneficio que ofrecen estos tratamientos. Los inmunosupresores y antiTNF pueden ser iniciados tras el tratamiento del cáncer cutáneo. Esta decisión debe ser realizada
de forma individualizada, en colaboración con el oncólogo, de acuerdo a las características y pronóstico del cáncer
cutáneo, la gravedad de la enfermedad inflamatoria intestinal, el impacto de los inmunosupresores en el cáncer cutáneo
y el deseo del paciente.
Summary
Immunomodulators and biological agents may be associated with an increased risk of skin cancer. This risk should be
weighed carefully against the substantial benefits offered by these therapies. Immunosuppressive and antiTNF agents
may be initiated after the cancer treatment. This decision should be made individualized, together with the oncologist,
according to the characteristics and prognostic of the skin cancer, and intrinsic severity of inflammatory bowel disease,
impact of immunosuppressive therapies on skin cancer and the patient’s desire.
Palabras clave
Neoplasias malignas cutáneas, inmunosupresores, agentes biológicos.
Keywords
Skin malignant cancer, immunosuppressive, biological agents.
Introducción
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
sólo por el hecho de padecer esta enfermedad crónica tienen
un mayor riesgo de desarrollar tumores del tracto digestivo.
Entre ellos se incluyen las neoplasias del intestino grueso,
cuando está afectado el colon, tanto en la colitis ulcerosa
(CU) como en la enfermedad de Crohn (EC), y las neoplasias
del intestino delgado en la EC con afectación ileal. Además,
en la última década se ha producido un uso cada vez más
frecuente y precoz de los fármacos inmunomodulares (azatioprina, mercaptopurina y metotrexate) y de las terapias
biológicas [anticuerpos frente al factor de necrosis tumoral
(anti-TNF) como son infliximab, adalimumab, certolizumab
y golimumab] para controlar estas enfermedades crónicas.
El uso de estos tratamientos en la EII aunque produce im-
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 71
portantes beneficios en los pacientes puede estar asociado
con un incremento del riesgo para desarrollar tumores malignos, si bien parece que el riesgo global para desarrollar
una enfermedad neoplásica en los pacientes con EII no está
significativamente elevado en relación con la exposición con
las medicaciones utilizadas(1,2). Sí existen evidencias que
sugieren que el uso de inmunomodulares tiopurínicos (azatioprina y mercaptopurina) y anti-TNF, sobre todo cuando se
usan de forma combinada podría incrementar el riesgo de
padecer algunos tipos de linfomas y de tumores cutáneos.
Actualmente existe poca evidencia para afirmar que exista
una asociación entre los tratamientos utilizados en la EII y
otros tipos de tumores hematológicos o el resto de neoplasias extraintestinales sólidas(3).
71
18/12/14 16:24
EII
Las neoplasias cutáneas malignas son los tumores más
frecuentes. El cáncer cutáneo se origina a partir de las diferentes células de la piel, a partir de los queratinocitos
(carcinoma basocelular y carcinoma escamoso) que definiremos como neoplasias cutáneas no melanocíticas (NCNM)
y, a partir de los melanocitos, los melanomas. Existen otras
muchas neoplasias de piel, mas infrecuentes que los anteriores, como son los linfomas cutáneos, el sarcoma de
Kaposi, el dermatofibrosarcoma protuberans, etc.
En este trabajo nos vamos a centrar en cual es el riesgo
para padecer una neoplasia cutánea, fundamentalmente
las NCNM y los melanomas, en pacientes con EII que son
sometidos al tratamiento con inmunosupresores. Y, además,
intentaremos ayudar a decidir cuál es la mejor estrategia
a tomar en los enfermos que son tratados con inmunosupresores y/o antiTNFs cuando son diagnosticados de una
neoplasia cutánea maligna.
¿Existe un mayor riesgo de padecer
una neoplasia cutánea en pacientes en
tratamiento con inmunosupresores?
Históricamente, el tratamiento con inmunosupresores tiopurínicos en pacientes que han recibido un trasplante de
órgano sólido, sobre todo de riñón, se ha asociado con la
aparición de neoplasias cutáneas malignas(4) y, en menor
medida y con estudios de menor calidad, también en los pacientes reumatológicos expuestos durante largos periodos
de tiempo a inmunosupresión(5). Aunque debemos remarcar
que estas observaciones no son extrapolables de una forma
directa a la EII dado que el grado de inmunosupresión es
menor que en los pacientes trasplantados.
En pacientes tratados con tiopurinas la acumulación cutánea
de la 6-tioguanina (6-TG), se considera un factor carcinogénico. La exposición a la luz ultravioleta da lugar a la creación
de mutaciones del ácido desoxirribonucleico (ADN) y, por
lo tanto, provoca la aparición de NCNM(6).
Respecto al uso de los inmunosupresores tiopurínicos, en
pacientes con EII, la mayoría de los datos que tenemos son
retrospectivos y muchas veces limitados a series de casos(7).
Parece existir un incremento de la incidencia de carcinoma
epidermoide en la EII cuando se compara con la población
general, si bien estos estudios no controlaron la presencia
o no de tratamientos inmunosupresores. Un estudio retrospectivo de casos-controles(8) que incluyó a 53.377 pacientes con EII encontró un mayor riesgo de sufrir una NCNM
en pacientes expuestos durante mas de 90 días a terapia
combinada y el riesgo se incrementa si los pacientes están
expuestos durante mas de 1 año a tiopurinas. El principal
estudio prospectivo es la cohorte CESAME(9), que incluye
a 19.486 pacientes con EII y se realiza un seguimiento de
49.719 pacientes-año. La mayor incidencia de NCNM fue
en individuos caucásicos mayores de 65 años que habían
sido tratados previamente con tiopurinas o estaban de forma
activa con tiopurinas en el momento del diagnóstico.
72
Rev EII 13/2.indb 72
Menos datos tenemos respecto a la incidencia del melanoma cutáneo asociado a las tiopurinas(7), actualmente no
tenemos suficiente evidencia para pensar que las tiopurinas
incrementen el riesgo de melanoma cutáneo de una forma
significativa(3).
Respecto al uso de los antiTNFs, parece que predisponen
a la aparición de las neoplasias por las modificaciones que
provocan en el mantenimiento del sistema inmune. Un
meta-análisis publicado en el año 2011(10) en el que se incluyeron 74 ensayos clínicos aleatorizados, concluye que
existe un riesgo relativo de 2,02 (intervalo de confianza
1,11-3,95) para padecer una NCNM, lo que indica que la
aparición de estos tumores cutáneos, sí son una potencial
complicación del uso de las terapias biológicas en la EII
aunque su incidencia es baja(8). Este riesgo se incrementa
cuando utilizamos terapia combinada, el anti-TNF asociado
a cualquier inmunosupresor (tiopurinas, inhibidores de la
calcineurina, micofenolato o metotrexate)(8,11).
Un estudio retrospectivo también ha encontrado que los pacientes con EC, y no con CU, tratados con anti-TNF, podrían
tener un mayor riesgo de presentar melanoma cutáneo
OR=1,88 (IC 95%, 1,08-3,29) sin encontrar asociación con
las tiopurinas(12).
Finalmente el uso de metotrexate no parece que incremente el riesgo de padecer una neoplasia cutánea(3).
Por lo tanto, es importante que cuando pensamos en las
NCNM en pacientes expuestos a tiopurinas y/o anti-TNF
se debería recomendar a los enfermos utilizar la máxima
fotoprotección y realizar vigilancia rutinaria de la aparición
de lesiones cutáneas, sobre todo en pacientes con terapia
combinada, ya sea creando protocolos de actuación junto
con los dermatólogos o recomendando realizar autovigilancia a los pacientes expuestos.
¿Existe un mayor riesgo de recurrencia
de neoplasias en pacientes tratados con
inmunosupresores?
La mayor información sobre el riesgo de recurrencia de neoplasia en personas tratadas con inmunosupresores viene
de los estudios realizados en pacientes trasplantados. La
intensidad y la duración de la inmunosupresión parece que
se correlaciona con el riesgo de una NCNM(3). Un estudio
clásico es el realizado por Penn(13), que incluye a 823 individuos con historia previa de neoplasias malignas antes de
recibir un trasplante de riñón. El 22% (185) de los pacientes
padecieron una neoplasia postrasplante. Las neoplasias cutáneas, tanto los melanomas como las NCNM, presentaron
un riesgo elevado de recurrencia que se estimó en mas
del 25% junto con los tumores de vejiga, los sarcomas,
el mieloma y los carcinomas renales. En el otro extremo
estaban los tumores de bajo riesgo (estimado en <10%),
entre los que se incluyeron, los linfomas, los tumores testiculares, del cérvix uterino o del tiroides. Y en el riesgo
intermedio entre el 11 y el 25% estaban los tumores del
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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REVISIONES
cuerpo del útero, colon, próstata, y mama. Esta clasificación
llevo a recomendar que en el grupo de pacientes con bajo
riesgo se debía evitar la inmunosupresión un año, en los
de riesgo medio dos años y en los de alto riesgo, entre los
que se encuentran los cutáneos, no se debía incorporar la
inmunosupresión hasta los 5 años en remisión del tumor(14).
La experiencia que se tiene en la EII es con muestras
pequeñas y con seguimientos relativamente cortos. Los
datos relacionados con los inmunosupresores tiopurínicos viene reflejado por el estudio CESAME(15), donde se
siguieron a 405 pacientes que habían tenido un tumor
previo. Este grupo tiene un mayor riesgo de desarrollar
cualquier tumor (nuevo o recurrente), y con mayor frecuencia son tipos nuevos de cáncer. Otros factores de riesgo
para desarrollar cáncer son la edad y la exposición a los
inmunosupresores. Pero el tratamiento con inmunosupresores tiopurínicos no tiene un impacto importante, por si
mismo, sobre este incremento del riesgo a padecer una
neoplasia maligna.
Los datos que tenemos con los antiTNFs son en artritis
reumatoide(16), y de nuevo el número de pacientes incluidos es pequeño. Este registro no observó un mayor riesgo de recurrencia de neoplasias en los pacientes tratados
con antiTNF. Aunque conviene destacar un mayor riesgo
de recurrencia tumoral en personas con melanoma. Este
hallazgo no se ha reproducido en otros estudios con un
menor número de pacientes.
En general, tenemos poca información sobre el papel de
los antiTNF en la diseminación metastásica de pacientes
previamente diagnosticados de melanoma cutáneo donde
se considera que la enfermedad está controlada. Son casos clínicos aislados. Un paciente trasplantado presentó
metástasis del melanoma treinta años después de permanecer con azatioprina y prednisona(17) y otros dos casos que
estuvieron mas de 10 años con azatioprina y el otro más
de 18 meses(18), en estos dos casos se describe la regresión de la enfermedad metastásica cuando se suspende
el tratamiento con inmunosupresores, poniendo de relieve
el papel negativo de la inmunosupresión en paciente con
melanomas en estadio avanzado de la enfermedad.
Escenarios tras el diagnóstico de un tumor
cutáneo en un paciente en tratamiento con
inmunosupresores
Cuando se diagnostica una neoplasia cutánea en un paciente con inmunosupresores se pueden dar dos posibles
situaciones(19):
•La primera situación es que la neoplasia cutánea sea
completamente extirpada y el riesgo de recurrencia de
esta neoplasia sea inexistente a pesar del tratamiento
con inmunosupresores. Esta situación es mas fácil de
identificar en las NCNM.
•La segunda situación es que el riesgo de recurrencia de
la neoplasia sea cuantificable y que el papel de los in-
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munosupresores pueda empeorar este pronóstico. Esta
situación es mas frecuente en el melanoma.
El mayor problema y que hace que tengamos importantes niveles de incertidumbre es que muchas veces estas
dos situaciones son indistinguibles clínicamente. Por este
motivo, ante el diagnóstico de una neoplasia, es acertado
suspender, al menos transitoriamente, el tratamiento con inmunosupresores hasta conocer los diferentes factores que
participan en el pronóstico de la enfermedad neoplásica.
Factores a tener en cuenta para la toma
de decisiones al diagnosticar un tumor
cutáneo mientras están en tratamiento con
inmunosupresores
Los aspectos que tenemos que tener en cuenta son: el tipo
y características del tumor cutáneo, la situación de la EII y la
decisión que tome el paciente en relación a esta situación.
Lo primero que tenemos que valorar es la naturaleza de la
neoplasia cutánea, el estadiaje de la enfermedad, el pronóstico a largo plazo de la neoplasia y las posibilidades de
la recurrencia del tumor de forma individualizada teniendo
también en cuenta las características del paciente (edad,
sexo, raza, etc.). Para valorar adecuadamente esta situación,
que es la más importante, es clave el papel del oncólogo.
Por lo tanto, no se debe tomar una decisión sin ser consensuada con el oncólogo(20).
El papel del gastroenterólogo también es muy importante
puesto que debe de valorar la necesidad de mantener el
tratamiento con inmunosupresores para controlar la EII.
Esta decisión debe incluir aspecto como el curso evolutivo
de la EII, la gravedad de la enfermedad, el motivo de indicación de la inmunosupresión, las complicaciones previas de
la EII, y la situación clínica del paciente(21). Y es importante
intentar evitar la terapia combinada(8,11).
Y, finalmente, es fundamental tener en cuenta la opinión
del paciente una vez que conozca el riesgo potencial de
recurrencia de la neoplasia y la necesidad de continuar utilizando inmunosupresores para controlar la EII.
Las neoplasias cutáneas malignas no
melanocíticas (NCNM) (espinocelular y
basocelular)
El carcinoma espinocelular, o escamoso es una neoplasia
maligna que se genera en los queratinocitos de la epidermis. Estas neoplasias pueden provocar la destrucción del
tejido local o metástasis, sobre todo en los ganglios cercanos, que pueden incluso llevar a la muerte. El tratamiento
precoz que consiste en la extirpación por diferentes técnicas
suele ser curativo. En la tabla I se pueden ver los factores
pronósticos de recurrencia y que se deben tener en cuenta
a la hora de pensar en mantener el tratamiento con inmunosupresores. Estas características permiten clasificar los
tumores en bajo y alto riesgo de recurrencia. En general el
pronóstico del carcinoma espinocelular es excelente, con
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EII
Tabla I. Factores de riesgo identificados para la recurrencia de
las carcinomas espinocelulares.
•Localización/tamaño
•Bordes de resección bien o mal definidos
•Tumor recurrente
•Uso de inmunosupresores
•Lugares de tratamiento con radioterapia o inflamación crónica
•Crecimiento del tumor rápido
•Síntomas neurológicos
•Tumor pobre o moderadamente diferenciado
•Profundidad del tumor >2 mm. Niveles 4 y 5 de Clark
•Afectación perineural o perivascular
una supervivencia a los 5 años mayor del 90%(22). Cuando
el tratamiento inicial no tiene éxito la enfermedad recurre
en los nódulos linfáticos regionales, y muy raramente, se
producen metástasis a distancia que habitualmente se relacionan con tumores no tratados durante mucho tiempo,
o mal diagnosticados. El porcentaje de carcinomas espinocelulares que metastatizan es del 2 al 5 por ciento(23).
En cambio, el carcinoma basocelular, que surge de la capa
basal de la epidermis, excepcionalmente presenta metástasis(24), tiene un crecimiento lento y, por lo tanto, un pronóstico
excelente, siendo curativa la extirpación de la lesión en la
mayoría de las ocasiones. Es el tumor cutáneo mas frecuente.
Suele aparecer en zonas que habitualmente están expuestas
al sol. Los mayores problemas los genera cuando crecen cerca de los orificios como la nariz, los ojos y las orejas, porque
puede provocar importante lesiones que desfiguran el rostro
y pueden destruir la piel, el cartílago e incluso el hueso.
Los pacientes con una historia de NCNM tienen una mayor
incidencia de tener un segundo tumor cutáneo (basocelular,
espinocelular o melanoma), el riesgo de tener otra NCNM
es del 50% a los 5 años(25). Esto provoca la necesidad de
realizar una mayor vigilancia de estos pacientes y de que
eviten la luz solar sobre todo si además están en tratamiento con inmunosupresores.
Tumores cutáneos melanocíticos
El melanoma es el tumor cutáneo mas grave y es la sexta
causa de muerte por tumores en los Estados Unidos(26). A
diferencia de las anteriores neoplasias descritas, los melanomas son tumores agresivos que se pueden extender
sin que podamos predecir esta situación y pueden afectar
a cualquier órgano. El diagnóstico y el tratamiento precoz
son las claves para disminuir la mortalidad asociado a este
tumor. No todos los melanomas tienen la misma gravedad.
Existen 4 tipos histológicos de melanomas que son el lentigo maligno, el extensivo superficial, el acrolentiginoso y
el nodular. No todos tienen la misma agresividad. El pronóstico en los pacientes con melanoma viene determinado
por el grosor del tumor primario, el grado de ulceración, el
rango mitótico y la presencia y extensión de enfermedad
metastásica.
La base de datos de la American Joint Committee on Cancer
(AJCC) con más de 25.000 pacientes con melanoma en
estadios I y II ha servido para desarrollar y validar una herramienta de predicción electrónica para los pacientes que
presentan una enfermedad localizada(27). Esta herramienta
de investigación está disponible en Internet para ayudar
en la evaluación de riesgos y la toma de decisiones (www.
melanomaprognosis.org). El estadiaje y el pronóstico están
basados en las características del tumor (T), la presencia
de infiltración linfática por la neoplasia (L) y la presencia de
metástasis (M). Esta clasificación permite correlacionar el
estadio de la enfermedad con la supervivencia a los 5 años
(Tabla II). A pesar de todo, no hay un consenso general
en cuanto a cómo debería realizarse la estadificación y el
seguimiento de los pacientes con melanoma cutáneo, con
el objeto de detectar las recaídas de la enfermedad. Hay
una gran variabilidad en cuanto e estas recomendaciones
entre los distintos consensos o guías internacionales y hay
pocos datos bibliográficos que las soporten.
¿Qué dicen las guías clínicas respecto al
tratamiento con antiTNF e inmunosupresores
en pacientes con historia de neoplasia?
Actualmente no existen guías de consenso para ayudar a
manejar los pacientes con historia previa de tumor y el uso
de inmunosupresores para controlar la EII(28).
Respecto a los tumores cutáneos las guías de la European
Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), indican que el
uso de antiTNFs está contraindicado en los pacientes con
historia previa de linfoma, y que se debe de considerar
cuidadosamente e individualmente cada caso el iniciar el
Tabla II. Tabla de supervivencias en función del estadio del melanoma según la clasificación TNM.
Estadio
Características
Supervivencia a los 5 años
0
Solo capa externa sin invadir tejidos
I
En epidermis. No afectación ganglionar. Grosor menor de 2 mm
90-95%
II
Hasta la dermis. No afectación ganglionar. Grosor 2-4 mm
45-85%
III
Afecta debajo piel. Tumores satélites. Afectación ganglionar cerca del principal. Grosor >4 mm
45%
IV
Afectación ganglionar alejado del tumor original
10%
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97%
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REVISIONES
Resección completa del tumor cutáneo no melanocítico
Azatioprina
Mercaptopurina
Reiniciar tratamiento
Infliximab
Metotrexate
Raramente parar el tratamiento
En caso de haber parado, reiniciar
No reiniciar tratamiento inmunosupresor
-Recurrencia significativa del tumor
-Secuelas que desfiguren al paciente
-Enfermedad metastásica
-No claro si al suspender los tiopurínicos
disminuye el riesgo
-Control por dermatólogo relativamente
fácil: examen cutáneo y evitar el sol
(cremas protectoras y gorra)
Figura 1. Propuesta de algoritmo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con inmunosupresores que son
diagnosticados de una neoplasia cutánea no melanocitica (basocelular y escamoso).
tratamiento con antiTNF en aquellos pacientes con historia
previa de cánceres extraintestinal y no hematopoyéticos(29).
