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Gómez-Torres N, et al. Las orexinas dos péptidos hipotalámicos
REVISIÓN
Las orexinas dos péptidos hipotalámicos:
Su localización y acción en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas
The two hypothalamic orexin peptides:
Their location and action on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
Gómez-Torres Norma,*,** Aguilera-Reyes Ulises,*,** Galicia-Castillo Oscar***
* Laboratorio de Conducta Animal. Facultad de Ciencias.
Universidad Autónoma del Estado de México, México.
** Laboratorio de Conducta de Neurociencias. Departamento de Psicología.
Universidad Iberoamericana. Ciudad de México, D.F., México.
*** Laboratorio de Neurociencias. Departamento de Psicología.
Universidad Iberoamericana. Ciudad de México, D.F., México.
RESUMEN
Las orexinas A y B son dos neuropéptidos sintetizados en el hipotálamo lateral, área perifornical e hipotálamo dorsomedial, se
derivan de la división proteolítica de una proteína en común llamada preproorexina, ejercen sus efectos biológicos a través de dos
receptores acoplados a proteínas G denominados OX1R y OX2R. Los axones de las neuronas orexinérgicas se distribuyen por
prácticamente todo el sistema nervioso central y a nivel sistémico se les puede encontrar en algunos órganos incluyendo los del
tracto reproductivo de ambos sexos. La amplia distribución de las orexinas y sus receptores incluyen todo el eje hipotálamohipófisis-gónadas y núcleos cerebrales relacionados con el procesamiento de la recompensa tales como el área ventral tegmental
y el núcleo accumbens. Aun cuando el proceso reproductivo ha sido ampliamente investigado, evidencias recientes sugieren que,
además del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas existan otros sistemas neuroendocrinos tales como el sistema orexinérgico que
estén fuertemente involucrados en la regulación del proceso reproductivo y la conducta sexual en vertebrados principalmente en
mamíferos.
Palabras clave: Conducta sexual, eje-hipotálamo-hipófisis-gónadas, orexinas.
ABSTRACT
Orexins A and B are two neuropeptides synthesized in the lateral hypothalamus, perifornical area and dorsomedial hypothalamus.
Bothare derived from the proteolytic cleavage of a protein called pre-pro-orexin; they together exert their biological effects through
two G protein-coupled receptors named OX1R and OX2R. The axons of theorexinergic neurons are distributed almost throughout
the central nervous system and they can be found in some organs including the reproductive tract of both sexes. The wide
distribution of orexins and their receptors includes the entire hypothalamic-pituitary-gonadal axis and brain nuclei related to reward
processing such as the ventral tegmental area and the nucleus accumbens. Although the reproductive process has been
extensively investigated, recent evidence suggests that in addition to the hypothalamic-pituitary-gonadal neuroendocrine axis,
there are other systems such as orexinergic system that are heavily involved in the regulation of reproductive process and sexual
behavior in vertebrates, mainly in mammals.
Key words: Axis-hypothalamic-pituitary-gonadal, orexins, sexual behavior.
I NTRODUCCIÓN
l hipotálamo es el centro nervioso que coordina numerosas actividades en el resto del organismo. En el caso
particular de la reproducción estimula a la glándula
hipófisis a liberar hormonas gonadotróficas (FSH y LH) que
actúan directamente sobre las gónadas regulando la
gametogénesis y la síntesis y secreción de hormonas
esteroides, y de esta manera regulando la reproducción a
través del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. El conocimiento
sobre la regulación neuroendocrina de la reproducción en los
vertebrados establece que el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas
Correspondencia: Dr. Oscar Ricardo Galicia Castillo
Universidad Iberoamericana Ciudad de México. Prolongación Paseo de la Reforma 880,
Lomas de Santa Fe, C.P. 01219, México, D.F. Tel. +52 (55) 5950-4000 y 9177-4400.
Correo electrónico: [email protected]
Rev Mex Neuroci Noviembre-Diciembre, 2014; 15(6): 345-350
Artículo recibido: Agosto 10, 2014.
Artículo aceptado: Septiembre 14, 2014.
