Experiencia con triple terapia en pacientes renales con VHC
Experiencia con triple terapia en pacientes renales con VHC Raquel Muñoz Gómez Unidad de Hepatología Servicio de Aparato Digestivo Hospital 12 de Octubre Índice • • • • Consideraciones+en+enfermos+renales+e+infección+por+VHC+ Regímenes+con+IFN+ Experiencia+en+triple+terapia+ Recomendaciones+ A considerar a la hora de tratar….. ! + ENFERMEDAD+RENAL+ ++++++++++++++•+Estadio+ ++++++++++++++•+E=ología+ ENF+HEPATICA+ •Estadio+de+la+ lesión+hepá=ca++ •Factores+ Virales+ •Comorbilidad+ Decisión de tratamiento antiviral COMORBILIDADES+ASOCIADAS+ INSUFICIENCIA RENAL FGR+normal+ ≥90+ +FGR+↓+leve+ 60N89+ +FGR+↓+moderado+ 30N59+ FGR+↓+severo+ 15N29+ Fallo+renal+ <15+ +(o+diálisis)+ HEMODIALISIS • +PIFN+RB+ • +PIFN+RB+IP++ • +An=virales+orales+ • +PIFN+RB+IP??+ • +An=virales+orales+ • +PIFN+RB+++IP+ • Futuro+An=virales+orales+ TRANSPLANTE RENAL INTERFERON An=virales+orales+ Decisión de tratamiento antiviral INSUFICIENCIA RENAL HEMODIALISIS + E=ología+del+fallo+renal+ Estadio+lesión+ + hepá=ca++ TRANSPLANTE RENAL Factores+pronós=cos+ de+respuesta+(IFN)+ • +Tratamiento+previo+ • +Geno=po+IL28B+ • +Geno=po+viral+ COMORBILIDADES Tratamiento antiviral en enfermos renales RVS+ Interferón++ PEGinterferón+ +++Ribavirina+ 2013+ PEGinterferón+++ +Ribavirina++++ +an=viral+oral+ 2015N6+ Regímenes+libres+de+ Interferón+ ¿?+ 2008+ Índice • • • • Consideraciones+en+enfermos+renales+e+infección+por+VHC+ Regímenes+con+IFN+y+RB+ Experiencia+en+triple+terapia+ Recomendaciones+ Tratamiento antiviral en hemodiálisis ensayo+ pacientes+ G1+%+ Tratamiento+ RVS++ Susp+(%)+ Bruchfeld+2006! 6+ 67+ PEGIFNalfa+2a+(135+μg)ó+2b+0.5μ+/kg+ +++RB+170N300mg/d/24N48s+ 50%+ 33+ Rendina+2007! 35+ 46+ PEGIFN+alfa+2a+135+ ++RB+200mg/d+ó+c2d/24N48s+ 97%+ 14+ Van++Leusen+2008! 7+ 71+ PEGIFN+alfa+2a+135+ ++RB+200mg/+cada+2d/24N48s+ 71%+ 0+ Carriero+2008! 14+ 80+ PEGIFN+alfa+2a+135+ ++RB+200mg/d/24N48s+ 28%+ 71+ AlNSaran+2009! 10+ 10+ PEGIFN+alfa+2a+135+ ++RB+200mg/3+sem/48s+ 70+ ?+ Hakim+2009! 20+ 90+ PEGIFN+alfa+2a+135+ ++RB+200mg/3+sem/48s+ 5%+ 67+ Liu+2009! 35+ 71+ PEGIFN+alfa+2a+135+ +++RB+200mg/d/24+N48s+ 60+ 17+ Alsaran+2010! 3+ 0+ PEGIFN+alfa+2a+135+ ++RB+200mg/3+sem/48s+ 100+ ?