Nº29 • Abril 2014 - Formación Médica Continuada

formación médica
c o n t i n u a d a
E x p e r i e n c i a s C l í n i c a s e n Tu m o r e s N e u r o e n d o c r i n o s
Neoplasias endocrinas poco frecuentes:
revisión clínica de los paragangliomas
S. Recalde Penabat, A. Teulé Vega
Tumor neuroendocrino pancreático
en estadio IV con respuesta parcial tras
tratamiento con análogos de la somatostatina
L. Díaz Paniagua, A. San Juan del Moral, S. Alonso Soler,
J. Medina Martínez
Tumor carcinoide ileal con metástasis hepáticas
no resecables de lenta evolución
y síndrome carcinoide cardiaco
A. Díaz Serrano, G. de Velasco Oria de Rueda, D.E. Castellano,
J.M. Sepúlveda Sánchez
Opciones de tratamiento en paciente con tumor
neuroendocrino pancreático bien diferenciado
G. Marín Zafra
Coordinadores:
Dr. Vicente Alonso
Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
 
Dr. José Ángel Díaz
Servicio de Endocrinología y Nutrición.
Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid
Avalado por
Esta actividad docente (con n.º de expediente: 09/10777-MD) está acreditada
por el Consell Català de Formació Continuada de les Professions Sanitàries - Comisión de Formación Continuada
del Sistema Nacional de Salud con n.º de créditos: 0,8, equivalentes a n.º de horas lectivas: 5
Vo l . 1 1 • N ú m . 2 9
Abril 2014
Edita:
Ríos Rosas, 50, 2.º izqda. 28003 Madrid
Telf.: 91 536 08 14 • Fax: 91 536 06 07 • publicaciones@accionmedica.com
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ISSN: 1698-4900 - Depósito legal: B-7787-2008
29
Experiencias Clínicas en Tumores Neuroendocrinos
Sumario
Neoplasias endocrinas poco frecuentes: revisión clínica
de los paragangliomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
S. Recalde Penabat, A. Teulé Vega
Tumor neuroendocrino pancreático en estadio IV con respuesta
parcial tras tratamiento con análogos de la somatostatina . . . . . . . . . 10
L. Díaz Paniagua, A. San Juan del Moral, S. Alonso Soler, J. Medina Martínez
Tumor carcinoide ileal con metástasis hepáticas no resecables
de lenta evolución y síndrome carcinoide cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
A. Díaz Serrano, G. de Velasco Oria de Rueda, D.E. Castellano, J.M. Sepúlveda Sánchez
Opciones de tratamiento en paciente con tumor neuroendocrino
pancreático bien diferenciado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
G. Marín Zafra
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 3
Tumor carcinoide bien diferenciado de origen desconocido
Neoplasias endocrinas poco
frecuentes: revisión clínica de
los paragangliomas
Sabela Recalde Penabat, Alex Teulé Vega
Servicio de Oncología Médica y Programa de Cáncer Hereditario.
Institut Català d’Oncologia. L’Hospitalet del Llobregat (Barcelona)
Introducción
Síndromes hereditarios
Los paragangliomas son tumores neuroendocrinos (TNE)
que asientan en los ganglios autonómicos y que comparten
características comunes (histopatológicas, epidemiológicas
y moleculares) con los feocromocitomas. No obstante, existen también importantes diferencias en cuanto a comportamiento, alteraciones bioquímicas y asociación con síndromes
genéticos. En esta revisión, nos centraremos en realizar una
descripción general de los paragangliomas, a fin de recordar
los aspectos más relevantes de una patología infrecuente dentro de los TNE.
Como hemos visto, los paragangliomas son predominantemente esporádicos, pero existe una fracción (que en
algunos estudios alcanza el 30%) asociada a síndromes
hereditarios(4). La susceptibilidad de desarrollar paragangliomas y feocromocitomas forma parte de cuatro síndromes genéticos clásicos: síndrome de neoplasia endocrina
múltiple de tipo 2 (MEN2), von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) y Carney-Stratakis. Además, en la última década, se han identificado mutaciones
en los genes que codifican las distintas subunidades de
la enzima succinato deshidrogenasa (SDH) y que dan lugar a varios síndromes familiares con patrón de herencia
autosómico dominante y penetrancia variable. Además,
mientras que SDHB y SDHC siguen un modo de herencia autosómico dominante, SDHD sigue un patrón de imprinting materno. Esto significa que un individuo portador
sólo desarrollará la enfermedad si la mutación que hereda
es de origen paterno(5,6).
La SDH es un complejo enzimático mitocondrial implicado en el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de
electrones. Las mutaciones de los genes que codifican sus
distintas subunidades predisponen a un mayor riesgo de
desarrollar feocromocitomas y paragangliomas generalmente a edades más tempranas que los esporádicos. En
estos casos, los paragangliomas son con mayor frecuencia múltiples y predominantemente benignos, salvo en el
síndrome PGL4, en el que se han descrito hasta un 30%
de casos con comportamiento metastásico. En la Tabla 1
se resumen algunas de las características de los diferentes
síndromes.
Epidemiología
Los paragangliomas son neoplasias raras cuya incidencia
específica es desconocida, ya que los datos existentes en la
literatura a menudo los describen conjuntamente con los feocromocitomas.
La prevalencia combinada de ambos se encuentra entre
1:6.500 y 1:2.500, con una incidencia en los EE. UU. de 500 a
1.500 casos por año (0,8 por 100.000 personas/año)(1). La edad
media de presentación se sitúa entre los 30 y los 50 años(2)
entre los tumores esporádicos, que constituyen la mayoría.
En cuanto a los casos asociados a síndromes hereditarios
o mutaciones establecidas, suelen ser diagnosticados hasta
una década antes que los esporádicos. De la misma forma,
se han encontrado diferencias en las edades de presentación,
atendiendo a la funcionalidad de los tumores, siendo los productores de adrenalina los que se diagnostican de forma más
tardía, tanto si son esporádicos como si son familiares(3).
4 Exp e ri e nc ias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc r i n os
S. Recalde, A. Teulé
Tabla 1. Características de los síndromes hereditarios asociados a los paragangliomas
Síndrome
Gen/
Mutación
Herencia Penetrancia*
(%)
Edad media
de
presentación
Frecuencia
de PGL (%;
sPGL/psPGL)
Frecuencia de
PGL múltiple (%)
Frecuencia de
malignidad (%)
PGL1
SDHD
HAD
86
35,0
91 (5,9/84,4)
56,4
3,5
PGL2
SDHAF2
HAD
100
32,2
100 (0/100)
86,7
0
PGL3
SDHC
HAD
—
42,7
100 (7,1/92,9)
16,7
0
PGL4
SDHB
HAD
77
32,7
77,5 (70,7/24,4) 20,8
30,7
NF
NF1
HAD
1,1-5,7
41,6
6,1 (6,1/0)
0
9,3
VHL
VHL
HAD
10-26
28,6
18,6 (5,9/8,8)
0
3,9
MEN2
RET
HAD
50
35,6
Nc
0
2,9
HAD: herencia autosómica dominante; MEN2: neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; Nc: no conocido; NF: neurofibromatosis; PGL: paraganglioma; psPGL:
paraganglioma parasimpático; sPGL: paraganglioma simpático; VHL: von Hippel-Lindau
* Penetrancia para los casos de PGL
Fuente: modificado de J. Welander et al.(4)
Anatomía patológica
y localización
Los feocromocitomas y paragangliomas son TNE que surgen
en la médula suprarrenal y en los paraganglios extraadrenales,
respectivamente. Los paraganglios son colecciones especializadas de células neuroendocrinas derivadas de la cresta neural con capacidad para secretar catecolaminas y pueden ser
simpáticos o parasimpáticos. Desde el punto de vista histológico, ambos son indistinguibles y únicamente se diferencian
por su localización y por las sustancias que producen.