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Gómez-Torres N, et al. Las orexinas dos péptidos hipotalámicos
inicia con la secreción pulsátil de GnRH (hormona liberadora
de gonadotropinas) desde las neuronas parvocelulares
neurosecretoras localizadas en el núcleo arcuato, el núcleo
periventricular, el paraventricular y el área preóptica del
hipotálamo. La GnRH es transportada a la eminencia media y
liberada al sistema porta hipotalámico-hipofisiario, por donde
viaja hasta alcanzar a la adenohipófisis, donde actúa sobre
los gonadotropos estimulando la liberación de hormona
luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) al torrente sanguíneo. Las gonadotropinas tienen acciones directas sobre las gónadas masculinas y femeninas. 1 Las
gónadas responden mediante el aumento de la síntesis de
hormonas esteroides (estrógenos y progesterona), que ejercen efectos sobre los tejidos primarios reproductores, como
el útero, y los tejidos sexuales secundarios, como las glándulas mamarias. En los machos los tejidos liberan andrógenos,
que ejercen efecto sobre los testículos.2 En las hembras, la
principal acción de la FSH en el ovario es la estimulación de la
maduración del folículo para dar lugar a la ovulación. La elevación fisiológica y el descenso de la concentración de FSH
durante el desarrollo folicular tienen un papel fundamental en
la selección del folículo que dará lugar a la ovulación en respuesta a la LH. La FSH actúa también en las células de la
granulosa ovárica estimulando la actividad de la aromatasa,
enzima que convertirá los andrógenos (testosterona,
androstenediona) a estradiol. En el testículo inmaduro, la FSH
se requiere para iniciar la espermatogénesis al unirse a sus
receptores en las células de Sertoli. La acción principal de la
LH es estimular la ovulación y la esteroidogénesis en las células tecales ováricas y en las células de Leydig testiculares. Por
lo tanto, la acción biológica de las gonadotropinas tiene lugar
en el ovario y en el testículo, donde la FSH tiene un papel
predominante en la maduración del folículo y en la regulación
de la gametogénesis.3
Aun cuando se ha estudiado ampliamente la fisiología
reproductiva, todavía falta mucho para conocer totalmente la
enorme complejidad de la regulación neuroendocrina del proceso reproductivo. Actualmente se ha propuesto que existan
varios sistemas hormonales interactuando para regular dicho
proceso. El sistema orexinérgico es un ejemplo. Este sistema
orexinérgico se encuentra integrado por las orexinas o
hipocretinas, sus dos receptores denominados como receptores a orexina-A (OX1R) y receptores a orexina-B (OX2R); así
como un precursor de ambas orexinas denominado
preproorexina (PPO). De Lecea, et al. (1998) las llamaron
hipocretinas por su parecido con la secretina, mientras que
Sakurai, et al., (1998) las nombraron orexinas por su importante participación en la regulación de la ingesta de alimentos. En distintas clases de vertebrados, incluyendo peces,
anfibios (ranas), reptiles (lagartijas), aves y mamíferos, se ha
demostrado que las orexinas son sintetizadas en el hipotálamo
lateral, área perifornical, hipotálamo dorsomedial y la zona
incerta. La orexina-A (en mamíferos) es un péptido de 33
aminoácidos con dos puentes disulfuro intracadena, un peso
molecular de 3562 Daltons, un residuo piroglutamilo en su
extremo N-terminal y amidado en su extremo C-terminal (ambas terminaciones típicas en los neuropéptidos), su estructura
346
está completamente conservada entre varias especies de
mamíferos.4,5
La orexina-B es un polipéptido de 28 aminoácidos
amidado en su extremo C-terminal de un peso molecular
de 2937 Da, con 46% de homología (13/28 a.a.) comparada con la secuencia aminoacídica de la orexina-A. La
orexina-B del humano difiere de la de los roedores en dos
aminoácidos: Prolina y Asparagina. 4 Ambos péptidos se
unen a dos receptores acoplados a proteína G, uno denominado como receptor a orexina-A (OX1R) y el segundo
denominado como receptor a orexina-B (OX2R). El receptor de orexina-A es moderadamente selectivo para OX1,
mientras que OX2R interacciona con las dos moléculas con
la misma afinidad.5
Los axones de las neuronas orexinérgicas pueden ser lisos o varicosos. Los axones de las neuronas productoras de
