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FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
A Otero Glez
Servicio de Nefrologia
C. Hospitalario de Ourense
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Lopez Otin C. Cell 2013
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Lopez Otin C. Cell 2013
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
EPIDEMIOLOGIA. ENVEJECIMIENTO POBLACIONAL
Proyecciones demograficas 2030
Prevalencia > 65 años
Actual
2030
EEUU (1)
12,8%
20%
UE (2)
17,10%
27%
11 %
24,6 %
13,5%
20,2%
China (3)
España (4)
1.- Centers for Disease Control and Prevention 2007 2.- Csisza A Acta Pshyiol
Hungarica 2007
4.- www.ine.es
3.- Zhen JH Nephrology in China
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
EPIDEMIOLOGIA. PREVALENCIA DE ERC en ANCIANO
Revision sistematica (1) 26 estudios
El 38% de los adultos > de 70 años , tienen GFR <60ml/min/1,73 m2
* la mayoria entre 30-50 ml/min/1,73 m2 .
* El 0,3 % a 10% tienen GFR < de 30 ml/min/1.72 m2
1.- Garg el al Kidney Int 2004
Canada
2.- Hemmelgarn el al Kideny Int 2006 Canada
3.- Manjunath el al Kideny Int 2003 EEUU
4.- Wasen E, et al J Inter Med 2004 Finlandia
5.- Otero A et al Kidney Int 2005 España
Qiu-Li Zhang .- BMCPublic Healt 2008
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Clasicamente se admitia que con la edad ,
disminuia la FR 0,75 – 1 ml/min/año
a partir de los 40 años (1)
Baltimore Longitudinal Study on Aging
• 450 hombres , Tº = 23 años (2)
Categoria I : ERC
Categoria II :HTA
Categoria III: Normal
-1,10ml/min/año
-0,92 ml/min/año
- 0,75 ml/min/año
•Corte transversal
• 34 estudios y solo 4 incluyen a > 60 años
1.- Wesson LG J Clin Invest 1950
2.-Lindeman RD J Am Geriatr Soc 1985
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Otros estudios longitudinales demuestran que
no existe una relación longitudinal entre edad
y descenso del eFG (1)
Un 11% de los individuos que no tienen enfermedad
Subyacente (DM, HTA…) desarrollan ERC y puede que
el mecanismo este ligado al envejecimiento
propio del riñon (2)
AASK .- J Am Soc Nephrol 2003
MDRD.- NEJM 1994
BLSA .- Baltimore longitudinal study J Am Geriatr Soc 1985
EPIDOSO .- Epidemiologio Idoso Study Nephrolgy 2008
Calgary .- KI 2006
La funcion renal fue descrita como uno de los mayores predictores
de longevidad (3)
1.- Muntner P. Seminars in Nephrology 2009
2.- Coresh J, JAMA 2007
3.-Hediger MA Nature 2002
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Risk Factors for End-Stage Renal Disease:
25–year Follow-up
HRs
Proteinuria : 7,90 (95% CI:5,35-11,67) 3+
3,59 (95% CI 2,1 2-4,57) 1-2 +
2,37(95%CI 1,79-3,14) Negt
IMC :
4,39 (95% CI: 3,38-5,70) clase 2-3
3,11 (95% CI: 2,51-3,84) clase 1
1,65 (95% CI 1,39-1.97) Normal
Edad :0,55 (95% CI 0,37-083) > 60 años
1,51 (95% CI 1,17-1,96) 51-60 a
2,23 ( 95% CI 1,79-2,79) 41-50 a
1,91 (95%CI 1,52-2,38 ) 31-40 a
Chi-yuan Hsu; Go A. Arch Inter Med 2010
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Cuales son las alteraciones funcionales y estructurales
del riñón del anciano?
Medimos adecuadamente la funcion renal del anciano?