Por otro lado, tenemos las pautas dadas de inicio de inmunosupresores en los pacientes trasplantados con historia
previa de neoplasia que se han comentado previamente(14)
y que no deberían ser extrapolables a los pacientes con EII
por el diferente nivel de inmunosupresión y las características de los pacientes.
Por estos motivos es difícil dar unas pautas de actuación en
estos pacientes, pero en el siguiente apartado propondremos un algoritmo de actuación para enfermos que debutan
con una neoplasia cutánea y se encuentran en tratamiento
con inmunosupresores.
Una vez que se ha confirmado que el paciente está libre de
enfermedad se puede comenzar a realizar el tratamiento
con los inmunosupresores o antiTNF, intentando evitar la
combinación de ambos tratamientos para el control de la
EII. En caso de que exista enfermedad locorregional con
afectación ganglionar, la presencia de metástasis a distancia, o la presencia de lesiones que desfiguren de forma muy
importante al paciente no debería reiniciarse el tratamiento
con los inmunosupresores o antiTNF. Además, existe otra
situación en la que no se deberían reintroducir, que es cuando se producen recurrencias continuas de la enfermedad
neoplásica, dado el alto índice que tienen estas neoplasias
en individuos inmunosuprimidos.
Algoritmos propuestos
Propuesta de algoritmo en pacientes
diagnosticados de melanoma (Fig. 2)
Ante la situación clínica de un paciente con EII en tratamiento con inmunosupresores y/o antiTNF y la aparición
de una neoplasia maligna. Lo primero que se propone, y
que está aceptado de una forma general, es suspender
el tratamiento con inmunosupresores y/o antiTNF hasta
que se tenga adecuadamente estadiado y tratado el tumor
maligno diagnosticado.
Propuesta de algoritmo en pacientes
diagnosticados de NCNM (basocelular y
escamoso) (Fig. 1)
En este tipo de neoplasias, no todos los autores están de
acuerdo en la retirada de los inmunosupresores tiopurínicos
en el manejo rutinario habitual de estos pacientes(7). Incluso
se propone mantener el tratamiento con los antiTNF. Si bien
es probable que sea más cauto retirar el inmunosupresor
y/o el antiTNF hasta tener adecuadamente controlada, estadiada y tratada la NCNM.
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De nuevo aquí se propone no suspender los inmunosupresores tiopurínicos dada la baja asociación con el melanoma,
sin embargo sí se propone la suspensión de los antiTNF.
De nuevo consideramos que deberían suspenderse ambos tratamientos hasta tener adecuadamente estadiado y
determinado el pronóstico del paciente. En los estadios 0
y I y algunos estadios II (en función del riesgo de recaída)
se podría reiniciar de forma inmediata el tratamiento con
inmunosupresores, mientras que para los antiTNF se debería de retrasar esta decisión entre 1 y 2 años después
de haber realizado el tratamiento del melanoma y, viendo
la evolución del paciente, tomar la decisión. Incluso se podría proponer no reiniciarlo hasta los 5 años como se hace
en los pacientes trasplantados por ser tumores con alto
riesgo de recurrencia en personas inmunosuprimidas. En
los estadios II, III y IV no debería reiniciarse el tratamiento
con inmunosupresión, ni el uso de antiTNF.
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EII
Resección completa del melanoma
No
(metástasis afectación ganglionar, II, III y IV)
Sí
(alta probabilidad curación, 0, I, II?)
Azatioprina/mercaptopurina metotrexate?
Reiniciar tratamiento
Infliximab
Reiniciar tratamiento 1-2 años
libre enfermedad
No reiniciar tratamiento
inmunosupresor, ni anti TNF
Incluso no necesario suspender por baja
asociación en el momento del diagnóstico?
Figura 2. Propuesta de algoritmo en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en tratamiento con inmunosupresores que son
diagnosticados de un melanoma.
Conclusiones
Los pacientes tratados con inmunosupresores tiopurínicos
tienen un mayor riesgo de padecer una NCNM y son un
cofactor de riesgo más a tener en cuenta con otros como
son la edad, el sexo, la raza y la exposición solar. Este riesgo se incrementa si se utilizan los antiTNFs combinados
con inmunosupresores. Los antiTNF podrían incrementar
el riesgo de sufrir melanomas.
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen un
mayor riesgo de desarrollar cualquier tipo de tumor (nuevo
o recurrente), si bien es más frecuente la aparición de
nuevos tumores, que la recurrencia de una neoplasia ya
tratada.
Es difícil cuantificar cuál es el riesgo real de recurrencia en
un paciente con una neoplasia cutánea al que se le mantiene en tratamiento con inmunosupresores.
El tratamiento en los pacientes con una historia de neoplasia cutánea debe ser individualizado y se debe tener
en cuenta el tipo de tumor, el estadio de la enfermedad, la
necesidad de uso de inmunosupresores para controlar la
EII y la opinión del oncólogo y del paciente.
Las neoplasias cutáneas no melanocíticas (NCNM) tienen
un pronóstico excelente, el tratamiento local suele ser
curativo y los mayores problemas están relacionados con
la aparición de metástasis locales y con las lesiones que
desfiguren a los pacientes. Es habitual que presenten una
segunda neoplasia con el tiempo y por esto es importante
realizar medidas preventivas en estos pacientes.
Los melanomas son neoplasias cutáneas más agresivas y
con peor pronóstico. No existe un claro consenso de cómo
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Rev EII 13/2.indb 76
detectar las recaídas de la enfermedad. Incluso en aquellos
pacientes en estadios I y II con enfermedad localizada en
la piel se debe evaluar el riesgo de recaída. Por lo tanto, el
mantener el tratamiento con inmunosupresores y/o antiTNF
debe ser evaluada de una forma mas individual y con ayuda
del oncólogo.
No existen guías clínicas para el manejo de las pacientes
con EII con neoplasias cutáneas en tratamiento con inmunosupresores.
El diagnóstico de una neoplasia cutánea no melanocítica en
general va a permitir seguir con el tratamiento inmunosupresor, intentando evitar la terapia combinada excepto en
las situaciones en las que exista extensión de la enfermedad, ya sea local linfática o metastásica, enfermedad muy
deformante o recurrencia muy significativa de la neoplasia.
En los pacientes diagnosticados de melanomas en los estadios con buen pronóstico se podría iniciar el tratamiento
con tiopurinas de forma inmediata, y retrasar la incorporación de los antiTNF unos 2 años y, en caso de enfermedad
más avanzada, no reiniciar la inmunosupresión, ni el uso
de antiTNF.
Abreviaturas
Ácido desoxirribonucleico (ADN); American Joint Committee
on Cancer (AJCC); anticuerpos frente al factor de necrosis
tumoral (anti-TNF); colitis ulcerosa (CU); enfermedad de
Crohn (EC); enfermedad inflamatoria intestinal (EII); European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO); neoplasias
cutáneas malignas no melanocíticas (NCNM); 6-tioguanina
(6-TG).
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REVISIONES
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Artículos más relevantes en
investigación clínica y básica
EII
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Antonio López San Román
Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Clinical utility and diagnostic accuracy of faecal calprotectin for IBD at first
presentation to gastroenterology services in adults aged 16-50 years
Utilidad clínica y exactitud diagnóstica de la determinación de calprotectina fecal en pacientes adultos entre 16 y
50 años que consultan por primera vez en un servicio de gastroenterología
Kennedy NA, Clark A, Walkden A, Chang JCW, Fascí-Spurio F, Muscat M, Gordon BW, Kingstone K, Satsangi J, Arnott IDR, Lees CW.
Western General Hospital, Edimburgo. Escocia, Reino Unido
J Crohns Colitis. 2014. pii: S1873-9946(14)00218-9.
Resumen
ANTECEDENTES. Diferenciar la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de los trastornos gastrointestinales funcionales
(GI) sigue siendo un problema importante para los gastroenterólogos y médicos de Atención Primaria, y puede ser
difícil si se emplean únicamente elementos de juicio clínicos. La calprotectina fecal (CF) es un marcador de inflamación
intestinal, aunque no de cáncer, que puede ser útil en este contexto. OBJETIVO. Este estudio retrospectivo tuvo como
objetivo determinar el uso más eficaz de la CF en pacientes entre 16 y 50 años de edad, que consultaron por presentar
síntomas gastrointestinales atribuibles al tracto bajo. MÉTODOS. Se recuperaron los resultados del análisis de CF de los
pacientes que acudieron a las consultas de Aparato Digestivo en Edimburgo entre los años 2005 y 2009, procedentes
del Registro de CF de Edimburgo, que contiene muestras de 16.000 pacientes. Se examinaron las historias clínicas para
identificar los datos demográficos, las investigaciones llevadas a cabo con posterioridad y los diagnósticos finales.
RESULTADOS. Se incluyeron 895 pacientes en el análisis principal, 65% mujeres, con una mediana de edad de 33 años.
El diagnóstico final fue de EII en el 10,2%, de otra enfermedad orgánica digestiva en el 7,3% y de enfermedad funcional
en el 63,2%. Las medianas de los valores de CF en estos tres grupos fueron, respectivamente, de 1.251, 50 y 20 µg/g (p
0,0001). En el análisis ROC, el área bajo la curva para la determinación de CF como predictor de EII frente al trastorno
funcional fue de 0,97. Utilizando un umbral de ≥50 µg/g para la distinción entre EII y enfermedad funcional, se obtuvieron
una sensibilidad de 0,97, una especificidad de 0,74, un valor predictivo positivo de 0,37 y un valor predictivo negativo de
0,99. Combinando la determinación con el juicio basado en la presencia de síntomas de alarma, la sensibilidad fue del
1,00. CONCLUSIONES. La aplicación de la determinación de CF en el estudio diagnóstico inicial de pacientes jóvenes
con síntomas gastrointestinales, particularmente en aquellos sin síntomas de alarma, es muy precisa en la exclusión
de la EII, y puede ser un elemento que tranquilice tanto a pacientes como a médicos.
Summary
BACKGROUND. Distinguishing inflammatory bowel disease (IBD) from functional gastrointestinal (GI) disease remains
an important issue for gastroenterologists and primary care physicians, and may be difficult on the basis of symptoms
alone. Faecal calprotectin (FC) is a surrogate marker for intestinal inflammation but not cancer. AIM. This large retrospective study aimed to determine the most effective use of FC in patients aged 16–50 presenting with GI symptoms.
METHODS. FC results were obtained for patients presenting to the GI clinics in Edinburgh between 2005 and 2009 from
the Edinburgh Faecal Calprotectin Registry containing FCs from N16,000 patients. Case notes were interrogated to identify
demographics, subsequent investigations and diagnoses. RESULTS. 895 patients were included in the main analysis, 65%
female and with a median age of 33 years. 10.2% were diagnosed with IBD, 7.3% with another GI condition associated
with an abnormal GI tract and 63.2% had functional GI disease. Median FC in these three groups were 1,251, 50 and 20
μg/g (p b 0.0001). On ROC analysis, the AUC for FC as a predictor of IBD vs. functional disease was 0.97. Using a thres-
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Rev EII 13/2.indb 78
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
ARTÍCULOS MÁS RELEVANTES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y BÁSICA
hold of ≥50 μg/g for IBD vs. functional disease yielded a sensitivity of 0.97, specificity of 0.74, positive predictive value
of 0.37 and negative predictive value of 0.99. Combined with alarm symptoms, the sensitivity was 1.00. CONCLUSIONS.
Implementation of FC in the initial diagnostic workup of young patients with GI symptoms, particularly those without
alarm symptoms, is highly accurate in the exclusion of IBD, and can provide reassurance to patients and physicians.
Palabras clave
Calprotectina fecal, enfermedad inflamatoria intestinal.
Keywords
Fecal calprotectine, inflammatory bowel disease.
La calprotectina es una proteína presente en los neutrófilos.
Determinando la calprotectina fecal (CF) conseguimos tener
un correlato directo de la presencia de estas células en
las heces y, por lo tanto, en cualquier proceso patológico
que en ese momento pueda estar afectando a la pared
intestinal.
En nuestro día a día, podremos emplear la determinación
de CF con diversas intenciones. Mucha de la información
médica que consultamos a este respecto corresponde al
papel de la CF en la monitorización del tratamiento, ya sea
como medida de sus resultados o como predictor de su
necesidad. Sin embargo, hay un terreno en el cual esta determinación se desenvuelve muy bien, y este es la diferenciación de la causa de los síntomas de presentación en una
persona que consulta por trastornos digestivos atribuibles
al tracto bajo (es decir, diferentes a la dispepsia en todas
sus formas). Es de sobra conocido para todos que las enfermedades que denominamos funcionales (concretamente
la esfera del síndrome del intestino irritable), son extraordinariamente prevalentes en nuestro medio. Además, también sabemos que los síntomas del síndrome del intestino
irritable pueden en algunos casos ser muy parecidos a los
de la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, ahí
se acaban las similitudes.
La mayoría de los estudios que estudian el papel de la
determinación de CF en la diferenciación entre un cuadro
de síntomas funcionales y una enfermedad inflamatoria
intestinal proceden de la comparación de series de pacientes ya diagnosticados y, por lo tanto, son una versión
“domesticada” de lo que es la realidad. A pesar de ello,
han emergido datos que nos indican que es un aliado nada
despreciable en el diagnóstico, con una sensibilidad del
95% y una especificidad del 91% a la hora de diferenciar
a personas con EII de controles sanos. La CF, en este
sentido, podría tener un papel interesante como filtro
inicial de alta sensibilidad no para diagnosticar, sino para
separar a aquellos pacientes que deben ser sometidos
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
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a pruebas diagnósticas más agresivas y caras. Fundamentalmente, la indicación de la prueba más importante
en este contexto, la ileocolonoscopia, podría refinarse
considerablemente. Una salvedad necesaria que hay que
hacer es que la clínica no pierde su importancia: la CF
tiene una sensibilidad y una especificidad nada satisfactorias en el diagnóstico del cáncer de colon, si se emplea
de manera aislada.
Todos estos datos teóricos o semiteóricos deben ser contemplados en una situación en la que el análisis de CF no
se dedique a la comparación de valores entre series de
pacientes ya diagnosticados. Las preguntas que se nos ocurren son trascendentes. ¿Puedo trasladar esto a mi práctica
clínica? Si dispongo de CF en mi consulta, ¿me permitirá
esto distinguir con un grado de confianza suficiente a los
pacientes que requieren investigaciones más profundas?
¿Me inducirá a error?
El presente estudio coloca a la CF en una situación real y en
el momento al que nos estamos refiriendo: el empleo de
esta determinación en personas sin diagnóstico previo, que
acuden por primera vez a un Servicio de Aparato Digestivo
a consultar por una serie variada de síntomas atribuibles al
tracto digestivo bajo.
Los autores analizaron un registro de la ciudad de Edimburgo, que incluye determinaciones de CF correspondientes a
16.267 pacientes. Se incluyeron casos determinados entre
2005 y 2009, para dar un adecuado tiempo de evolución
antes de evaluar el diagnóstico final. La consideración de
síntomas digestivos en personas mayores de 50 años tiene
una calidad diferente, pues esta es la frontera que las guías
de diagnóstico marcan como aquella a partir de la cual el
diagnóstico de neoplasia debe pasar a un primer plano; a
partir de este momento de la vida, el dato aislado de la edad
va a determinar la elección de pruebas diagnósticas, con
mucho menor peso de los síntomas. Por esta razón, los
autores seleccionaron, de entre las aproximadamente 6.500
determinaciones que ya tenían un seguimiento adecuado,
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EII
1.544 correspondientes a personas entre 16 y 50 años. De
estas, 895 correspondían a CF solicitadas con intención
diagnóstica en personas que consultaban con síntomas de
reciente comienzo y que no padecían otras enfermedades
que pudieran actuar como factor de confusión. También se
excluyó a los pacientes bajo tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos.
Se investigaron los diagnósticos finales o los resultados de
la ileocolonoscopia hasta un mínimo de tres años después
de la determinación de CF. Aproximadamente 2/3 de los
pacientes eran mujeres, con una edad media en torno a los
33 años. El límite de normalidad se situó en los 50 µg/g de
heces. Para el análisis de costes, se consideró que la CF
tenía un precio de unos 30€, por 700€ de la colonoscopia
y 450€ de la rectosigmoidoscopia.
De los pacientes estudiados, 566 (63%) se diagnosticaron finalmente de síndrome de intestino irritable/trastorno
funcional, 91 (10,2%) de EII, aproximadamente un 15%
tuvo otros diagnósticos orgánicos, en un 5% los síntomas
desaparecieron y solamente en un 3% de los casos se
interrumpió el seguimiento.
La variación de los valores de CF no tuvo relación ni con la
edad, ni con el sexo ni con el uso de tabaco. Fueron muchísimo más altos (1.251 µg/g de mediana) en pacientes con
diagnóstico final de enfermedad inflamatoria intestinal que
en pacientes con otros diagnósticos orgánicos (mediana 50)
o con diagnóstico final de cuadros funcionales (mediana
20) (p 0,0001, en ambos casos). Dentro de los pacientes
con EII, hubo proporciones similares de colitis ulcerosa y
de enfermedad de Crohn, en torno a un 45% cada uno,
correspondiendo el 10% restante a colitis no clasificada.
En los pacientes con enfermedad de Crohn, la CF fue más
alta si había participación del colon (L2-L3) que si la enfermedad era solo ileal (L1) (mediana de 1.280 vs 485 µg/g).
sin embargo, entre las diferentes extensiones de la colitis
ulcerosa no hubo diferencias. En el análisis de curvas ROC,
el área bajo la curva fue de 0,85 para predicción de organicidad y de 0,97 para predicción de enfermedad inflamatoria
intestinal frente a trastorno funcional.
Hemos dicho antes que no se debía quitar a la clínica su papel. Pues bien, se detectaron síntomas de alarma (sangrado
rectal, diarrea sanguinolenta, síntomas nocturnos, pérdida
de peso, anemia) en un 25% de los casos que finalmente
se diagnosticaron de trastorno funcional, un 86% de los
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Rev EII 13/2.indb 80
pacientes que terminaron con diagnóstico de enfermedad
inflamatoria intestinal y en un 54% de los otros trastornos
orgánicos (p < 0,0001). El valor predictivo positivo de los
síntomas de alarma para enfermedad inflamatoria intestinal
u otro trastorno orgánico versus trastorno funcional, fue de
0,45 y el valor predictivo negativo de 0,91, con sensibilidad
de 0,72 y especificidad de 0,75.
La asociación de ambos elementos, CF y síntomas de alarma, mejora la diferenciación de los casos funcionales y orgánicos. Ninguno de los pacientes sin síntomas de alarma y
con CF < 50 µg/g se diagnosticó finalmente de enfermedad
inflamatoria intestinal.
La regresión logística múltiple identificó como predictores
de enfermedad inflamatoria intestinal y no de enfermedad
funcional a la CF o la proteína C reactiva elevadas, el sexo
masculino, los síntomas de alarma y la albúmina baja.
Como estrategia, la determinación aislada de CF tuvo la
mejor especificidad para el diagnóstico de enfermedad
inflamatoria versus trastorno funcional. La mejor combinación de sensibilidad y especificidad se obtuvo mediante la
exploración conjunta de síntomas de alarma y la presencia
de una CF ≥ 50 μg/g. Con esta estrategia, la sensibilidad de
enfermedad inflamatoria intestinal versus trastorno funcional fue de 1,00, con una especificidad de 0,54.
En el periodo estudiado, 395 pacientes consultaron sin síntomas de alarma y con CF normal. Un 51% se exploró mediante colonoscopia o sigmoidoscopia, encontrando tan solo
pólipos adenomatosos en tres de ellos. Si se hubiera descartado hacer la prueba por la calprotectina normal, el ahorro
en costes en ese periodo hubiera sido de unos 105.000€.