+ Carriero!et!al!Int!J!Ar.f!Organs!2008;!Al7Saran!et!al!Saudi!J!Kidney!Dis!Transpl!2009!;! ! Hakim!et!al!!J!Clin!gastroenterol!2009!;Liu!et!al!Gut!2009;!Bruchfeld!et!al!J!Viral!Hepat!2006!! ! Alsaran!et!al!Int!Urol!Nephrol!2010;Rendina!et!al!J!Hepatol!2007;Van!Leusen!et!al!Nephrol!Dial!Trasplant2008! Meta-análisis PR en hemodiálisis TASA+DE+ABANDONOS:+25%+ 26%+anemia+y+9%+fallo+cardiaco+ Fabrizi!F!!et!al!Journal!of!Viral!Hepa33s,!2011,!18,!e263–e269! RESPUESTA+VIRAL+ SOSTENIDA+56%+ Dosificación en IRC y hemodiálisis + FGR+ + PEGIFN+ + +Ribavirina+ + FG>50+mL/min+ + PEGIFNα2a+180µg/semana+ PEGIFNα2b+1.5µg/kg/semana+ + + 1000N1200mg/día+ + FG+>30mL/min+ + PEGIFNα2a+180µg/semana+ PEGIFNα2b+1µg/kg/semana+ + 200mg+y+400mg++ a+días+alternos+ + FG<30+mL/min+ + PEGIFNα2a++135µg/semana+ PEGIFNα2b+1µg/kg/semana+ + + 200mg/día+ + hemodiálisis+ + PEGIFNα2a++135µg/semana+ PEGIFNα2b+1µg/kg/semana+ + + 200mg/día+o+3+veces++semana+ Brennan!An3microb!Agents!Chemother!2013! Ghany!!Hepatology!2009! Pacientes en hemodiálisis: PEGIFNα+Ribavirina 205+pacientes+G1+naive+en+hemodiálisis+ Tratamiento:+135+PEGIFN+α2a+±+Riba+ + Efectos++2º+ + + PR+ + P+ + Hb+<8.5+g/dL+ + 72%+ + 6%+ + + ↓dosis+de+riba+ 72%+ Dosis+bajas+de+Rb+aumentan+la+tasa+de+RVS+ ++++y+empeoran+la+anemia+ Liu!et!al!Ann!Intern!Med!2013! Efectos Adversos de pegIFNα + RBV >90% Síntomas catarrales 20-30% Depresión 10-20% Sequedad piel/mucosas Calidad de vida Adherencia 10% Anemia severa Supresión 5% Dermatitis/prurito 1-5% Enfermedad tiroidea 1% Neutropenia severa Fried MW, Hepatology 2002 Pockros et al, Hepatology 2004 Pawlotsky JM, Hepatology 2006 Manns et al, Gut 2006 Índice • • • • Consideraciones+en+enfermos+renales+e+infección+por+VHC+ Regímenes+con+IFN+ Experiencia+en+triple+terapia+ Recomendaciones+ Propiedades de los antivirales orales Inhibidores de Proteasas Inhibidor es NS5A Inhibidores Inhibidores Inhibidores Polimerasa Polimerasa Cyclofilina Nucleos(t)ido no Nucleos(t)ido (HTA) potencia alta High ModerateHigh Variable among genotypes Variable toxicidad Rash, anemia, ↑bilirubina Variable Mitochondrial (rare) Variable Variable alta alta Low Low Low Potential Barrera a resistencia Baja a media Low to medium High Low Limited data dosis QD,BID,TID QD QD,BID QD,BID,TID QD,BID Aactividad No GT-3 o PanPan-genotipo genotypic Pangenotypic Most GT specific Pangenotypic 1. Sarrazin!C,!et!al.!J!Hepatol!2012;56:S88–S100;!2.!Eley!T,!et!al.!AASLD!2011.!Poster!381;!3.!Sekar!V,!et!al.!EASL!2010,!Poster!1076;!! 2. 4.!Gao!M,!et!al.!Nature!2010;465:96–100;!5.!Pol!S,!et!al.!ICAAC!2011.!Oral!HIO376;!6.!Lawitz!EJ,!et!al.!J!Hepatol!2012;Feb!4![epub];!! 7.!Bifano!M,!!et!al.!CROI!2012.!Poster!618;!8.!Poordad!F,!et!al.!Am!J!Manag!Care!2011;17:S123–S130;!!9.!Seden!K,!et!al.!J!An\microb!Chemother! 