orexina-A inervan algunos núcleos del hipotálamo, como núcleo paraventricular, núcleo supraóptico, dorsomedial, parastrial,
área preóptica, núcleo ventromedial, periventricular y
supraquiasmático. Se ha demostrado la existencia de
inmunorreactividad a orexinas en fibras que establecen conexiones con el hipotálamo caudal y el núcleo mamilar. Fuera
del hipotálamo estos axones se encuentran en el bulbo
olfatorio, córtices cerebrales, ganglios basales, hipocampo y
amígdala, redes menos densas de estas fibras se encuentran
en el tálamo incluyendo la zona incerta, núcleo posterior lateral, estría medular, estría paracentral, núcleo trigeminal, substancia nigra, locus coeruleus, núcleo del tracto solitario, núcleo
trigeminal oral espinal, y núcleo parabraquial terminal. Muy
pocas de estas fibras se han observado en el cerebelo. Algunas fibras varicosas se han detectado cerca del revestimiento
de los ventrículos cerebrales y algunas parecen penetrar el
revestimiento del tercer ventrículo. La distribución de fibras
inmunorreactivas a orexina-B se proyectan a pocos sitios, entre
los que se encuentran el núcleo arcuato y núcleo
paraventricular del hipotálamo, son menos densas que las de
orexina-A, son típicamente lisas, más cortas y no se han detectado en la superficie de los ventrículos cerebrales.6
En cuanto a los receptores de orexinas, éstos también
han sido identificados en diversas áreas del SNC, entre las
que se encuentran algunos núcleos hipotalámicos y algunas otras áreas cerebrales como, la glándula pineal,
hipocampo, amígdala, núcleo amigdaloide medial, área
amigdalohipocampal, núcleo del rafé, locus coeruleus, bulbo olfatorio, corteza del cíngulo, tenia tecta, núcleo
septohipocampal, núcleo accumbens, núcleo paraventricular
del tálamo, núcleo ventral anteromedial del tálamo, núcleo
subtalámico, así como; en todos los niveles de la médula
espinal. 6-8
Por la amplia distribución de las fibras orexinérgicas, se
sugiere que las orexinas juegan un papel importante en
varias funciones fisiológicas como: estimulante central del
apetito y la regulación de la ingesta de alimento la
homeostasis energética, la modulación de los estados de
atención, la regulación del ciclo sueño-vigilia, así como en
el procesamiento de la recompensa y las conductas
adictivas.9-11
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Gómez-Torres N, et al. Las orexinas dos péptidos hipotalámicos
R ELACIÓN DE LAS OREXINAS CON LA REGULACIÓN DEL EJE
REPRODUCTIVO
Las orexinas parecen ser muy importantes en la regulación
del proceso reproductivo, es muy interesante ver que estas funciones no son exclusivas de los mamíferos, lo que indica que sus
funciones están conservadas a través de la evolución. Se ha
encontrado que la administración intracerebroventricular de
orexina-A disminuye la conducta de “doshove” en hembras
de peces, sugiriendo un rol de las orexinas en la modulación de la conducta reproductiva en peces. En aves el receptor
a orexina-B (OX2R) ha sido encontrado en la hipófisis y en los
testículos y el PPO en las gónadas de ambos sexos.5,12 Sin embargo, la mayor parte de los estudios que proveen evidencia de
una relación entre las orexinas y eventos reproductivos fueron
realizados en mamíferos. Las neuronas productoras de orexinas
son un pequeño grupo de células(entre 15,000 y 80,000), sin
embargo, sus axones se distribuyen ampliamente por todo en
SNC.13 La amplia distribución de las orexinas y sus receptores; así como de su precursor, incluye todo el eje hipotálamohipófisis-gónadas, en varias especies de vertebrados, principalmente los mamíferos incluido el hombre.14,15 Adicionalmente
los receptores y axones de ambas orexinas se han encontrado en estructuras cerebrales asociados con el procesamiento
de la recompensa que produce una conducta motivada como
la conducta sexual, por ejemplo, el área tegmental ventral
(VTA) recibe una entrada masiva de proyecciones del área
hipotalámica lateral, incluyendo axones de neuronas
orexinérgicas,16 adicionalmente se han encontrado ambos receptores a orexinas en el VTA.17 Los axones de las neuronas
orexinérgicas también proyectan al núcleo accumbens. Esto
parece ser un indicativo de que las orexinas se encuentran
implicadas en la regulación del proceso reproductivo de los
vertebrados especialmente de los mamíferos.14,15