Por lo tanto, esta serie tan amplia demuestra que la incorporación del análisis de CF al estudio de los pacientes
con síntomas atribuibles al tracto digestivo inferior puede
disminuir la presión asistencial mediante la identificación de
pacientes que pueden ser seguidos en Atención Primaria y
que no necesitan más investigaciones. La especificidad que
este estudio encuentra es menor que la descrita por otros
autores, pero aquellos usaban controles sanos, y no una
población real de pacientes como estos. La determinación
de proteína C reactiva no es superior a la de CF. De hecho,
hay que remarcar el valor predictivo negativo para enfermedad inflamatoria intestinal del 99,0% para una calprotectina
menor de 50 µg/g, que sube a 1,00 si el paciente no tiene
síntomas de alarma.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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EII
Artículos más relevantes en
investigación clínica y básica
INVESTIGACIÓN BÁSICA
Luis Menchén Viso
Sección de Gastroenterología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Crohn’s disease-associated Escherichia coli survive in macrophages by
suppressing NFκB signaling
La Escherichia coli asociada a Crohn sobrevive en los macrófagos mediante la supresión de señal de NFκB
Rahman K, Sasaki M, Nusrat A, Klapproth JA.
Emory University, Atlanta, EE.UU.
Inflammatory Bowel Diseases. 2014;20:1419-25.
Resumen
El objetivo del trabajo es analizar los mecanismos por los cuales Escherichia coli adherente-invasiva (AIEC) –una bacteria
que coloniza la mucosa ileal de pacientes con enfermedad de Crohn– es capaz de sobrevivir en macrófagos infectados
y desencadenar la liberación de elevadas cantidades de TNFa. El estudio demuestra que AIEC sobrevive en macrófagos
mediante la supresión inicial de la activación de NFkB; su persistencia, no obstante, desencadena una activación crónica
de este factor de transcripción que da lugar a un incremento mantenido de la secreción de TNFa.
Abstract
The aim of the study is to analyse the mechanisms by which adherent-invasive Escherichia coli (AIEC) survives within
macrophages, on which induces the secretion of high concentration of TNFa. The study demonstrates that AIEC –that
colonizes the ileal mucosa of patients with Crohn’s disease– survives within macrophages by initially supressing NFkB
activation; but its persistence within the cells induces chronic activation of this transcription factor, which in turns increases macrophage TNFa secretion.
Palabras clave
Enfermedad de Crohn, Escherichia coli adherente-invasiva, macrófagos, NFkB, TNFa.
Keywords
Crohn’s disease, adherent-invasive Escherichia coli, macrophages, NFkB, TNFa.
Comentario
En el número anterior de “EII al día” comentamos un
trabajo que demostraba que la infección por Escherichia
coli adherente-invasiva (AIEC) –un serotipo que coloniza la
mucosa del íleon terminal de pacientes con enfermedad
de Crohn (EC)– altera la respuesta inmunitaria innata del
huésped mediante la modificación de la expresión de microARNs. AIEC es capaz de invadir las células epiteliales
intestinales, y pasar a la lámina propia y a la submucosa,
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
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donde es fagocitado por los macrófagos; en condiciones
normales y mediante un proceso de autofagia adecuado, las
células epiteliales intestinales y los macrófagos del huésped son capaces de impedir la replicación intracelular de
este microorganismo y, por tanto, contribuir al control de
la infección. Sin embargo, los pacientes con EC muestran
de manera característica una disminución de la capacidad
de eliminar bacterias intracelulares, debido a una respuesta
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EII
inmune innata defectuosa; este fenómeno desempeña un
papel clave en la patogenia de la cronicidad que caracteriza
la entidad.
En la misma línea, un grupo de investigadores norteamericanos analizan en este trabajo los mecanismos por los
cuales dos cepas de AIEC, aisladas del íleon (cepa LF82) y
del colon (cepa 13I) de pacientes con EC, son capaces de
sobrevivir y multiplicarse en el interior de una línea de macrófagos murinos en cultivo. Para ello, corroboran en primer
lugar la capacidad que muestran las cepas de AIEC asociadas a la EC –y no las cepas control– de invadir y replicarse
en el interior de los macrófagos y las células epiteliales
intestinales en cultivo, sin inducir su apoptosis, así como de
inducir la secreción por parte de los macrófagos de TNFa e
IL-6. Curiosamente, los investigadores también demuestran
que una cepa comensal de E. coli (no asociada a EII) indujo
de forma significativa la secreción de IL-10 –una molécula
clave en el mantenimiento de la tolerancia fisiológica– en
comparación con las cepas de AIEC aisladas de pacientes
con inflamación intestinal.
Pero el trabajo analiza, además, los mecanismos responsables de los fenómenos descritos con anterioridad y se
centra en el estudio de las vías de las MAPK (mitogenactivated protein kinases) –ERK1/2, p38 y JNK– que es
sabido median el desarrollo de señales proinflamatorias
en respuesta a infecciones bacterianas. Pues bien, la infección de macrófagos en cultivo con todas las cepas de E.
coli analizadas dio lugar a un incremento de la fosforilación
(i.e., activación) de ERK1/2 (extracellular signal-regulated
kinases 1 y 2); el rango de activación resultó mayor y más
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Rev EII 13/2.indb 82
precoz en los macrófagos infectados con la cepa de AIEC
13I aislada del colon de pacientes con EC. De la misma
forma, la fosforilación de p38 aumentó tras la incubación
de los macrófagos con todas las cepas de E. coli estudiadas, siendo de mayor rango con la cepa LF82 aislada del
íleon terminal de pacientes con EC. Y, por último, todas las
cepas indujeron también la fosforilación de JNK aunque, en
el caso de LF82, resultó de mayor rango. En resumen, y a
la vista de estos resultados, AIEC 13I regula la expresión
de citoquinas predominantemente mediante la activación
de ERK1/2, mientas que la cepa LF82 ejerce un efecto
pro-inflamatorio a través, principalmente, de la activación
de p38 y JNK.
Por otra parte, el estudio demuestra que AIEC 13I y LF82 –
pero no las cepas no invasivas aisladas de individuos sanos–
suprimen de forma transitoria la activación y la translocación
nuclear del factor de transcripción NFkB durante las fases
iniciales de la infección, pero promueven su activación persistente durante los estadios tardíos del proceso infeccioso,
lo que sugiere la persistencia y replicación de estas cepas
bacterianas en el interior de los macrófagos y, por tanto,
su contribución a la perpetuación del proceso inflamatorio.
En suma, los datos que presenta este trabajo apoyan la
hipótesis de la persistencia de microorganismos –en concreto, ciertas cepas de AIEC, cuya relevancia en la patogenia
de esta entidad parece cada vez más evidente– en el interior de diferentes estirpes celulares intestinales (epitelio y
macrófagos, en este caso) como responsables, al menos
en parte, de la cronicidad del proceso inflamatorio que caracteriza la EC.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
ARTÍCULOS MÁS RELEVANTES EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA Y BÁSICA
Multigene analysis unveils distinctive expression profiles of Helper T-cellrelated genes in the intestinal mucosa that discriminate between ulcerative
colitis and Crohn’s disease
El análisis multigénico desvela distintos perfiles de expresión de genes relacionados con células T-helper en la
mucosa intestinal que discriminan entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
Iboshi Y, Nakamura K, Ihara E, Iwasa T, Akiho H, Harada N, Nakamuta M, Takayanagi R.
Kyushu University, Fukoka, Japón
Inflammatory Bowel Diseases. 2014;20:967-77.
Resumen
El objetivo de este estudio es la evaluación del perfil de expresión mucosa de genes relacionados con los linfocitos T en
biopsias endoscópicas de mucosa inflamada y aparentemente indemne de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa. Los autores demuestran que la mucosa inflamada de ambas entidades muestra unos patrones de marcadores
de células T cooperadoras bien diferenciados, reflejando su diferente patogenia.
Abstract
The aim of this study is to evaluate mucosal expression profiles of T cell-related genes in endoscopic biopsies from
inflamed and non-inflamed colonic and ileum mucosa from patients with Crohn´s disease and ulcerative colitis. The
authors demonstrate that inflamed mucosa from both diseases exhibits well-differentiated patterns of T helper cell-related
markers, reflecting distinct pathogenesis.
Palabras clave
Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, linfocitos T.
Keywords
Crohn´s disease, ulcerative colitis, T cells.
Comentario
El balance entre las diferentes subpoblaciones de linfocitos
T CD4+ ejerce un papel esencial tanto en la homeostasis
del sistema inmune asociado a mucosas –y, en particular, en el proceso de tolerancia– como en el desarrollo de
enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Clásicamente se
ha considerado la enfermedad de Crohn (EC) una entidad
mediada principalmente por células Th1 –que secretan principalmente interferón gamma (IFNg)– y la colitis ulcerosa
(CU) una enfermedad mediada principalmente por células
Th2 (que secretan IL-4 e IL-13 e inducen inmunidad humoral);
sin embargo, este concepto, quizás excesivamente simplista, está siendo revisado en los últimos años a raíz de la
caracterización de subpoblaciones de células T reguladoras
con actividad tolerogénica (Treg) y de células T efectoras
Th17 con actividad pro-inflamatoria. La subpoblación de lin-
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focitos Th17 –que requiere para su diferenciación a partir
de linfocitos T CD4+ naïve la acción combinada de IL-6 /
TGFb, y para su proliferación y mantenimiento la acción de
IL-23– se caracteriza por la expresión específica del factor
de transcripción ROR-gt, la expresión de los marcadores
de superficie IL-23R y CCR6, y la síntesis de las citoquinas
proinflamatorias IL-17, IL-21, IL-22 e IL-26, así como de la
quimioquina CCL20. Las células Th17 son determinantes en
la defensa del huésped frente a ciertos patógenos –especialmente bacterias y hongos extracelulares en las superficies mucosas– y en la patogenia de diversas enfermedades
autoinmunes, al menos en parte merced a la mencionada
capacidad de inducir la expresión de metaloproteasas, de
otras citoquinas proinflamatorias, y de quimioquinas esenciales en el reclutamiento y activación de células de estir-
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EII
pe inmune innata (macrófagos y neutrófilos) y adaptativa
(linfocitos Th1, por ejemplo). Se ha descrito la asociación
tanto de la EC como de la CU con variantes alélicas del gen
que codifica IL-23R, y en la mucosa del colon de pacientes
con EII (tanto EC como CU) existe un incremento de la
producción de IL-23 y del número y activación de linfocitos
Th17 en la mucosa del colon; de hecho, el tratamiento con
anticuerpos dirigidos frente a la subunidad p40 de IL-23 es
eficaz en el tratamiento de diferentes modelos murinos de
colitis y en la EC.
En este trabajo japonés se analiza de forma simultánea la
expresión mucosa de múltiples genes que codifican moléculas implicadas en la respuesta inmune en las superficies
mucosas, con un posterior análisis multivariante que tiene
el fin de explorar sus interacciones in vivo en el contexto de la EII, determinar su utilidad como biomarcadores y
contribuir al diagnóstico diferencial entre la EC y la CU, así
como al mejor conocimiento de la patogenia de cada una
de las enfermedades.
El estudio de expresión génica mediante PCR cuantitativa en tiempo real se ha llevado a cabo utilizando biopsias
endoscópicas del colon e íleon terminal –tanto de mucosa
inflamada como de mucosa aparentemente sana–, de una
serie consecutiva de 47 pacientes con CU y 20 pacientes
con EC, así como en 14 controles sanos. No se especifica
el motivo de la realización de endoscopia en los pacientes
con EII.
Los investigadores demuestran en primer lugar las diferencias de expresión entre la mucosa inflamada y la mucosa
indemne tanto de pacientes con CU como con EC. Con
respecto a la mucosa aparentemente sana, la mucosa inflamada de la CU mostró un incremento significativo –con
elevado poder de discriminación– de la expresión del ARN
mensajero de IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-21 e IFNg. Por su parte,
y también con respecto a la mucosa sana, en la mucosa
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Rev EII 13/2.indb 84
inflamada de la EC se demostró un incremento significativo
principalmente de IFNg, IL-6, IL-17A, IL-33 y TNFa. En un
análisis univariante, ninguno de los genes explorados se
correlacionaron de forma significativa con índices clínicos
y endoscópicos de actividad de la CU o la EC.
Globalmente, no se observaron claras diferencias en la
expresión génica de marcadores de inflamación entre las
mucosas inflamadas de EC y CU. Solo IL-21 e IL-13 de entre
los 17 marcadores individuales analizados mostraron un
significativo aumento de expresión en la CU, lo que indicaría
unos patrones de expresión de marcadores individuales
marcadamente superpuestos entre ambas entidades. En
cambio, las proporciones Th1/Th2 y Th1/Th17, en función
de la expresión de conjuntos de 4 marcadores, sí mostraron diferencias entre las mucosas inflamadas de pacientes
con EC y CU, observándose un predominio de marcadores
de expresión Th1 en la EC, por un lado, y Th2-Th17 en la
CU, por otro. Posteriormente, y de manera escalonada,
se calcularon ecuaciones combinando diversos conjuntos
de hasta 7 marcadores moleculares que incrementaron de
forma significativa la capacidad de discriminación entre la
mucosa inflamada de la CU y la EC; en concreto, el análisis
de la expresión del ARN mensajero de un conjunto de 5
marcadores (IFNg, IL-12 p35, IL-21 y los factores de transcripción T-bet y GATA3) mostró un área bajo la curva mayor
de 0,94, con un porcentaje de clasificación errónea de tan
solo un 8,3%.
En resumen, este interesante trabajo muestra por primera
vez que la EC y la CU pueden diferenciarse con elevada
precisión mediante el análisis multivariante de los niveles
de expresión génica en la mucosa inflamada del colon de
citoquinas y factores de transcripción relacionados con las
células T cooperadoras. Este hecho, no solo refleja una patogenia diferente de las dos enfermedades, sino que además
podría ser útil para su diagnóstico diferencial.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
EII
Lectura crítica de la literatura
Manuel Barreiro de Acosta1, Javier P. Gisbert2
1Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. A Coruña, 2Servicio de Aparato
Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. IIS-IP y CIBEREHD. Madrid
Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to
monotherapy with either agent in ulcerative colitis
El tratamiento combinado con infliximab y azatioprina es superior a la monoterapia con cualquiera de estos
agentes en colitis ulcerosa
Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, Márquez JR, Scott BB, Flint L, van Hoogstraten HJ, Chen AC, Zheng H, Danese S,
Rutgeerts P.
Gastroenterology. 2014;146:392-400.
Resumen
Los autores de este artículo comparan la eficacia de tres pautas de tratamiento: monoterapia con azatioprina (a dosis
de 2,5 mg/kg), monoterapia con infliximab (a dosis de 5 mg/kg con tratamiento de inducción a las 0, 2 y 6 semanas y
tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas) y tratamiento combinado de ambos fármacos (a las mismas dosis que
cuando se administraron individualmente). En el estudio SUCCESS se evalúan las tasas de remisión (score de Mayo ≤ 2)
sin corticoides en la semana 16ª en pacientes con colitis ulcerosa con actividad moderada-grave que previamente nunca
hubiesen recibido terapias biológicas. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en el que se incluyeron 239
pacientes distribuidos en los tres brazos de tratamiento. En cuanto a la variable principal, los autores observaron que en
la semana 16ª se encontraban en remisión sin corticoides el 39,7% de los pacientes tratados con terapia combinada, el
22,1% de los pacientes con infliximab en monoterapia y el 23% de los que solamente recibían azatioprina, concluyendo
que la terapia combinada era la estrategia más eficaz. No observaron diferencias en cuanto a efectos adversos. Los
autores concluyeron que la combinación de infliximab, junto con azatioprina, es superior a infliximab en monoterapia
y a azatioprina sola para alcanzar la remisión sin corticoides en pacientes con colitis ulcerosa.
Summary
The authors of this paper compare the effectiveness of three treatment regimens: azathioprine monotherapy (at doses
of 2.5 mg/kg), infliximab monotherapy (at doses of 5 mg/kg induction therapy at 0, 2 and 6 weeks and maintenance
therapy every 8 weeks) and combination therapy of both drugs (at same doses). The SUCCESS study evaluated the
remission rates (Mayo score ≤2) without corticosteroids at week 16 in patients with ulcerative colitis with moderatesevere activity that previously had never received biological therapies. This is a randomized, double blind study which
included 239 patients divided into three treatment arms. As for the primary endpoint, the authors found that at week 16
were in remission without corticosteroids, 39.7% of patients treated with combination therapy, 22.1% of patients with
infliximab monotherapy and 23.7% of those who received only azathioprine. They did not find differences in adverse
effects. The authors concluded that patients with moderate-to-severe ulcerative colitis who were treated with infliximab
plus azathioprine were more likely to have a corticosteroid-free clinical remission than those receiving azathioprine
monotherapy or infliximab monotherapy.
Palabras clave
Infliximab, azatioprina, terapia combinada, colitis ulcerosa.
Keywords
Infliximab, azathioprine, combination therapy, ulcerative colitis.
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
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EII
Comentario
Desde la introducción de las terapias biológicas en la enfermedad inflamatoria intestinal, una de las grandes dudas
que hemos tenido los clínicos ha sido si debemos emplear
estos fármacos en monoterapia o combinados con inmunomoduladores.
Los primeros datos publicados procedentes de la enfermedad
de Crohn (EC) sugerían que los pacientes que eran tratados
con monoterapia tenían una mayor probabilidad de producir
anticuerpos anti-infliximab, con la consecuente mayor pérdida
de respuesta y una mayor tasa de reacciones infusionales(1,2).
En cuanto a la mayor eficacia de la terapia combinada, a pesar
de que en un primer estudio se concluyó que la presencia de
inmunomoduladores concomitantes era un factor pronóstico
de mejor respuesta a infliximab(3), en los ensayos clínicos
controlados para evaluar la eficacia de infliximab en el tratamiento de mantenimiento de la EC, tanto luminal (ACCENT
I)(4) como fistulizante (ACCENT II)(5), y en la colitis ulcerosa
(CU) (estudios ACT)(6), no se observaron diferencias en cuanto
a eficacia entre el grupo de pacientes que recibieron inmunomoduladores y los que no, si bien es cierto que estos
datos se obtuvieron de análisis post-hoc, al no haber sido la
evaluación de los inmunomoduladores concomitantes una
de las variables principales de dichos estudios.
Otro argumento que ha alimentado la polémica es la reciente aparición de casos de linfomas hepatoesplénicos
de células T (una rara forma pero incurable de linfoma noHodgkin) en pacientes jóvenes con enfermedad inflamatoria
intestinal que habían sido tratados con la combinación de
terapias biológicas e inmunosupresores(7).
Toda esta controversia pareció disiparse con la publicación
del estudio SONIC, que fue exclusivamente diseñado para
evaluar las tres estrategias de tratamiento (combinación
infliximab-azatioprina, infliximab en monoterapia y azatioprina en monoterapia) en pacientes con EC de debut reciente
sin tratamiento previo con ninguno de los dos fármacos,
concluyendo que la terapia combinada era más eficaz(8).
Una vez más, los clínicos nos veíamos obligados a extrapolar datos de pacientes con EC a CU, de ahí la relevancia
de la publicación del estudio SUCCESS, que revisaremos
críticamente a continuación. A pesar de que el mencionado estudio no logró alcanzar el tamaño muestral previsto,
sus resultados, como analizaremos a continuación, fueron
contundentes ya que, en el objetivo principal –la remisión
clínica sin esteroides– se observó una mayor eficacia de
la terapia combinada que con cualquiera de las estrategias
en monoterapia. La relevancia de los datos preliminares
del estudio SUCCESS, presentados en forma de resumen
en congresos, junto a los datos ya comentados del estudio
SONIC, han influido en que en las nuevas recomendaciones
para uso de biológicos de GETECCU, se recomiende el uso
de la terapia combinada(9).