2010;65:1079–1085;!10.!Flisiak!R,!et!al.!EASL!2011.!Oral!4;!11.!Park!S,!et!al.!AASLD!2011.!Abstract!364! Hepatitis C-genotipo 1 Triple Terapia Vs. Doble Terapia Recaedores 80% (70-85) NAIVE TRATADOS ∆ 30%: 40 al 70% ∆ 40%: 20 al 60% 80 30% (29-44) R. Nulo + F4 15% 66% 59% 60 44% BOC (SPRINT-2) Poordad et al, NEJM 2011 TVR (ADVANCE) 31% Jacobson et al, NEJM 2011 RVS % R. Nulos 75% 63% 40 R. Parciales 50% (40-60) 17% 20 TVR (REALIZE) 21% Zeuzem et al, NEJM 2011 BOC (RESPOND-2) 0 Bacon et al, NEJM 2011 Doble Terapia Triple Terapia Doble Terapia Triple Terapia Hepatitis C-genotipo 1 Triple Terapia (PR+BOC o TVR): SEGURIDAD AA+≥10+puntos+entre+triple+terapia+(BOC+o+TVR/PR)+o+doble+terapia+(PR)+ PR! BOC/PR! PR! TVR/PR! Anemia! Neutropenia! 29%! 18%! 49%+ 33%+ 19%! 19%! 37%+ 23%! Disgeusia! Náuseas! 18%! 42%! 43%+ 43%+ ! 35%! ! 43%! Prurito!! 23%! 25%! 26%! 52%+ Rash! Sdr.!Anorrectal! 17%! ! 16%! ! 32%! 3%! 56%+ 12%+ AA!graves! 11%! 9%! 7%! 9%! Suspensión!por!AA! 12%! 16%! 7%! 10%! Muerte!por!AA! 0%! 0%! 0%! 0%! ! Poordad!!F!et!al.!N!Engl!J!Med!2011;Bacon!BR!et!al.!N!Engl!J!Med!2011;!Jacobson!IM,!et!al.!N!Engl!J!Med!2011;!! Sherman!KE,!et!al.!New!Engl!J!Med!2011;!!Zeuzem!S,!et!al.!New!Engl!J!Med!2011.!! Efectos secundarios triple terapia Crespo!!J!et!al.!J!Gastroenterol!Hepatol!en!prensa!! Características farmacológicas SIMEPREVIR+ TELAPREVIR+ BOCEPEVIR+ + eliminación+ 91%+heces+ <1%+orina+ 82%+heces+ 1+%+orina+ + 79+%+heces+ 9%+orina+ + Vida+media++ plasmá=ca+ 41+horas+ 9N11+horas+ 3.4+horas+ + Interacciones+ CYP3A4/5+ CYP3A+y/o+la+ glicoproteínaNP+ CYP3A4/5+ + + Efectos+2º+ Fotosensibilidad+ +↑bilirrubina+ + Anemia+ exantema+ Anemia+ disgeusia+ Recomendación en IRC No++ajuste+de+dosis+ (HD?)+ No+recomendado+ Clcr+<50+ml/min??+ No++ajuste++dosis+ Treitel!!!Clin!Pharmacokinet!20112! Chen!LZ!l!An.microb!Agents!Chemother!2014! www.ema.europe.eu! ! (si+HD)+ Hemodiálisis y Triple Terapia con IP Grupo+A+(n+=+18):+pOIFNα!135mcg!+!TV!750mg!!! +RBV!400mg!/d!12!s!!y!pOIFNα!135mcg!+RVB!400mg!12s! Grupo+B+(n+=+17)+igual!que!Grupo!A!+RBV!200mg!12!/s!! !!pOIFNα!135mcg!+RBV!400mg!36s! 72%+ 24!semanas! 70%+ 48semanas! ↓+Riba+ 33%+ 50%+ 0%+ 85%+ ↑EPO+ 50%+ 75%+ 100%+ 71%+ trasfusión+ 17%+ 25%+ 0%+ 29%+ Basu!P!EASL!2013! Dumor.er!!EASL!2013.!J!Clin!virol!203! Basu!P.!et!al.!J!Hepatol!!EASL!2013! Sclair!EASL!2013! Wiegand!AASLD!2013..!Aliment!Pharmacol!2014! Experiencia en hemodiálisis con PR+TVP paciente+ etadio+ tratamiento+ =empo+ EPO/trasfusión+ respuesta+ naive+ cirrosis+ LeadNin+ 48S+ si/+si+ RVS+ recidivador+ No+cirrosis+ LeadNin+ + 28S+ No/+ RVS+ + naive+ + No+cirrosis+ + 24S+ Si/+ RVS+ + naive+ + No+cirrosis+ + 28S+ Si/+ RVS+ + recidivador+ No+cirrosis+ + 27S+ Si/Si+(6U)+ RVS+ + naive+ No+cirrosis+ + 24S+ Si/+ RVS+ + No+ respondedor+ No+cirrosis+ + 24S+ Si/Si+(10U)+ recidiva+ Wiegand!!et!al.!Aliment!Pharmacol!2014! PegIFNα/ribavirin/protease