Una de las primeras acciones biológicas asignadas a estos neuropéptidos en el contexto de la fisiología reproductiva,
se relaciona con su participación en la modulación de la secreción de GnRH, gonadotropinas y hormonas esteroides
sexuales. Se ha mostrado, por ejemplo, en el hipotálamo de
ratas y ovejas, que las neuronas productoras de GnRH expresan el receptor a orexina-A y los axones de neuronas productoras de orexina-A se encuentran en estrecho contacto con
los cuerpos celulares de neuronas productoras de GnRH, resultados similares se encontraron para la orexina-B, en este
caso en estructuras hipotalámicas del cerdo, estos datos sugieren fuertemente que las orexinas juegan un papel muy
importante en la regulación de la secreción de GnRH.18-20 Estos resultados han sido complementados con otros estudios
que muestran que la administración de orexina-A en células
GT1-7 (línea celular de neuronas hipotalámicas secretoras de
GnRH que comparten diversas características con las
neuronas productoras de GnRH), provocó un aumento de la
expresión de mRNA que codifica para GnRH, mientras que
la administración de un antagonista específico para el receptor de orexina-A disminuye la expresión de mRNA para GnRH,
adicionalmente en este estudio, el OX1R fue detectado en
alto nivel en los gonadotropos hipofisiarios, lo que sugiere
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que la estimulación de la orexina-A para la secreción de GnRH
es mediada primariamente por el receptor OX1R.21 Otros estudios muestran que la orexina-A estimula la secreción de
GnRH en explantes hipotalámicos de ratas macho in vitro,
así como en explantes hipotalámicos de ratas hembra exclusivamente durante la fase de proestro, la concentración
de orexina-A en sangre, también es más alta durante la fase de
proestro, estos datos sugieren fuertemente que la orexina-A
juega un rol muy importante en el desencadenamiento de la
ovulación en las hembras de mamíferos, ya que puede estar
involucrada en la secreción de la hormona luteinizante tanto
en machos como en hembras.15,22,23
Sin embargo, los resultados encontrados hasta el momento
son contradictorios,24 arrojaron que la administración de orexinaA directamente en el tercer ventrículo disminuye significativamente
las concentraciones y amplitud pulsátil de GnRH y LH en ratas
macho y hembra prepúberes, por lo que se ha propuesto que
las orexinas tienen un efecto dual en la liberación de
gonadotropinas. En humanos se ha encontrado que las concentraciones y secreción pulsátil de LH son significativamente
menores en hombres narcolépticos. La narcolepsia es una
enfermedad que se caracteriza porque los individuos que la
padecen pueden pasar de vigilia al sueño MOR sin pasar por
las otras fases del sueño. Algunos experimentos han mostrado que la destrucción de neuronas orexinérgicas induce cambios conductuales en el sueño como alteraciones en los ritmos de la vigilia, del sueño de ondas lentas (SOL) y del sueño
MOR, similar a la narcolepsia,13,25 estos resultados sugieren
fuertemente que las orexinas endógenas pueden estar participando en la estimulación de la secreción de LH en los varones.26
También existe evidencia de que la administración de 1 y
2 mg de orexina-A disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas y la amplitud pulsátil de LH en camellos machos alimentados con 50% de su requerimiento
nutricional,27 estos resultados son contradictorios con previos estudios donde se muestra que las orexinas tienen un
efecto estimulatorio de la secreción de LH. La orexina-A provoca aumento en la liberación de LH cuando es administrada en el área preóptica rostral (rPOA), en contraste la orexinaA provoca un efecto inhibitorio cuando es administrada en el
área preóptica media (mPOA).28
En cuanto a la FSH se ha encontrado que disminuyó cuando a un grupo de camellos se les administró orexina-A
intravenosa, en humanos se ha encontrado que en contraste,
con la LH, todas las características de liberación de FSH fueron
similares en pacientes con narcolepsia y controles. En ratas,
los datos indican que la administración intracerebroventricular
de orexina no afectó las concentraciones de FSH en ratas macho y hembras prepúberes.24,26,27
Por otro lado, se ha sugerido que las orexinas estimulan la
secreción de hormonas esteroides sexuales principalmente
de testosterona, se ha visto, por ejemplo, que la castración en