Los tumores derivados de los ganglios parasimpáticos se
encuentran casi exclusivamente en el cuello y la base del cráneo a lo largo de las ramas de los nervios glosofaríngeo y vago.
La nomenclatura de estos tumores ha ido modificándose a lo
largo de los años, y aparecen en la literatura con nombres
como quemodectoma, glomus o tumor glómico, siendo en
la actualidad recomendado el uso del término “paraganglioma” seguido de la localización anatómica (de acuerdo con la
terminología recomendada por la Organización Mundial de la
Salud [OMS])(7).
En el caso de los paragangliomas originados a partir de
ganglios simpáticos, pueden encontrarse a lo largo de todo
el eje paravertebral y paraaórtico desde la base del cráneo y
el cuello (5%), a nivel torácico (10%) y abdominal (75%).
Estos últimos se localizan mayoritariamente en el órgano de
Zuckerkandl (agrupación ganglionar situada entre la salida de
la arteria mestentérica inferior y la bifurcación de las arterias
ilíacas). Asimismo, también es posible encontrarlos en la pelvis, a nivel de la próstata o la vejiga urinaria (10%)(8).
A nivel histológico, se trata de lesiones bien delimitadas y
vascularizadas, formadas por nidos celulares, llamados nidos
de Zellballen, que están constituidos por dos tipos de células: las principales y las sustentaculares. Las primeras resultan
positivas para los marcadores inmunohistoquímicos típicos
de los TNE (cromogranina A, sinaptofisina, enolasa neuronal
específica).
En cuanto a los factores pronósticos, no existen datos
histopatológicos que puedan predecir el comportamiento
maligno de los paragangliomas. Aunque se han propuesto
características como la invasión vascular, la presencia de
necrosis o un elevado índice mitótico como factores de mal
pronóstico, el único indicador de comportamiento maligno
es la presencia de metástasis de acuerdo con los criterios de
la OMS (2004)(9).
Presentación clínica y diagnóstico
Los síntomas de un paraganglioma pueden ser debidos a la
hipersecreción de catecolaminas (noradrenalina, adrenalina o
dopamina) o al efecto masa del tumor. En ocasiones, el diagnóstico se realiza por un hallazgo incidental o como resultado
del screening de pacientes portadores de mutaciones de riesgo.
La mayoría de los paragangliomas de origen simpático (sobre todo los abdominopélvicos) son funcionantes, mientras
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 5
Neoplasias endocrinas poco frecuentes: revisión clínica de los paragangliomas
que los paragangliomas de la base del cráneo y el cuello suelen ser mayoritariamente no secretores (clásicamente un 3-5%,
aunque en un estudio retrospectivo reciente se determinó que
hasta un 20% presenta aumento en las concentraciones plasmáticas de catecolaminas o sus metabolitos)(10).
Los síntomas derivados de la hipersecreción de catecolaminas más frecuentes son: hipertensión (mantenida o intermitente), palpitaciones, cefalea, diaforesis y palidez. Otros
síntomas descritos y quizá menos reconocibles son náuseas,
pérdida de peso, flushing, hiperglicemia, estreñimiento y en
algunos casos más graves arritmias, infarto de miocardio o
ictus. Esta variabilidad clínica y el hecho de que se trate de
una neoplasia tan infrecuente complica el diagnóstico, que
puede demorarse hasta años desde la aparición de los primeros síntomas.
Algo típico, aunque no constante, es que los síntomas
pueden presentarse de manera esporádica e intermitente,
como “paroxismos” con una duración habitual de entre 15
y 20 minutos. Estos paroxismos pueden ser espontáneos o
desencadenarse por cambios posturales, fármacos, ejercicio
o maniobras que incrementen la presión intraabdominal(11).
No obstante, tanto si hay sospecha clínica de tumor funcionante como si no, es recomendable realizar igualmente un
correcto cribado bioquímico siempre que exista sospecha clínica de paraganglioma.
La principal prueba para el diagnóstico de un paraganglioma funcionante es la determinación de catecolaminas y
sus productos de degradación, meta- y normetanefrina, en
orina de 24 horas (sensibilidad del 87-90% y especificidad
del 99%)(12). Hay que tener en cuenta algunas particularidades, como que la secreción de adrenalina es muy infrecuente
en los paragangliomas, a diferencia de los freocromocitomas,
y que algunos fármacos como los antidepresivos tricíclicos
pueden interferir con la interpretación de los resultados, por
lo que es necesario interrumpir su administración antes de la
prueba.
También es posible determinar los niveles de metanefrina/normetanefrina en plasma (sensibilidad del 99%, especificidad del 85%), pero dado el mayor porcentaje de falsos
positivos, esta prueba suele reservarse para los casos con
alta sospecha clínica (pacientes portadores de mutaciones,
con masas sospechosas en TC/RM, o con antecedente de
paraganglioma resecado)(13). Si los resultados iniciales son
negativos, pero existe alta sospecha clínica, puede intentar
6 Exp erie nc ias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc ri n os
repetirse la determinación durante un paroxismo, lo cual es
más factible cuando éstos pueden ser desencadenados con
alguna maniobra.
Como todos los tumores, los paragangliomas producen
también síntomas secundarios al efecto masa que varían en
función de su tamaño y localización. En el caso de los que
se asientan en la cabeza y el cuello, que como hemos visto
son fundamentalmente no secretores, ésta es la presentación
clínica predominante.
Los paragangliomas del cuerpo carotídeo suelen presentarse como masas laterocervicales indoloras de crecimiento
progresivo que en fases más tardías asocian déficits de los
pares craneales bajos (IX, X, XI y XII). Típicamente, la masa
puede ser pulsátil y suele ser móvil en el plano horizontal
más que en el vertical (signo de Fontaine). Por su parte, la
clínica de los tumores situados a nivel yugulotimpánico se
caracteriza por aparición de acúfenos pulsátiles con o sin
pérdida de audición.
Los menos frecuentes dentro de este grupo, que son los
paragangliomas que se asientan sobre el nervio vago, comparten con los dos anteriores algunas de las formas de presentación y, además, en el 22% de los casos, pueden presentar
invasión intracraneal, que es la principal causa de muerte(14).
Para la valoración radiológica inicial de una masa laterocervical, posiblemente la primera prueba a realizar sea una
ecografía con la que podríamos distinguir una masa hipoecoica bien definida. Otros estudios a realizar para la correcta
valoración de estas lesiones son el TC y la RM, con los que
solemos visualizar masas homogéneas e hipervasculares que
captan contraste de forma intensa. El TC es especialmente
útil para los paragangliomas yugulotimpánicos, pues resulta
muy sensible a la hora de evaluar la presencia de destrucción
del hueso temporal (un aspecto importante a la hora de elegir
el abordaje quirúrgico). Por su parte, la RM es superior al TC
para la detección de lesiones múltiples, así como para la detección de infiltración dural.
Las mismas técnicas de imagen (TC y RNM) son empleadas en el diagnóstico de paragangliomas abdominopélvicos. En caso de resultados no concluyentes, otras herramientas que pueden contribuir al diagnóstico son pruebas
de medicina nuclear como el OctreoScan® (sensibilidad del
94%, especificidad del 75%) o la MIBG (metayodobencilguanidina) marcada con yodo radioactivo (I123), aunque
presenta peores resultados que para el feocromocitoma, por
S. Recalde, A. Teulé
una mayor tasa de falsos negativos. El PET con FDG presenta mayor sensibilidad que la MIBG para la detección de
paraganglioma metastásico(15).
La biopsia preoperatoria (incisional o PAAF) está contraindicada siempre que exista sospecha de tumor secretor de
aminas vasoactivas, y debe realizarse con mucha precaución
en los no funcionantes por el riesgo de hemorragia.
Tratamiento de la enfermedad
localizada
Existen varias estrategias para el tratamiento de los paragangliomas sin afectación metastásica, que constituyen la mayoría de los casos. Desde la actitud expectante al tratamiento
quirúrgico pasando por la radioterapia o la embolización, la
elección de la mejor actitud dependerá principalmente de las
características del tumor (tamaño, localización, funcionalidad) y de características del propio paciente (comorbilidad,
sintomatología).
