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Sociedad Chilena de Alergia e Inmunología
Revisión de la terapia con aspirina lisina endonasal en enfermedad
respiratoria recalcitrante exacerbada por aspirina (AERD)
Rachel Howe, Rita M Mirakian, Prathap Pillai, Simon Gane, Yvonne C Darby and Glenis
K Scadding World Allergy Organization Journal 2014, 7:18
Introducción
Muchos pacientes con AERD son refractarios a la terapia médica estándar, debiendo ser
sometidos a múltiples polipectomías y curas frecuentes de corticosteroides orales. Múltiples
estudios abiertos demuestran que la desensibilización oral y el tratamiento con aspirina
(AAS) diaria pueden mejorar significativamente los síntomas y la calidad de vida en general,
disminuyendo la formación de pólipos nasales y sinusitis, reduciendo la necesidad de
corticosteroides orales y cirugías de senos, mejorando los score de síntomas nasales y
bronquiales en pacientes con AERD a los 6 meses y después de un año de tratamiento. Sin
embargo, el tratamiento de mantención con AAS oral debe ser de al menos 300 mg/día,
idealmente 325 mg dos veces al día, dosis asociada con complicaciones gastrointestinales y/o
de otro tipo en el 14% de los pacientes.
La AAS-Lisina (LAS) (Synthelabo, París), única forma soluble de AAS, es menos probable
que dañe tanto la mucosa respiratoria como la gástrica. La aplicación directa de LAS sobre
el tejido poliposo determina una mayor concentración intranasal sin exponer al intestino o al
corazón a estas altas dosis. Esta es una revisión abierta de los efectos de la LAS nasal en el
tracto respiratorio superior e inferior en pacientes con AERD refractario.
Materiales y Métodos
121 pacientes (61 hombres y 60 mujeres, edad media ± desviación estándar (SD) de 45,6 ±
12,6 años) con AERD fueron reclutados de la Rhinology Clinic at the Royal National Throat,
Nose and Ear Hospital, Londres. Todos eran refractarios a la terapia médica estándar
consistente en lavado nasal y esteroides intranasales, además de corticosteroides inhalados,
B-agonistas, combinaciones de corticosteroide inhalado más B2 de acción prolongada y
antileucotrienos (LTRAs). Habían sido sometidos a una media de 3,3 operaciones de senos.
Todos dieron su consentimiento por escrito autorizando la provocación nasal con LAS y el
consentimiento verbal para continuar la terapia con LAS en casa después de una provocación
positiva. La sensibilidad a AAS se sospechó por la historia de los pacientes y confirmada por
la provocación nasal con LAS. Los pacientes continuaron tomando su tratamiento médico
habitual.
Dosificación con AAS lisina
El tratamiento se inició en el hogar un día después de la provocación nasal con LAS, usando
gotas (50 ul cada una) preparadas de una solución de LAS 50 mg/ml en cloruro sódico al 0,9
%. La dosis inicial para la terapia fue la dosis a la que el paciente había respondido por vía
intranasal el día anterior más una gota extra en cada fosa nasal.
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El paciente debió aumentar de manera similar el número de gotas cada día, hasta un máximo
de nueve gotas en cada fosa nasal (45 mg de AAS), hasta la evaluación de los 3 meses. El
número de gotas se incrementó aún más cada día hasta un máximo de 15-20 gotas en cada
fosa nasal (75-100 mg de AAS).
Los pacientes fueron advertidos de que si suspendían la terapia por más de un día, ésta no
debía ser reiniciada en casa, debiendo regresar al hospital.
Los criterios de exclusión incluyeron: embarazo, antecedentes de una reacción anafiláctica
inmediata o una reacción urticarial con AAS o AINE, diátesis hemorrágica, enfermedad
gastrointestinal grave o pacientes considerados incapaces de utilizar el medicamento
regularmente.
Los siguientes parámetros fueron evaluados antes de la administración intranasal: síntomas
de asma, rinitis y pólipos nasales en una escala visual análoga validada, niveles de óxido
nítrico en la vía aérea superior (NNO) e inferior (eNO), peak de flujo inspiratorio nasal
(NIPF), capacidad olfativa y espirometría. A los 3 y 12 meses de tratamiento cada paciente
fue reevaluado.
Olfato
La capacidad olfativa se evaluó utilizando el sistema de Le Nez du Vin , con una puntuación
máxima de 6.
