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XIV Jornadas de Avances en Hepatología
Malaga 22 y 23 de Mayo de 2015
Nuevas dianas terapéuticas en la enfermedad grasa no alcohólica
Juan Caballería
Unidad de Hepatologia. Hospital Clinic. CIBERehd. IDIBAPS.
Barcelona
Hígado graso no alcohólico: 1980-2015
Avances importantes en:
- Epidemiología
- Relación con el síndrome metabólico
- Fisiopatología
- Diagnóstico invasivo y no invasivo
- Historia natural
Ningún tratamiento farmacológico aprobado
Tratamiento del hígado graso no alcohólico
Conceptos erróneos:
-Enfermedad considerada benigna y sin necesidad de tratamiento
- Relacionada con la diabetes tipo 2
- Los cambios del estilo de vida son suficientes
- Ensayos clínicos difíciles por la necesidad de biopsias repetidas
Dificultades objetivas:
- Fisiopatología compleja y no totalmente conocida
- Múltiples posibles dianas terapéuticas
- Falta de buenos modelos experimentales
-Tratamientos prolongados y con resultados a largo plazo
Diagnóstico de hígado graso no alcohólico en AP
Remitidos al especialista
Cambios estilo de vida
Diagnóstico de NAFLD/NASH
Registro elevación ALT
Ninguna medida
%
Blais P et al, Am J Gastroenterol 2015
Riesgo de progresión del HGNA
Pais R et al., J Hepatol 2013
Influencia de la fibrosis en la evolución del HGNA
Angulo P et al., Gastroenterology 2015
Efectos de la pérdida de peso en el HGNA
Promrat et al., Hepatology 2010
Tratamiento del hígado graso no alcohólico: Dianas terapéuticas
Sanyal A.
Tratamiento farmacológico del hígado graso no alcohólico
Tratamientos potencialmente beneficiosos:
- Pioglitazona
- Vitamina E
Tratamientos sin beneficios claros o poco evaluados:
- Metformina
- Estatinas
- Acido ursodesoxicólico
- Acidos grasos poliinsaturados
- Bloqueadores de los receptores de la angiotensina
- Pentoxifilina
- Probióticos
- Silimarina
Tratamientos en fase de ensayo clínico
TRATAMIENTO DEL NASH CON PIOGLITAZONA, VITAMINA E O PLACEBO
Sanyal et al, N Engl J Med 2010
TRATAMIENTO DEL NASH CON PIOGLITAZONA, VITAMINA E O PLACEBO
Cambios histológicos
80
70
60
50
40
30
20
10
0
mejoria
esteatosis
placebo
Sanyal et al, N Engl J Med 2010
inflamación
vitamina E
pioglitazona
fibrosis
Tratamiento farmacológico del hígado graso no alcohólico
Tratamientos potencialmente beneficiosos:
- Pioglitazona
- Vitamina E
Tratamientos sin beneficios claros o poco evaluados:
- Metformina
- Estatinas
- Acido ursodesoxicólico
- Acidos grasos poliinsaturados
- Bloqueadores de los receptores de la angiotensina
- Pentoxifilina
- Probióticos
- Silimarina
Tratamientos en fase de ensayo clínico
Tratamiento farmacológico del hígado graso no alcohólico
Tratamientos en fase de ensayo clínico:
- Inhibidores de las caspasas (GS-9450)
- PPAR agonistas (GPT-505)
- Agonistas del receptor FX (ácido obeticólico)
- Aramchol
- Anticuerpos anti-lisiloxidasa 2 (simtuzimab)
- Antagonistas de los receptores de CR2 y CR5 (cenicriviroc)
- Metadoxina
- Agonistas del péptido-1 semejante al glucagon (liraglutide)
- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (Sitagliptin)
Caspase-inhibitor GS-9450 in NASH
Ratziu et al., Hepatology 2012
Dianas terapeuticas del PPARd en el S.M.
Barish GD et al, J Clin Invest 2016
Efectos de un agonista dual PPARa/d en el HGNA
Staels et al., Hepatology 2013
Mecanismo de acción del ácido obeticólico en el HGNA
Adorini L et al., Drug Disc Today 2013
Tratamiento del HGNA con ácido obeticólico
Neuschwander-Tetri BA et al., Lancet 2015
Tratamiento del HGNA con ácido obeticólico
%
p<.0.01
P=0.001
p<.0.05
p<.0.01
Neuschwander-Tetri BA et al., Lancet 2015
Mecanismo de acción del Aramchol
• Molécula sintética formada por un ácido biliar conjugado
y un ácido graso saturado
• Disminuye el depósito hepático de grasa mediante dos
mecanismos:
- Inhibe la actividad de SCD1
- Activa la movilización del colesterol estimulando ABCA1
Safardi R et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2014
GS-6624 (Simtuzumab): A monoclonal antibody
directed at the Lysyl Oxidase-like 2 (LOXL2)
• Efectos antifibróticos
• Mejora las pruebas de función hepática
• Seguro y bien tolerado
• Ensayos clínicos en cirróticos y no cirróticos
Talal el al., Hepatology 2013
Mecanismo de acción del Cenicriviroc
• Antagonista dual CCR2 y CCR5
• CCR2 y CCR5 son receptores de quimocinas que
modulan la respuesta inmune
• CCR2 tiene efectos proinflamatorios, proangiogénicos
y profibróticos
• CCR5 tiene efectos proinflamatorios y profibróticos
• Cenicriviroc ha mostrado actividad antifibrótica en
modelos animales
Marra F et al., Gastroenterology 2014
Mecanismo de acción de la Metadoxina
Metadoxine is the ion pair between pyridoxine
(vitamin B6) and pirrolidon carboxylate (cyclic
amid from glutamic acid, responsible for
synthesis and catalysis of gluthatione).
• Acts as antioxidant: The ion-pair molecule can dissociate to N-oxide, capable
to act as “scavengers” to trap reactive oxygen species (ROS) and free radicals.
• Prevents liver steatosis:
– inhibition of the synthesis of fatty acid esters in the hepatocytes.
– Reduces the amount of triglycerides in the liver.
– Prevents lipoperoxidation and associated injury.
Fehér J, et al. CEMED 2009;3:65-79
Mecanismo de acción de los nuevos antidiabéticos
Olaywi M et al., Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2013
Resumen
• Es necesario identificar y controlar a los pacientes con hígado
graso no alcohólico, especialmente entre poblaciones de riesgo.
• El hígado graso no alcohólico es una enfermedad progresiva y
el pronóstico depende de la presencia de esteatohepatitis y del
grado de fibrosis.
• En el tratamiento del hígado graso no alcohólico las
modificaciones del estilo de vida no suelen ser suficientes.
• En la actualidad varios agentes están siendo evaluados en
ensayos clínicos en fase II, incluyendo un número elevado de
pacientes y valorando los cambios histológicos.
Conclusión
Es necesario optimizar el tratamiento integral del
hígado graso no alcohólico combinando los cambios
del estilo de vida, tratamiento de los componentes del
síndrome metabólico y nuevos fármacos basados en
un mejor conocimiento de la fisiopatología de la
enfermedad.