El único tratamiento potencialmente curativo es la resección quirúrgica; no obstante, la radioterapia puede alcanzar
altas tasas de control local y de supervivencia específica a
10 años (94 y 95%, respectivamente) en tumores de cabeza
y cuello(16). Pueden ser una alternativa a la cirugía en estos
tumores, sobre todo en pacientes mayores con comorbilidad
importante o en el caso de recidiva tras la cirugía.
En cualquier caso, antes de plantear cualquier procedimiento quirúrgico sobre un tumor que radiológica o clínicamente sugiera un paraganglioma, es preciso descartar que se
trate de un tumor productor de catecolaminas. En caso de
ser así, es obligatorio realizar un tratamiento los 10-14 días
previos a la cirugía para prevenir crisis hipertensivas o arritmias intra- o perioperatorias que son potencialmente letales.
Éste consiste en realizar un bloqueo alfa-adrenérgico inicial,
seguido de betabloqueantes si, pese al tratamiento anterior,
persisten las taquicardias. Es fundamental no invertir nunca el
orden del tratamiento, ya que podría conducir a una elevación
aún mayor de las cifras de tensión arterial.
El abordaje de los paragangliomas de cabeza y cuello se
basa en estudios retrospectivos, y el tratamiento de elección
es clásicamente la resección quirúrgica. No obstante, en tumores pequeños (< 3 cm), asintomáticos y no secretores, la
vigilancia activa puede ser una opción válida, ya que se ha
observado que frecuentemente son tumores indolentes con
un crecimiento muy lento (0,88 mm/año de media)(17).
Existen dudas sobre la indicación de linfadenectomía regional y, aunque es sabido que la poco frecuente diseminación de los paragangliomas de cabeza y cuello se produce
principalmente por vía linfática, no se dispone de estudios
prospectivos para recomendar o desaconsejar su realización.
En cuanto a la cirugía de los paragangliomas abdominales o torácicos, ésta puede realizarse con abordaje convencional o laparoscópico, siempre procurando realizar la
resección en bloque sin perforar la cápsula tumoral. La laparoscopia está contraindicada si existe evidencia de tumor
localmente invasivo(8).
Tratamiento de la enfermedad
metastásica
La mayoría de los paragangliomas presentan un comportamiento benigno, especialmente los de cabeza y cuello (2-6%
de malignidad), a excepción de los tumores vagales, que
cuentan con hasta un 20% de tumores agresivos. En cuanto
a los tumores secretores, abdominales o mediastínicos, ese
porcentaje se sitúa en el 20-25% (superior al 10% de los feocromocitomas malignos).
Hay que tener en cuenta que las metástasis pueden aparecer de manera diferida, hasta 20 años después de la presentación inicial, lo que obliga a un seguimiento prolongado
incluso tras un tratamiento radical.
La cirugía paliativa o de debulking puede estar indicada
en algunos casos, como medida para el control de síntomas
(del efecto masa o de hipersecreción de catecolaminas) o con
el objetivo de mejorar la respuesta a otras terapias. De la misma forma, existen diversas técnicas ablativas locorregionales
como la radiofrecuencia, la crioablación o la quimioembolización, que se han probado en pequeñas series de pacientes
con enfermedad metastásica ósea, hepática o retroperitoneal,
obteniendo un control local en aproximadamente la mitad de
los casos con escasas complicaciones(18).
Dentro de la terapia sistémica, cabe destacar el papel de los
radionúclidos, principalmente I123-MIBG. La MIBG es un análogo de la noradrenalina con afinidad por las células cromafines
que, además de utilizarse con fines diagnósticos, ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de los paragangliomas y
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Neoplasias endocrinas poco frecuentes: revisión clínica de los paragangliomas
feocromocitomas. El I123, unido a esta molécula, penetra en el
tejido tumoral de aproximadamente el 60% de los paragangliomas secretores y su uso está indicado en aquellos pacientes
con afectación metastásica, no candidatos a terapias ablativas
locorregionales y con poca afectación ósea. Un factor predictivo de respuesta es la captación de I123-MIBG en el PET.
Existen datos procedentes de estudios retrospectivos en los
que se describen tasas de respuesta del 30% y estabilización
del 40% aproximadamente. Los mejores resultados se obtuvieron en pacientes con enfermedad limitada y metástasis de
partes blandas más que óseas. No se dispone de datos suficientes para recomendar un determinado esquema ni la dosis
adecuada; no obstante, existe un ensayo prospectivo de fase II
en el que se estudia el efecto de este tratamiento a altas dosis
en el que se obtienen mayores tasas de respuesta (del 57%)
pero también un incremento en la toxicidad, que es principalmente hematológica (neutropenia, trombopenia). Además, se
observó un aumento del riesgo de presentar complicaciones a
largo plazo, como síndromes mielodisplásicos y leucemias(19).
Al igual que otros TNE, los paragangliomas expresan receptores de somatostatina, y se han publicado pequeñas series de casos tratados con Y90-DOTA-TOC y Lu177-DOTATATE
con tasas de control de enfermedad en torno al 70%, con
toxicidad aceptable.
El papel de los análogos de la somatostatina es controvertido y, mientras existen descripciones de casos en los que se
obtuvieron respuestas objetivas y reducción de los niveles de
catecolaminas, no se ha demostrado este efecto en estudios
prospectivos(20).
La quimioterapia basada en ciclofosfamida, vincristina y
dacarbazina (CVD) puede proporcionar regresión tumoral y
mejoría de los síntomas en hasta un 50% de los pacientes,
pero la duración de la respuesta suele ser corta. El tratamiento
con citostáticos es de elección en pacientes con ausencia de
captación de I123-MIBG, mucha enfermedad ósea o progresión
rápida de la enfermedad.
En cuanto a las terapias en desarrollo, existe un ensayo de
fase II de everolimus para TNE no funcionantes y paragangliomas/feocromocitomas, obteniendo en este último subgrupo
una supervivencia libre de progresión de 3,8 meses (bastante inferior a los 17 meses obtenidos en el grupo de TNE no
funcionantes)(21). También se están llevando a cabo ensayos
clínicos con sunitinib y axitinib de los que todavía no disponemos de resultados.
Dada la escasez de estudios prospectivos en esta patología, los tratamientos descritos se sustentan generalmente en
bajos niveles de evidencia, por lo que son necesarios nuevos
trabajos que validen y comparen su eficacia.
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Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 9
Tumor neuroendocrino
pancreático en estadio IV con
Tumor carcinoide bien diferenciado de origen desconocido
respuesta parcial
tras tratamiento con análogos
de la somatostatina
Laura Díaz Paniagua, Alberto San Juan del Moral,
Sonia Alonso Soler, Javier Medina Martínez
Servicio de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Salud. Toledo
Historia clínica
Exploración física
Antecedentes personales
Performance status I. Buen estado general. Bien hidratada,
nutrida y perfundida. Normotensa. No se aprecian adenopatías cervicales ni supraclaviculares. En la auscultación pulmonar se escucha algún crepitante bilateral. La auscultación
cardiaca es normal. El abdomen es blando y depresible, con
hepatomegalia de 2 traveses de dedo, doloroso a la palpación,
con Murphy negativo. Miembros inferiores sin alteraciones.
Paciente de 83 años. Como antecedentes personales destacan
hipertensión arterial, taquicardia supraventricular paroxística,
reciente diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 y aplastamientos vertebrales por osteoporosis. Su situación basal es
excelente, siendo independiente para todas las actividades de
la vida diaria, sin deterioro cognitivo.
Exploraciones complementarias
Antecedentes familiares
Entre sus antecedentes familiares, no figura ninguno de
interés.