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Gomerulos
< 32% masa renal en >80 vs <30 (1)
Cortex < 10% / decada despues de 40 a
< e GFR 0,40 a 1,02 ml/min/año
Esclerosis Focal Global
Engrosamiento MBG
Reduplicacion Cap Bowman
Expansion Matriz Mesangial
Intersticio
Reduccion nº tubulos
Atrofia epitelioTubular
Fibrosis intesticial
Engrosamiento Membrana Basal
Vasos
Fibrosis de la intima
Perdida de media
Hyalinosis arteriolar
1.- Wiggins J ,Semin Nephrol 2009
SENESCENCIA CELULAR (SCS) (2)
2.- Melk A, NDT 2003
Perico N, Xurr Opini Nephrol Hypertens 2011
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Caracteristicas geneticas
 Genero
 KLOTHO
 SIRTUINA-mTOR-FOXO
 (NF)-kB
Inflamación Crónica
Senescencia Celular
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Caracteristicas geneticas = GENERO
Fenómeno determinante en el nivel de progresion del descenso del GFR.Es
mas lento en la mujer ya mantiene FPR por encima de 70 años
Estrogenos : RE alfa producen hipertrofia glomerular y RE beta :renoprotectores
.Suprimen factores de crecimiento mesangiales y acumulacion de matriz mesangial e
inhiben esclerosis glomerular (1)
Los Estrogenos inducen mayor produccion de DDAH ( Dimetylarginina
Dimetylaminohydroxilasa .Inhibidor de ADMA (3)
Androgenos :Profibroticos ,estimula matriz mesangial e inhiben Metaloproteinasas (2)
ON : Mayor descenso en el hombre .
.-Zheng F. Am J Pathol 2003;
2.-Reckelhof JF, J Am Soc Nephrol 199
;3.- Holden DP, Circulation 2003
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Caracteristicas geneticas = gen KLOTHO
Klotho es un gen de 50Kbp de 5 exones localizado en
el cromosoma 13q12 con un Dominio transmembrana
y una forma secretada
Kuro-o M, Biocheim Biophys 2009
Descenso
Riñon : Vejez,HiperP,ERC
estrogenos
Stress Oxidativo
DM No Insulina dependiente
Ca Renal
Angiotensina II
Corazon . Vejez
Higado : Vejez
Aumenta
Riñon: Dieta baja en P
Alto Ca x P
1,25 (OH)2 D3
Statina
Adipocito :
PPAR gamma agonistas
-/-/+
Epidemiologia.
Edad :
Klotho
Inflamacion cronica
Prevalencia de ERC en poblacion
vieja
Klotho
secretado
A II
Senescencia
25 0H D3
Klotho
Transmembrana
(va)
VDR
FGF-23
TRAF3
TREF2
(vc)
Hidrólisis PIP3
TRADD
IP3
TRAF1
TRAF2
A II
(+)
MAPK
PKC
mTOR
Ca++
NADH
SOD
Hiperfosfaturia
ROS
NFkB
IGF-1R
P
DAG
Apoptosis
AP1
FOXO
Wnt
Codificacion genetica
macrofago
T-helper 1
T-helper 2
IL
Inflamacion cronica
Senescencia celular
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Caracteristicas geneticas
 Genero
 KLOTHO
 SIRTUINA-mTOR-FOXO
 (NF)-kB
Inflamación Crónica
Senescencia Celular
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Caracteristicas geneticas = SIRTUINAS
Sirtuinas (SIRT 1-7) son proteinas deacetilasas de Histona III , anti-envejecimiento, que
actuan (nucleo,citoplasma,mitocondria) regulando:
• Diferenciacion celular
• Stress oxidativo
• p53
• Apoptosis
• Senescencia
Renal
Disminuye apoptosis celula mesangial
Atenua TGF –B
Disminuye senescencia celular
Aumenta con la Restriccion Calorica
Michan S . Biochem J 2007
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
FOXO Transcription factors
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Lopez Otin C Cell 2013
Kidney function and markers of inflammation in elderly
persons without chronic kidney disease: The health, aging,
and body composition study
Health ABC Study
Edad: 73,5 a
n: 1061
Cr(p) : 0,96 mg/dl
eGFR medio: 78,6 ml/min
Cistatina > 1 mg/dl : GFR =74 +-10 ml7min
Keller CR, Kidney Int 2007
Senescencia celular : fenotipo de permanente e irreversible deteccion del crecimiento
-/- Klotho
(-) SIRT
(+) ROS
HTA
IL
TNFa
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