El presente artículo añade la novedad de que, además del
texto, se han añadido unos apéndices que nos aportan una
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Rev EII 13/2.indb 86
serie de datos de gran importancia y que nos han ayudado
a la hora de evaluar el mismo.
Para la evaluación crítica de este artículo seguiremos la
metodología propuesta por el grupo CASP (Critical Appraisal
Skills Programe o programa de habilidades en lectura crítica), que tiene por objetivo ayudar a desarrollar habilidades
para efectuar una lectura crítica de la literatura científica.
¿Se orienta el ensayo clínico a una pregunta
claramente definida?
Sí. Este estudio evalúa las tasas de remisión (Mayo score
≤2 sin ningún subescore de la clasificación que excediera 1
punto) sin corticoides en la semana 16ª, en pacientes con
CU con actividad moderada-grave (definida por el score de
Mayo, confirmado con una rectosigmoidoscopia en las 2
semanas previas), que previamente nunca hubiesen recibido terapias biológicas y que, en el momento de la inclusión, llevasen al menos tres meses sin inmunosupresores
(a diferencia del estudio SONIC, aquí se permitía incluir a
pacientes que en algún momento hubiesen recibido azatioprina). El estudio compara la eficacia de tres pautas de
tratamiento: monoterapia con azatioprina (a dosis de 2,5
mg/kg), monoterapia con infliximab (a dosis de 5 mg/kg
con tratamiento de inducción a las 0, 2 y 6 semanas y tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas) y tratamiento
combinado de ambos fármacos (a las mismas dosis que
cuando se administraron individualmente), en los tres grupos hasta la semana 16ª. Debido a las características del
ensayo (comparación de fármacos con eficacia previamente
demostrada) no fue necesario que se emplease un grupo
placebo. Inicialmente, estaba previsto que los pacientes
del estudio SUCCESS tuvieran la opción de continuar con el
tratamiento al que hubieran sido aleatorizados en un estudio
de extensión; sin embargo, el estudio debió suspenderse
prematuramente debido a la aparición, en un estudio similar
realizado en pacientes con psoriasis, de un mayor número
del esperado de reacciones infusionales en el subgrupo de
pacientes a los que se reintrodujo infliximab en monoterapia
tras haberlo recibido previamente de forma episódica. Por lo
tanto, solo 13 pacientes entraron en el estudio de extensión
y no se analizaron los datos.
La población del ensayo está bien definida: se incluyeron
pacientes de al menos 21 años (tras una enmienda, pues
en principio la edad mínima era de 18) con CU con actividad moderada-grave sin respuesta a esteroides en las 12
semanas previas, definida por un score de Mayo de entre
6 y 8 puntos para el moderado y de entre 9 y 12 puntos
para el grave. También se incluyeron pacientes corticodependientes (debían tener una dosis mínima estable menor o
igual a 30 mg de prednisolona o equivalente). Se excluyeron
los pacientes con uso de medicación rectal, metotrexato
o ciclosporina en el momento de la inclusión. También se
excluyeron pacientes con brote grave que requiriera hospi-
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA
talización, pacientes con resecciones colónicas, displasia,
infecciones oportunistas, hepatitis B y C, tuberculosis y
cáncer. Tampoco fueron incluidos aquellos que hubieran
recibido previamente tratamiento con fármacos anti-TNF.
¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a
los tratamientos?
Sí, la aleatorización fue central y metodológicamente correcta. Los pacientes que cumplían criterios de inclusión
fueron aleatorizados 1:1:1 a cada brazo de tratamiento
(azatioprina, infliximab o terapia combinada), recibiendo
los grupos de monoterapia, tanto infusiones de placebo
(los de monoterapia con azatioprina) como comprimidos de
placebo (los de monoterapia con infliximab), para conseguir
un correcto enmascaramiento de los fármacos empleados.
La aleatorización se realizó de forma centralizada, teniendo
en cuenta si los pacientes habían recibido previamente o
no azatioprina, y/o ciclosporina.
¿Fueron adecuadamente considerados hasta
el final del estudio todos los pacientes que
entraron en él?
Sí. Todos los pacientes fueron adecuadamente valorados
hasta el final del seguimiento. Los autores refieren detalladamente en la figura 1 del artículo (página 395) el flujo de
pacientes, con las pérdidas y los motivos de las mismas.
Sin embargo, cabe recordar que, por la repentina suspensión del ensayo (debido a las circunstancias previamente
mencionadas), solo se aleatorizaron 239 pacientes de los
600 previstos, y no se pudo realizar el estudio de extensión.
¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento
los pacientes, los clínicos y el personal del
estudio?
Los pacientes y los clínicos desconocían el tratamiento
asignado pero, a pesar de que nosotros lo presuponemos,
no se especifica en el artículo si el personal del estudio y
el endoscopista eran ciegos o no. Tampoco se especifica si
las endoscopias eran grabadas y revisadas por un comité
central externo. Mantener el ciego en este estudio es especialmente complicado, pues todos los pacientes debían
tomar medicación oral y todos recibían infusiones, si bien en
el grupo de azatioprina éstas eran infusiones con placebo y,
en el grupo de infliximab en monoterapia, se administraban
comprimidos de placebo.
¿Fueron similares los grupos al comienzo del
ensayo?
Sí. Este aspecto está muy bien especificado en la tabla
1 (página 395). Los autores refieren que los tres grupos
de tratamiento fueron similares en cuanto a edad, sexo,
duración de la enfermedad, extensión de la misma, actividad clínica, niveles de calprotectina fecal, gravedad clínica
y endoscópica y tratamientos concomitantes. A pesar de
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 87
que la proporción de pacientes que estaba recibiendo corticoides basalmente en el grupo randomizado a azatioprina
era menor que el que fue aleatorizado a la terapia “combo”,
las diferencias (34 vs 47%) no fueron estadísticamente
significativas (P=0,09).
Al margen de la intervención en estudio, ¿los
grupos fueron tratados de igual modo?
Sí. En el apartado de “Métodos” se especifica que todos
los pacientes recibieron azatioprina a dosis de 2,5 mg/kg o
placebo diariamente y una infusión de infliximab a dosis de
5 mg/kg o placebo a las 0, 2 y 6 semanas y, posteriormente,
cada 8 semanas hasta la semana 16ª.
La dosis de corticoides se retiró progresivamente hasta su
total eliminación en la semana 14ª, empleándose la misma
estrategia de retirada en los tres grupos. El tratamiento con
mesalazina y otros fármacos concomitantes se mantuvo
estable durante todo el estudio en aquellos pacientes que
recibían estos fármacos.
¿Cuál es la magnitud del efecto del
tratamiento?
La variable principal de valoración en este estudio fue la tasa
de remisión sin corticoides en la semana 16ª. Se consideraron análisis secundarios la curación mucosa (definida como
un subscore de Mayo endoscópico de 0-1), la respuesta
clínica, tanto en la semana 8ª como en la 16ª (descenso de
3 o más puntos en el score de Mayo o de más del 30%
con respecto a la puntuación basal), la calidad de vida, las
dosis de corticoides en diferentes períodos y los cambios
en los niveles de calprotectina fecal en la semana 16ª con
respecto a la basal.
El análisis del objetivo primario se realizó por intención de
tratar. En cuanto a la variable principal, los autores observaron que, en la semana 16ª se encontraban en remisión
sin corticoides el 39,7% de los pacientes tratados con terapia combinada, el 22,1% de los pacientes con infliximab
en monoterapia y el 23% de los que solamente recibían
azatioprina. Con estos resultados obtuvieron diferencias
estadísticamente significativas entre el grupo de terapia
combinada y el tratado con azatioprina (p=0,032), así como
entre el grupo de terapia combinada y el de infliximab en
monoterapia (p=0,017). Sin embargo, entre los dos fármacos en monoterapia no se observaron diferencias estadísticamente significativas (p=0,813). Los autores explican que,
al no demostrarse diferencias entre estos grupos en el objetivo principal, los resultados de las variables secundarias
entre los grupos de monoterapia deben ser interpretadas
con cautela.
¿Cómo es la precisión de la estimación del
efecto del tratamiento?
Los resultados se presentan como porcentajes y sus
respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%. De este
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18/12/14 16:24
EII
modo, en la semana 16ª se encontraban en remisión sin
corticoides el 39,7% (IC 95% 28,8-50,6) de los pacientes
tratados con terapia combinada, el 22,1% (IC 95% 12,831,3) de los pacientes con infliximab en monoterapia y el
23% (IC 95% 14,1-33,2) de los que solamente recibían
azatioprina. Como puede observarse, los IC del 95% son
relativamente amplios, lo que traduce que, probablemente como consecuencia del limitado tamaño muestral,
la precisión de la estimación (eficacia) no es muy alta.
En este sentido, debido a que no se alcanzó el tamaño
muestral previsto (solo se incluyeron 239 pacientes de los
600 inicialmente previstos), el estudio tenía una potencia
estadística del 54% (en lugar del 80% habitualmente
exigido) para detectar una diferencia del 15% (considerada como clínicamente relevante) entre las tasas de
remisión de los grupos de tratamiento “combo” y azatioprina en monoterapia; no obstante, puesto que esta
última comparación fue, finalmente, estadísticamente
significativa (P=0,032), el problema del tamaño muestral
queda minimizado.
¿Pueden aplicarse estos resultados en tu
medio o población local?
Sí, la población del estudio es similar a un porcentaje relevante de pacientes que reciben biológicos en nuestro medio, esto es, aquellos con CU moderada-grave con fracaso
a esteroides o corticodependencia. Quizá la única limitación
(en cuanto a la extrapolación de los resultados) es que, si
bien el uso de azatioprina previa no era una contraindicación,
los pacientes debían estar al menos 3 meses previos al
inicio del ensayo sin dicha medicación. Esta circunstancia
no es común en nuestro medio, pues normalmente la azatioprina suele mantenerse, a no ser que haya producido
efectos adversos. Incluso en los pacientes en los que la
azatioprina no es efectiva, suele mantenerse a la espera
de añadir la terapia biológica.
¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados
de importancia clínica?
Sí. Además de la variable principal de estudio (remisión sin
corticoides en la semana 16ª) se tuvieron en cuenta otros
aspectos de interés, como la curación mucosa, la calidad
de vida, los valores de la calprotectina fecal, la seguridad del
tratamiento y, aunque solamente en un subgrupo de pacientes, los niveles de infliximab y los anticuerpos anti-infliximab.
¿Los beneficios a obtener justifican los
riesgos y los costes?
En el grupo de pacientes a los que está orientado el estudio
(CU moderada-grave), pensamos que se podría justificar el
empleo de la terapia combinada. Sin embargo, solo podemos
confirmar este beneficio a corto plazo, donde los resultados
parecen claros. En cuanto a las reacciones adversas, no se
han observado diferencias entre ninguno de los grupos, pero
en este aspecto es donde el hecho de no haberse alcanzado
el tamaño muestral previsto es más limitante a la hora de
extraer conclusiones de seguridad. Además, para establecer
definitivamente el balance riesgo-beneficio debería realizarse
un seguimiento a más largo plazo, puesto que evaluar el efecto de la azatioprina a las 16 semanas se nos antoja demasiado
pronto; así, es bien sabido que el tiempo medio de acción de
este fármaco es de aproximadamente 12 semanas, por lo que
algunos casos de respuesta “tardía” podrían beneficiarse de
la terapia con inmunosupresores sin necesidad de recurrir a
tratamiento biológico, con el consiguiente ahorro económico.
En resumen, el estudio SUCCESS aporta una valiosa información adicional de la que previamente no se disponía
sobre el empleo de fármacos biológicos en la CU y, con la
limitación de no haber alcanzado el tamaño muestral previsto, pero con el objetivo principal alcanzado a pesar de ello,
quizá su mayor aportación sea que demuestra una mayor
eficacia de la terapia combinada tanto sobre la monoterapia
con infliximab como sobre la monoterapia con azatioprina.
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ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
EII
Debate
¿Es razonable emplear ya biosimilares de primera opción en pacientes con EII?
A FAVOR
Miquel Sans Cuffí
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Quirón Teknon, Barcelona
La llegada de los biosimilares es, sin ningún tipo de duda,
la principal novedad en el tratamiento de la enfermedad
inflamatoria intestinal (EII) en el último año. Si bien faltan
todavía unos meses para que se puedan utilizar en nuestro
país, no hay congreso, curso o simposio de EII en que no
se le haya dedicado ya una presentación para informar a los
asistentes, interesados en la EII, sobre la llegada de estos
nuevos fármacos.
En las siguientes líneas revisaremos qué son los biosimilares, qué fármacos biosimilares tendremos en la EII y cuáles
son los argumentos en favor de una rápida incorporación
de estos fármacos al manejo diario de los pacientes con EII.
¿Qué son los biosimilares?
Los biosimilares son nuevos fármacos que imitan, tanto
como es posible con la tecnología actual, a los fármacos
“biológicos”. No hace muchos años, en Gastroenterología
asistimos a la llegada de las “copias” o fármacos genéricos
de medicamentos de uso tan común para nosotros como
el omeprazol y otros fármacos inhibidores de la bomba de
protones. Lo que en su momento fueron muchas dudas
sobre la eficacia de las “copias” y un notable debate entre
los gastroenterólogos sobre la conveniencia o no de usar
estos fármacos en lugar de los omeprazoles “originales”, se
ha transformado hoy día, no solo en una amplia aceptación
de estos fármacos genéricos, sino incluso en la recomendación expresa de su uso por parte del sistema público de
salud y, muy especialmente, por los médicos de Atención
Primaria. No hay duda de que esta recomendación se debe
a la combinación de una acción terapéutica equivalente y un
precio claramente inferior al de los fármacos de referencia.
Los biosimilares son, pues, “los genéricos de los fármacos biológicos” y su llegada se sustenta en la mencionada
combinación de “misma eficacia a menor precio”, que ha
motivado la implantación de muchos fármacos genéricos.
Dicho esto, es lícito argumentar que los fármacos biológicos, como infliximab o adalimumab en el caso de la EII, son
mucho más complejos, tanto a nivel estructural como en su
mecanismo de acción, que el omeprazol. Y es, por tanto,
lógico pensar que dicha complejidad se debe de traducir
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 89
en una mayor exigencia por parte de las entidades reguladoras, a la hora de demostrar que un fármaco biosimilar es
“equivalente” a un biológico original.
Antes de abordar cómo se demuestra dicha equivalencia,
es importante destacar algo que muchos gastroenterólogos
desconocen: los diferentes lotes de un fármaco biológico
varían a lo largo del tiempo, debido a su forma de producción. Esto ha llevado a afirmar que los diferentes lotes de
un fármaco biológico original, producidos en momentos
diferentes, acaban siendo “biosimilares unos de otros”, ya
que no son 100% idénticos entre sí. De hecho, estas modificaciones debidas al sistema de producción de un fármaco
biológico original son estrechamente vigiladas, clasificadas
y reportadas a las autoridades pertinentes. En el caso de
infliximab (Remicade®), se han comunicado 36 cambios en
la producción de este biológico, desde su aprobación hasta
la actualidad (Schneider AK, 2013).
¿Cómo se demuestra la “equivalencia” de un
biosimilar?
El proceso que debe seguir un fármaco biosimilar para ser
autorizado y comercializado es muy diferente al que siguen
los fármacos convencionales. En el caso de éstos, después
de la fase preclínica, realizada en animales de experimentación, el fármaco debe seguir una compleja serie de ensayos
clínicos, consecutivos, para establecer su seguridad, dosis
óptima y eficacia. Se trata de un largo proceso que puede
llegar a durar 10 años o incluso más.
En el caso de los biosimilares, el esquema es completamente diferente. De hecho, se habla de “invertir la pirámide”, de
forma que la mayor parte del tiempo y esfuerzo se destinarán a demostrar la similitud a nivel molecular y funcional
incluyendo, no solo la secuencia de aminoácidos, sino también su grado de glicosilación, su estructura tridimensional y otras muchas características físico-químicas de esta
compleja macromolécula. A continuación, se completará la
fase preclínica con estudios funcionales in vitro y utilizando
modelos animales de experimentación. Todo este conjunto
de estudios formará la base de la pirámide y es donde se
concentrará la mayoría del tiempo de desarrollo. La Unión
89
18/12/14 16:24
EII
Europea considera que un fármaco puede considerarse biosimilar a su fármaco de referencia cuando su variabilidad
por lo que se refiere a las características físico-químicas y
funcionales se encuentra dentro del rango observado para
el fármaco de referencia.
Una vez logrado un fármaco realmente “similar” al biológico original, se realizará uno o más ensayos clínicos para
confirmar que, también a nivel clínico, en lo que se refiere
a eficacia y seguridad, existe equivalencia. Estos estudios
se consideran meramente confirmatorios y no será preciso
que sigan la clásica secuencia fase I, fase II, fase III, etc.,
propia de los fármacos convencionales.
Un aspecto que ha sido motivo de controversia es la extrapolación de indicaciones, que consiste en asumir que, una
vez demostrada la equivalencia a nivel molecular y clínico
en una indicación concreta, el biosimilar pueda ser utilizado
en el resto de indicaciones en las que el fármaco biológico
original había demostrado ser eficaz y seguro. De hecho,
la Agencia Europea del Medicamento ha aceptado este
principio de extrapolación de indicaciones para el fármaco
biosimilar de infliximab recientemente aprobado, que ha
demostrado ser eficaz y seguro en pacientes con artritis
reumatoide y espondilitis anquilosante y, en base al principio de extrapolación, ha sido aprobado también para otras
indicaciones de infliximab, como la enfermedad de Crohn
y la colitis ulcerosa. La Agencia Europea del Medicamento
ha aceptado el principio de extrapolación al considerar que
en este caso se ha demostrado la equivalencia existente
entre fármaco biosimilar e infliximab original, incluyendo
entre otras propiedades su estructura físico-química, acción
inhibidora del TNF-α soluble y unido a la membrana e inhibición de la síntesis de citocinas pro-inflamatorias.
¿Qué biosimilares estarán disponibles en EII?
En septiembre de 2013, la Unión Europea autorizó el uso
de CP-P13, un fármaco biosimilar de infliximab desarrollado por Celltrion. Este fármaco será comercializado en
Europa con los nombres de Remsima® (por Celltrion) y de
Inflectra® (por Hospira). La caracterización físico-química
y funcional de CP-P13 demostró que este fármaco es altamente similar a Remicade®, tanto en los estudios de
tipo más analítico (estructura primaria, otros órdenes de
estructura, glicosilación, contenido, pureza, etc.), como en
los estudios de unión mediada por los fragmentos Fab y
Fc y los de actividad biológica (neutralización del TNF-α,
fijación del complemento, señalización intracelular, síntesis
de citocinas pro-inflamatorias, apoptosis, proliferación de
células T, función macrofágica, etc.).
Por lo que a su desarrollo clínico se refiere, disponemos
de 3 estudios efectuados en pacientes con patología reumatológica inflamatoria: 1) un primer estudio piloto, para
caracterizar la farmacodinámica de CP-P13, en el que se
incluyeron 19 pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados simultáneamente con metotrexato y que tuvo una
90
Rev EII 13/2.indb 90
duración de 2 años, 2) el Estudio Planet-AS, para completar
el estudio farmacodinámico y caracterizar la eficacia a largo
plazo, que incluyó a 250 pacientes con espondilitis anquilosante (EA) en monoterapia, durante 1 año, y 3) el Estudio
Planet-RA, para evaluar la eficacia a largo plazo y seguridad,
en el que se incluyeron 606 pacientes con AR co-tratados
con metotrexato, durante 1 año. Considerados de forma
conjunta, estos estudios han confirmado la equivalencia
entre CP-P13 y Remicade®. Así, por lo que a eficacia se
refiere, en el Estudio Planet-RA se alcanzó respuesta clínica
(ACR20) en el 60,9% de los pacientes tratados con CP-P13
y el 58,6% de los pacientes tratados con Remicade®. La
misma equivalencia se observó en el resto de parámetros
clínicos y analíticos, incluyendo el porcentaje de pacientes
que desarrolló anticuerpos anti-fármaco, en diferentes momentos del estudio.