Anamnesis
Paciente de 83 años que ingresó en abril de 2012 en el servicio de medicina interna por presentar desde hacía 6 meses
astenia y anorexia, con pérdida de peso asociada menor de un
10% de su peso. Refería dolor en el hipocondrio derecho, que
aumentaba con los movimientos y que no guardaba un ritmo
fijo prandial. El dolor era constante. No asociaba náuseas,
vómitos, disfagia, ni alteraciones en su hábito gastrointestinal, con tendencia al estreñimiento, habitual en ella. Comenzó estudio en su antiguo lugar de residencia, aportando una
ecografía con múltiples lesiones ocupantes de espacio (LOE)
hepáticas, motivo por el cual ingresa para estudio.
10 Exp erie nc ias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc r i n os
Durante el ingreso en planta se realizan varias pruebas complementarias, entre las que destacan las siguientes:
• Bioquímica: Gluc: 262 mg/dL; GGT: 124 mUIm/L; FA:
132 mU/mL; Hb glicada: 7%. Cromogranina A: 167 nglm/L.
• Marcadores tumorales: alfa-fetoproteína: 13 ng/mL;
CEA: 11 ng/mL.
• Radiografía simple de abdomen y tórax: sin grandes
alteraciones.
• TAC torácico-abdominal: en el hígado se observan múltiples imágenes nodulares de diferentes tamaños que muestran
realce con el contraste y centro hipodenso. La de mayor tamaño en el segmento VII es de 8 × 6 cm, con importante componente de necrosis, sugerentes de metástasis (Figura 1). Además, nódulo hipodenso en la cola pancreática, de 2,5 × 2 cm,
sugestivo de neoplasia de la cola pancreática (Figura 2).
• PAAF de nódulo hepático: citología positiva para células malignas. Material constituido por células hepáticas y
numerosas células atípicas, a veces en grupos, de citoplasma
L. Díaz Paniagua et al.
Tratamiento y evolución
Figura 1. TC toracoabdominopélvico con múltiples imágenes
compatibles con metástasis hepáticas, la mayor de ellas, en el
segmento VII, de 8 × 6 cm.
Con el diagnóstico de TNE de páncreas en estadio IV, es derivada a la consulta de oncología médica. A su llegada, en la
paciente persiste la clínica de dolor, astenia y anorexia. Comenzamos tratamiento con análogo de la somatostatina con
lanreotida autogel 90 mg, una inyección cada 28 días.
La paciente acude a la cita a los 28 días con mejoría del
estado general y práctica desaparición de los síntomas.
Tras 4 meses de tratamiento, solicitamos tomografía axial
computarizada (TC) de revaluación y cromogranina, observando respuesta parcial de las lesiones hepáticas, siendo la
de mayor tamaño en este momento de 4,5 × 3 cm, cuando en
el TC previo era de 8 × 6 cm, con importante componente de
necrosis y con disminución también del tamaño del nódulo
pancreático. Proseguimos con el tratamiento, permaneciendo
la paciente asintomática actualmente y con excelente tolerancia al mismo. En la última revaluación realizada, tras 11
meses, siguen disminuyendo las lesiones hepáticas, siendo la
de mayor tamaño actualmente de 2,6 × 2,1 cm, habiéndose
estabilizado la lesión pancreática, y la cromogranina se ha
normalizado.
Discusión
Figura 2. TC toracoabdominopélvico con masa en la cola
pancreática compatible con una neoplasia de páncreas.
esofinófilo, núcleos pleomórficos e hipercromáticos y periféricos. Metástasis de tumor neuroendocrino (TNE) bien diferenciado, de probable origen pancreático o digestivo, con
cromogranina y sinaptofisina positivos, y CK20 negativa.
Diagnóstico diferencial / Diagnóstico
Con diagnóstico de sospecha de adenocarcinoma de páncreas
en estadio IV, se realiza PAAF de LOE hepática, obteniendo
la anatomía patológica positiva para TNE bien diferenciado
de páncreas.
Los TNE pancreáticos (pNET) son tumores poco frecuentes
que se originan en las células endodérmicas embrionarias,
que más tarde dan origen a las células de los islotes de Langerhans. Suponen el 1-2% de todas las neoplasias pancreáticas,
y el diagnóstico diferencial suele ser con el adenocarcinoma
de páncreas, siendo radicalmente distinto en ambos tanto el
tratamiento como el pronóstico. Se consideran funcionantes
si se asocian a algún síndrome específico con liberación de
determinadas hormonas, o no funcionantes (el 15-30%) si no
se asocian a ningún síndrome específico. Ambos tipos presentan unas características histológicas parecidas. Los pNET
no funcionantes suelen presentarse en la cuarta o quinta décadas de la vida.
La mayoría secreta cromogranina o algún otro péptido que
no produce síntomas. Los síntomas suelen ser inespecíficos,
larvados, siendo ésta la causa de que el diagnóstico sea tardío, encontrándose, en el 75% de los casos, la enfermedad
metastásica al diagnóstico.
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 11
pNET en estadio IV con respuesta parcial tras tratamiento […]
El comportamiento clínico de los TNE va a depender del
grado de diferenciación histológica (clasificación de la Organización Mundial de la Salud), de la extensión en el momento
del diagnóstico y de si son o no funcionantes. En principio,
ante el diagnóstico de un pNET se debe valorar la cirugía como
estrategia curativa en estadios iniciales. Si el tumor presenta
características de malignidad, se debe realizar una cirugía oncológica, incluyendo una linfadenectomía.
En cuanto a la enfermedad metastásica, el hígado es el lugar
de diseminación más frecuente en este tipo de tumores. Cuando éste está afectado, también hay que valorar tratamiento radical, estando indicada la resección de metástasis hepáticas en
ausencia de afectación difusa bilobar y si no se compromete
la función hepática. Hay que señalar que la curación rara vez
resulta posible, pues la mayoría de los pacientes experimentan
una recidiva en los 2 años siguientes a la resección. Por tanto,
siguiendo la bibliografía actual, en los pacientes con una afectación hepática de más del 75%, el pronóstico se considera
desfavorable, y está contraindicada la cirugía, siendo posibles
otras técnicas como la embolización de la arteria hepática o
la ablación con radiofrecuencia. En cuanto al tratamiento
sistémico de la enfermedad en estadio IV asintomática, está
indicado el uso de análogos de la somatostatina en primera
línea, que no sólo son útiles en el control de los síntomas,
sino que también presentan actividad antitumoral, aunque esta
indicación aún no está aprobada por la Agencia Europea de
Medicamentos. Cuando la enfermedad progresa, hay que valorar otros tratamientos, como la quimioterapia (no existe un
esquema estándar, se utilizaría para la enfermedad refractaria a
otros tratamientos o para tumores pobremente diferenciados),
antiangiogénicos o inhibidores de mTOR.
Conclusiones
En resumen, los pNET suelen diagnosticarse en estadios
avanzados, tal como sucedió con nuestra paciente, debido a
la clínica larvada. A pesar de esto, existen varios tratamientos que han demostrado eficacia. Son tumores con mejor
pronóstico que los adenocarcinomas de páncreas, y de curso
lento. En el caso de nuestra paciente, a 11 meses del diagnóstico, en tratamiento con el análogo de la somatostatina,
sigue en respuesta radiológica, clínica y analítica, con excelente tolerancia al tratamiento.
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12 Exp e ri e nc ias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc ri n os
J. M. Cano, et al.
Tumor carcinoide ileal con
metástasis hepáticas
no resecables de lenta evolución
y síndrome carcinoide cardiaco
A. Díaz Serrano, G. de Velasco Oria de Rueda, D.E. Castellano, J.M. Sepúlveda Sánchez
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Introducción
Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de neoplasias. Los tumores carcinoides son poco
frecuentes, pero representan los TNE gastrointestinales más
frecuentes y su localización más habitual es el intestino delgado. El síndrome carcinoide, secundario a la secreción de serotonina, es raro, apareciendo sólo en el 5-7% de los tumores
carcinoides de intestino delgado; requiere la presencia de metástasis hepáticas en la mayor parte de los casos, a excepción
de los tumores ováricos y bronquiales, y se caracteriza por
flushing, diarrea, broncoespasmo e insuficiencia tricuspídea,
como manifestaciones más características.