SENESCENCIA
CELULAR
Telomere shortening in kidneys with Age
Muestras de nefrectomias y autopsias
Acortamiento Telomero-edad
Melk A, J Am Soc Nephrol 2000
Relacion entre GFR-Edad-Longitud Telomerasa
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
•
La GS es la causa del 90% de la ERCT. (1)
•
La GS se identifica en el 70 % de las autopsias
de los > 40 años y aumenta con la edad (2)
1.- NIH 2008 2.- Kaplan C. Am J Pathol 1975
Ratas Milan
(Desarrollan expontaneamente
glomeruloesclerosis)
Floege J Kidney Int 1997
Alfa actina
expresion solo en pared vascular
Sobreexpresion Desmina en podocito
Ratas Fischer 344
•
•
Dieta hipocalorica
Ad libitum
Aislamiento de Gn y tincion
con PAS/GLEPP1
Microfotos /edad /
esclerosis glomerular
Wiggins JE J Am Soc Nephrol 2005
Wiggins JE J Am Soc Nephrol 2005
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Ratas Male
Edades de 3m,10m ,29m
Migracion de receptores
Megalina-cubilina desde T Px
a Epitelio-glomerulo en
de la edad
Odera K, Biogerentology 2007
Forman la barrera de filtracion
Celulas muy diferenciadas:
• No se dividen,excepto si pierden
proteinas de diferenciacionn celular
• Expresan proteinas especificas
Colageno IV
Metaloproteinasas -9 ( MMP-9)
Nijenhus T, Am J of Pathol 2011
Asanuma K, J Clin Invest 2005
Lee HS Cell Tissue Res 2012
Gen de la Miosina no Muscular MYH9 y Podocito
Megalina es receptor endocitico expresado en celulas epiteliales (Tb Px. y podocitos) :
* 600-kDa y relacionado con familia de receptores-LDL
* Hidroliza 250H D3 a 1,25(0H)2D3 y esta a su vez expresa mas Megalina ( mecanismo
“feed-forward”).
* Funcion endocitica “uptake” de proteinas en tubulo proximal .La menor expresion de
Magalina podocitaria induce proteinuria (1)
* Receptor multiligando
Control
Leheste JR American Journal of Pathology, 1999
Raton megalina -/-
Gen de la Miosina no Muscular MYH9 y Podocito
El gen MYH9 (codifica la cadena pesada de una miosina no muscular Myosin AII) e
interacciona con Actina-4 .Se expresa en :
•glomerulo, celula endocapilar , podocito ,tubulo proximal y celula mesangial (1)
•Se relaciona el haplotipo E-1 con :
Anticuerpos MYH9
• HIVAN
• Nefroangioesclerosis AfroAmericano
• GN Focal y Segmentaria en europeos
. Nefropatias hereditarias : Epstein Syndrome
May-Hegglin
Distribucion mundial
gen MYH9
Bostrom M, ClinJ Am Soc Nephrol 2010 JASN 2010
Oleksyk TR, www.plosone.org 2010
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Envejecimiento ,GFR y Arterioeclerosis
“ A Teixeira” Poblacion :486
n: 176 (36%) edad: 71,36 a (17-96)
GFR (CKDEPI) y polimorfismos MHY9
n: 150
%
CKDEPI
Edad
25 (0H) D3
Alb/cr
MYH9 GG *
36
84,68 *
IC: 80,5-88,7
72,93 *
(36-90)
15,07 **
IC:12,7-17,4
16,9 ***
MYH9 AG
49
81,03
IC:76,3-85,7
72,47
(47-93)
11,16
IC:9,7-12,5
24,4
MYH9 AA
15
74,03
IC:78,3-84,3
72,45
(42-96)
13,86
IC:10,1-17,5
29,4
Otero A, SEN 2011
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
n:15 personas jovenes sanas ( EM : 26 años)
10 personas viejos sanos (EM : 70 años)
 Infusion de AA : 1,5 mg/Kg/ min/ 8 horas
GFR : 146 ml/min
> 16 %
GFR : 118 ml/min
> 17 %
P> 0,01
Fliser D; JASN 1992
La RFR se puede mantener hasta los 80 a
ERPF:689 ml/min
>4%
P < 0,01
ERPF.349 ml/min
RVR NS
FF <0,01
> 2%NS
E Ritz JASN 1993
Vejez
Inflamacion cronica
Stress oxidativo
Desregulacion Klotho
Acortamiento Telomerasa
Senescencia celular
AII , TFGB
mTOR
Inflamacion cronica
- TRPV5 < FGF 23 ,
IGF-1
< Ca, < Vita.D, < SOD
Alteraciones estructurales renales
PODOCITOPATIA
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Cuales son las alteraciones funcionales y estructurales
del riñón del anciano?