inhibitor combination in severe hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis Saadoun D. et al, Ann Rheum Dis 2013 Doi 10:1136/annrheumdis-2012-202770 Estudio:!de!cohortes,!prospec\vo,!abierto!y! mul\nicéntrico!francés! Número:!30!!vasculi\s!por!CM!asociada!a!VHC! Pacientes:!tratamiento+previo+83%+y!naïve!17%! VHCN1b:!57%!,!ARNNVHC:!6.2!log10!UI/ml! RVS+ Efectos+secundarios+graves+ (F4+y+plaquetas+bajas)+ eritropoye=na+ púrpura!70%! polineuropaka!52%! artralgias!39%!! afectación+renal+26%+ ! 20(66.7%)+ 46.6%+ 93%+ transfusión+ 46.6%+ FSC+ 6.6%+ J!Hepatol!2015!Jan;62(1):24V30.!doi:!10.1016/j.jhep.2014.08.015.!Epub!2014!Aug!15! Crioglobulina! sérica!>0.05!g/l! Índice • • • • Consideraciones+en+enfermos+renales+e+infección+por+VHC+ Regímenes+con+IFN+ PR+++an=viral+oral+ Recomendaciones+ Características farmacológicas SIMEPREVIR+ SOFOSBUVIR+ DACLATASVIR+ + eliminación+ 91%+heces+ <1%+orina+ 14%+heces+ 80%+orina+ (GSN331007)+ 88%+heces+ 7%+orina+ + Vida+media++ plasmá=ca+ 41+horas+ 0.4N0.75+horas+ GSN331007+27h+ 12N15+horas+ + Interacciones+ CYP3A4+ GpNP+ CYP3A4+ GpNP+ + Efectos+2º+ Fotosensibilidad+ +↑bilirrubina+ + Insomnio+ Cefalea+ +↑bilirrubina+ CYP3A4+ GpNP+ + Recomendación en IRC No++ajuste+de+dosis+ (HD?)+ No+recomendado+ si+FG<30+mL/min+ No++ajuste++dosis+ De!Kanter!!Clin!!Pharmacolkinet!2014! Treitel!!!Clin!Pharmacokinet!20112! Chen!LZ!l!An.microb!Agents!Chemother!2014! www.ema.europe.eu! ! (si+HD)+ Pharmacokine=cs+of+Simeprevir+(TMC435)+in++ Volunteers+With+Severe+Renal+Impairment++ n 8 8 ClCr mL/min 1.73m2 19.7 (6.52) 96.0 (9.23) Vida media 17,6h 24h Efectos 2º ↑bilirubina (12%) Rabdomiolisis (12%) ↑bilirubina (12%) No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal Simion A Clin Pharm 2013. Renal Function in HCV Genotype 1-infected Treatment-naïve Patients Receiving Simeprevir in Combination with Peg-IFN+ R QUESTN1+y+QUESTN2+ criterio++exclusión+:+ crea=nina+>1.5+mg/dl+ ! !The!Viral!Hepa33s!Congress!Frankfurt,!Germany!!2014.!! SIMEPREVIR+PR: QUEST 1y 2 (G1)! Jacobson!I!et!al!Lancet!2014;384:403V13! Manns!M!et!al!Lancet!2014;!384:414V26! SIMP+PR: QUEST 1y 2 RVS12 y genotipo IL28 Jacobson!I!AASLD!2013! Efectos secundarios SIM+PR vs PR ! ! Fried!MW!et!al.!AASLD!2011! J!viral!Hepat!!2014!Dec!9.!doi:!10.1111/jvh.12365.![Epub!ahead!of! print]! SIMEPREVIR+PR (RESTORE G4): % RVS! 100! 90! 80! 70! 60! 50! 40! 30! 20! 10! 0! naive! recidivantes! R!Parciales! R!nulos! RGT:+RNA+<25+S4+y+RNA+indetectable+S12+ J!Hepatol!2015!Jan!14.!pii:!S016878278(15)0000271.!doi:!10.1016/j.jhep.2014.12.031.
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