Caso clínico
Varón de 51 años exfumador y exbebedor, con antecedentes
personales de hipertensión arterial bien controlada en tratamiento con enalapril y atenolol, amigdalectomía y apendicectomía. Entre sus antecedentes familiares, destaca que su
padre falleció de cáncer de pulmón, sin otros datos de interés.
En el año 2001 comienza con diarrea de 4-5 deposiciones
líquidas al día, sin productos patológicos, de 12 meses de
evolución. A la exploración física destacaba hepatomegalia
de 3 cm bajo el reborde costal, dura y no dolorosa, siendo el
resto normal. Se realiza una colonoscopia, detectándose una
neoformación cecal, con diagnóstico anatomopatológico de
carcinoide de tipo insular. Se realiza el estudio de extensión
mediante tomografía computarizada (TC) toracoabdominopélvica (Figura 1), identificándose en el hígado 6 lesiones
ocupantes de espacio que afectan tanto al lóbulo izquierdo
Figura 1. TC abdominal: LOE hepáticas múltiples bilobares.
como al derecho; en el ciego existe una masa que se extiende
hacia las asas del íleon terminal, acompañada de múltiples
imágenes nodulares de hasta 2 cm, hallazgos compatibles
con una neoplasia digestiva con afectación adenopática regional y metástasis hepáticas.
En julio de 2001 el paciente es intervenido quirúrgicamente, con hallazgo de gran tumoración cecal que infiltra al mesenterio con metástasis hepáticas múltiples; se realiza colectomía
derecha. El estudio anatomopatológico confirma el diagnóstico
de carcinoide de íleon terminal que invade todo el espesor de
la pared intestinal alcanzando la grasa perivisceral y con metástasis en 7/13 ganglios de la pieza y en otro ganglio alejado.
Ante un tumor carcinoide con metástasis hepáticas múltiples no resecables, operado del tumor primario, se decide observación hasta progresión. Continúa en seguimiento clínico,
radiológico y analítico cada 3-6 meses con estabilidad, hasta
que en julio de 2004 el paciente refiere episodios de rubefacción
facial cada 3-4 días, sin otros síntomas asociados, y se produce
un incremento en los niveles de 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) en orina hasta 104 mg/24 h (determinación previa de
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 13
Tumor carcinoide ileal con metástasis hepáticas no resecables […]
enero de 2004: 84,9 mg/24 h). Se solicita rastreo corporal con
octreótida-In111, que detectó múltiples focos de captación del
radiofármaco a nivel hepático (Figura 2).
En octubre de 2004 se inicia tratamiento con análogos
de la somatostatina (AAS) (octreótida LAR mensual), el paciente mejora clínicamente, desaparece el flushing facial, y
los controles radiológicos indican estabilidad de las lesiones
hepáticas.
Tras un intervalo libre de progresión de 63 meses, en noviembre de 2009, comienza con episodios de flushing facial
coincidiendo con nerviosismo, y diarrea crónica de 4-5 deposiciones líquidas al día, dolor abdominal cólico y pérdida de
17 kg de peso en 3 meses. Acudió a urgencias por episodio de
hipotensión arterial y presíncope, que en ese momento fueron
atribuidos a sobremedicación de su hipertensión arterial. A la
exploración física destacaba rubefacción facial mantenida, hepatomegalia de 4 cm bajo el reborde costal, aumento de la presión venosa yugular y edemas en los miembros inferiores. Con
la sospecha de reaparición del síndrome carcinoide y probable
cardiopatía carcinoide asociada, se solicita estudio con gammagrafía con octreótida-In131, con múltiples lesiones hepáticas
captantes, sin enfermedad extrahepática, y valor de 5-HIAA en
orina por encima de los límites normales. El ecocardiograma
revela insuficiencia tricuspídea leve. Se inicia tratamiento con
lanreotida autogel 120 mg subcutáneo (s.c.) mensual.
En julio de 2010, el paciente mejora de la diarrea, pero
continúa con episodios de flushing facial; el estudio radio-
lógico evidencia un incremento en el tamaño de las lesiones
hepáticas (Figura 3).
Continúa con lanreotida autogel 120 mg s.c. mensual, y
se inicia, vía uso compasivo, everolimus a dosis de 10 mg/
día vía oral. El paciente estuvo 6 meses en tratamiento con
everolimus con regular tolerancia por diarrea, mucositis, rash
cutáneo y edemas de grados 2 y 3, que obligaron a la reducción de la dosis a 5 mg/día, y posteriormente a su suspensión
en diciembre de 2010.
En la revaluación radiológica con TC toracoabdominopélvico existe estabilidad a nivel hepático, con discreto derrame pleural bilateral, mínimo derrame pericárdico y moderada
cantidad de líquido libre retroperitoneal perihepática y periesplénica. En enero de 2011 el paciente comienza tratamiento
con pazopanib 800 mg/día dentro del ensayo clínico pazonet
debido a la progresión pleural y a la aparición de ascitis. Se
mantiene tratamiento con lanreotida.
En febrero de 2011, el seguimiento periódico ecocardiográfico puso de manifiesto la existencia de cardiopatía carcinoide, con estenosis e insuficiencia tricuspídea moderadasseveras, estenosis pulmonar ligera, insuficiencia pulmonar
moderada, dilatación de la aurícula y el ventrículo derechos
con función conservada, y normalidad de las cámaras izquierdas. El paciente no presenta edemas, disnea ni astenia, por lo
que se descarta la cirugía cardiaca, hasta la aparición de síntomas o el empeoramiento de la función ventricular derecha;
optando por el tratamiento médico de la cardiopatía crónica
y el control del síndrome carcinoide con pazopanib y lanreotida. Como toxicidades secundarias a pazopanib, a lo largo
del tratamiento ha presentado hipertensión arterial de grado
3, que se controló con ajuste de medicación antihipertensiva,
astenia, síndrome palmoplantar y diarrea de grados 1 y 2, sin
requerir reducción de dosis. No presenta síntomas carcinoides, salvo flushing facial ocasional (1-2 veces al mes). Hasta
enero de 2013 el paciente recibió 26 ciclos, con enfermedad
estable a nivel radiológico y clínico.
En febrero de 2013 el paciente presenta progresión hepática con estabilidad del síndrome carcinoide.
Discusión
Figura 2. Rastreo corporal con octreótida-In111: múltiples focos de
captación del radiofármaco a nivel hepático.
14 Exp erie nc ias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc ri n os
Más del 80% de los TNE expresan receptores de somatostatina, cuyo bloqueo produce la inhibición de distintas hor-
A. Díaz Serrano et al.
Figura 3. TC abdominal de julio de 2010: progresión de la enfermedad hepática.
monas, presentando eficacia tanto en el síndrome carcinoide
como en otros síndromes hormonales. Por ello, los AAS han
demostrado en numerosos estudios su utilidad en el tratamiento sintomático derivado de la hipersecreción hormonal
de los TNE, tanto octreótida como lanreotida, con tasas de
control sintomático alrededor del 73%. Incluso se acepta que
tumores inicialmente resistentes a un análogo pueden responder posteriormente a otro, debido a la diferente afinidad
por los distintos receptores de somatostatina de los distintos
análogos sintéticos (Tabla 1).
En los últimos años, se ha demostrado que los AAS
también tienen acción antitumoral, por acción directa
proapoptótica, y por acción indirecta antiangiogénica e
inmunomoduladora(1-3).