¿Qué opinan los gastroenterólogos europeos
de la llegada de los biosimilares?
Recientemente se ha publicado una encuesta realizada por
la ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization), para
saber tanto el grado de conocimiento que los gastroenterólogos europeos tienen de los biosimilares como su opinión
respecto a los mismos. Esta encuesta, que incluyó 15 preguntas de respuesta múltiple, fue enviada a 1.000 miembros
de la ECCO elegidos al azar y respondida por 307 de ellos.
El 70% de los participantes tenían un conocimiento correcto de lo que son los fármacos biosimilares, un 19%
respondieron que se trata de copias idénticas al fármaco
de referencia, y el 8% confundieron biosimilar con otro
fármaco anti-TNF-α, como adalimumab. En relación a las
ventajas que la incorporación de los biosimilares pueden
aportar al manejo de los pacientes con EII el 89% señalaron
el ahorro económico como el factor más relevante. Una
de las principales preocupaciones de los participantes fue
la posible inmunogenicidad de estos fármacos. Además,
una proporción importante de ellos se mostró favorable
a la realización de estudios en pacientes con enfermedad
de Crohn y colitis ulcerosa y a la implantación de medidas
post-marketing y de farmacovigilancia.
Argumentos en favor del uso de los
biosimilares
Teniendo en cuenta lo anteriormente expuesto, podemos
concluir que son muchos los argumentos en favor de una
rápida incorporación de los biosimilares en general y, más
concretamente, de los biosimilares de infliximab (Remsima® e Inflectra®), que muy pronto estarán disponibles en
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Dichos argumentos
se pueden sintetizar en los siguientes puntos:
•Similitud/equivalencia: los biosimilares son fármacos que
demuestran ser similares a su fármaco biológico de referencia. De hecho, los diferentes lotes de un biológico
original son distintos entre sí, de forma que la variabilidad
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
DEBATE
del biosimilar, por lo que se refiere a sus propiedades
físico-químicas y funcionales, cae dentro del rango de
variabilidad de los diferentes lotes del biológico original.
Es importante recordar que, a diferencia de los fármacos
convencionales, es la demostración de dicha equivalencia
(y, en menor grado, los resultados de los ensayos clínicos)
los que sustentan el uso de un biosimilar.
•Precio: el ahorro económico será, sin duda, la principal
ventaja resultante de la incorporación de los biosimilares
de inflixiimab a la EII. En un momento de crisis económica,
recortes en el sistema público de salud y presión para
reducir el número de pacientes tratados con biológicos en
nuestros hospitales, el uso de los biosimilares de infliximab permitirá, no solo un importante ahorro económico,
sino poder mantener (o incluso aumentar) el número de
pacientes que se benefician de la terapia biológica en un
determinado centro.
•Autorización: Remsima® e Inflectra® han sido aprobados
por la Unión Europea para su uso en todas las indicaciones
de infliximab, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Dicha aprobación ha requerido, lógicamente,
la presentación de una documentación exhaustiva sobre
las características físico-químicas, funcionales y clínicas,
incluyendo la eficacia y seguridad, de estos fármacos,
que ha sido validada por un amplio panel de expertos
europeos. Dicha autorización constituye, por sí misma, un
argumento en favor de la pronta implantación de estos
biosimilares en nuestro país.
•Apoyo a la investigación vs beneficio para el sistema público de salud: es evidente que la oportunidad de negocio
es un requisito imprescindible para que las compañías
farmacéuticas inviertan grandes cantidades de dinero en
el desarrollo de nuevos fármacos. Podría parecer que la
sustitución de un biológico original por su biosimilar va en
contra de dicho esfuerzo y, en general, de la investigación
clínica. Esto no es del todo cierto. Al igual que sucede con
los fármacos convencionales, el hallazgo de un fármaco
novedoso, eficaz y seguro va unido a una oportunidad de
negocio que, en la mayoría de los casos, reporta importantes beneficios económicos (como ha de ser) a la compañía
farmacéutica que lo desarrolló. Pero esta oportunidad de
negocio no es ilimitada en el tiempo, sino que está limitada por la duración de la patente. Una vez expirada esta,
la aparición de fármacos genéricos, de biosimilares en el
caso de los fármacos biológicos, representa un ahorro
económico muy importante que, obviamente, beneficia
al sistema público de salud (y a los que lo pagamos, que
somos todos).
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18/12/14 16:24
EII
EN CONTRA
Fernando Muñoz
Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Unviersitario de León
Resumen
El primer biosimilar en la enfermedad inflamatoria intestinal está próximo a comercializarse y se discute si podría
constituir una primera elección en esta enfermedad. La principal limitación es que la evidencia disponible deriva de
estudios de equivalencia en otras enfermedades, no habiéndose ensayado específicamente en la EII. Por otro lado, la
inmunogenicidad es diferente y puede condicionar un espectro de efectos adversos distinto y, sobre todo, impedir la
monitorización con los métodos existentes. Por último, es posible que se contemple la sustitución del fármaco de referencia en pacientes ya tratados por el biosimilar, lo que podría comprometer la durabilidad del fármaco.
Summary
The first biosimilar in inflammatory bowel disease is close to the market and is being discussed discusses if could be a
first choice in this disease. The main limitation is that available evidence is extrapolated from equivalence studies in other
diseases, without specific studies in IBD. Furthermore, the immunogenicity is different determining a potentially different
spectrum of side effects. Drug monitoring could not be done with existing methods. Finally, there is the possibility of
replacing the reference drug in patients already treated by biosimilar which would compromise the durability of the drug.
Palabras clave
Biosimilar, infliximab, CT-P13, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
Keywords
Biosimilar, infliximab, CT-P13, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis.
Un fármaco biosimilar es un medicamento biológico similar
a otro biológico ya autorizado (referencia) y que no muestra diferencias clínicas importantes en calidad, seguridad
y eficacia(1). Obviamente el punto clave de su empleo es
que supone un ahorro con respecto al fármaco de referencia. Sin embargo y en el caso concreto de la enfermedad
inflamatoria intestinal (EII), no siempre está demostrada
esa equivalencia y el beneficio económico, si se tienen en
cuenta otros aspectos además del coste farmacológico,
podría no ser tan claro.
¿Son realmente necesarios los biosimilares?
Aunque el número de prescripciones de estos fármacos
es relativamente pequeño, el coste es muy importante,
representando el 18% del gasto farmacéutico mundial en
el año 2012, siendo biológicos 5 de los 10 fármacos mas
vendidos(2). Además, el acceso a estos fármacos es considerablemente inferior en los países emergentes(3). En el
caso concreto de la EII, la mayor parte de los costes de la
92
Rev EII 13/2.indb 92
enfermedad tradicionalmente lo constituían los ingresos
hospitalarios [63% en la enfermedad de Crohn (EC) y el
45% en la colitis ulcerosa (CU)](4). Sin embargo, esta situación ha cambiado y en la actualidad los biológicos representan la parte más importante de los costes asociados, con
un 64% del gasto en la EC y un 31% en la CU(5). Por todo
ello, parece claro que la introducción de los biosimilares
con un coste inferior al fármaco de referencia facilitará el
acceso a estos tratamientos y probablemente expandirá sus
indicaciones en un momento en que el tratamiento precoz
podría ser el más eficiente.
Sin embargo, los costes de desarrollo de los biosimilares
son elevados, entre 100 y 250 millones de dólares, y lleva
tiempo, unos 7-8 años de media(6), por lo que el ahorro con
respecto al producto de referencia se sitúa en un 15-30%,
muy alejado del 80% de los genéricos. Además, los biológicos de referencia probablemente ajusten el precio para
poder ser competitivos, por lo que el impacto económico
podría ser menor de lo esperado. De hecho, en una reciente
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
DEBATE
encuesta realizada a médicos afiliados a la ECCO (European
Crohn’s and Colitis Organisation) solo el 50% piensa que
representan un ahorro real y un 33% que tendrá un impacto
marginal o incluso un sobrecoste(7).
¿La regulación actual garantiza una eficacia y
seguridad similares?
La normativa de la EMEA para la aprobación de un biosimilar
se refleja en la tabla I. Actualmente existe un único biosimilar anti-TNF aprobado por esta organización en septiembre
de 2013 similar al infliximab y que se comercializará por dos
empresas bajo los nombres Inflectra® y Remsima®. En los
estudios realizados se detectan pequeñas diferencias de
estructura primaria (extremo C-terminal), de glicosilación,
y de afinidad por el receptor Fc(8) que probablemente no
tengan relevancia clínica, aunque, eso sí, le confieren diferente inmunogenicidad.
Los estudios clínicos publicados son dos(9,10) (Tabla II). El
primero es un fase I que se realiza en espondilitis anquilopoyética y encuentra un perfil farmacocinético muy similar
al infliximab de referencia. El segundo estudio es un estudio
fase III llevado a cabo en artritis reumatoide activa con más de
600 pacientes. No hay diferencias significativas entre ambos
fármacos en los parámetros habituales de eficacia de esta
enfermedad. La inmunogenicidad y seguridad también son
similares aunque el estudio no tiene suficiente poder estadístico como para detectar diferencias, por lo que con los datos
actuales asegurar que la seguridad es similar es arriesgado.
Por otro lado, hay algunas consideraciones metodológicas
que hacer. En primer lugar, el ensayo clínico publicado es
un estudio de equivalencia cuyo objetivo es determinar si
el biosimilar es equivalente o no al infliximab de referencia,
asumiendo que lo es si las diferencias entre ambos no exceden del 15% (delta). Este diferencial o delta en la EII es
muy amplio porque en alguno de los fármacos aprobados
la diferencia con el placebo es menor(11). Además, probablemente el tipo de estudio tipo más adecuado para valorar las
diferencias entre dos fármacos sea el de no inferioridad, que
es el recomendado por la FDA, porque permite detectar, no
solo equivalencia sino también superioridad o inferioridad
de alguno de los fármacos comparados. La EMEA probablemente no se inclinó por este diseño porque el número
de pacientes a incluir y el coste global es mayor.
¿Es suficientemente razonable su empleo en
la EII?
Una de las principales críticas que ha recibido la aprobación del infliximab biosimilar por la EMEA ha sido la
extrapolación de los resultados de los estudios en artritis
reumatoide y espondilitis anquilopoyética al resto de indicaciones y, en concreto, a la EII. De hecho, la ficha técnica
aprobada es idéntica a la del infiximab de referencia. Hay
diferencias importantes entre la indicación evaluada en el
ensayo clínico y la EII. En primer lugar la dosis empleada
es diferente, 3 mg/kg vs 5 mg/kg y no eficaz en la EII. La
respuesta al placebo es menor en la artritis reumatoide
por lo que podría ser más sencillo encontrar diferencias(1)
y, por otro lado, se utiliza asociado al metotrexato y en los
ensayos clínicos de la EII con el infliximab de referencia el
tratamiento combinado no es obligado y la asociación mas
Tabla I. Requisitos para el desarrollo de un anticuerpo monoclonal biosimilar.
FaseDescripción
Estudios no clínicos
• In vitro
Estudios de farmacodinámicos comparativos
• Decisión sobre la necesidad de estudios in vivo
• Estudios in vivo en animales
Estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos o de seguridad
Estudios clínicos
• Farmacocinética y farmacodinámicaDemostrar comparabilidad farmacocinética en una población sensible y homogénea
Estudios de farmacodinamia: dosis-concentración-curva respuesta
• Estudios de eficaciaEnsayos clínicos de equivalencia con suficiente potencia, aleatorizados en grupos paralelos y preferentemente ciegos
• Extrapolación
Se estudiará caso a caso
• SeguridadDemostrar perfil de seguridad comparable, incluyendo inmunogenicidad. Se recoge durante todo el
desarrollo
• Farmacovigilancia y trazabilidadEl biosimilar debe presentar un programa de farmacovigilancia y un plan específico de gestión de
riesgos, diferentes a los del biológico de referencia
Trazabilidad: es preferible la prescripción por nombre comercia para garantizarla
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Rev EII 13/2.indb 93
93
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EII
Tabla II. Ensayos clínicos publicados con el biosimilar CT-P13 (infliximab).
NombreDiseño
Objetivos
Tratamiento
Pacientes
Planetas
Fase 1, prospectivo,
Equivalencia farmacocinética
IFX o CT-P13 (infliximab) 5 mg/kg
250 pacientes con espondilitis
controlado (1:1) y doble ciego
Secundario: eficacia y seguridad
(0,2,6 sem y luego cada 8 sem)
anquilopoyética activa
durante 30 semanas
Planetra
Fase 3, prospectivo, controlado Primario: equivalencia en eficacia
IFX o CT-P13 (infliximab) 5 mg/kg
y doble ciego
Secundario: eficacia, farmacocinética, (0,2,6 sem y luego cada 8 sem)
inmunogenicidad y seguridad
habitual es con azatioprina. De hecho, en el ensayo que
valora el tratamiento combinado con metotrexato frente
a monoterapia en la EC la eficacia de ambas opciones es
similar(12). Por todo ello, las principales sociedades científicas de la especialidad están en contra de esta extrapolación(13,14). Aunque es cierto que probablemente esta
crítica se resuelva con el tiempo porque hay en marcha
estudios en la EII para lograr su aprobación por la FDA que
no acepta esta extrapolación.
Otro de los potenciales problemas del empleo del infliximab
biosimilar es precisamente que, de acuerdo con la OMS, la
denominación del principio activo es el mismo que para el
infliximab de referencia. Esto puede ocasionar problemas
de trazabilidad y dificultar el reconocimiento de efectos
adversos específicos del biosimilar porque la notificación
puede no hacerse necesariamente por el nombre comercial, de hecho hasta un 86% de los médicos lo hacen por
principio activo(15).
La inmunogenicidad de ambos fármacos es diferente y son
múltiples los factores que pueden influir sobre ella como
genéticos, tipo de enfermedad, tratamiento combinado o
excipientes empleados, por este motivo es esencial un
programa de farmacovigilancia estricto y diferente para
cada infliximab. En este sentido, hay ejemplos con otros
biosimilares de efectos adversos graves por cambios en
la inmunogenicidad del fármaco por un simple cambio de
estabilizante como la anemia aplásica asociada al empleo
de eritropoyetina(16). Otro aspecto que no se puede pasar
por alto, consecuencia de la diferente inmunogenicidad es
que los métodos de determinación de anticuerpos neutralizantes del infliximab de referencia no son aplicables al
biosimilar con lo que la monitorización del fármaco puede
94
Rev EII 13/2.indb 94
606 pacientes con artritis
reumatoide activa
durante 30 semanas + metotrexate
verse comprometida, al menos hasta que estas técnicas
estén disponibles.
Por último, otro aspecto determinante es la posible intercambiabilidad entre ambos fármacos como medio para fomentar el empleo del biosimilar. La FDA así lo contempla,
tras los estudios pertinentes, mientras que la EMEA establece que se valorará caso por caso, lo que probablemente se traduzca en que se sigan directrices locales en los
diferentes países o autonomías. En este sentido, recordar
que no son fármacos iguales y que en los pocos estudios
que existen de cambio de biológico en pacientes estables
los resultados no apoyan esta estrategia. Así, en el estudio
SWITCH en el que 73 pacientes estables con infliximab se
randomizan a seguir con el fármaco o a cambiar a adalimumab, un mayor porcentaje de pacientes que cambian el
tratamiento precisan ajuste de dosis (47 vs 16%; p=0,006)
o retirada del fármaco al año de seguimiento(17). De acuerdo
con esto datos, de nuevo, las principales sociedades científicas no están de acuerdo con este aspecto tampoco(13,14).
En conclusión, la introducción de los biosimilares en la EII
tras la finalización de las patentes de los biológicos existentes permite generar competencia y probablemente un ahorro del gasto. Sin embargo, en la actualidad, la extrapolación
de los resultados de estudios en otras indicaciones a la EII
compromete que estos fármacos constituyan una primera
elección, aunque este aspecto probablemente se resuelva
una vez se publiquen los resultados de los estudios en marcha. Otros aspectos que pueden limitar la prescripción son
la inmunogenicidad diferente que limita la monitorización
y los problemas para la trazabilidad y farmacovigilancia al
utilizar el mismo nombre para el principio activo que el
fármaco de referencia.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
DEBATE
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95
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Enfermería
EII
¿Deberían implantarse programas de educación terapéutica con el fin de
mejorar resultados en cuestión de salud en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal? Lectura crítica en busca de la evidencia
Marta Gallego Barrero1, Laura Marín Sánchez2
Hospital Clínic de Barcelona1. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol2
Effects of formal education for patients with inflammatory bowel disease:
a randomized controlled trial
Can J Gastroenterol. 2005;19(4):235-44.
Numerosos estudios ponen de manifiesto que la actuación
de enfermería juega un papel clave en las intervenciones
y programas encaminados a mejorar la calidad de vida y el
cuidado del paciente con enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) en las diferentes fases de la enfermedad(2). En este
sentido y durante el transcurso de la enfermedad, es muy
importante establecer un proceso de ayuda, educación y seguimiento para favorecer la adaptación de la nueva situación
a las necesidades y actividades cotidianas de cada paciente.
Asimismo en varios estudios se describe la trascendencia
del profesional de enfermería especializado como parte
esencial de equipos multidisciplinares dedicados a la EII(3).
La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los
pacientes con enfermedades crónicas tales como la EII
se ve afectada por varios factores relacionados y no relacionados con la enfermedad. Algunos de estos factores
incluyen la actividad de la enfermedad, la eficacia de los
tratamientos, la personalidad del paciente, las habilidades
de afrontamiento de la persona(4).
En el contexto de la creación de una consulta de enfermería
de EII surge la necesidad de obtener evidencia científica en
cuanto a la implantación de programas de educación para la
salud con el fin de mejorar los resultados en cuestión de salud
de dichos pacientes y conocer de qué manera los programas
de educación terapéutica estructurados podrían ayudar a mejorar el estado de salud y la calidad de vida de estos pacientes.
Es necesario basar nuestra práctica clínica en la evidencia,
para ello generamos una pregunta clínica que contribuya
a fomentar la organización de nuestros cuidados e intervenciones con efectividad; la pregunta es la siguiente: ¿los
programas de educación terapéutica estructurados en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal proporcionan
un mayor beneficio de salud y una mayor adhesión al tratamiento que las intervenciones educativas no estructuradas?
96
Rev EII 13/2.indb 96
La no adhesión al tratamiento está relacionada con una menor
eficacia de la medicación, un peor control de la enfermedad,
una mayor predisposición a presentar complicaciones y, por
tanto, un mayor coste económico. Por este motivo, la pregunta planteada tiene gran relevancia en el cuidado de estos
pacientes y nos sirve para intentar conocer cómo las intervenciones educativas de los profesionales de enfermería pueden
contribuir a mejorar el control de la enfermedad y la calidad de
vida de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
El artículo(8) escogido a analizar en relación a la pregunta
clínica que se plantea hace referencia a un ensayo clínico
aleatorizado sobre los efectos de la educación para la salud
estructurada en pacientes con EII.
La búsqueda de la evidencia se ha realizado a través del
buscador PubMed con la siguiente estrategia de búsqueda:
“Patient Education as Topic”[Mesh]) AND “Inflammatory
Bowel Diseases”[Mesh]
Se han obtenido 19 resultados con un filtro de búsqueda
de Clinical trial.
Se escogieron 12 artículos(5-16) en los que se contemplaran
en el título intervenciones educativas y resultados de salud.