Síntomas asmáticos
Los síntomas del asma se evaluaron mediante un cuestionario enviado a los pacientes que
habían recibido 1 o más años de terapia de LAS y a aquellos que tenían una prueba de
provocación positiva, pero que no recibieron LAS o la recibieron por menos de 3 meses.
Evaluación subjetiva
La efectividad global del tratamiento en cada paciente fue evaluado en función de si los
síntomas habían mejorado, empeorado o no habían experimentado cambios. También
evaluaron los síntomas actuales de asma, rinitis y pólipos nasales mediante una escala visual
análoga validada.
Se realizó un análisis de subgrupos para determinar el fenotipo de los que respondieron bien
al tratamiento con LAS. Los factores considerados fueron: Respuesta anti-leucotrienos
(beneficio, ningún beneficio), edad de inicio de la AERD (<40 años, > 40 años), test cutáneo
(positivo, negativo).
Resultados
Pacientes
16 pacientes declinaron de participar a pesar de tener una provocación positiva. De los 105
que iniciaron el tratamiento, tres tenían historias positivas de intolerancia a AAS y AINEs,
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por lo que no requirieron una provocación formal, iniciándose 10 mg de LAS por vía
intranasal.
Los síntomas nasales ocurrieron desde la segunda y subsiguientes dosis de LAS en más del
95% de los pacientes, pero éstos fueron menos graves que las experimentadas después de la
exposición inicial. En la mayoría de ellos los síntomas desaparecieron por completo al
continuar el tto.
25 pacientes abandonaron dentro de los primeros 3 meses, 8 dentro de las dos primeras
semanas: las razones fueron un empeoramiento severo de los síntomas-nasales (n = 8),
incapacidad para mantener el régimen diario (n = 5) y dolores abdominales (n = 2); 10 no
regresaron al control de los 3 meses.
El tratamiento fue suspendido en la evaluación de los 3 meses en 24 pacientes, debido a
infecciones de las vías aéreas o sinusitis aguda (n = 2), exacerbación de los síntomas,
sobretodo los del asma (n = 2), empeoramiento de la obstrucción nasal (n = 3), la falta de
concordancia (n = 2) o la falta de eficacia (n = 15).
Hubo además 20 abandonos entre 3 y 12 meses en relación con la falta de eficacia o dificultad
para seguir el régimen, 9 sujetos se perdieron durante el seguimiento.
A los 12 meses de tratamiento, éste se detuvo en 2 pacientes, uno debido a síntomas
gastrointestinales, el otro por falta de eficacia.
Los pacientes que dejaron y reinició tratamiento LAS fueron excluidos del análisis de 12
meses, dejando solo 27 para la evaluación.
Dosis final alcanzada
La mayoría de los sujetos alcanzaron 75 mg por vía intranasal y continuaron con esta dosis.
Dos individuos no pudieron aumentar la dosis más allá de 9 gotas en cada fosa nasal (= 45
mg) a causa de empeoramiento del asma en dosis más altas, pero continuaron con 9 gotas en
cada lado.
Efectos Gastrointestinales (GI)
Cuatro pacientes (3,8%) experimentaron efectos GI: dos pacientes dentro de las primeras dos
semanas; uno a los 3 y el otro a los 12 meses.
Evaluación subjetiva
La Tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes que informaron de mejoría, empeoramiento o
ningún cambio en sus síntomas a los 3 meses y los 12 meses.
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Mediciones objetivas
Se observaron mejorías significativas en NIPF a los 3 meses en comparación con los valores
pre-tratamiento, este aumento se mantuvo a los 12 meses. También hubo mejorías en los
niveles de NNO en ambos lados de la nariz a los 3 y 12 meses.
Se evidenciaron cambios significativos en los niveles de eNO: a los 3 meses se produjo un
incremento en él, pero a los 12 meses fue significativamente menor. Esta reducción en eNO
se mantiene en pacientes tratados por dos o más años.
Hubo un aumento significativo en las puntuaciones de capacidad olfativa Nez du Vin tanto a
los 3 y 12 meses. Las mediciones de la función pulmonar no cambiaron significativamente
en el tiempo.