Los nuevos agentes biológicos antiangiogénicos como el
sunitinib o el bevacizumab, e inhibidores de m-TOR como el
everolimus, han sido aprobados para los TNE pancreáticos;
en el caso de tumores carcinoides, su empleo queda limitado a ensayos clínicos(1,2). El estudio RADIANT-2, de fase III,
multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con
placebo, que evaluó la eficacia y seguridad de everolimus en
combinación con octreótida en pacientes con tumores carcinoides avanzados, no alcanzó su objetivo principal de su-
pervivencia libre de progresión(4). Se encuentra en marcha el
estudio SWOG S0518, que compara bevacizumab frente a
interferón alfa, en tumores carcinoides.
Otro punto en desarrollo es el uso de AAS radiomarcados
en el tratamiento de TNE irresecables o metastásicos, basándose en la alta especificidad de la unión de la somatostatina
al receptor de la célula tumoral, el rápido aclaramiento renal
del radionúclido y la larga retención del marcador en la célula
tumoral; se han descrito tasas del respuesta del 30% en estudios de fase II(5).
Síndrome carcinoide cardiaco
Otro aspecto que nos gustaría destacar de este caso clínico
es la importancia de la sospecha clínica en la cardiopatía carcinoide. La cardiopatía carcinoide es una complicación grave,
que ocurre en dos terceras partes de los pacientes con síndrome carcinoide y que supone un tercio de las muertes en estos
pacientes. El diagnóstico habitualmente tiene lugar con 1-2
años de retraso, por lo que la sospecha clínica es fundamental; ello nos ha de hacer plantearnos si la ecocardiografía debe
ser una técnica rutinaria, y que se realice periódicamente en
Tabla 1. Afinidad de los análogos de la somatostatina por el receptor
Afinidad por el receptor (IC50, nM)
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR4
SSTR5
Octreótida
1.140
0,56
34
1,77
0,88
Lanreotida
2.330
0,75
107
2.100
5,2
Pasireótida
9,3
1
1,5
> 100
0,16
Fuente: M. Appetecchia, R. Baldelli(11)
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 15
Tumor carcinoide ileal con metástasis hepáticas no resecables […]
aquellos pacientes con síndrome carcinoide, especialmente
en tumores de intestino medio que metastatizan en el hígado.
En un estudio prospectivo, el número de pacientes a los que
es necesario realizar un ecocardiograma para diagnosticar un
caso de cardiopatía carcinoide se eleva a 5 (ratio 5:1). Con
el objetivo de encontrar un biomarcador para el diagnóstico de la cardiopatía carcinoide se emplea el NT-pro-BNP con
un punto de corte de 260 pg/mL, demostrando una sensibilidad y especificidad del 92% y 91%, respectivamente, y
disminuyendo la ratio en el screening a 1,4:1, lo que sugiere
que el NT-pro-BNP es un biomarcador útil en la cardiopatía
carcinoide y puede alargar el intervalo entre realización de
ecocardiogramas(6).
La cardiopatía carcinoide se caracteriza macroscópicamente por lesiones fibróticas endocárdicas en forma de placas. Afecta principalmente a las cavidades derechas, produciendo una retracción y fijación de las valvas de las válvulas
tricúspide y pulmonar, con disminución de la función ven­
tricular derecha (Figura 4).
Es conocida la relación entre el tumor carcinoide y la fibrosis (mesentérica, retroperitoneal, cardiaca), pero el conocimiento de su fisiopatología es menos preciso. Se han observado niveles más altos de 5-HIAA en aquellos pacientes con
tumores carcinoides y afectación cardiaca que en aquellos
que no la tienen. Fármacos agonistas de 5-hidroxitriptamina
2B (5-HT2B) (pergolida, cabergolina) se han asociado a valvulopatía, lo que sugiere que este receptor está implicado en
el desarrollo de las placas endocárdicas. Sin embargo, no se
produce regresión de las lesiones con AAS, y se implican otra
serie de factores humorales como factor de crecimiento transformante (TGF) β (estimulante de los fibroblastos), PDGFR,
prostaglandinas, neurocininas, entre otros, como coadyuvantes en la patogénesis de la fibrosis(7).
El manejo de la cardiopatía carcinoide es controvertido.
Como hemos comentado anteriormente, se han visto escasos efectos de los AAS u otras técnicas que disminuyan
la secreción hormonal (cirugía debulking, embolización
arterial hepática) sobre la fibrosis instaurada, aunque la
reducción del estímulo de la serotonina sobre las válvulas
cardiacas ralentiza la progresión de la valvulopatía y debe
ser un objetivo primario del manejo de estos pacientes.
Habitualmente el tratamiento se centra en el control médico de la insuficiencia cardiaca derecha (restricción hidrosalina, diuréticos de asa, dudoso papel de la digoxina) y el
16 Exp e ri e nc ias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc r i n os
Pulmones
Serotonina
Pulmonar
Tricúspide
Monoaminooxidasa
5-HIAA
Serotonina
Metástasis hepáticas
Tumor
carcinoide
ileal
Figura 4. Patogenia de la fibrosis cardiaca.
seguimiento clínico en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos.
Debido a la escasa experiencia en el manejo de esta patología por el escaso número de casos existentes, no se encuentra definido en la literatura el momento óptimo para la
cirugía en relación con la severidad de la disfunción valvular;
parece razonable el manejo quirúrgico cuando existe una dilatación moderada-severa del ventrículo derecho, insuficiencia cardiaca derecha no manejable médicamente o una clase
funcional pobre. La reparación de la válvula tricúspide no es
generalmente posible debido a que las valvas se encuentran
severamente retraídas y fijadas, por lo que la sustitución valvular suele ser la opción preferida. Para minimizar el riesgo de
muerte postoperatorio por fallo cardiaco derecho es importante evaluar la existencia de estenosis pulmonar, de forma
que si el gradiente transpulmonar es superior a 10 mmHg se
ha de realizar el doble recambio valvular pulmonar y tricúspide. La necesidad de cirugía sobre las cuatro válvulas cardiacas es rara. No se han encontrado diferencias entre válvulas
biológicas y mecánicas, aunque se asume un mayor riesgo
de degeneración y menor duración de las válvulas biológicas
y, en el caso de las mecánicas, asumimos la necesidad de
anticoagulación crónica con mayor riesgo de sangrado, sobre
todo en pacientes con metástasis hepáticas. En pacientes con
cardiopatía carcinoide se ha observado una mayor prevalencia
de foramen oval permeable, siendo un importante marcador
de progresión de la enfermedad, por lo que el cierre percutáneo del mismo produce una mejoría sintomática en algunos
pacientes al reducir la progresión de la cardiopatía(6,7).
A. Díaz Serrano et al.
Los datos publicados sobre los resultados de la cirugía
cardiaca son limitados (Tabla 2). Se describe una mortalidad perioperatoria nada desdeñable, en torno al 10% en la
primera serie publicada por el grupo de la Clínica Mayo en
1992; en series de casos publicadas posteriormente la cifra
de mortalidad oscila entre el 16% y el 63%(6). Las causas de
muerte descritas más frecuentes son el vasoespasmo coronario, la insuficiencia cardiaca derecha y la coagulopatía perioperatoria. La cirugía y distintas drogas empleadas en la misma (opioides, relajantes neuromusculares, catecolaminas…)
pueden precipitar una crisis carcinoide, por lo que ésta ha de
prevenirse con el uso de octreótida en perfusión intravenosa
(50-100 µg/h), desde al menos 12 horas antes y hasta 48
horas después de la cirugía(6).
El desarrollo de cardiopatía en pacientes con síndrome
carcinoide implica un peor pronóstico, con supervivencias
globales a 3 años del 31% frente al 68% en aquellos pacientes que no la padecen(7,8). La supervivencia de la cardiopatía carcinoide ha mejorado en las últimas décadas,
en lo cual parece estar implicada la cirugía cardiaca como
factor positivo. En un estudio retrospectivo de la Clínica
Mayo con 200 pacientes diagnosticados de cardiopatía
carcinoide desde el año 1981 a 2000, subdivididos en tres
grupos según el periodo temporal del diagnóstico, se evidenciaron supervivencias medias de 1,5, 3,2 y 4,4 años,
respectivamente; cuando se analizó la cirugía cardiaca
como covariable dependiente del tiempo en un análisis
multivariante, se asoció con una reducción del riesgo de
muerte del 0,48 (p < 0,001), mientras que el periodo de
tiempo del diagnóstico ya no era significativo(9).