Finalmente, se ha escogido el siguiente artículo(8): Effects
of formal education for patients with inflammatory bowel
disease: a randomized controlled trial.
Evaluación crítica del artículo seleccionado
Con el fin de obtener una evidencia clínica, hemos evaluado la validez de los resultados del ensayo planteado en el
artículo, sus resultados y si dichos resultados obtenidos
pueden ayudarnos en nuestro medio habitual.
El ensayo clínico define claramente sus objetivos y define
explícitamente:
•Las características de los pacientes incluidos: pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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ENFERMERÍA
•La intervención estudiada: educación formal o educación
terapéutica estructurada.
•La intervención frente a la que se compara: cuidado estándar
(folletos informativos y educación en las visitas médicas).
•Los resultados: efecto de la educación sobre los conocimientos de la enfermedad, la calidad de vida, la adhesión
al tratamiento, el uso de recursos de salud y la satisfacción
del paciente.
En cuanto a la asignación de los pacientes a la intervención,
se trata de un ensayo clínico aleatorizado ya que en el apartado de métodos se especifica que los pacientes fueron
randomizados durante la visita de inclusión. La asignación
de los pacientes en cada grupo ha sido al azar pero no se
especifica el sistema que emplean para la aleatorización.
Por otro lado, tampoco se especifica si existe un cegamiento de la aleatorización, es decir, no se describe si el investigador conocía a qué grupo iba a ser asignado el próximo
paciente que se iba a incluir en el estudio clínico.
El investigador conoce cuál es la intervención que se va a
realizar en cada grupo (grupo educación y grupo control),
por lo tanto no se trata de un diseño ciego.
Es importante que todos los pacientes incluidos en el estudio
fueran adecuadamente considerados hasta el final, y en este
caso el seguimiento fue completo ya que se han tenido en
cuenta todos los pacientes hasta la conclusión del estudio.
En el artículo se describen pérdidas post-aleatorización, por
ejemplo, en el grupo de educación se han excluido del análisis a 11 pacientes porque no asistieron a la sesión educativa
en más de 1 ocasión y otros 3 pacientes fueron excluidos del
análisis porque no rellenaron algunos de los cuestionarios.
En el caso del grupo control fueron excluidos 6 pacientes
por no rellenar algunos de los cuestionarios. Aquellos que
no completaron todos los cuestionarios o no asistieron a
más de una clase fueron excluidos del análisis.
Por tanto, las pérdidas post-aleatorización aparecen en el
informe del ensayo clínico.
Los pacientes fueron analizados en el grupo al que fueron
asignados aleatoriamente ya que en el informe no describe análisis de ningún paciente que se haya cambiado del
grupo previamente asignado, ni tampoco ningún análisis
de paciente asignado en un grupo pero que finalmente no
ha recibido la intervención.
En relación a mantenerse ciegos al tratamiento los pacientes,
los clínicos y el personal del estudio, tanto el paciente como el
investigador conocen la intervención que se está aplicando a
lo largo del estudio y, por tanto, no se trata de un diseño ciego.
Ambos grupos (grupo educación y grupo control), son similares en factores que pueden tener efecto sobre el resultado obtenido, nos referimos a términos epidemiológicos
y demográficos.
En la tabla I Baseline comparison of participant characteristics se muestra que los grupos no tienen diferencias
significativas en las variables demográficas. La actividad de
la enfermedad era similar en los dos grupos y no cambió
Vol. 13 | Nº 2 | Año 2014
Rev EII 13/2.indb 97
a lo largo del estudio. Había más pacientes en el grupo de
educación que eran miembros de la asociación Crohns and
Colitis Foundation Canada (CCFC) que en el grupo control,
pero en el trabajo se explica que esta diferencia no tuvo
efecto sobre los resultados del estudio.
Al margen de la intervención en estudio, los grupos deben
haber sido tratados de manera similar puesto que no se
especifica si alguno de ellos recibió mayor atención, fueron
visitados con mayor frecuencia o recibieron otras intervenciones educativas complementarias dentro del estudio.
Por todo esto debemos pensar que los resultados obtenidos
en el estudio son validos pero, ¿cuáles son los resultados?
En la tabla II Comparison of mean knowledge scores y
tabla III Comparison of mean patient satisfaction scores
with mean medical care scores se muestra el impacto de
las intervenciones educativas en ambos grupos.
Para el análisis estadístico se ha utilizado el análisis de la
varianza (ANOVA).
En relación a la mejoría del nivel de conocimientos en el grupo
de educación el análisis apoya claramente el valor de una educación estructurada y, además, cabe añadir que se muestra
invariable a lo largo del tiempo. Asimismo, el programa de
educación mejora los índices de percepción del conocimiento.
No hubo correlación entre el nivel de percepción del conocimiento y la calidad de vida a través del cuestionario Rating
Form for IBD Patients Concerns (RFIPC).
Índices altos de conocimiento percibido se correlacionan
con una mayor calidad de vida a través del indicador IBDQ
(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) y una mayor
satisfacción del paciente.
No se ha encontrado una mejoría en los índices de calidad
de vida a través de los cuestionarios IBDQ y RFIPC para el
grupo de educación.
La percepción de salud no mejora con la educación.
El programa de educación mejora los conocimientos, el
conocimiento percibido y la satisfacción del paciente.
Existe una tendencia positiva hacia una mayor adhesión al
tratamiento y un menor uso de recursos de salud en los
pacientes que reciben educación estructurada.
En cuanto a la precisión del efecto, los intervalos de confianza se muestran en la tabla II y tabla III del estudio.
El nivel de conocimientos aumenta en el grupo de educación en el tiempo T2 y T3 con KQ: F:20.16, P=0,000;
CCKNOW: F:14.22, P=0,000).
Niveles mayores de satisfacción se correlacionan con un
mayor conocimiento percibido (P=0,01), niveles actuales
de conocimiento (P=0,01), mayor puntuación en el IBDQ
(P=0,05) y menor calificaciones en RFIPC (P=0,01).
Tras evaluar los resultados, se plantea si estos pueden ayudarnos. Creemos que sí se pueden aplicar estos resultados
en nuestro medio o población local porque los pacientes
son lo suficientemente parecidos.
Las características de nuestros pacientes de la Unidad de
EII se ajustan a los pacientes incluidos en el estudio ya
97
18/12/14 16:24
EII
que cumplen los criterios de inclusión y ninguno de los de
exclusión y, en consecuencia, podrían haber formado parte
del estudio. Además, las características son similares a las
que se muestran en la tabla de características basales de
los pacientes analizados en el ensayo clínico.
Se trata de un ensayo que tiene en cuenta y mide los resultados de importancia clínica. Los indicadores de evaluación
de conocimientos (CCKNOW; KQ), calidad de vida (IBDQ;
RFIPC), conocimientos y salud percibida (VAS), gravedad
de la enfermedad (CDAI; AI) y cuestionario de satisfacción
(Likert Scala) son variables significativas para demostrar el
efecto de la educación estructurada en los pacientes con EII.
Además no es un ensayo de costes elevados por lo que tanto los riesgos como los costes quedan justificados con los
beneficios obtenidos, dado que los programas de educación
mejoran los conocimientos de la enfermedad, conocimiento
percibido y satisfacción del paciente.
Sin embargo, contemplar la puesta en marcha de programas
de educación terapéutica en diferentes sesiones educativas,
sería difícil en el medio en que trabajamos por falta de infraestructura, recursos humanos y experiencia en técnicas de educación terapéutica que se aplican en la educación para la salud.
Conclusiones
La evidencia clínica obtenida de la lectura crítica del ensayo
escogido sostiene que la implantación de programas de
educación terapéutica estructurada mejora el conocimiento
y satisfacción de los pacientes, sin embargo se necesitan
estudios más amplios para demostrar el efecto positivo
sobre la adhesión al tratamiento, el aumento de la calidad
de vida y el impacto sobre el uso de recursos de salud.
Este artículo no aporta suficiente evidencia para resolver
de una manera significativa el escenario planteado acerca
de implantar programas de educación terapéutica en una
consulta de enfermería de EII ya que, según el estudio, la
educación estructurada no proporciona un mayor beneficio de salud y una mayor adhesión al tratamiento que la
educación sanitaria no estructurada. Si bien es cierto que
aporta un aumento en la satisfacción y los conocimientos
de los pacientes.
La alternativa a la implantación de un programa de educación para la salud con el fin de mejorar los resultados
en cuestión de salud de dichos pacientes sería diseñar un
estudio piloto propio en nuestro centro y realizar un análisis con pacientes de nuestra Unidad teniendo en cuenta
nuestro entorno social, demográfico y económico además
de la infraestructura y de los recursos humanos de los que
disponemos.
La adecuación de las intervenciones educativas de los pacientes diagnosticados de EII podrían mejorar los resultados
en cuestión de salud y aumentar la calidad asistencial, sin
embargo se necesitan más estudios para conocer qué intervenciones educativas son las más efectivas y aplicables
en las consultas de enfermería especializadas en EII.
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ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
18/12/14 16:24
EII
Casos clínicos
Displasia en el reservorio ileoanal de un paciente intervenido por colitis
ulcerosa
Manuela Roger Ibáñez, Ana Gutiérrez Casbas
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante
Resumen
La proctocolectomía restauradora con reservorio ileoanal (RIA) es el procedimiento de elección para reconstruir la
continuidad intestinal en la mayoría de pacientes con colitis ulcerosa (CU) y poliposis adenomatosa familiar. Alrededor
de un 10% de reservorios deberán ser extirpados por diversas razones. La reservoritis representa, después de la sepsis
pélvica, la segunda causa de exéresis del RIA. Otras causas menos frecuentes son la aparición de displasia o cáncer en
el manguito rectal, la inflamación persistente del mismo o la reclasificación como enfermedad de Crohn (EC).
La displasia puede presentarse a nivel del reservorio y de la mucosa de la transición anorrectal. Los factores de riesgo
asociados al desarrollo de displasia en el reservorio no han sido claramente identificados. Asimismo, no se ha establecido de manera universal cuál debe ser el programa de control idóneo del reservorio.
Presentamos el caso de un paciente afecto de CU y portador de RIA que desarrolló displasia en el reservorio.
Summary
Restorative proctocolectomy with ileoanal reservoir (IAR) is the procedure of choice to rebuild the intestinal continuity
in most patients with ulcerative colitis (UC) and familial adenomatous polyposis. About 10% of pouches must be removed for several reasons. Pouchitis represents, after pelvic sepsis, the second cause of IAR excision. Other less common
causes are the appearance of dysplasia or cancer in the rectal cuff or pouch, persistent inflammation or reclassification
as Crohn’s disease (CD).
Dysplasia can occur at of pouch or anorectal mucosa. Risk factors associated with the development of pouch dysplasia
have not been clearly identified. Likewise, there are no well stablished pouch surveillance guidelines. We report the case
of a patient with UC and RIA carrier who developed pouch displasia.
Palabras clave
Colitis ulcerosa, reservorio, displasia, neoplasia.
Keywords
Ulcerative colitis, pouch, displasia, cancer.
Caso clínico
La proctocolectomía con RIA o pouch se considera el tratamiento quirúrgico de elección en los pacientes afectos
de CU con refractariedad al tratamiento médico o que
presentan neoplasia asociada a la colitis. El RIA mejora
significativamente la calidad de vida de estos pacientes,
preservando la ruta natural de defecación y evitando la
necesidad de ileostomía permanente. Sin embargo la transformación neoplásica del zona de transición anal (ZTA) o
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del reservorio persiste, a pesar de la extirpación del colon
enfermo.
Se presenta a continuación el caso de un paciente varón de
39 años, fumador, diagnosticado de CU en la infancia, sin
manifestaciones extraintestinales acompañantes. A los 12
años se le efectuó colectomía con preservación del muñón
rectal por brote refractario al tratamiento médico. Posteriormente, en el año 2005, se le realizó una reconstrucción
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EII
la existencia de un adecocarcinoma sincrónico en estadio
I junto a DBG grado en la ZTA, sin evidencia de lesión macroscópica en la reservoroscopia y sin progresión a DAG
en el seguimiento endoscópico. El paciente se encuentra
actualmente asintomático, bajo seguimiento, no habiendo
precisado quimioterapia adyuvante.
Discusión
Figura 1. Adenocarcinoma tipo intestinal que invade la capa
muscular. Marcado infiltrado linfoplasmocitario.
del tránsito intestinal y creación de un RIA. En el año 2010
presentó un aumento del número de deposiciones basales,
de unas 5-7 diarias habituales pasó a presentar unas 9-10,
así como dolor hipogastrio, sin rectorragia ni fiebre. Se le
practicó una colonoscopia observándose una mucosa del
reservorio granular, con pérdida de patrón vascular, eritema y friabilidad al roce. Se realizó toma de biopsias que
mostraron inflamación aguda con infiltrado de predominio
polimorfonuclear, concordantes con reservoritis aguda. El
paciente siguió tratamiento antibiótico, presentando mejoría
clínica y retorno a su situación basal. En 2013 presentó un
nuevo episodio de reservoritis de duración prolongada,
cumpliendo criterios de reservoritis crónica. Se le indicó
tratamiento con mesalazina que hubo de ser suspendido
pues el paciente presentó una miopericarditis como efecto
adverso del fármaco, recibiendo tratamiento antibiótico y
VSL#3 en los 12 meses siguientes.
Se le realizó entonces una colonoscopia con toma de
biopsias aleatorias en la que se observó, además de datos
histológicos y endoscópicos de reservoritis, la presencia
de displasia de bajo grado (DBG) en la ZTA sin evidenciar
ninguna lesión sospechosa de neoplasia. En el seguimiento posterior del paciente se efectuaron otras 3 revisiones
endoscópicas del reservorio confirmándose en todas ellas
la presencia de DBG e infiltrado de polimorfonucleares en
un período de seguimiento de 12 meses, sin progresión a
displasia de alto grado (DAG). Se decidió la escisión del
RIA ante la persistencia en el tiempo de la DBG. El paciente
fue sometido a extirpación definitiva del RIA con ileostomía terminal. La pieza quirúrgica mostró la presencia de un
adenocarcinoma intestinal de bajo grado en la transición
ileoanal de 1,8 cm que infiltraba la capa muscular (Fig. 1).
Las TAC toracoabdominopélvicas realizadas preoperatoriamente y durante el ingreso de la intervención quirúrgica
no mostraron evidencia de enfermedad tumoral locorregional o a distancia. Por tanto, el presente caso muestra
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La neoplasia del reservorio es una complicación infrecuente
pero potencialmente letal en pacientes con CU que han sido
intervenidos. Se ha descrito aparición de adenocarcinoma,
mayoritariamente, pero también de linfomas y carcinoma
de células escamosas en el RIA. Una revisión publicada
por Liu(1) en 2011 señalaba la existencia hasta esa fecha de
50 casos de neoplasias publicados. En la serie de Fazio(2),
de Cleveland, el análisis de seguimiento de 3.707 portadores de RIA encontró una incidencia de cáncer/displasia
del 2,6% (97 pacientes), con una incidencia acumulada de
neoplasia a los 5, 10, 15, 20 y 25 años del 0,9, 1,3, 1,9,
4,2 y 5,1%, respectivamente. La localización topográfica
del adenocarcinoma del RIA puede ser la ZTA (65%), el
cuerpo del reservorio (19%), ambos (5%) y las asas intestinales aferente y eferente (2%). Respecto a la displasia,
algunas series describen una prevalencia de un 1,9% en
la ZTA y del 4,2% en el cuerpo del reservorio. Este dato
llama la atención pues, como se describe previamente, la
zona donde más frecuentemente asientan las neoplasias
en la ZTA. Estos datos sugieren que la displasia del RIA
tiene consecuencias menos claras que la de la ZTA, siendo
además los datos de su prevalencia muy variables(3,4) entre
los distintos estudios. La serie de Liu(1) encontraba una
incidencia acumulada de displasia del RIA a los 5, 10, 15,
20 y 25 años de 0,8, 1,3, 1,5, 2,2 y 3,2%, respectivamente.
Se ha discutido si la técnica quirúrgica de la creación del
RIA tiene influencia en el riesgo de neoplasia. La sutura
manual con mucosectomia de la ZTA es técnicamente más
compleja pero disminuye, sin eliminar completamente, el
riesgo de neoplasia. De hecho, el 18% de los neoplasias
del reservorio (ZTA) recogidas en un serie tenían historia
previa de mucosectomía(5). En cuanto a otros factores de
riesgo(3) descritos destacan: diagnóstico preoperatorio de
displasia o cáncer asociados a CU, CU de larga evolución
(>10 años), colangitis esclerosante primaria(6), mucosa del
reservorio de tipo C(7) (atrofia vellositaria marcada), historia
familiar del cáncer de colon e ileítis por reflujo. Si la inflamación crónica del reservorio, la EC del reservorio y la cuffitis
crónica refractaria pueden aumentar este riesgo, no está
claro. Nuestro paciente se había sometido a la creación
de RIA 7 años antes de la detección de la displasia y la
CU había sido diagnosticada hacía 30 años, sin presentar
ningún otro de los factores de riesgo sugeridos. De todos
estos factores de riesgo comentados previamente, el más
importante probablemente sea la existencia de displasia o
cáncer en el colon antes o en el momento de la colectomía.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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CASOS CLÍNICOS
Reservorio en pacientes con CU
Alto riesgo
Neoplasia/displasia precirugía
Reservorioscopia y biopsia anual
Riesgo posiblemente aumentado
CU > 10 años
Reservoritis crónica/Cuffitis
Mucosa tipo C
Historia familiar de cáncer de colon
Colangitis esclerosante primaria
Ileítis por reflujo
Sin factores de riesgo
Reservorioscopia y biopsia cada
3 años tras 10 años de CU
Reservorioscopia y biopsia cada
1-3 años
Figura 2. Algoritmo de vigilancia del reservorio en CU.
Pacientes con displasia/neoplasia en el reservorio
Displasia no definitiva
Tratamiento médico de la inflamación
Repetir biopsia en 3-6 meses
DBG
DBG unifocal
DAG
Cáncer
Multifocal
Persistente
DBG plana
Persiste indefinición de displasia
Repetir biopsia cada 3-6 meses
durante 2 años, entonces anual
Cirugía
Figura 3. Algoritmo de manejo de la displasia/neoplasia del reservorio en CU.
(DBG: displasia del bajo grado; DAG: displasia alto grado).
Se ha estimado que el riesgo de desarrollar displasia en la
ZTA es el 10% si había displasia y del 25% si había cáncer
en la pieza de colectomía(8). El diagnóstico de la neoplasia
del RIA se efectúa por reservorioscopia, recomendándose
4-6 biopsias de la ZTA y 2-6 del asa aferente y del cuerpo
del reservorio. La displasia o cáncer puede ser detectada
en mucosa plana, lesiones ulceradas o en masas(10). En
el caso de nuestro paciente, las endoscopias efectuadas
durante el seguimiento no mostraron ninguna masa o lesión ulcerada sospechosa pero sí una mucosa de aspecto
inflamado compatible con reservoritis. La historia natural
de la neoplasia del RIA no está establecida completamente. Existen datos que apoyan la secuencia carcinogénica
clásica: inflamación crónica-DBG-DAG-carcinoma(11). No
obstante, no todas las DBG progresan e incluso se han
descrito casos de regresión que podrían deberse a la va-
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riación interobservador en la valoración de la histología o
a la existencia de otra vía carcinogénica no tradicional. El
pronóstico de la neoplasia del reservorio es pobre, con una
tasa de supervivencia a los 5 años del 49%(5). Si bien la
endoscopia de vigilancia no es capaz de detectar y prever
todos los adenocarcinomas, sí parece detectar los tumores
en un estadío más precoz, con el consiguiente impacto en
la supervivencia. Por ello, un punto clave a establecer es la
periodicidad adecuada en el seguimiento endoscópico de
los reservorios con el fin de prevenir la neoplasia, dada su
baja pero no nula incidencia. Algunos autores han sugerido
por ello que la vigilancia endoscópica es innecesaria(12).