la rata macho disminuye significativamente el número de
neuronas orexinérgicas inmunomarcadas en el hipotálamo
lateral, que la orexina-A estimula la secreción de testosterona
en tejido testicular y que la reducción en las concentraciones
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Gómez-Torres N, et al. Las orexinas dos péptidos hipotalámicos
de testosterona en la rata macho provoca una reducción de la
expresión del OX1R, tal reducción es restaurada parcialmente por la administración de FSH, adicionalmente, que la
orexina-A estimula significativamente la secreción basal de
testosterona en cultivos de tejido testicular de la alpaca.29-31
VARIACIÓN EN LA EXPRESIÓN DE LAS OREXINAS Y SUS RECEPTORES
DURANTE EL CICLO ESTRAL
Algunos trabajos han mostrado que la expresión de las
orexinas y sus receptores varía de acuerdo con la etapa del
ciclo estral. Durante la tarde del proestro hay un aumento significativo del receptor OX1R en el hipotálamo de la rata,32,33
hay un pico de expresión de los receptores a orexinas y PPO
en el hipotálamo anterior, hipotálamo medio basal, e hipófisis
de la rata durante la tarde del proestro,34 adicionalmente, la
expresión de OX1R y OX2R es más alta durante la etapa del
proestro en algunas áreas hipotalámicas de la cerda, la más
alta expresión de OX1R durante la etapa de proestro es en
mPOA, mientras que la más alta expresión de OX2R es en la
eminencia media33 otros estudios demuestran que la expresión de ambos receptores a orexinas en el ovario de la rata
incrementa de tres a cuatro veces durante la fase de proestro.34
Se ha visto también que esta diferencia en la expresión de
las orexinas y sus receptores varía de acuerdo con la edad, la
concentración de orexina-A es más alta en ratas jóvenes (tres
meses de edad) durante el estro y proestro que en hembras
de media edad (7-9 meses de edad). También existen variaciones durante la preñez, el parto y la lactancia. Las concentraciones de orexina-A son significativamente mayores durante la preñez comparado con ratas nulíparas. En las mujeres
embarazadas las concentraciones séricas de orexina-A aumentan significativamente a la mitad y al final del embarazo,
adicionalmente las concentraciones de orexina-A y leptina
están correlacionadas positivamente con la edad gestacional
de las mujeres. En ratas preñadas y lactantes hay células
inmunorreactivas al receptor de orexina-A en el núcleo
paraventricular y supraóptico, lo que indica que las orexinas
pueden estar participando en la eyección de leche durante la
lactancia.35,36
EXPRESIÓN DE LAS OREXINAS Y SUS RECEPTORES EN EL TRACTO
REPRODUCTIVO
En adición a las funciones centrales de las orexinas hay
múltiples evidencias que demuestran que las orexinas también tienen funciones fuera del sistema nervioso central. Los
neuropéptidos y sus receptores son expresados en un amplio
rango de tejidos periféricos incluyendo el tracto reproductivo
principalmente de mamíferos. En machos se han encontrado
receptores a orexinas en el tracto reproductor de algunas especies de mamíferos incluyendo el humano, en el epidídimo,
pene, vesículas seminales y testículos.37,38 Además se ha identificado el PPO en el complejo uretroprostático bovino,39 otros
estudios han mostrado la localización de orexina A y su receptor en tejido prostático normal e hiperplásico humano y en
las células de Leydig y células de Sertolli en la Alpaca.31,40 En
348
la rata también se han hallado el receptor OX1R y orexina-A
en el epidídimo, estos datos confirman que la orexina puede
tener efectos sistémicos y producirse localmente.41 La expresión de PPO y OX1R en el epidídimo y la próstata soporta
fuertemente la relevancia biológica de estos péptidos en la
función del tracto genital de los mamíferos. Algunos estudios
más detallados muestran que los valores más altos de expresión de OX1R en los testículos de la rata se dan en la
etapa neonatal, puberal y adultez temprana en ratas (ratas de 45 días de edad). Lo que sugiere que la expresión
de estos receptores puede estar modulada en parte por
las concentraciones de testosterona, o viceversa que las
orexinas estén implicadas en el aumento de la secreción
de testosterona. 42
En cuanto a las hembras, se ha demostrado la presencia de