Conclusión
Los AAS son un pilar fundamental en el tratamiento de los
TNE, tanto por conseguir el control sintomático en un alto
porcentaje de pacientes como por su efecto antitumoral, motivos por los que siempre deben formar parte del tratamiento,
independientemente del empleo de otros fármacos asociados.
El control precoz del síndrome carcinoide, con descenso de
los niveles plasmáticos de serotonina desde el inicio, va a
permitir evitar el estímulo profibrótico sobre las válvulas cardiacas y, por tanto, el desarrollo de la cardiopatía carcinoide.
Un estudio retrospectivo que analiza la prevalencia de uso
de AAS en pacientes mayores de 65 años revela que sólo el
49% de los mismos reciben el tratamiento en los primeros
6 meses del diagnóstico(10), por lo que es importante incidir y
concienciar a los profesionales implicados en el manejo multidisciplinar de los pacientes con síndrome carcinoide de que
el uso de AAS desde el diagnóstico es fundamental. Queda
Tabla 2. Resultados de la cirugía de la cardiopatía carcinoide
Estudio
Pacientes
(n)
Tipo de válvula
tricuspídea
(n)
Mortalidad
tempranaa
(%)
Mortalidad
tardíab
(%)
Seguimiento
(años)
Supervivencia
al final del
seguimiento
Knott-Craig
(1992)(12)
10
Mecánica (10)
10
30
3,8
48%
Robiolio (1995)(13)
8
Biológica (8)
63
20
10
10%
Connolly
(1995)(14)
26
Mecánica (20)
Biológica (6)
35
35
2,3
ND
Connolly
(2001)(15)
11
Mecánica (4)
Biológica (7)
18
36
3,4
45%
Moller (2005)(9)
87
ND
16
ND
10
ND
Weingarten
(2007)(16)
97
ND
13
ND
10
ND
Castillo (2008)(17)
11
ND
18
ND
1,75
ND
Mokles (2012)(18)
19
Mecánica (16)
Biológica (3)
10
ND
6,3
71% a 1 año
43% a 5 años
ND: no disponible
a
Mortalidad temprana: muertes en los primeros 30 días posquirúrgicos. b Mortalidad tardía: muertes pasados más de 30 días desde la cirugía
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b ri l 201 4 17
Tumor carcinoide ileal con metástasis hepáticas no resecables […]
por definir el papel de los inhibidores de la tirosina cinasa y de
m-TOR en los TNE gastrointestinales, por lo que la inclusión
de estos pacientes en ensayos clínicos siempre es una opción
a considerar.
Debido al gran impacto que la cardiopatía carcinoide tiene
en la supervivencia y en la calidad de vida de los pacientes,
es necesario establecer el proceso diagnóstico, las indicaciones y el momento óptimo de la cirugía. La escasa prevalencia
de la cardiopatía carcinoide hace más difícil establecer unas
guías de tratamiento, por lo que la publicación de casos, especialmente de aquellos centros con experiencia en cirugía
cardiaca, puede facilitar el conocimiento sobre esta materia
y el establecimiento de protocolos válidos. La formación de
equipos multidisciplinares donde se encuentren implicados
oncólogos, cardiólogos y cirujanos cardiacos especializados
en esta materia debe ser un objetivo a perseguir para optimizar y mejorar el tratamiento y el pronóstico de los pacientes
con cardiopatía carcinoide.
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Opciones de tratamiento
J. M. Cano, et al.
en paciente con tumor
neuroendocrino pancreático
bien diferenciado
Gema Marín Zafra
Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Introducción
Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen una variedad de neoplasias caracterizadas por su heterogeneidad tanto
en su forma de presentación como en su localización, curso
evolutivo, funcionalidad y pronóstico.
Recientemente, con el desarrollo clínico, en el contexto
de la enfermedad metastásica, de nuevos fármacos antidiana
con distintos mecanismos de acción y eficacia demostrada
en ensayos clínicos aleatorizados de fase III, se ha producido
un importante avance en el manejo y control evolutivo de
la enfermedad. Esto deriva en la aportación de distintas opciones terapéuticas en tumores caracterizados por un curso
indolente pero progresivo.
Un ejemplo de la historia natural de estos tumores, la
complejidad y las opciones terapéuticas a lo largo del curso
de la enfermedad se describe a continuación.
Antecedentes personales
Mujer de 70 años de edad. Alérgica a contrastes yodados. Hipertensión arterial de más de 20 años de evolución en tratamiento
farmacológico. Diabetes mellitus de tipo 2 insulino-dependiente
de 10 años de evolución. No cardiopatía ni broncopatía conocida. Sin antecedentes familiares de enfermedad oncológica.
Historia oncológica
Diagnóstico en febrero de 2000 de carcinoma neuroendocrino pancreático no funcionante tras clínica inespecífica de
molestias digestivas (epigastralgia intermitente en los meses
previos) y descompensación de cifras glucémicas.
En las pruebas complementarias al diagnóstico se objetiva:
• Ecografía abdominal: masa en la cabeza del páncreas de
3,5 cm sin dilatación de la vía biliar ni otros hallazgos relevantes.
• Tomografía axial computarizada (TC) toracoabdominal: masa de 4 × 4 cm localizada en la cabeza del páncreas
sin adenopatías locorregionales y sin evidencia de enfermedad a distancia.
• PAAF de lesión pancreática: TNE
• OctreoScan®: hipercaptación del trazador en la cabeza
del páncreas y en varias adenopatías peripancreáticas
• Cromogranina A, enolasa neuronal específica dentro
de la normalidad
Se descarta funcionalidad tras estudio hormonal.
En marzo de 2000 se realiza, por parte del servicio de
cirugía general, duodenopancreatectomía cefálica sin complicaciones agudas.
En anatomía patológica de pieza quirúrgica: carcinoma
neuroendocrino pancreático que infiltra túnica muscular
duodenal; 3 ganglios peripancreáticos afectos con extensión
extracapsular y un ganglio en el hilio hepático positivo para
malignidad. Ki-67: 2%.
Tras un intervalo libre de recaída de 2 años, en mayo de
2002, se evidencia enfermedad hepática, estando la paciente
asintomática:
• TC toracoabdominal: 4 lesiones ocupantes de espacio
(LOE) hepáticas en los segmentos VII y VIII de 2 cm en su
diámetro máximo
• Marcadores tumorales: enolasa neuronal específica,
cromogranina A y niveles en orina de 5-HIAA dentro de la
normalidad
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b r i l 201 4 19
Opciones de tratamiento en paciente con pNET bien diferenciado
• PAAF de lesión hepática: carcinoma neuroendocrino
Con diagnóstico de enfermedad metastásica, inicia la primera línea de tratamiento quimioterápico según el esquema
esteptozocina + 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión continua
en virtud de los resultados del ensayo de Moertel.
La paciente recibe 4 ciclos de quimioterapia con toxicidad
gastrointestinal y hematológica de grado 3, lo que obliga a su
suspensión.
Respecto al tratamiento quimioterápico en el contexto de
TNE, varios ensayos, a lo largo del tiempo, han evaluado la
asociación de agentes alquilantes asociados a fluoropirimidinas o antraciclinas. El más antiguo, el ensayo de Moertel
citado previamente, data de 1992 y evalúa 3 ramas de tratamiento (doxorrubicina + 5 FU, frente a estreptozocina + 5 FU,
frente a una tercera rama de tratamiento con clorozotocina).
Los resultados del estudio fueron favorables al grupo de
doxorrubicina + 5 FU, con tasas de respuesta del 65%, pero a
expensas de una toxicidad notable (hematológica, emética y
renal). El ensayo fue cuestionado por su diseño, heterogeneidad de pacientes incluidos y por la evaluación de la respuesta
al tratamiento.
