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Inmunidad Antitumoral
Conceptos a desarrollar
1- Transformación celular y cáncer
2- Mecanismos celulares de supresión tumoral
3- Antígenos tumorales
4- El Sistema inmune ante el desarrollo tumoral
5- Mecanismos de escape tumoral
6- Inmunoterapia contra el cáncer
Bibliografía recomendada
Los conocimientos expresados en el Taller se
encuentran desarrollados en los capítulos sobre
“Inmunidad antitumoral” de los libros: 1- Inmunología
celular y molecular de los autores A.K. Abbas, A.H.
Lichtman, S. Pillai y 2- Introducción a la Inmunología
Humana (Inmunoedición tumoral) de los autores L.
Fainboim y J. Jennifer, última edición.
Cáncer: Proliferación incontrolada y diseminación de
clones de células eucariotas transformadas.
Es el fracaso de los controles que en condiciones normales
gobiernan la proliferación, diferenciación y supervivencia
de las células.
La transformación celular es un proceso de múltiples
pasos que envuelve una combinación de lesiones genéticas
que comprometen a los genes que regulan el ingreso al
ciclo celular y la muerte de la célula (apoptosis). Estas
mutaciones actúan en conjunto para producir una
transformación completa.
Ciclo Celular
Fase S (Síntesis): se duplica el material
genético.
Fase G1: duplicación de las organelas.
Fase G2: comienzan a ensamblarse las
estructuras relacionadas con la mitosis y
citocinesis.
Mitosis.
Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con
distintas ciclinas en las diferentes etapas del
ciclo celular, formando el complejo Cdkciclina. La activación de este complejo
dispara procesos que conducen a la célula a
través de las distintas fases del ciclo. La
degradación de las ciclinas inactiva el
complejo.
Algunos inhibidores de Ciclo Celular
Inhibidores de cinasas dependientes de Ciclinas
El gen p53 es un gen supresor de
tumores que no sólo detiene el ciclo
(arresto celular), también participa
en la apoptosis forzando a las células
al suicidio cuando el daño en el ADN
es irreparable.
Oncogenes y Cancer
Los genes supresores de tumores, codifican para productos
celulares que inhiben la proliferación celular. Para impedir el
efecto protector que ejercen sobre el genoma, se requiere la
mutación de sus dos alelos.
Los genes conocidos como protooncogenes codifican proteínas
que estimulan la división celular, por ejemplo, factores del
crecimiento o receptores de factores del crecimiento.
La mutación de uno de los dos alelos que codifican para un
protooncogen, lo transforma en un oncogen capaz de originar
productos celulares que estimulan la división celular de forma
incontrolada conduciendo al cáncer, con alteración de los
mecanismos de control del ciclo celular.
Genes relacionados con cánceres humanos
Oncogenes
Genes para factores de crecimiento o sus receptores
PDGF: Codifica el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Responsable de glioma (un cáncer del cerebro)
Erb-B2: Codifica receptor de factor de crecimiento. Relacionado con cáncer de
mama, glándulas salivales y ovario.
RET: Codifica receptor de Factor del crecimiento. Relacionado con cáncer
de
tiroides.
Genes para transductores citoplasmáticos en vías estimuladoras
Ki-ras: Responsable de cáncer de pulmón, ovario, colon y páncreas.
N-ras: Relacionado con leucemia
Genes para factores de transcripción que activan genes promotores del
crecimiento.
c-myc: Relacionado con leucemias y cánceres de estómago, pulmón y
mamas
L-myc: Relacionado con cáncer de pulmón.
N-myc: Relacionado con neuroblastoma (cáncer de células nerviosas) y
glioblastoma
Otros
La mayoría de los cánceres
comienzan de una sola
célula la cual ha tenido
que acumular mutaciones
en varios genes diferentes
antes de llegar a formar
un cáncer.
Qué elementos inetrviene
en
la
transformación
maligna?
Ciertos agentes químicos e
ionizantes.
Errores
durante
la
duplicación del ADN.
Interacción
de
ciertos
agentes virales con el
genoma de la célula
huésped,
Otros
Cariotipo humano normal
Translocación cromosómica en el Linfoma de Burkitt
Vigilancia y Respuesta
Inmune Antitumoral
Células Citóxicas Naturales (NK)
Funciones
 Defensa contra bacterias y
parásitos intracelulares
 Control de infecciones virales
 Destrucción de células tumorales
 Influye en el perfil de la RI
adaptativa que se genera contra
un patógeno específico
Mecanismos
 Citotoxicidad directa, sin previa
sensibilización con el Ag.
 Citotoxicidad celular
dependiente de Ac (ADCC).
 Producción de citocinas y
quimiocinas
Características Poblacionales
Células CD56+ CD16+ CD4- CD3- (50% CD8aa)
CD56dim CD16bright
IL-2Rbg
 Citotoxicidad directa y ADCC
 producción de citocinas
Sangre 90%, OL2dario 10%
CD56bright CD16dim
IL2Rabg, c-kit
 Citotoxicidad directa y ADCC
 producción de citocinas
Sangre 10%, OL2dario 90%
Linfocitos Tgd
Presentación de neoantígenos
Subpoblaciones de linfocitos en la RI
Respuesta inmune celular
Función efectora de los linfocitos TCD8
Eliminación
Equilibrio
Escape tumoral
Mecanismos de escape tumoral
Algunos ejemplos de Inmunoterapia contra el cáncer
-Citocinas, IL-2, IL-12, conducen a la
activación de cél. NK
regresión
parcial de melanoma y cáncer
renal metastásico.
-IFNa e IFNb, 80% de respuesta en
pacientes con leucemia de cél.
Vellosas y entre el 10% y 40% en
pacientes con carcinoma renal,
mieloma, sarcoma de Kaposi,
algunos linfomas, respectivamente.
Actúan como antiproliferativos,
activan cél. NK y Mf, estimulan la
expresión de las moléculas MCH I.
-Factores estimuladores de colonias,
GM-CSF, favorece la maduración
y diferenciación celular.
-Inmunoterapia pasiva con Acs
monoclonales.
-Otros
-Estimulación de la inmunidad celular.
-Vacunación con antígenos virales:
HPV*,HBV*, HCV, EBV, HTLV-1,
KSHV (* efectivos en prevenir la
transformación neoplásica).
-Inmunización con cél. tumorales
enteras. Son poco inmunogénicas y
se transfectan con moléculas
coestimuladoras o vector con el gen
GM-CSF . Cél de melanoma
irradiadas unto a BCG.
-Aumento de la inmunorreactividad
de los Linfocitos que infiltran el
tumor- TIL-Transferencia de células adoptivas.
Cél T del pacientes estimuladas in
vitro
-Tratamiento con Cél.Dendríticas
cargadas con productos de la lisis
tumoral, Ag o péptidos