Medimos adecuadamente la funcion renal del anciano?
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
HUNT-2 (Nord-Trondelag Healt Study ) n:65589 Tº : 10 años .
FRCV convencionales no añaden informacion predictiva
Hallan SI. JASN 2009
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Metaanlisis . N= 1,1 millon > 18 a
25 cohotes
Matsushita K,JAMA 2012
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Clasificación sujetos EPIRCE segun propuesta Hallan (Nephrol Dial Trans 2010 26:2832-2836)
ACR
(Hallan 2009)
normoalbuminuria
microalbuminuria
macroalbuminuria
Total
Frecuencia
% del total
Frecuencia
% del total
Frecuencia
% del total
Frecuencia
% del total
> 59
1944
86,32%
150
6,66%
1
,04%
2095
93,03%
e GFR (MDRD)
45-59
30-44
106
20
4,71%
,89%
20
5
,89%
,22%
0
0
,00%
,00%
126
25
5,60%
1,11%
15-29
4
,18%
2
,09%
0
,00%
6
,27%
Total
2074
92,10%
177
7,86%
1
,0%
2252
100,00%
MDRD
RM = 1,33
R A = 0,09
Clasificación sujetos EPIRCE segun propuesta Hallan (Nephrol Dial Trans 2010 26:2832-2836)
ACR
(Hallan
2009)
normoalbuminuria
microalbuminuria
macroalbuminuria
Total
Frecuencia
% del total
Frecuencia
% del total
Frecuencia
% del total
Frecuencia
% del total
Gayoso P, Otero A, Nefrologia 2011
> 59
1926
85,52%
141
6,26%
1
,04%
2068
91,83%
e GFR (CKD-EPI)
45-59
30-44
113
30
5,02%
1,33%
28
6
1,24%
,27%
0
0
,00%
,00%
141
36
6,26%
1,60%
15-29
5
,22%
2
,09%
0
,00%
7
,31%
Total
2074
92,10%
177
7,86%
1
,04%
2252
100,00%
CKDEPI
RM:1,77
RA:0.09
Base datos KDIGO
N:3418 ptes
Cl: 125 Iothalamato
Stevens LA, Kidnei Int 2009
CysC es : 4,3 % mas baja por cada 20 años de edad
9,2 % mas bajo /genero
DM 8,5 % mas elevado Cys C
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
eGFR = CKDEPI + Alb/Cr
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Conclusiones



La prevalencia de GFR < 30ml/min en el viejo es < 10% y ningun
estudio longitudinal demostro una correlacion lineal entre
envejecimiento y descenso de GFR,
La traducción morfológica del “Riñon del viejo” es la
GLOMERULOESCLEROSIS cuyo sustrato podría ser una lesión
PODOCITARIA y su patogenia estaria ligada a :
Genetica, Senescencia celular e Inflamación Crónica , mediada por
AII, TGF B
El anciano puede conservar RFR hasta los 80 años, pero el GFR se
debe estimar por CKDEPI + MAL y establecer riesgo de progresion
y ajuste de medicacion .
FG bajo en el anciano .Es una enfermedad ?
Es una enfermedad.
La “Enfermedad Renal” es GS traduccion de una lesion podocitaria
Gen de la Miosina no Muscular MYH9 y Podocito
Dominio APICAL
• Cubierta por Podocalexina (sialoproteina)
• Unida a Ezrina y a la actina del citoesqueleto a
través de un factor 2 regulador del intercambiador
Na+ / H+, la NHERF2
• Podocalexina disminuye en GNFyS y normal en CM
Dominio del DIAFRAGMA
• Nefrina : glucoproteina esencial en la funcion de filtracion
• P-Caherina : Dominio extracelular : anclaje
Dominio intraceluar : Unido Cateninas y actina
y regula via Nefrina el tamaño del poro
• Podocina:Unida a CD2P (Ligando del receprtor CD2de linfos T)
y fijan Nefrina a actina
El complejo Nefrina-Podocina-CD2AP = Complejo funcional
Dominio de ANCLAJE
COMPLEJO INTEGRINA, EL DISTROGLICANO Y LA MEGALINA.
El complejo se conecta por medio a la actina del citoesqueleto
Nijenhus T, Am J of Pathol 2011