Otros abogan por el inicio de la vigilancia a los 10 años
de la creación del reservorio en pacientes sin neoplasia
en la pieza de colectomia(13). Las figuras 2 y 3 esquematizan un algoritmo de vigilancia y manejo propuesto por el
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EII
grupo de Shen(1). El manejo de la displasia del reservorio
también es controvertido. La DAG asociada a DALM es
indicación de escisión del reservorio. En caso de localizarse
en el cuff algunos autores recomiendan la mucosectomía
y procedimiento de avance del reservorio, mientras que
otros indican que el reservorio debe ser extirpado si la
DAG persiste tras múltiples biopsias a intervalos de 3 o 6
meses. Respecto a la DBG, como era el caso de nuestro
paciente, requiere tratamiento quirúrgico si es persistente
y multifocal, mientras que la unifocal puede seguirse bajo
un estricto control endoscópico.
Conclusiones
La creación del RIA en pacientes con CU no elimina completamente el riesgo de desarrollo de neoplasia. Si bien la
incidencia de la neoplasia del RIA es baja, se ha estimado
en un 5% a los 25 años de seguimiento. La vigilancia endoscópica del RIA puede mejorar el pronóstico, mediante
la detección de lesiones en estadios más precoces. La
detección de displasia en el RIA durante el seguimiento
endoscópico de los pacientes nos debe hacer plantearnos
el tratamiento quirúrgico con escisión del RIA en caso de
persistencia o progresión de la misma.
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ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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EII
Normas para el envío de trabajos
Los manuscritos presentados a la revista ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA se adecuarán a las
recomendaciones del Comité Internacional de editores de revistas Médicas en su última revisión de octubre de
2008. http://www.icmje.org/
A continuación se exponen unas normas generales para presentación de originales, y seguidamente, aparecerán
las normas específicas para cada una de las secciones de esta revista.
NORMAS GENERALES
Entrega de originales
Los textos se entregarán sobre un soporte informático de
uso extendido o se enviarán por correo electrónico y se
realizarán con un procesador de textos tipo Word. El soporte
deberá venir correctamente identificado, reseñando el nombre del autor y el título de artículo. Complementariamente
se adjuntará un juego impreso en hojas de tamaño DINA4, escritas en tipo de letra Arial y tamaño 12 pt a doble
espacio, con las páginas numeradas.
Contenido del manuscrito
El contenido del manuscrito deberá ajustarse al siguiente
esquema:
a) Carta de presentación
En esta carta de presentación se hará mención expresa
del título propuesto para el artículo, así como el nombre
completo de todos los autores, entendiéndose que todos los autores firmantes del manuscrito han aceptado
los contenidos del mismo. Además, se hará mención
expresa de la originalidad del artículo, indicando que
éste no ha sido publicado en ninguna otra revista o
libro.
b) Primera página
• En la primera página deberá aparecer el título del
artículo, el nombre completo y filiación de todos y
cada uno de los autores, así como una dirección
de correo electrónico y teléfono de contacto de los
mismos.
• A continuación, aparecerá un resumen en español que
no deberá sobrepasar las 10 líneas de texto, así como
su correspondiente traducción en inglés.
• También se recogerá un listado de entre 2 y 5 palabras
clave en español y en inglés.
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c)Artículo
La extensión y estructura del artículo dependerá de lo
previsto en cada una de las secciones.
d) Figuras y tablas
Las figuras y las tablas, deben ser originales y se introducirán al final del manuscrito, en hojas aparte. Dentro
del texto deberán aparecer referenciadas en su lugar
correcto. Tanto las figuras como las tablas estarán numeradas correlativamente, pero de forma independiente.
Las tablas serán claras y con un diseño simple donde se
deje muy claro dentro de su estructura la jerarquización
de sus contenidos.
Las figuras han de tener muy buena calidad técnica e ir
acompañadas de su correspondiente pie. Si se aportan
originales en papel o diapositivas, estas deberán ser
originales y muy nítidas, y si se aportan originales en
formato electrónico, estos han de tener, como requisito, una resolución mínima de 300 ppp al tamaño real
al que vayan a ser reproducidas. Su número dependerá
del establecido en cada una de las secciones de la
revista.
e)Bibliografía
Las citas bibliográficas deberán ir referenciadas dentro
del texto y adecuarse a las normas de Vancouver.
NORMAS POR SECCIONES
Sección Revisiones
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000
palabras)
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EII Normas para el envío de trabajos
– Límite de tablas y algoritmos: 10
– Límite de figuras: 10
– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Artículos relevantes en investigación
clínica y básica en EII
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Lectura crítica de la literatura
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Debate
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de 2.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 3
– Límite de figuras: 3
– Límite de referencias bibliográficas: 20
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Rev EII 13/2.indb 104
Sección Enfermería
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000
palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 10
– Límite de figuras: 10
– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Casos clínicos
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Trucos de la experiencia
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de 1.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 2
– Límite de figuras: 2
– Límite de referencias bibliográficas: 10
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Pentasa 2g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN
CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada sobre contiene 2g de mesalazina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1 FORMA FARMACÉUTICA. Granulado de liberación prolongada.
Granulado blanco grisáceo/ blanco marrón pálido. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración. Posología. Colitis ulcerosa:
Adultos: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina al día dividida
en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosificación recomendada 2 g de mesalazina al día una
vez al día. Población pediátrica: Existe limitada evidencia sobre el efecto en niños y adolescentes (de
6 a 18 años de edad). Niños y adolescentes (de edad igual o mayor de 6 años): Enfermedad aguda: La
dosis deberá determinarse individualmente, empezando con 30-50 mg/kg/día a dosis divididas. Dosis
máxima: 75 mg/kg/día a dosis divididas. La dosis total no debe superar los 4g/día (dosis máxima en
adultos). Tratamiento de mantenimiento. La dosis deberá determinarse individualmente, empezando
con 15-30 mg/kg/día a dosis divididas. La dosis total no debe superar 2g/día (dosis recomendada en
adultos). La dosis habitual recomendada en los niños y adolescentes con un peso corporal de hasta 40
kg, es la mitad de la dosis habitual recomendada en adultos y para aquellos niños y adolescentes con un
peso superior a 40 kg, es la misma dosis habitual recomendada en adultos. Forma de administración.
No se deben masticar los gránulos. Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con
agua o zumo de naranja. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la mesalazina, o a los salicilatos o a
alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.Pacientes con insuficiencia renal
y/ó hepática grave. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debe tenerse especial
precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos).
Se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente en caso de síntomas agudos de intolerancia, por
ejemplo calambres abdominales, dolor abdominal, fiebre, dolor de cabeza intenso y erupción. Deben
tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática deteriorada. Los parámetros de
función hepática tales como ALT o AST deberán evaluarse antes y durante el tratamiento, a criterio del
médico encargado del tratamiento. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con la función
renal deteriorada, y en pacientes con diátesis hemorrágica. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej. creatinina sérica), especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Deberá
determinarse el estado urinario (tiras reactivas) antes y durante el tratamiento a criterio del médico
encargado del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento
se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos
nefrotóxicos conocidos, tales como AINEs y azatioprina, puede aumentar el riesgo de reacciones renales. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Los pacientes con enfermedad
pulmonar, asma en particular, deberán vigilarse cuidadosamente durante el curso de un tratamiento. Se
han comunicado raramente reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y
pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias sanguíneas graves con mesalazina (ver
sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se recomienda realizar análisis sanguíneos para recuento sanguíneo diferencial antes y durante el tratamiento a criterio del médico
encargado del tratamiento. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la
aparición de dichas reacciones. Como pauta orientativa, se recomienda realizar análisis de seguimiento
14 días después del inicio del tratamiento, y después dos o tres análisis adicionales a intervalos de 4
semanas. Si los resultados son normales, los análisis de seguimiento deberían realizarse cada tres
meses. En caso de que aparezcan síntomas adicionales, estos análisis deberían realizarse inmediatamente. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado
estudios de interacción. El tratamiento combinado con Pentasa y azatioprina o 6-mercaptopurina o
tioguanina han mostrado una mayor frecuencia de efectos mielosupresores y no se puede descartar una
interacción, sin embargo, no se ha establecido el mecanismo de interacción. Se recomienda un seguimiento regular de las células blancas sanguíneas y, en consecuencia, se deberá ajustar el régimen de
dosificación de tiopurina. Existe poca evidencia de que la mesalazina pueda disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina. Fertilidad, embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa granulado de
liberación prolongada durante el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico
especialista el beneficio potencial supere al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la
barrera placentaria. Los datos en un número limitado de mujeres embarazadas expuestas indican que
la mesalazina no produce efectos adversos en el embarazo o en la salud del feto/recién nacido. Hasta la
fecha no hay otros datos epidemiológicos de interés disponibles. Los estudios en animales con mesalazina oral no indican efectos perjudiciales directos o indirectos en el embarazo, desarrollo embrionario/
fetal, parto o desarrollo postnatal. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia,
anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa granulado de liberación prolongada. En
un caso aislado de utilización a largo plazo de dosis altas de mesalazina (2-4g, vía oral) durante el
embarazo, se notificó fallo renal en el neonato. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La
concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras
que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. No se han realizado estudios controlados de Pentasa granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la
fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de
lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. En caso de que el lactante
presente diarrea, la lactancia deberá interrumpirse. Fertilidad: Los datos de mesalazina en animales
muestran que no tiene efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. Efectos sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Pentasa granulado de liberación prolongada
sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas.
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%),
náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%).
Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Frecuencia
de reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas obtenidas de la
experiencia post-comercialización:
Clasificación
por órganos y
sistemas
Trastornos
de la sangre y el
sistema linfático
Trastorno del
sistema
inmunológico
Trastornos del
sistema nervioso
FTs Pentasa OK.indd 2
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Frecuentes
≥1/100
a < 1/10
Dolor de cabeza
Raras
≥ 1/10.000
a ≤1/1.000
Mareo
Muy raras
≤ 1/10.000
Eosinofilia (como parte de una reacción
alérgica)
Hemograma alterado (anemia, anemia
aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia y neutropenia), trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia
Reacciones de hipersensibilidad tales
como exantema alérgico
Pancolitis
Neuropatía periférica
Hipertensión intracraneal benigna en
adolescentes
Trastornos
cardíacos
Trastornos
respiratorios
torácicos
y mediastínicos
Miocarditis*
Pericarditis*
Trastornos
Diarrea
gastrointestinales Dolor abdominal
Náuseas
Vómitos
Pancreatitis
aguda* Aumento
de la amilasa
(sangre y/u orina)
Flatulencia
Reacciones pulmonares alérgicas
y fibróticas (incluida disnea, tos,
broncoespasmo, alveolitos alérgica,
eosinofilia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar,
neumonitis, pleuritis)
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la
piel y el tejido
subcutáneo
Trastornos
musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Trastornos renales
y urinarios:
Derrame pericárdico
Erupciones
(incluida urticaria,
erupción eritematosa)
Aumento de las enzimas hepáticas,
parámetros colestásicos y bilirrubina,
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,
hepatitis colestásica, cirrosis, fallo
hepático)
Alopecia (reversible)
Edema de Quincke
Mialgia, Artralgia, Reacciones de
pseudolupus
Fallo función renal (incluida nefritis
intersticial* (aguda y crónica), síndrome
nefrótico), insuficiencia renal (aguda/
crónica)
Decoloración de la orina
Oligospermia (reversible)
Trastornos
del aparato
reproductor
Trastornos geneFiebre medicamentosa
rales y alteraciones en el lugar de
administración
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y
hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Notificación de sospechas de
reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su
autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se
invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema
Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaRAM.es. Sobredosis. Experiencia aguda en animales: La administración de una dosis única intravenosa de mesalazina
de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dio lugar
a mortalidad. Experiencia en humanos: Hay escasos datos de sobredosificación (por ejemplo, el suicidio
con altas dosis orales de mesalazina), que no indican toxicidad renal o hepática. No existe un antídoto
específico y el tratamiento es sintomático y de mantenimiento. Se han comunicado casos de pacientes
que toman dosis orales diarias de 8 gramos durante un mes sin efectos adversos. Tratamiento en caso
de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización cuidadosa de la función
renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, Povidona. Incompatibilidades.
No procede. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar los gránulos inmediatamente después de la
primera apertura del sobre. Precauciones especiales de conservación. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase. Sobres de poliéster/
aluminio/polietileno para una única dosis. Tamaño de envase: Sobres de 2 g: 1 x 60 sobres, 1 x 10 sobres.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales
de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR
DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A.U. C/ Orense 4- 7º derecha. 28020.
Madrid. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 77.668. FECHA DE LA PRIMERA
AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Junio 2013. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL
TEXTO. Junio 2013. PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA 2g granulado de liberación prolongada, envase
con 60 sobres monodosis. PVP.: 102,43 € PVP IVA.: 106,53 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y
DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica, tratamiento de larga duración. Financiado
por el Sistema Nacional de Salud, aportación reducida.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Pentasa 1g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN
CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada sobre contiene 1 g de mesalazina. Para consultar la lista
completa de excipientes ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA. Granulado de
liberación prolongada. Granulado blanco grisáceo/ blanco marrón pálido. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración.
Colitis ulcerosa: Adultos: Enfermedad aguda: Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina una vez al día o dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento: Dosificación recomendada 2 g de mesalazina al día una vez al día. Población pediátrica: Existe limitada evidencia sobre
el efecto en niños y adolescentes (de 6 a 18 años de edad). Niños y adolescentes (de edad igual o
mayor de 6 años): Enfermedad aguda: La dosis deberá determinarse individualmente, empezando con
30-50 mg/kg/día a dosis divididas. Dosis máxima: 75 mg/kg/día a dosis divididas. La dosis total no
debe superar los 4g/día (dosis máxima en adultos). Tratamiento de mantenimiento: La dosis deberá
determinarse individualmente, empezando con 15-30 mg/kg/día a dosis divididas. La dosis total no
debe superar 2g/día (dosis recomendada en adultos). La dosis habitual recomendada en los niños
y adolescentes con un peso corporal de hasta 40 kg, es la mitad de la dosis habitual recomendada
en adultos y para aquellos niños y adolescentes con un peso superior a 40 kg, es la misma dosis
habitual recomendada en adultos. No se deben masticar los gránulos. Se debe vaciar el contenido del
sobre en la lengua, e ingerirlo con agua o zumo de naranja. Contraindicaciones. Hipersensibilidad
a la mesalazina o a los salicilatos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de
excipientes. Pacientes con insuficiencia renal y/ó hepática grave. Advertencias y precauciones
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especiales de empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a
la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente
en caso de síntomas agudos de intolerancia, por ejemplo calambres abdominales, dolor abdominal,
fiebre, dolor de cabeza intenso y erupción. Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con
la función hepática deteriorada. Los parámetros de función hepática tales como ALT o AST deberán
evaluarse antes y durante el tratamiento, a criterio del médico encargado del tratamiento. No se
recomienda el uso del fármaco en pacientes con la función renal deteriorada, y en pacientes con
diátesis hemorrágica. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina
sérica), especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Deberá determinarse el estado urinario
(tiras reactivas) antes y durante el tratamiento a criterio del médico encargado del tratamiento. En
los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos,
tales como AINEs y azatioprina, puede aumentar el riesgo de reacciones renales. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Los pacientes con enfermedad pulmonar, asma en
particular, deberán vigilarse cuidadosamente durante el curso de un tratamiento. Se han comunicado
raramente reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis).
Se han descrito muy raramente casos de discrasias sanguíneas graves con mesalazina (ver sección
4.5). Se recomienda realizar análisis sanguíneos para recuento sanguíneo diferencial antes y durante
el tratamiento a criterio del médico encargado del tratamiento. Debe interrumpirse el tratamiento
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Como pauta orientativa,
se recomienda realizar análisis de seguimiento 14 días después del inicio del tratamiento, y después
dos o tres análisis adicionales a intervalos de 4 semanas. Si los resultados son normales, los análisis
de seguimiento deberán realizarse cada tres meses. En caso de que aparezcan síntomas adicionales,
estos análisis deberán realizarse inmediatamente. Interacción con otros medicamentos y otras
formas de interacción. No se han realizado estudios de interacción. El tratamiento combinado con
Pentasa y azatioprina o 6-mercaptopurina o tioguanina han mostrado una mayor frecuencia de efectos mielosupresores y no se puede descartar una interacción, sin embargo, no se ha establecido el
mecanismo de interacción. Se recomienda un seguimiento regular de las células blancas sanguíneas
y, en consecuencia, se deberá ajustar el régimen de dosificación de tiopurina. Existe poca evidencia
de que la mesalazina pueda disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina. Fertilidad, embarazo
y lactancia. No se debe utilizar Pentasa granulado de liberación prolongada durante el embarazo y
la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere al
riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. Los datos en un número
limitado de mujeres embarazadas expuestas indican que la mesalazina no produce efectos adversos
en el embarazo o en la salud del feto/recién nacido. Hasta la fecha no hay otros datos epidemiológicos
de interés disponibles. Los estudios en animales con mesalazina oral no indican efectos perjudiciales
directos o indirectos en el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Se han
reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres
tratadas con Pentasa granulado de liberación prolongada. En un caso aislado de utilización a largo
plazo de dosis altas de mesalazina (2-4g, vía oral) durante el embarazo, se notificó fallo renal en el
neonato. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la
leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. No se han realizado estudios controlados
de Pentasa granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha, solo existe una
experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No pueden
excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. En caso de que el lactante presente diarrea,
la lactancia deberá interrumpirse. Fertilidad: Los datos de mesalazina en animales muestran que no
tiene efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. Efectos sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas. La influencia de Pentasa granulado de liberación prolongada sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor
abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente
pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.
Frecuencia de reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas
obtenidas de la experiencia post-comercialización:
Clasificación por
Frecuentes ≥1/100 a
órganos y sistemas < 1/10
Trastornos de la
sangre y el sistema
linfático
Raras ≥ 1/10.000 a
≤1/1.000
Trastorno del sistema inmunológico
Trastornos del
sistema nervioso
Trastornos cardíacos
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
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Dolor de cabeza
Mareo
Miocarditis*
Pericarditis*
Muy raras ≤ 1/10.000
Eosinofilia (como
parte de una reacción
alérgica)
Hemograma alterado
(anemia, anemia aplásica leucopenia (incluida
granulocitopenia y neutropenia), trombocitopenia, agranulocitosis,
pancitopenia)
Reacciones de hipersensibilidad tales como
exantema alérgico
Pancolitis
Neuropatía periférica
Hipertensión intracraneal benigna en
adolescentes
Derrame pericárdico
Reacciones pulmonares
alérgicas y fibróticas
(incluida disnea, tos,
broncoespasmo, alveolitis alérgica, eosinofilia
pulmonar, enfermedad
pulmonar intersticial,
infiltración pulmonar,
neumonitis, pleuritis)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea
Dolor abdominal
Náuseas
Vómitos
Trastornos hepatobiliares
Trastornos de la piel Erupciones (incluida
y el tejido subcuurticaria, erupción
táneo
eritematosa)
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Trastornos renales y
urinarios
Pancreatitis aguda*
Aumento de la amilasa
(sangre y/u orina)
Flatulencia
Aumento de las
enzimas hepáticas,
parámetros colestásicos y bilirrubina, hepatotoxicidad (incluida
hepatitis*, hepatitis
colestásica, cirrosis,
fallo hepático)
Alopecia (reversible)
Edema de Quincke
Mialgia
Artralgia
Reacciones de pseudolupus
Fallo función renal
(incluida nefritis intersticial* (aguda y crónica),
síndrome nefrótico),
insuficiencia renal
(aguda/crónica)
Decoloración de la
orina
Oligospermia (reversible)
Fiebre medicamentosa
Trastornos del aparato reproductor
Trastornos generales
y alteraciones en el
lugar de
administración
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis.