Control del asma
Los datos fueron obtenidos de 22 tratados y 20 pacientes no o brevemente tratados. Del
primer grupo, ninguno necesitó tratamiento de urgencias u hospitalizado y 4 requirieron uso
de prednisona oral. En los que habían interrumpido el tratamiento, 6 tuvieron visitas de
atención primaria adicionales, 5 acudieron a un servicio de urgencias hospitalario, 6 fueron
hospitalizadas por exacerbaciones y 13 requirieron corticoides orales.
Discusión
Basado en la evaluación subjetiva de los síntomas, la mayoría de los pacientes reportaron
algún beneficio con las gotas de LAS. 1/4 continuó regularmente con el tratamiento durante
12 meses, con un 73% de mejoría global o estabilidad, lo que significa que un paciente se
beneficia por cada 5 ó 6 tratados. Esto se compara favorablemente con el número necesario
a tratar (NNT) de 4,4 para los corticosteroides intranasales y es superior a la NNT para los
antihistamínicos, que es 15.2, en el tratamiento de la rinitis alérgica.
Sólo 3.8% de los 105 pacientes reportó RAM gastrointestinales – app. 1/4 de la tasa
encontrada en la desensibilización oral con AAS.
Hubo, sin embargo, una alta tasa de deserción. Los autores lo justifican por la falta de
financiamiento para este proyecto, lo que significó que no todos los pacientes asistieron a
visitas de seguimiento, debido a los gastos y al tiempo laboral implicado. Por su parte, la
complejidad de crear una solución nueva diariamente y luego ponerlo en la nariz con la
cabeza en posición al revés sin perder más de un día determinó muchos abandonos, ninguno
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de los cuales fue secundario a RAM graves. El número de sujetos que abandonó a causa de
los RAM fue de diecinueve.
Sin embargo, a los 3 y 12 meses para todos los grupos de síntomas (global, asma, rinitis y
pólipos nasales), hubo algunos pacientes cuyos síntomas empeoraron. Los datos sugieren que
aquellos con inicio más tardío de la enfermedad y con pruebas cutáneas positivas presentaban
un mayor beneficio con el tto. Las razones para esto son desconocidas, pero pueden deberse
a efectos de la enterotoxina estafilocócica, que son más notable más tardíamente en el curso
de la enfermedad.
Los efectos sobre el asma se evaluaron objetivamente mediante la comparación de las
pruebas de función pulmonar y niveles eNO. Éste mostró cambios significativos con un
aumento a los 3 meses que podrían indicar degranulación mastocitaria inducida por AAS, sin
embargo esto se invirtió con la continuación del tratamiento así como con el incremento de
la dosis de LAS, disminuyendo significativamente a los 12 meses, lo que se mantienen en
pacientes que continuaron con la terapia LAS. La caída de eNO a los 12 meses y los
resultados significativamente mejores para el asma en los pacientes bajo tratamiento LAS
sugiere que el tratamiento dirigido principalmente a las vías respiratorias superiores también
protege a las inferiores
Se desconoce el mecanismo de acción de LAS utilizado de esta manera y es improbable que
los pacientes que recibieron 75 mg por vía nasal estén totalmente desensibilizados, aunque sí
tolerarían la dosis cardioprotectora. En relación a este punto, los autores destacan que es
probable que LAS sea superior a ketorolaco (única forma tópica disponible en los EE.UU.),
el que es perjudicial para el sistema cardiovascular y produce más hemorragias
gastrointestinales.
En un estudio con pacientes y sus propios controles utilizando LAS a 30 mg por vía
intranasal, además de la terapia de rutina, se observó una mejoría significativa en el grado de
pólipos y NIPF. Se planteó que el efecto anti-inflamatorio de la AAS puede ser relevante, sin
embargo, en un estudio doble ciego la AAS tópica no tuvo este efecto en pacientes tolerantes
a AINE, lo que hace que esta simple explicación sea improbable. Es probable que el
mecanismo de acción se relacione más específicamente a la sensibilidad a AAS e involucre
la degranulación graduada de mastocitos y eosinófilos en la mucosa nasal, además de la
reducción de los receptores de los leucotrienos, como lo han demostrado otros estudios.
Como en todo estudio pequeño, los autores concluyen que se necesitan más estudios doble
ciego que incluyan la medición de mediadores liberados, la genómica de las mucosas,
biómica y proteómica.
Dra. Carolina Díaz Gallardo
Inmunóloga Clínica
Hospital Militar de Santiago
Clínica Las Condes
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