ambos receptores a orexinas en el tracto reproductor en el ovario en las células de la granulosa, células de la teca y en el
cuerpo lúteo, además la cantidad de receptores varía de acuerdo con la etapa del ciclo estral, con un marcado incremento
durante la fase de proestro en la rata, resultados similares se encontraron en el caso de la cerda, además, en esta última se encontró expresión de PPO en el endometrio y miometrio del útero y la
presencia de orexina-A y B en las capas musculares
longitudinal y circular del miometrio, así como en las células
glandulares, epiteliales, luminales y estromales del epitelio
endometrial. La presencia de la orexina-A y del receptor OX1R
también se ha encontrado en las glándulas vestibulares del
tracto reproductor de la vaca.34,43-46
Estudios recientes han demostrado también la presencia
del receptor OX2R en el endometrio humano, adicionalmente
encuentran que una hipermetilación del primer exón que codifica para este receptor puede estar involucrado en el desarrollo de cáncer endometrial tipo 1.47
Orexinas y su relación con la conducta sexual
La relación o función que tienen las orexinas con la conducta sexual, poco se ha estudiado. Algunos estudios muestran una relación positiva entre la olfacción de machos a hembras receptivas y el aumento de la liberación de orexinas en el
hipotálamo lateral, área perifornical e hipotálamo dorsomedial,
también se encontró el mismo efecto cuando los machos
copularon con las hembras.30,48 Otros estudios han comprobado que con la administración de orexina-A en el área preóptica
media del hipotálamo de ratas macho provoca un aumento de
la excitación sexual, lo cual es evidenciado por un decremento
significativo de la latencia de montas, intromisiones y
eyaculaciones; asimismo, hay aumento en la persecución de
la hembra durante la interacción sexual. Las ratas tratadas
con orexina-A se movieron en la arena durante el intervalo
post eyaculatorio.49 Sin embargo, hasta el momento los resultados son contradictorios, parece ser que las orexinas no son
esenciales para el desempeño y la motivación sexual, pues la
eliminación de orexinas endógenas por lesiones de células
orexinérgicas disminuye comportamientos similares a la ansiedad y facilita la iniciación de la conducta sexual en machos
sexualmente inexpertos, asimismo, la lesión de las neuronas
orexinérgicas no afecta la motivación sexual, los machos le-
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Gómez-Torres N, et al. Las orexinas dos péptidos hipotalámicos
sionados corren significativamente más rápido en búsqueda de una hembra.48 La administración central del antagonista de OX1R no tuvo efecto en los machos en cuanto a la
preferencia por las hembras receptivas, asimismo, la orexinaA atenuó la preferencia por las hembras en machos altamente
motivados sexualmente. Estos resultados contrastan con previos estudios que indican que el pretratamiento sistémico con
el antagonista de OX1R impide la conducta de cópula y que
la aplicación de orexina-A en el área preóptica media facilita la conducta sexual.50
CONCLUSIONES
Información actual revela que las orexinas y sus receptores se encuentran en todo el eje hipotálamo hipófisis gónadas,
las principales funciones que se les han atribuido son regulación de la secreción de gonadotropinas y hormonas esteroides
sexuales, regulación de la función ovárica, ovulación, regulación de la función testicular y regulación de la conducta sexual.
Sin embargo, la información actual no revela con claridad los
mecanismos por los cuales están actuando las orexinas en la
regulación de dichas funciones. Es necesario realizar más
estudios para aclarar los mecanismos por los cuales las
orexinas y sus receptores están actuando en la regulación de
la función reproductora en mamíferos y su relación con el eje
hipotálamo-hipófisis-gónadas.
D ECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERESES
No existen potenciales conflictos de intereses para ninguno de los autores en este informe científico.
F UENTES DE FINANCIAMIENTO
Esta revisión forma parte del proyecto “Relación de la
orexinas con la conducta sexual de la rata hembra” financiado
por la Universidad Iberoamericana, Ciudad de México, en
convenio institucional con la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma del Estado de México.
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