Experiencia aguda en animales: La administración de una dosis única intravenosa de mesalazina de
920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dio lugar a
mortalidad. Experiencia en humanos: Hay escasos datos de sobredosificación (por ejemplo, el suicidio
con altas dosis orales de mesalazina), que no indican toxicidad renal o hepática. No existe un antídoto
específico y el tratamiento es sintomático y de mantenimiento. Se han comunicado casos de pacientes que toman dosis orales diarias de 8 gramos durante un mes sin efectos adversos. Tratamiento
en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización cuidadosa
de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, povidona. Incompatibilidades. No procede. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar los gránulos inmediatamente después de la primera apertura del sobre. Precauciones especiales de conservación.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido
del envase. Sobres de láminas de aluminio para una única dosis. Tamaño de envase: Sobres de 1
g: 1 x 50 sobres, 2 x 50 sobres ó 1 x 100 sobres, 3 x 50 ó 1 x 150 sobres. Puede que solamente
estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación
y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales
que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE
LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A.U. C/ Orense 4- 7º derecha. 28020.
Madrid. España. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Pentasa 1 g granulado
de liberación prolongada: Nº REGISTRO: 62.670. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Pentasa 1 g granulado de liberación prolongada: fecha de autorización: 9 Agosto 1999. Fecha de revalidación: 11 mayo 2011. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.
Agosto 2013. PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA 1g granulado de liberación prolongada, envase
con 50 sobres monodosis. PVP.: 42,67 € PVP IVA.: 44,38 €. PENTASA 1 g granulado de liberación
prolongada, envase con 100 sobres monodosis. PVP.: 85,35 € PVP IVA.: 88,76 €. CONDICIONES
DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica, tratamiento de
larga duración. Financiado por el Sistema Nacional de Salud, aportación reducida.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: PENTASA 1 g suspensión rectal. COMPOSICIÓN CUALITATIVA
Y CUANTITATIVA: Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina. Excipientes: Metabisulfito
sódico (E-223) 100 mg. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista completa de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión rectal. Suspensión blanca a ligeramente
amarilla. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la colitis ulcerosa localizada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración: Dosis recomendada:
Adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de mesalazina 5-ASA (un envase de suspensión rectal
de 100 ml) al acostarse durante 2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal
del paciente. Población pediátrica: Hay poca experiencia y sólo existe documentación limitada del
efecto en los niños (6-18 años). Se recomienda realizar una evacuación intestinal antes de la administración de la suspensión rectal y los supositorios. Véase las instrucciones de uso adjuntas. Agitar
bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una bolsa de
aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones: No
debe administrarse PENTASA 1 g suspensión rectal, en los siguientes casos: Hipersensibilidad a la
mesalazina, o a los salicilatos o a algunos de los excipientes incluidos en la sección Lista completa
de excipientes. Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Advertencias y precauciones
especiales de empleo: Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos
a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). En caso de reacciones de intolerancia agudas, tales
como calambres abdominales, dolor abdominal agudo, fiebre, dolor de cabeza intenso y erupciones se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. Deben tomarse precauciones especiales
en pacientes con la función hepática deteriorada. Se deben evaluar, antes y durante el tratamiento,
a criterio del médico, los parámetros de la función hepática como ALT o AST. No se recomienda el
uso de Pentasa en pacientes con insuficiencia renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos
regulares (creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. Se debe determinar el estado
urinario (tiras reactivas) antes y durante el tratamiento, a criterio del médico. En los pacientes que
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desarrollen una alteración renal durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida
por la mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, debe aumentar la
frecuencia de monitorización de la función renal. Los pacientes con enfermedad pulmonar, en particular asma, deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento. Se han comunicado
raramente reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se
han descrito muy raramente discrasias sanguíneas graves. Se recomienda realizar análisis de sangre
para el recuento diferencial antes y durante el tratamiento, a criterio del médico. Como se señala en
la sección 4.5, el tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia
sanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina o tioguanina.
Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Como pauta orientativa, se recomienda pruebas de seguimiento 14 días después del inicio del
tratamiento y posteriormente 2 ó 3 pruebas adicionales a intervalos de 4 semanas. Si los resultados
son normales, las pruebas de seguimiento se deben realizar cada 3 meses. Si se producen síntomas
adicionales, estas pruebas se deben realizar inmediatamente. Se debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función renal normal. Por contener metabisulfito sódico (E-223)
raramente puede provocar reacciones de alergias graves y broncoespasmos (sensación repentina de
ahogo). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: En varios estudios
se ha mostrado una mayor frecuencia de efectos mielosupresores en el tratamiento combinado de
Pentasa y azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, y parece existir una interacción, sin embargo,
no se ha podido establecer el mecanismo de interacción. Se recomienda una monitorización de las
células blancas sanguíneas y en consecuencia se deberá ajustar la dosificación de tiopurinas. Existe
una evidencia débil de que la mesalazina podría disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina.
Fertilidad, embarazo y lactancia: Pentasa se debe utilizar con precaución durante el embarazo y
la lactancia, y solo cuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere al
riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. . y la concentración en
el cordón umbilical es una décima parte de la concentración en el plasma materno. El metabolito acetil
mesalazina se encuentra en la misma concentración en el cordón umbilical y en el plasma de la madre. No se han reportado efectos teratogénicos y no existe evidencia de riego importante en seres humanos conforme a varios estudios observacionales. Los estudios en animales con mesalazina oral, no
muestran efectos perjudiciales directos o indirectos en relación al embarazo, desarrollo embrionario/
fetal, parto y desarrollo postnatal. Se han reportado trastornos sanguíneos (pancitopenia, leucopenia,
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa. En un caso aislado de
utilización a largo plazo de dosis altas de mesalazina (2-4g, vía oral) durante el embarazo, se notificó
fallo renal en el neonato. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,
acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una
experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se
han realizado estudios controlados de Pentasa durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones
de hipersensibilidad como diarrea. En caso de que el lactante presente diarrea, la lactancia deberá
interrumpirse. Fertilidad: Los datos de mesalazina en animales muestran que no tiene efecto sobre la
fertilidad masculina o femenina. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas:
No hay indicios de que Pentasa suspensión rectal, tenga efecto sobre la capacidad para conducir o
utilizar máquinas. Reacciones adversas: Las reacciones adversas observadas más frecuentemente
en los ensayos clínicos son diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza, vómitos, y erupciones
cutáneas. Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.
Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones locales como prurito, molestias rectales y
urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas,
basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:
Clasificación
Frecuentes
Raras (≥
de órganos
(≥1/100 a < 1/10) 10/10.000 a <
del sistema
1/1.000)
MedDRA
Trastornos de
la sangre y del
sistema linfático
Trastornos del
sistema inmunológico
Trastornos
del sistema
nervioso
Trastornos
cardíacos
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
dolor de cabeza
mareos
No conocida (no
puede estimarse a
partir de los datos
disponibles)
eosinofilia (como
parte de una
reacción alérgica).
Hemograma
alterado (anemia,
anemia aplásica,
leucopenia (incluida granulocitopenia y neutropenia),
trombocitopenia,
agranulocitosis,
pancitopenia.
pancolitis
reacción de hipersensibilidad
neuropatía
periférica
miocarditis*,
pericarditis*
Trastornos gas- diarrea, dolor ab- aumento de la
trointestinales dominal, náuseas, amilasa, panvómitos
creatitis* aguda*,
flatulencia
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Muy raras (<
1/10.000)
reacciones pulmonares alérgicas o
fibróticas (incluida
disnea, tos,
broncoespasmo,
alveolitis alérgica,
eosinofilia pulmonar, enfermedad
pulmonar
intersticial, infiltración pulmonar,
neumonitis).
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la erupciones
piel y el tejido
(incluida urticaria,
subcutáneo
erupción eritematosa)
Trastornos musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
aumento de las
enzimas hepáticas, parámetros
de colestasis y
bilirrubina, hepatotoxicidad (incluida
hepatitis*, hepatitis colestásica,
cirrosis, fallo hepático)
alopecia reversible
mialgia, artralgia,
casos aislados de
reacciones semejantes al lupus
eritematoso.
alteración de la
función renal (incl.
nefritis intersticial*
aguda y crónica,
síndrome nefrótico, insuficiencia
renal, decoloración
de la orina
oligospermia
(reversible)
Trastornos del
aparato reproductor
Trastornos
fiebre medicagenerales y
mentosa
alteraciones en
el lugar de
administración
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y
hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. (La forma de presentación y resolución de los cuadros
citados dentro de su posible origen alérgico están sujetos a una alta variabilidad inter e intraindividual,
por lo que es imposible prever la gravedad y la evolución de los mismos.). Es importante resaltar
que varias de estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal
en si misma. Sobredosis: Experiencia aguda en animales: La administración de dosis orales únicas
de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos o una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/
kg en ratas no dieron lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: Existe una experiencia clínica
limitada en relación a la sobredosis con Pentasa, que no indica toxicidad renal o hepática. No hay un
antídoto específico y el tratamiento es sintomático y de mantenimiento. Existen informes de pacientes
que han tomado dosis diarias de 8g durante un mes sin efectos adversos. Tratamiento en caso de
sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización de la función renal.
DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Edetato disódico, metabisulfito sódico (E-223),
acetato sódico, ácido clorhídrico para ajuste del pH y agua purificada. Incompatibilidades: No se
conocen. Período de validez: 2 años. Precauciones especiales de conservación: No conservar
a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Naturaleza
y contenido del envase: Envase de polietileno con un aplicador rectal, envuelto en una bolsa de
aluminio. Cada caja contiene 7 envases de suspensión rectal de100 mililitros. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de
todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa
local. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doble capa de aluminio y deben de
ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Se adjunta a cada envase unas instrucciones
de uso detalladas. INSTRUCCIONES DE USO: 1. Agitar el envase de plástico antes de ser utilizado. 2.
Girar 360 º la pequeña parte superior del envase de una sola vez como se indica. 3. Cubrirse la mano
con la bolsa de plástico que se adjunta y agarrar el frasco. 4. Adoptar una posición adecuada para la
administración de la suspensión rectal, por ejemplo, sobre el costado izquierdo. 5. Insertar cuidadosamente el extremo del aplicador en el recto. Mantener una presión suficiente y constante mientras se
dispersa el contenido del envase. 6. Extraer el aplicador con el frasco aún presionado. 7. Permanecer
en la misma posición durante 5-10 minutos ó hasta que haya desaparecido la urgencia de defecar. 8.
Antes de desechar el envase vacío envolverlo con la bolsa de plástico. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: FERRING S.A.U. C/ Orense 4- 7º derecha. 28020. Madrid. NÚMERO
DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Nº Registro: 60.853. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: enero 1996.
Fecha de la última renovación: julio 2010. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2012.
PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA suspensión recta 1g 7 envases PVP.: 16,39 € PVP IVA.: 17,05 €.
CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica,
tratamiento de larga duración. Financiado por el Sistema Nacional de Salud, aportación reducida.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: PENTASA 1g Supositorios. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada supositorio contiene 1g de mesalazina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista completa de excipientes. FORMA FARMACÉUTICA: Supositorios. Supositorios
blancos a marrón claro, moteados y forma ovoide. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas:
Tratamiento de la proctitis ulcerosa. Posología y forma de administración: Posología: Durante la
terapia de mantenimiento a largo plazo, el paciente debe seguir rigurosamente el tratamiento establecido por el médico para asegurar el efecto terapéutico deseado. La dosificación deberá ajustarse en
función de la respuesta del paciente. Se recomienda la siguiente dosificación: Adultos: Uno a dos supositorios al día vía rectal. Ancianos: La administración de Pentasa 1g supositorios en ancianos debe
realizarse con precaución y siempre limitada a aquellos pacientes con la función renal normal. Población pediátrica: Existe poca experiencia y documentación limitada sobre el efecto en niños. Forma de
administración: Se recomienda realizar una evacuación intestinal antes de la administración de la
suspensión rectal y los supositorios. Contraindicaciones: No debe administrarse Pentasa 1g Supositorios en los siguientes casos: Hipersensibilidad a la mesalazina o a los salicilatos, o a algunos de
los excipientes incluidos en la sección Lista completa de excipientes. Pacientes con insuficiencia renal
o hepática grave. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Debe tenerse especial
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precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos).
En caso de reacciones de intolerancia agudas, tales como calambres abdominales, dolor abdominal
agudo, fiebre, dolor de cabeza intenso y erupciones se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática deteriorada.
Se deben evaluar, antes y durante el tratamiento, a criterio del médico, los parámetros de la función
hepática como ALT o AST. No se recomienda el uso de Pentasa en pacientes con insuficiencia renal
Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (creatinina sérica), especialmente al inicio
del tratamiento. Se debe determinar el estado urinario (tiras reactivas) antes y durante el tratamiento,
a criterio del médico. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento
se debe sospechar nefrotoxicidad, inducida por la mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, debe aumentar la frecuencia de monitorización de la función renal. Los
pacientes con enfermedad pulmonar, en particular asma, deben ser monitorizados cuidadosamente
durante el tratamiento. Se han comunicado raramente reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente discrasias sanguíneas
graves. Se recomienda realizar análisis de sangre para el recuento diferencial antes y durante el
tratamiento, a criterio del médico. Como se señala en la sección 4.5, el tratamiento concomitante
con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en pacientes que están siendo
tratados con azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando
exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. A titulo orientativo, se recomienda
pruebas de seguimiento 14 días después del inicio del tratamiento y posteriormente otras 2 a 3 pruebas a intervalos de 4 semanas. Si los resultados son normales, las pruebas de seguimiento se deben
realizar cada 3 meses. Si se producen síntomas adicionales, estas pruebas se deben realizar inmediatamente. Se debe utilizar con precaución en ancianos y siempre limitada a aquellos pacientes con la
función renal normal. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: En
varios estudios se ha mostrado una mayor frecuencia de efectos mielosupresores en la terapia combinada con Pentasa y azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, y parece existir una interacción,
sin embargo, el mecanismo no se ha podido establecer. Se recomienda una monitorización de las
células blancas sanguíneas y en consecuencia debería ajustarse la dosificación de tiopurinas. Existe
una evidencia débil de que la mesalazina podría disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina.
Fertilidad, embarazo y lactancia: No se debe utilizar Pentasa 1 g supositorios durante el embarazo
y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere
al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria y la concentración en
el cordón umbilical es una décima parte de la concentración en el plasma materno. El metabolito acetil
mesalazina se encuentra en la misma concentración en el cordón umbilical y en el plasma de la madre. No se han reportado efectos teratogénicos y no existe evidencia de riego importante en seres humanos conforme a varios estudios observacionales. Los estudios en animales con mesalazina oral, no
muestran efectos perjudiciales directos o indirectos en relación al embarazo, desarrollo embrionario/
fetal, parto y desarrollo postnatal. Se han reportado trastornos sanguíneos (pancitopenia, leucopenia,
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa. En un caso aislado de
utilización a largo plazo de dosis altas de mesalazina (2-4g, vía oral) durante el embarazo, se notificó
fallo renal en el neonato. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,
acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una
experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han
realizado estudios controlados de Pentasa durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de
hipersensibilidad como diarrea. Fertilidad: Los datos de mesalazina en animales muestran que no
tiene efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. Efectos sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas: No hay indicios de que Pentasa tenga efecto sobre la capacidad para conducir o
utilizar máquinas. Reacciones adversas: Las reacciones adversas observadas más frecuentemente
en los ensayos clínicos son diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza, vómitos y erupciones
cutáneas. Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.
Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones locales como prurito, molestias rectales y
urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas,
basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:
Clasificación de Frecuentes
Raras (≥
órganos del sis- (≥1/100 a < 1/10) 10/10.000 a <
tema MedDRA
1/1.000)
Muy raras (<
1/10.000)
Trastornos de la
sangre y del sistema linfático:
eosinofilia (como
parte de una
reacción alérgica).
Hemograma
alterado (anemia
aplásica, leucopenia (incluida
granulocitopenia
y neutropenia),
trombocitopenia,
agranulocitosis,
pancitopenia.
pancolitis
reacción de hipersensibilidad
Trastornos del
sistema inmunológico
Trastornos
del sistema
nervioso:
Trastornos
cardíacos
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dolor de cabeza
mareos
miocarditis*,
pericarditis*
neuropatía
periférica
No conocida (no
puede estimarse a
partir de los datos
disponibles)
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos gas- diarrea, dolor ab- aumento de la
trointestinales dominal, náuseas, amilasa, panvómitos
creatitis aguda*,
flatulencia
Trastornos
hepatobiliares
Trastornos de la erupciones
piel y el tejido
(incluida urticaria,
subcutáneo
erupción eritematosa)
Trastorno musculoesqueléticos
y del tejido
conjuntivo
Trastornos renales y urinarios
reacciones pulmonares alérgicas o
fibrótica (incluida
disnea, tos,
broncoespasmo,
alveolitis alérgica,
eosinofilia pulmonar, enfermedad
pulmonar
intersticial, infiltración pulmonar,
neumonitis).
aumento de las
enzimas hepáticas, parámetros
de colestasis y
bilirrubina, hepatotoxicidad (incluida
hepatitis*, hepatitis colestásica,
cirrosis, fallo hepático)
alopecia
mialgia, artralgia,
reacciones semejantes al lupus
eritematoso.
alteración de la
función renal (incl.
nefritis intersticial*
aguda y crónica,
síndrome nefrótico, insuficiencia
renal), decoloración de la orina
oligospermia
(reversible)
Trastornos del
aparato reproductor
Trastornos
Fiebre medicagenerales y
mentosa
alteraciones en
el lugar de
administración
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y
hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. (La forma de presentación y resolución de los cuadros
citados dentro de su posible origen alérgico están sujetos a una alta variabilidad inter e intraindividual,
por lo que es imposible prever la gravedad y la evolución de los mismos.). Es importante resaltar que
varias de estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí
misma. Sobredosis: Experiencia en animales: La administración de una dosis única intravenosa
de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g/kg en
cerdos no dieron lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: Existe una experiencia clínica limitada
en relación a la sobredosis con Pentasa, que no indica toxicidad renal o hepática. No hay un antídoto
específico y el tratamiento es sintomático y de mantenimiento. Existen informes de pacientes que
han tomado dosis diarias de 8g durante un mes sin reacciones adversas. Tratamiento en caso de
sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes: Macrogol 6000, povidona, estearato
magnésico, talco. Incompatibilidades: No se conocen. Período de validez: 3 años. Precauciones
especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase
original para protegerlo de la luz. Naturaleza y contenido del envase: Blister de doble lámina de
aluminio cada uno conteniendo 7 supositorios. Cajas de: 28 supositorios y 56 supositorios. Puede
que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de
eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Se
recomienda evacuar antes de la administración del supositorio. Sacar un supositorio del blister. Utilizar
los protectores de goma para la administración. Introducir el supositorio hasta que desaparezca la
resistencia. Si se expulsa el supositorio durante los primeros 10 minutos, debe administrar uno nuevo.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: FERRING S.A.U. C/ Orense 4- 7º derecha. 28020. Madrid. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Nº Registro: 60.151.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Noviembre 2002.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2012. PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA 1g 28 supositorios. PVP: 45,60 € PVP IVA: 47,73 €. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN:
Medicamento sujeto a prescripción médica, tratamiento de larga duración. Financiado por el Sistema
Nacional de Salud, aportación reducida.
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