El ensayo con mayor tamaño muestral realizado hasta el
momento es uno de fase II-III que compara 5-FU + doxorrubicina frente a 5-FU + estreptozocina, sin alcanzar diferencias
estadísticamente significativas en términos de supervivencia
libre de progresión y tasa de respuesta entre ambos brazos
de tratamiento (objetivo primario) y sí beneficios en supervivencia global (objetivo secundario) a favor de la rama 5-FU
+ estreptozocina pero a expensas de una notable toxicidad
hematológica y renal.
Actualmente, se ha explorado el papel de otros agentes
alquilantes (temozolamida) asociados a fármacos como la
capecitabina, la talidomida o el bevacizumab, con resultados que sugieren una actividad antitumoral en los TNE pancreáticos pero sin confirmación en los ensayos de fase III
aleatorizados.
Tras la suspensión del tratamiento quimioterápico por
toxicidad inaceptable, la paciente continúa en seguimiento
por parte de oncología médica y endocrinología, con buena
situación funcional y sin ninguna clínica a destacar.
Dada la estabilidad clínica y la ausencia de progresión tumoral, se plantea en el comité interdisciplinar para trasplante
hepático, que se realiza en febrero de 2006 sin complicaciones agudas.
20 El papel del trasplante hepático es controvertido en este
contexto por la morbimortalidad asociada. Actualmente, los
criterios de selección para trasplante son los criterios de Milan
y los criterios de la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS) (Tabla 1).
Con un intervalo libre de recaída de 3 años, en junio de
2009 se objetiva recaida hepática sobre el hígado trasplantado y ósea, evidenciado en las pruebas de imagen y estando la
paciente asintomática:
• TC toracoabdominal: lesión de 3 cm anterior al hilio
hepático y lesión lítica focal en la porción anterior del 8.º arco
costal izquierdo (Figura 1).
Tras objetivar la recaída, la paciente inicia tratamiento
con análogos de la somatostatina y se deriva a centro privado para tratamiento con radionúclidos de junio de 2009 a
febrero de 2010.
Respecto al tratamiento con radionúclidos, a pesar de las
series publicadas, con un número importante de pacientes incluidos y tasas de respuestas cercanas al 30% con control analgésico, el soporte científico que avala su uso es limitado por la
necesidad de confirmar su papel en ensayos de fase III aleatorizados frente a tratamientos estándar y con indicaciones definidas sin olvidar la toxicidad asociada (hematológica y renal).
Tras finalizar la terapia con radionúclidos, se instaura
tratamiento con análogos de la somatostatina y tratamiento inmunosupresor.
Exp erie n cias C lín icas e n Tu m o res N e u roe n d oc r i n os
Tabla 1. Criterios de Milán para la indicación de trasplante hepático en pacientes con metástasis hepáticas
Criterios de inclusión
1. Histología confirmada de tumor carcinoide (TNE de bajo
grado) con o sin síndrome
2. Tumor primario drenado por el sistema portal
3. Difusión metastásica al parénquima hepático ≤ 50%
4. Buena respuesta o enfermedad estable durante, al menos,
6 meses en el periodo pretrasplante
5. Edad ≤ 55 años
Criterios de exclusión
1. Carcinoma de células pequeñas y carcinomas
neuroendocrinos de alto grado (tumores no carcinoides)
2. Otras condiciones médicas/quirúrgicas que contraindiquen
el trasplante hepático, incluyendo tumores previos
3. Tumores carcinoides no gastrointestinales o tumores
no drenados por el sistema portal
TNE: tumores neuroendocrinos
G. Marín
Fugura 1. TC de junio de 2009.
En junio de 2011: clínica de dolor óseo de características
nociceptivas (somático), de predominio en la región lumbar,
resistente a la analgesia habitual. Se objetiva en OctreoScan®
progresión ósea a nivel de la calota cerebral, costal y dorsolumbar (Figura 2).
En esta situación, la paciente recibe tratamiento paliativo
antiálgico con radioterapia locorregional (dosis total: 50 Gy),
ácido zoledrónico, analgesia con opiáceos mayores, análogos
de somatostatina e inicia nueva línea de tratamiento con
everolimus a dosis de 10 mg/día, previa suspensión de tratamiento inmunosupresor (tacrolimus) en base a los datos del
ensayo RADIANT-3.
Tras 2 meses de tratamiento, la paciente experimenta toxicidad (descompensación de las cifras de glucemia,
diarrea de grado 2 y elevación de las enzimas hepáticas),
que obliga a reducir un 50% de la dosis de everolimus a
5 mg/día.
Tras la reducción de la dosis: clínica de síndrome disneico con insuficiencia respiratoria aguda que obliga a ingreso
hospitalario.
En las pruebas complementarias al ingreso se registra:
• Radiografía de tórax: cardiomegalia e infiltrado reticulointersticial bilateral
• PET-TC: derrame pleural izquierdo con infiltrado bilateral en vidrio deslustrado y LOE hepáticas en el segmento VII
sin incremento metabólico
Se descarta causa infecciosa del cuadro, con negatividad
en la cuantificación microbiológica (cultivo de esputo, hemocultivos, antígeno de Legionella en orina).
Con el diagnóstico de neumonitis no infecciosa por everolimus, recibe tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día,
Fugura 2. OctreoScan® de junio de 2011.
Vol . 1 1 • Nú m . 29 • A b ri l 201 4 21
Opciones de tratamiento en paciente con pNET bien diferenciado
antibioterapia profiláctica y broncodilatadores, con remisión clínica y radiológica en 2 semanas.
Tras toxicidad inaceptable que obliga a la retirada de everolimus, en abril de 2012 inicia una nueva línea de tratamiento asociado a análogos de la somatostatina con sunitinib 37,5 mg/día en base a los resultados del ensayo de Kulke,
Raymon y colaboradores.
En la actualidad continúa este tratamiento, y la enfermedad permanece estable en las pruebas de imagen (PET-TC y
OctreoScan®), con buen control de los síntomas y de la toxicidad: astenia de grado 1 y diarrea de grado 1.
Conclusiones
El caso clínico es un reflejo de la complejidad, historia natural,
distintas opciones de tratamiento y curso indolente pero progresivo en pacientes con supervivencia prolongada.
La introducción de nuevas dianas moleculares ha constituido un avance y una mejora en el control evolutivo de
la enfermedad, aportando nuevas opciones de tratamiento, aunque siempre hay que tener en cuenta las toxicidades
asociadas.
Actualmente quedan por definir múltiples cuestiones, entre las que destacan:
1. Búsqueda de nuevos factores pronósticos y predictivos
de respuesta
2. Equilibrio entre toxicidad y beneficio
3. Adecuada secuencia de tratamientos y duración de los
mismos
4. Papel de los análogos de la somatostatina en los tumores no funcionantes pancreáticos y su combinación con los
nuevos fármacos antidiana
5. Duración del tratamiento con los análogos de la
somatostatina
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TEST
D E EVAL UACI ÓN
El test de evaluación de la actividad de Formación Médica Continuada
Experiencias Clínicas en Tumores Neuroendocrinos se realizará exclusivamente
online, en la siguiente página web:
www.revistatne.com
Esta actividad docente (con n.º de expediente: 09/10777-MD) está acreditada por
el Consell Català de Formació Continuada de les Professions Sanitàries - Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con n.º de
créditos: 0,8, equivalentes a n.º de horas lectivas: 5.
Es necesario responder a las 20 preguntas planteadas. Cada una presenta
3 opciones, pero sólo 1 respuesta correcta.
Se ruega rellenar con los datos personales los campos que se solicitan en el
formulario que aparece al enviar el test.
Fecha límite de envío: 10 de octubre de 2014
El diploma acreditativo se entregará por correo postal.
Para más información: Grupo Acción Médica.
c/ Ríos Rosas, 50, 2.º izqda. 28003 Madrid. Telf.: 91 536 08 14
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